JP2007023030A - 肝線維症を治療するための新しい組合せ - Google Patents
肝線維症を治療するための新しい組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007023030A JP2007023030A JP2006188775A JP2006188775A JP2007023030A JP 2007023030 A JP2007023030 A JP 2007023030A JP 2006188775 A JP2006188775 A JP 2006188775A JP 2006188775 A JP2006188775 A JP 2006188775A JP 2007023030 A JP2007023030 A JP 2007023030A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- substituted
- antibody
- naphthyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 title abstract 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 26
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 147
- 125000003355 oxamoyl group Chemical group C(C(=O)N)(=O)* 0.000 claims description 127
- -1 2-benzoxazolyl Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 102
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 88
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 88
- JQDVYXJPZWVXRM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)COC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F JQDVYXJPZWVXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 82
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 76
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 57
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 45
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 45
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 45
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 44
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- HOSWPDPVFBCLSY-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC=O HOSWPDPVFBCLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 9
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 4
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 abstract description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 abstract description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 abstract 1
- 102000008395 cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 53
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 45
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 41
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 37
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 35
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 34
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 33
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 22
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 21
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 21
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 21
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 20
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 18
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 17
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 15
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 14
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 14
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 14
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 12
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 10
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 9
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 7
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 7
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- RBSDOQWXALXACB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-diphenylphosphoryloxy-4-oxopentanoic acid Chemical compound NC(CC(=O)COP(=O)(c1ccccc1)c1ccccc1)C(O)=O RBSDOQWXALXACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGMDZKPUCIHRBD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxo-5-(2,4,6-trifluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound NC(C(=O)O)CC(COC1=C(C=C(C=C1F)F)F)=O FGMDZKPUCIHRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFJDGQGFFYTKQY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-fluorophenoxy)-4-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)COC1=CC=CC=C1F VFJDGQGFFYTKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKFBXUOSPPQNMG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[methyl(phenyl)phosphoryl]oxy-4-oxopentanoic acid Chemical compound NC(C(=O)O)CC(COP(=O)(C1=CC=CC=C1)C)=O AKFBXUOSPPQNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADDCQISNIHHAPN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluoro-4-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)CF ADDCQISNIHHAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxykynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1N VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 2
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoate Chemical compound C=1C=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MSJVZYZBQGBEQX-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(ethenylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC=C MSJVZYZBQGBEQX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=NC=C1 SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(thiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC=1C=CSC=1 WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- TVYGDHGAJIURNC-REOHCLBHSA-N (2s)-2-(trifluoromethylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(F)(F)F TVYGDHGAJIURNC-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FVNKWWBXNSNIAR-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-3-(2-sulfanylidene-1,3-dihydroimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC(=S)N1 FVNKWWBXNSNIAR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- POGSZHUEECCEAP-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-(3-amino-4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(N)=C1 POGSZHUEECCEAP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- RXZQHZDTHUUJQJ-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(furan-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CO1 RXZQHZDTHUUJQJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VWTFNYVAFGYEKI-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1OC VWTFNYVAFGYEKI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LOVUSASSMLUWRR-REOHCLBHSA-N (2s)-2-hydrazinylpropanoic acid Chemical compound NN[C@@H](C)C(O)=O LOVUSASSMLUWRR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- NYPYHUZRZVSYKL-UHFFFAOYSA-N -3,5-Diiodotyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NYPYHUZRZVSYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJVTYVKQNOXPP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CCC2=C1 OSJVTYVKQNOXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDAKDOMKXPBGFH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2,6-difluorophenoxy)-4-oxopentanoic acid Chemical compound NC(C(=O)O)CC(COC1=C(C=CC=C1F)F)=O IDAKDOMKXPBGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRZQDMYEJPNDEN-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)C(C)C1=CC=CC=C1 IRZQDMYEJPNDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NYPYHUZRZVSYKL-ZETCQYMHSA-N 3,5-diiodo-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NYPYHUZRZVSYKL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PFDUUKDQEHURQC-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxytyrosine Chemical compound COC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1O PFDUUKDQEHURQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 3-nitro-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FVRPMCHECATBGH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound CC(=O)CC(Oc1c(F)c(F)cc(F)c1F)C(O)=O FVRPMCHECATBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N L-thyronine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WBSFABVGIRTUMU-XFNAGHOKSA-N OC1=CC=C2NC=C(C[C@H](N)C(=O)O)C2=C1.OC=1C=C2NC=C(C[C@H](N)C(=O)O)C2=CC1 Chemical compound OC1=CC=C2NC=C(C[C@H](N)C(=O)O)C2=C1.OC=1C=C2NC=C(C[C@H](N)C(=O)O)C2=CC1 WBSFABVGIRTUMU-XFNAGHOKSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005950 Oxamyl Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 241000288935 Platyrrhini Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBMYYTXUDRARHD-SFYZADRCSA-N arginine ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(=O)OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N QBMYYTXUDRARHD-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N cis-decalin Chemical compound C1CCC[C@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- PGUYAANYCROBRT-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-selanyl-selanylidene-lambda5-phosphane Chemical compound OP(O)([SeH])=[Se] PGUYAANYCROBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZAUOCCYDRDERY-UHFFFAOYSA-N oxamyl Chemical compound CNC(=O)ON=C(SC)C(=O)N(C)C KZAUOCCYDRDERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-K selenophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=[Se] JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N trans-decahydronaphthalene Natural products C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical compound C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【解決手段】抗粘膜アドレシン細胞接着分子(MAdCAM)抗体と、プロテアーゼ阻害剤、好ましくはカスパーゼ阻害剤のような抗線維化剤との新しい組合せに関する。更に本発明の組合せを含んでなる医薬組成物、及び肝線維症の治療のための組合せの使用にも関する。
【選択図】なし
Description
本発明の一つの側面は、抗MAdCAM抗体又はその抗原結合性部分と抗線維化剤との組合せである。好ましくは、抗線維化剤は、プロテアーゼ阻害剤、更に好ましくはカスパーゼ阻害剤、なお更に好ましくはカスパーゼ阻害剤は、式Iの化合物であり:
式Iの化合物は、
好ましくは、式Iの化合物は:
(3S)−3−[N−(N’−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−クロロフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ブロモフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フルオロフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−アントリル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−tert−ブチルフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2,6−ジフルオロフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(4−メトキシフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−tert−ブチルメチルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ベンジルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フェニルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
から選択される。
(a)ヒトの細胞に結合する;
(b)MAdCAMに対して、VCAM又はフィブロネクチンに対するより少なくとも100倍の選択性を有する;
(c)ヒトMAdCAMに、3×10−10M又はそれより小さいKdで結合する;
(d)ヒトMAdCAMへのα4β7を発現している細胞の結合を阻害する;又は
(e)胃腸管のリンパ組織へのリンパ球の補充を阻害する;
の少なくとも一つを保有する。
(a)MAdCAMへの結合に対する参照抗体と交差競合する;
(b)MAdCAMへの結合に対する参照抗体と競合する;
(c)参照抗体とMAdCAMの同一のエピトープに結合する;
(d)参照抗体と実質的に同一のKdでMAdCAMに結合する;
(e)参照抗体と実質的に同一の解離速度でMAdCAMに結合する;
の少なくとも一つを有し、ここにおいて参照抗体は:モノクローナル抗体1.7.2、モノクローナル抗体1.8.2、モノクローナル抗体6.14.2、モノクローナル抗体6.22.2、モノクローナル抗体6.34.2、モノクローナル抗体6.67.1、モノクローナル抗体6.73.2、モノクローナル抗体6.77.1、モノクローナル抗体7.16.6、モノクローナル抗体7.20.5、モノクローナル抗体7.26.4、モノクローナル抗体9.8.2、モノクローナル抗体6.22.2−mod、モノクローナル抗体6.34.2−mod、モノクローナル抗体6.67.1−mod、モノクローナル抗体6.77.1−mod及びモノクローナル抗体7.26.4−modからなる群から選択される。
(a)配列番号:2及び配列番号:4に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(b)配列番号:6及び配列番号:8に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(c)配列番号:10及び配列番号:12に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(d)配列番号:14及び配列番号:16に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(e)配列番号:18及び配列番号:20に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(f)配列番号:22及び配列番号:24に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(g)配列番号:26及び配列番号:28に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(h)配列番号:30及び配列番号:32に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(i)配列番号:34及び配列番号:36に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(j)配列番号:38及び配列番号:40に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(k)配列番号:42及び配列番号:44に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(l)配列番号:46及び配列番号:48に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(m)配列番号:52及び配列番号:54に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(n)配列番号:56及び配列番号:58に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(o)配列番号:60及び配列番号:62に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;
(p)配列番号:64及び配列番号:66に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体;及び
(q)配列番号:42及び配列番号:68に明記された、シグナル配列を含まないアミノ酸配列を含んでなる抗体。
本発明のもう一つの側面において、モノクローナル抗体又はその抗原結合性部分は、以下の(a)〜(d)の抗体から選択される:
(a)重鎖が、1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2−mod、6.34.2−mod、6.67.1−mod、6.77.1−mod及び7.26.4−modからなる群から選択される参照抗体の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3アミノ酸配列を含んでなるもの;
(b)軽鎖が、1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2−mod、6.34.2−mod、6.67.1−mod、6.77.1−mod及び7.26.4−modからなる群から選択される参照抗体の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3アミノ酸配列を含んでなるもの;
(c)抗体が(a)の重鎖及び(b)の軽鎖を含んでなるもの;及び
(d)前記重鎖及び軽鎖CDRアミノ酸配列が、同一参照抗体から選択される、(c)の抗体。
(a)1.7.2(配列番号:2);1.8.2(配列番号:6);6.14.2(配列番号:10);6.22.2(配列番号:14);6.34.2(配列番号:18);6.67.1(配列番号:22);6.73.2(配列番号:26);6.77.1(配列番号:30);7.16.6(配列番号:34);7.20.5(配列番号:38);7.26.4(配列番号:42);及び9.8.2(配列番号:46);6.22.2−mod(配列番号:52);6.34.2−mod(配列番号:56);6.67.1−mod(配列番号:60);6.77.1−mod(配列番号:64);並びに7.26.4−mod(配列番号:42)からなる群から選択される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる重鎖;
(b)1.7.2(配列番号:4);1.8.2(配列番号:8);6.14.2(配列番号:12);6.22.2(配列番号:16);6.34.2(配列番号:20);6.67.1(配列番号:24);6.73.2(配列番号:28);6.77.1(配列番号:32);7.16.6(配列番号:36);7.20.5(配列番号:40);7.26.4(配列番号:44);及び9.8.2(配列番号:48);6.22.2−mod(配列番号:54);6.34.2−mod(配列番号:58);6.67.1−mod(配列番号:62);6.77.1−mod(配列番号:66);並びに7.26.4−mod(配列番号:68)からなる群から選択される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含んでなる軽鎖;又は
(c)(a)の重鎖及び(b)の軽鎖
を含んでなる。
本発明のもう一つの側面は、本明細書中に記載されるとおりの抗MAdCAM抗体及び本明細書中に記載されるとおりの抗線維化剤を含んでなる、同時、別個、又は連続使用のための医薬産物である。
本発明の組合せ中の抗線維化剤は、好ましくはプロテアーゼ阻害剤、更に好ましくはカスパーゼ阻害剤、そしてなお更に好ましくは以下の式I:
式中、
Aは、以下の式IIa−i:
Bは、水素原子、ジューテリウム原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、2−ベンゾオキサゾリル、置換された2−オキサゾリル、(CH2)n−シクロアルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−(置換されたフェニル)、(CH2)n−(1又は2−ナフチル)、(CH2)n−(置換された1又は2−ナフチル)、(CH2)n−(ヘテロアリール)、(CH2)n−(置換されたヘテロアリール)、ハロメチル、CO2R12、CONR13R14、Zが酸素又は硫黄原子であるCH2ZR15、CH2OCO(アリール)、CH2OCO(ヘテロアリール)、又はCH2OPO(R16)R17であり、或いはBは、以下の式IIIa−c:
R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキル、ナフチル、置換されたナフチル、(1又は2−ナフチル)アルキル、置換された(1又は2−ナフチル)アルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、置換された(ヘテロアリール)アルキル、R1a(R1b)N、又はR1cOであり;そして
R2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキル、ナフチル、置換されたナフチル、(1又は2−ナフチル)アルキル、又は置換された(1又は2−ナフチル)アルキルであり;
そしてここにおいて:
R1a及びR1bは、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキル、ナフチル、置換されたナフチル、(1又は2−ナフチル)アルキル、置換された(1又は2−ナフチル)アルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、又は置換された(ヘテロアリール)アルキルであり、但し、R1a及びR1bが、両方とも水素であることはできないことを条件とし;
R1cは、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキル、ナフチル、置換されたナフチル、(1又は2−ナフチル)アルキル、置換された(1又は2−ナフチル)アルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、又は置換された(ヘテロアリール)アルキルであり;
R3は、C1−6アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、(CH2)n−NH2、(CH2)NHCOR9、(CH2)nN(C=NH)NH2、(CH2)mCO2R2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、(CH2)n(1又は2−ナフチル)又は(CH2)n(ヘテロアリール)であり、ここにおいてヘテロアリールは、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル、テトラゾリル、及びインドリルを含み;
R3aは、水素又はメチルであるか、或いはいっしょに選択されたR3及びR3aは、dが2ないし6の整数である−(CH2)d−であり;
R4は、フェニル、置換されたフェニル、(CH2)mフェニル、(CH2)m(置換されたフェニル)、シクロアルキル、又はベンゼン縮合シクロアルキルであり;
R5は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、又は(CH2)n(1又は2−ナフチル)であり;
R6は、水素、フッ素、オキソ、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、(CH2)n(1又は2−ナフチル)、OR10、SR11、又はNHCOR9であり;
R7は、水素、オキソ(即ち=O)、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、又は(CH2)n(1又は2−ナフチル)であり;
R8は、低級アルキル、シクロアルキル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、(CH2)n(1又は2−ナフチル)、又はCOR9であり;
R9は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、(CH2)n(1又は2−ナフチル)、OR12、又はNR13R14であり;
R10は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、又は(CH2)n(1又は2−ナフチル)であり;
R11は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、又は(CH2)n(1又は2−ナフチル)であり;
R12は、低級アルキル、シクロアルキル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、又は(CH2)n(1又は2−ナフチル)であり;
R13は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、又は(CH2)n(1又は2−ナフチル)であり;
R14は、水素又は低級アルキルであり;或いは
いっしょに選択されたR13及びR14は、モルホリン、又はN−置換されたピペラジンのような5ないし7員の炭素環式又は複素環式環を形成し;
R15は、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ヘテロアリール、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、(CH2)n(1又は2−ナフチル)、又は(CH2)n(ヘテロアリール)であり;
R16又はR17は、独立に低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキル、又は(シクロアルキル)アルキルであり;
R18及びR19は、独立に水素、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)であるか、又はいっしょに選択されたR18及びR19は、−(CH=CH)2−であり;
R20は、水素、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)であり;
R21、R22及びR23は、独立に水素、又はアルキルであり;
Xは、CH2、(CH2)2、(CH2)3、又はSであり;
Y1は、O又はNR23であり;
Y2は、CH2、O、又はNR23であり;
aは、0又は1であり、そしてbが1又は2であり、但し、aが1である場合、bは1であることを条件とし;
cは、1又は2であり、但し、cが1である場合、aは0であり、そしてbは1であることを条件とし;
mは、1又は2であり;そして
nは、1、2、3、又は4である。
用語“ヘテロアリール”は、酸素、硫黄及び/又は窒素原子のような1ないし4個の異種原子、特に窒素原子を、単独で或いは硫黄又は酸素の環の原子との関連で有する、所望により置換されていてもよい芳香族の5員又は6員の複素環式環を指す。
式Iの好ましい化合物は:
(3S)−3−[N−(N’−(2−ベンジルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(ベンジル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フェノキシフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチルメチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(4−クロロ−1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−アントリル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(フェネチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(フェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フェニルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(4−n−ヘプチルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−アダマンチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(4−フルオロフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−メトキシフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(N’’−N’’’−ジフェニルアミノ)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(4−ピリジニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ピラジニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(3,4,5−トリメトキシベンジル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(デンズヒドリル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(3−フェノキシフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−tert−ブチルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ピリジニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−ピリジニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ヨードフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2,6−ジフルオロフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2,5−ジ−tert−ブチルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(5−インダニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(メチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(n−ヘプチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(tert−オクチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(シクロヘキシル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(5−フェニル−3−ピラゾリル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2,3,4,5−テトラフルオロフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2,3,5,6−テトラクロロフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ベンゾイミダゾリル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,6’−ジフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,4’,6’−トリフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(ジフェニルホスフィニルオキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(メチルフェニルホスフィニルオキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3RS)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−フルオロ−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(フェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フェニルフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ベンジルフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチルメチル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フェノキシフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(3−フェノキシフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(4−フェニルフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(ベンズヒドリル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フェニルフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’−フルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−tert−ブチルフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’−フルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フェニルフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(ジフェニルホスフィノオキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(ジフェニルホスフィニルオキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)ロイシル]アミノ−5−(2’,4’,6’−トリフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)(tert−ブチル)グリシル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)(tert−ブチル)ノルロイシン]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)(tert−ブチル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)ロイシル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)ロイシル]アミノ−5−(メチルフェニルホスフィニルオキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)ロイシル]アミノ−5−フルオロ−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)ロイシル]アミノ−5−(ジフェニルホスフィニルオキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−((1−アダマンチル)フェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(フェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(ベンジル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(フェネチル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フェノキシフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(4−クロロ−1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチルメチル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)ロイシル]アミノ−4−オキソブタン酸;
から選択される。
(3S)−3−[N−(N’−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−クロロフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ブロモフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フルオロフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−アントリル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−tert−ブチルフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2,6−ジフルオロフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(4−メトキシフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−tert−ブチルメチルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ベンジルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フェニルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
から選択される化合物である。
抗体は、IgG、IgM、IgE、IgA又はIgD分子であることができる。好ましくは抗体は、IgGクラスであり、そしてIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4サブクラスである。更に好ましくは、抗MAdCAM抗体は、サブクラスIgG2又はIgG4である。更に好ましくは、抗MAgCAM抗体は、WO2005/067620に記載されているIgG2である抗体1.7.2、1.8.2、7.16.6、7.20.5、7.26.4、6.22.2−mod、6.34.2−mod、6.67.1−mod、6.77.1−mod又は7.26.4−mod、或いはIgG4である6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.1、6.77.1又は9.8.2と同一のクラス及びサブクラスである。
本発明の組合せ中に使用される抗MAdCAM抗体は、種及び分子選択性の両方を示す。抗MAdCAM抗体は、ヒト、カニクイザル又はイヌMAdCAMに結合することができる。本発明の組合せ中に使用される他の抗MAdCAM抗体は、マーモセットのような新世界のサル種に結合しない。当業者は、抗MAdCAM抗体に対する種選択性を、当技術において公知の方法を使用して決定することができる。例えば、当業者は、種選択性を、ウエスタンブロット、FACS、ELISA又は免疫組織化学を使用して決定することができる。好ましい態様において、当業者は、種選択性を免疫組織化学を使用して決定することができる。
本発明の組合せ中に使用される抗MAdCAM抗体は、好ましくは高い親和性で特異的にMAdCAMに結合する。本発明の組合せ中に使用される一つの抗MAdCAM抗体は、BIAコアのような表面プラズモン共鳴によって測定されるような3×10−8M又はそれより少ないKdで、MAdCAMに特異的に結合する。好ましくは、抗体は、1×10−8又はそれより小さい、或いは1×10−9M又はそれより小さいKdでMAdCAMに特異的に結合する。更に好ましくは、抗体は、1×10−10M又はそれより小さいKdでMAdCAMに特異的に結合する。組合せ中に使用される抗体は、2.66×10−10M又はそれより小さい、2.35×10−11M又はそれより小さい、或いは9×10−12M又はそれより小さいKdでMAdCAMに特異的に結合する。好ましくは、抗体は1×10−11又はそれより小さいKdでMAdCAMに特異的に結合する。好ましくは、抗体は、1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2−mod、6.34.2−mod、6.67.1−mod、6.77.1−mod又は7.26.4−modから選択される抗体と実質的に同一のKdで、MAdCAMに特異的に結合する。参照抗体と“実質的に同一のKd”を持つ抗体は、同一実験中の参照抗体のKdと比較して、±100pM、好ましくは±50pM、更に好ましくは±20pM、なお更に好ましくは±10pM、±5pM又は±2pMであるKdを有する。好ましくは、抗体は、一つ又はそれより多い可変ドメイン或いはWO2005/067620中に開示されているような1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2−mod、6.34.2−mod、6.67.1−mod、6.77.1−mod又は7.26.4−modから選択される抗体からの一つ又はそれより多いCDRを含んでなる抗体と実質的に同一のKdでMAdCAMに結合する。好ましくは、抗体は、WO2005/067620(及び本願明細書)中に開示されているような、配列番号:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66又は68から選択されるアミノ酸配列(シグナル配列を含む又は含まない)の一つを含んでなる抗体、或いはその可変ドメインと実質的に同一のKdでMAdCAMに結合する。好ましくは、抗体は、WO2005/067620(及び本願明細書)中に開示されているような、配列番号:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66又は68から選択されるアミノ酸配列を含んでなる抗体からの一つ又はそれより多いCDRを含んでなる抗体と実質的に同一のKdでMAdCAMに結合する。
本発明の組合せ中に使用される抗MAdCAM抗体は、in vitro又はin vivoで少なくとも1日の半減期を有する。好ましくは、抗体又はその部分は、少なくとも3日の半減期を有する。更に好ましくは、抗体又はその部分は、4日又はそれより長い半減期を有する。なお更に好ましくは、抗体及びその部分は、8日又はそれより長い半減期を有する。本発明において使用される抗体及びその抗原結合性部分は、更に以下で検討されるように、これがより長い半減期を有するように由来又は修飾することもできる。もう一つの好ましい態様において、抗体は、WO00/09560に記載されているように、血清半減期を増加するために点変異を含有することができる。
本発明は、更に、抗線維化剤と、本明細書中で提供される一つのヒト抗MAdCAM抗体と同一の抗原又はエピトープに結合する、一つのヒト抗MAdCAM抗体との組合せを提供する。更に、本発明は、抗線維化剤と、一つのヒト抗MAdCAM抗体と競合又は交差競合する、一つのヒト抗MAdCAM抗体との組合せを提供する。好ましくは、ヒト抗MAdCAM抗体は、1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2−mod、6.34.2−mod、6.67.1−mod、6.77.1−mod又は7.26.4−modである。好ましくは、ヒト抗MAdCAM抗体は、一つ又はそれより多い可変ドメイン或いは1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2−mod、6.34.2−mod、6.67.1−mod、6.77.1−mod又は7.26.4−modから選択される抗体からの一つ又はそれより多いCDRを含んでなる。好ましくは、ヒト抗MAdCAM抗体は、WO2005/067620(及び本願明細書)中に記載されている、配列番号:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66又は68から選択されるアミノ酸配列(シグナル配列を含む又は含まない)の一つ、或いはその可変ドメインを含んでなる。好ましくは、ヒト抗MAdCAM抗体は、WO2005/067620(及び本願明細書)中に記載されているような、配列番号:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66又は68から選択されるアミノ酸配列(シグナル配列を含む又は含まない)の一つを含んでなる抗体からの一つ又はそれより多いCDRを含んでなる。
本発明は、更にヒトκ遺伝子によってコードされる軽鎖可変領域を含んでなる抗MAdCAM抗体の抗線維化剤との組合せを提供する。好ましくは、軽鎖可変領域は、ヒトVκ A2、A3、A26、B3、O12及びO18遺伝子ファミリーによってコードされる。好ましくは、軽鎖は、生殖系列ヒトVκ A2、A3、A26、B3、O12及びO18配列からの11より多くない、6より多くない又は3より多くないアミノ酸置換を含んでなる。好ましくは、アミノ酸置換は、保存的置換である。
これらの抗体の製造の核酸、ベクター、宿主細胞及び組換え方法は、WO2005/067620中に記載されている。
本発明の組合せのための抗体又は抗体の部分は、誘導体化するか又は他のもう一つの分子(例えば他のペプチド又はタンパク質)と連結することができる。一般的に、抗体又はその部分は、誘導体化又は標識化によって、MAdCAM結合に不都合な影響が出ないように誘導体化される。従って、本発明の組合せのための抗体及び抗体の部分は、本明細書中に記載されたヒト抗MAdCAM抗体のインタクトな形態及び修飾された形態の両方を含むことを意図している。例えば、本発明中で使用される抗体又は抗体の部分は、他のもう一つの抗体(例えば二重特異性抗体又はダイアボディー)、検出剤、細胞毒性剤、医薬剤、及び/又はタンパク質或いはペプチドであって当該抗体又は抗体の部分と他の分子(ストレプトアビジン核領域又はポリヒスチジンタグ)との会合を仲介することができるもののような、一つ又はそれより多い他の分子存在物に機能的に連結(化学的カップリング、遺伝子的融合、非共有的会合又は他の方式)することができる。
更なる側面において、本発明は、阻害性ヒト抗MAdCAM抗体を含んでなる組成物、及び患者をこのような組成物で治療するための方法を提供する。いくつかの態様において、治療の対象はヒトである。他の態様において、対象は獣医学的患者である。いくつかの態様において、獣医学的患者は、イヌ又はヒトではない霊長類である。
本発明の組合せ中で使用される抗体は、それを必要とする患者に遺伝子療法によって投与することができる。療法は、in vivo又はex vivoのいずれかであることができる。好ましい態様において、重鎖及び軽鎖の両方をコードする核酸分子が、患者に投与される。更に好ましい態様において、核酸分子が、これらがB細胞の染色体に、これらの細胞が抗体を生産するために特定化されているために、安定的に組込まれるように投与される。好ましい態様において、前駆体B細胞は、ex vivoで形質移入又は感染させられ、そしてこれを必要とする患者に再移植される。もう一つの態様において、前駆体B細胞又は他の細胞は、関心のある細胞種を感染することが知られている組替えウイルスを使用して、in vivoで感染させられる。遺伝子療法に使用される典型的なベクターは、リポソーム、プラスミド及びウイルスベクターを含む。例示的なウイルスベクターは、レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルスである。In vivo又はex vivoのいずれかの感染の後、抗体発現の水準は、治療された患者から試料を採取し、そして当技術において既知の又は本明細書中で検討されるいずれもの免疫アッセイを使用することによってモニターすることができる。
本発明は、更にMAdCAMを結合し、そしてα4β7インテグリンを保有する細胞のMAdCAMへの、或いはL−セレクチンのような他の同族リガンドのMAdCAMへの結合又は接着を阻害する抗MAdCAM抗体の抗線維化剤との組合せを提供する。好ましい態様において、MAdCAMは、ヒトのものであり、そして可溶な形態又は細胞の表面に発現しているかのいずれかである。もう一つの好ましい態様において、抗MAdCAM抗体は、ヒトの抗体である。もう一つの態様において、抗体又はその部分は、α4β7及びMAdCAM間の結合を、50nMより大きくないIC50値で阻害する。好ましい態様において、IC50値は、5nMより大きくない。更に好ましい態様において、IC50値は、5nMより小さい。更に好ましい態様において、IC50値は、0.05μg/mL、0.04μg/mL又は0.03μg/mLより小さい。もう一つの好ましい態様において、IC50値は、0.5μg/mL、0.4μg/mL又は0.3μg/mLより小さい。IC50値は、当技術において既知のいずれかの方法によって測定することができる。典型的には、IC50値は、ELISA又は接着アッセイによって測定することができる。好ましい態様において、IC50値は、MAdCAMを天然に発現する細胞又は組織或いはMAdCAMを発現するために設計された細胞又は組織のいずれかを使用する接着アッセイによって測定される。
本明細書中で他に定義しない限り、本発明に関連して使用される科学的及び技術的用語は、当業者によって普通に理解される意味を有するものである。更に、文脈によって必要とされる場合を除き、単数の用語は、複数を含むものであり、そして複数の用語は単数を含むものである。一般的に、本明細書中に記載される細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝子学、タンパク質及び核酸化学及びハイブリダイゼーションに関連し、そしてその技術において使用される名称は、当技術において公知のものであり、そして普通に使用されるものである。本発明の方法及び技術は、一般的に当技術において公知の、並びに他に示されない限り、引用され、そして本明細書をとおして検討される各種の一般的な、そして更に具体的な参考文献中に記載されているような慣用的な方法によって行われる。例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)及びAusubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Associates(1992)、並びにHarlow and Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1990)を参照されたく、これらは、本明細書中に参考文献として援用される。酵素的反応及び精製技術は、当技術において普通に達成されるように製造業者の規格書によって、又は本明細書中に記載されるように行われる。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品調製、処方、及び放出、並びに患者の治療のために使用される。
用語“kd”は、特定の抗体−抗原相互作用の解離定数を指す。抗体は、解離定数が≦1μM、好ましくは≦100nM、そして最も好ましくは≦10nMである場合に抗原に結合していると言える。
Claims (12)
- 抗MAdCAMモノクローナル抗体又はその抗原結合性部分と、抗線維化剤との組合せ。
- 前記抗線維化剤が、カスパーゼ阻害剤である、請求項1に記載の組合せ。
- 前記カスパーゼ阻害剤が、以下の式I:
Aは、以下の式IIa−i:
Bは、水素原子、ジューテリウム原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、2−ベンゾオキサゾリル、置換された2−オキサゾリル、(CH2)n−シクロアルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−(置換されたフェニル)、(CH2)n−(1又は2−ナフチル)、(CH2)n−(置換された1又は2−ナフチル)、(CH2)n−(ヘテロアリール)、(CH2)n−(置換されたヘテロアリール)、ハロメチル、CO2R12、CONR13R14、Zが酸素又は硫黄原子であるCH2ZR15、CH2OCO(アリール)、CH2OCO(ヘテロアリール)、又はCH2OPO(R16)R17であり、或いはBは、以下の式IIIa−c:
R1は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキル、ナフチル、置換されたナフチル、(1又は2−ナフチル)アルキル、置換された(1又は2−ナフチル)アルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、置換された(ヘテロアリール)アルキル、R1a(R1b)N、又はR1cOであり;そして
R2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキル、ナフチル、置換されたナフチル、(1又は2−ナフチル)アルキル、又は置換された(1又は2−ナフチル)アルキルであり;
そしてここにおいて:
R1a及びR1bは、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキル、ナフチル、置換されたナフチル、(1又は2−ナフチル)アルキル、置換された(1又は2−ナフチル)アルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、又は置換された(ヘテロアリール)アルキルであり、但し、R1a及びR1bが、両方とも水素であることはできないことを条件とし;
R1cは、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、フェニル、置換されたフェニル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキル、ナフチル、置換されたナフチル、(1又は2−ナフチル)アルキル、置換された(1又は2−ナフチル)アルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、又は置換された(ヘテロアリール)アルキルであり;
R3は、C1−6アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、(CH2)nNH2、(CH2)NHCOR9、(CH2)nN(C=NH)NH2、(CH2)mCO2R2、(CH2)mOR10、(CH2)mSR11、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、(CH2)n(1又は2−ナフチル)又は(CH2)n(ヘテロアリール)であり、ここにおいてヘテロアリールは、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル、テトラゾリル、及びインドリルを含み;
R3aは、水素又はメチルであるか、或いはいっしょに選択されたR3及びR3aは、dが2ないし6の整数である−(CH2)d−であり;
R4は、フェニル、置換されたフェニル、(CH2)mフェニル、(CH2)m(置換されたフェニル)、シクロアルキル、又はベンゼン縮合シクロアルキルであり;
R5は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、又は(CH2)n(1又は2−ナフチル)であり;
R6は、水素、フッ素、オキソ、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、(CH2)n(1又は2−ナフチル)、OR10、SR11、又はNHCOR9であり;
R7は、水素、オキソ(即ち=O)、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、又は(CH2)n(1又は2−ナフチル)であり;
R8は、低級アルキル、シクロアルキル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、(CH2)n(1又は2−ナフチル)、又はCOR9であり;
R9は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、(CH2)n(1又は2−ナフチル)、OR12、又はNR13R14であり;
R10は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、又は(CH2)n(1又は2−ナフチル)であり;
R11は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、又は(CH2)n(1又は2−ナフチル)であり;
R12は、低級アルキル、シクロアルキル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、又は(CH2)n(1又は2−ナフチル)であり;
R13は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、(CH2)nシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、又は(CH2)n(1又は2−ナフチル)であり;
R14は、水素又は低級アルキルであり;或いは
いっしょに選択されたR13及びR14は、モルホリン、又はN−置換されたピペラジンのような5ないし7員の炭素環式又は複素環式環を形成し;
R15は、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ヘテロアリール、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)、(CH2)n(1又は2−ナフチル)、又は(CH2)n(ヘテロアリール)であり;
R16又はR17は、独立に低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、フェニルアルキル、置換されたフェニルアルキル、又は(シクロアルキル)アルキルであり;
R18及びR19は、独立に水素、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)であるか、又はいっしょに選択されたR18及びR19は、−(CH=CH)2−であり;
R20は、水素、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、(CH2)nフェニル、(CH2)n(置換されたフェニル)であり;
R21、R22及びR23は、独立に水素、又はアルキルであり;
Xは、CH2、(CH2)2、(CH2)3、又はSであり;
Y1は、O又はNR23であり;
Y2は、CH2、O、又はNR23であり;
aは、0又は1であり、そしてbが1又は2であり、但し、aが1である場合、bは1であることを条件とし;
cは、1又は2であり、但し、cが1である場合、aは0であり、そしてbは1であることを条件とし;
mは、1又は2であり;そして
nは、1、2、3、又は4である;]
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項2に記載の組合せ。 - 前記式Iの化合物が、以下の群:
(3S)−3−[N−(N’−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−クロロフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ブロモフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フルオロフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−アントリル)オキサモイル)バリル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−tert−ブチルフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2,6−ジフルオロフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(1−ナフチル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(4−メトキシフェニル)オキサモイル)アラニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−tert−ブチルメチルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−ベンジルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
(3S)−3−[N−(N’−(2−フェニルフェニル)オキサモイル)バリル]アミノ−4−オキソブタン酸;
の化合物から選択される、請求項3に記載の組合せ。 - 前記抗MAdCAM抗体又はその抗原結合性部分が、ヒトモノクローナル抗体又は抗原結合性部分である、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の組合せ。
- 前記抗体又は部分が、以下の特性:
(a)ヒトの細胞に結合する;
(b)MAdCAMに対して、VCAM又はフィブロネクチンに対するより少なくとも100倍の選択性を有する;
(c)ヒトMAdCAMに、3×10−10M又はそれより小さいKdで結合する;
(d)α4β7を発現している細胞のヒトMAdCAMへの結合を阻害する;又は
(e)胃腸管のリンパ組織へのリンパ球の補充を阻害する;
の少なくとも一つを保有する、請求項5に記載の組合せ。 - 前記抗体又は抗原結合性部分が、ヒトMAdCAMのα4β7への結合を阻害し、そしてここにおいて前記抗体又はその部分が、以下の特性:
(a)MAdCAMへの結合に対する参照抗体と交差競合する;
(b)MAdCAMへの結合に対する参照抗体と競合する;
(c)参照抗体とMAdCAMと同一のエピトープに結合する;
(d)参照抗体と実質的に同一のKdでMAdCAMに結合する;
(e)参照抗体と実質的に同一の解離速度でMAdCAMに結合する;
の少なくとも一つを有し、ここにおいて参照抗体は:モノクローナル抗体1.7.2、モノクローナル抗体1.8.2、モノクローナル抗体6.14.2、モノクローナル抗体6.22.2、モノクローナル抗体6.34.2、モノクローナル抗体6.67.1、モノクローナル抗体6.73.2、モノクローナル抗体6.77.1、モノクローナル抗体7.16.6、モノクローナル抗体7.20.5、モノクローナル抗体7.26.4、モノクローナル抗体9.8.2、モノクローナル抗体6.22.2−mod、モノクローナル抗体6.34.2−mod、モノクローナル抗体6.67.1−mod、モノクローナル抗体6.77.1−mod及びモノクローナル抗体7.26.4−modからなる群から選択される、請求項5又は6のいずれか1項に記載の組合せ。 - 前記モノクローナル抗体又はその抗原結合性部分が、以下の抗体:
(a)1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2−mod、6.34.2−mod、6.67.1−mod、6.77.1−mod及び7.26.4−modからなる群から選択される参照抗体の重鎖CDR1、CDR2及びCDR3アミノ酸配列を含んでなる重鎖を有する抗体;
(b)1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2−mod、6.34.2−mod、6.67.1−mod、6.77.1−mod及び7.26.4−modからなる群から選択される参照抗体の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3アミノ酸配列を含んでなる軽鎖を有する抗体;
(c)(a)の重鎖及び(b)の軽鎖を含んでなる抗体;及び
(d)前記重鎖及び軽鎖CDRアミノ酸配列が、同一参照抗体から選択される、(c)の抗体;
から選択される、請求項5ないし7のいずれか1項に記載の組合せ。 - 抗α4β7インテグリン抗体又はその抗原結合性部分と、請求項2ないし4のいずれか1項に記載のカスパーゼ阻害剤との組合せ。
- 肝線維症の治療のための医薬の製造のための、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の組合せの使用。
- 前記肝線維症が、C型肝炎に伴う肝線維症、アルコール性肝炎又は非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項10に記載の使用。
- 請求項1ないし9のいずれか1項に記載の組合せの、医薬的に受容可能な担体又は賦形剤を伴う医薬組成物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69856105P | 2005-07-11 | 2005-07-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007023030A true JP2007023030A (ja) | 2007-02-01 |
Family
ID=37434222
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006188775A Withdrawn JP2007023030A (ja) | 2005-07-11 | 2006-07-10 | 肝線維症を治療するための新しい組合せ |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090214527A1 (ja) |
EP (1) | EP1904100A1 (ja) |
JP (1) | JP2007023030A (ja) |
KR (1) | KR20080017094A (ja) |
CN (1) | CN101217980A (ja) |
AR (1) | AR054828A1 (ja) |
AU (1) | AU2006267976B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0613459A2 (ja) |
CA (1) | CA2614622A1 (ja) |
IL (1) | IL188397A0 (ja) |
MX (1) | MX2008000659A (ja) |
RU (1) | RU2008101383A (ja) |
TW (1) | TW200730190A (ja) |
WO (1) | WO2007007162A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200800116B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010511689A (ja) * | 2006-12-06 | 2010-04-15 | ファイザー・インク | (3S)−3−[N−(N’−(2−tert−ブチルフェニル)オキサミル)アラニニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸の結晶形態 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2177537T1 (sl) * | 2004-01-09 | 2012-01-31 | Pfizer | Protitielesa proti MAdCAM |
US20080070823A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Philip Gorlin | Liquid Detergent Composition |
WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
JP5996190B2 (ja) | 2008-09-19 | 2016-09-21 | ヘンリー フォード ヘルス システムHenry Ford Health System | カルパイン阻害のための方法、系および組成物 |
WO2012021800A2 (en) * | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Banyan Biomarkers | Caspase inhibitors as therapeutics for neural and organ injury and imaging |
EP3456711A4 (en) * | 2016-05-11 | 2019-10-16 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | CASPASE INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION, USE AND THERAPEUTIC METHOD THEREFOR |
AU2018300189A1 (en) | 2017-07-14 | 2020-01-30 | Pfizer, Inc. | Antibodies to MAdCAM |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7090845B2 (en) * | 1998-05-13 | 2006-08-15 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatment of hepatic disorders |
US6197750B1 (en) * | 1998-07-02 | 2001-03-06 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
US20010046496A1 (en) * | 2000-04-14 | 2001-11-29 | Brettman Lee R. | Method of administering an antibody |
WO2004081049A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Auckland Uniservices Limited | Monoclonal antibodies that recognise mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (madcam-1), soluble madcam-1 and uses thereof |
SI2177537T1 (sl) * | 2004-01-09 | 2012-01-31 | Pfizer | Protitielesa proti MAdCAM |
ATE483732T1 (de) * | 2005-07-08 | 2010-10-15 | Pfizer Ltd | Madcam-antikörper |
-
2006
- 2006-07-03 CA CA002614622A patent/CA2614622A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-03 RU RU2008101383/13A patent/RU2008101383A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-07-03 MX MX2008000659A patent/MX2008000659A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-07-03 WO PCT/IB2006/001896 patent/WO2007007162A1/en active Application Filing
- 2006-07-03 CN CNA2006800253085A patent/CN101217980A/zh active Pending
- 2006-07-03 EP EP06765630A patent/EP1904100A1/en not_active Withdrawn
- 2006-07-03 US US11/995,204 patent/US20090214527A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-03 BR BRPI0613459-9A patent/BRPI0613459A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-07-03 AU AU2006267976A patent/AU2006267976B2/en not_active Ceased
- 2006-07-03 KR KR1020087000793A patent/KR20080017094A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-07-10 JP JP2006188775A patent/JP2007023030A/ja not_active Withdrawn
- 2006-07-10 AR ARP060102959A patent/AR054828A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-07-10 TW TW095125044A patent/TW200730190A/zh unknown
-
2007
- 2007-12-25 IL IL188397A patent/IL188397A0/en unknown
-
2008
- 2008-01-04 ZA ZA200800116A patent/ZA200800116B/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010511689A (ja) * | 2006-12-06 | 2010-04-15 | ファイザー・インク | (3S)−3−[N−(N’−(2−tert−ブチルフェニル)オキサミル)アラニニル]アミノ−5−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロフェノキシ)−4−オキソペンタン酸の結晶形態 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW200730190A (en) | 2007-08-16 |
KR20080017094A (ko) | 2008-02-25 |
IL188397A0 (en) | 2008-08-07 |
AR054828A1 (es) | 2007-07-18 |
WO2007007162A1 (en) | 2007-01-18 |
RU2008101383A (ru) | 2009-07-20 |
EP1904100A1 (en) | 2008-04-02 |
CA2614622A1 (en) | 2007-01-18 |
CN101217980A (zh) | 2008-07-09 |
AU2006267976B2 (en) | 2009-12-24 |
MX2008000659A (es) | 2008-03-13 |
US20090214527A1 (en) | 2009-08-27 |
AU2006267976A1 (en) | 2007-01-18 |
BRPI0613459A2 (pt) | 2011-01-11 |
ZA200800116B (en) | 2008-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2351057T3 (es) | Anticuerpos contra madcam. | |
ES2327830T3 (es) | Anticuerpos monoclonales humanos anti-interleuquina-5 y metodos y composiciones que los contienen. | |
US20210093718A1 (en) | Neutralizing anti-tl1a monoclonal antibodies | |
JP5896993B2 (ja) | ヒトgdf8に対する抗体 | |
JP2007023030A (ja) | 肝線維症を治療するための新しい組合せ | |
US9926369B2 (en) | Methods for treating hepatocellular cancer by administering an anti-Ang-2 antibody | |
US20230201231A1 (en) | Administration of an anti-activin-a compound to a subject | |
ES2770976T3 (es) | Anticuerpos PAC1 humanos | |
BR112020018480A2 (pt) | Anticorpos que ligam cd39 e usos dos mesmos | |
JP2000516201A (ja) | 血管形成阻害方法及び血管形成阻害に有用な組成物 | |
JP7328983B2 (ja) | 抗il-27抗体及びその使用 | |
BR112021011393A2 (pt) | Anticorpos anti-il-27 e usos dos mesmos | |
JP2022549854A (ja) | 抗il-27抗体及びその使用 | |
JP2007534305A (ja) | サル免疫グロブリン配列 | |
AU2006268045A1 (en) | Use of anti-MAdCAM antibodies for the treatment of coeliac disease and tropical sprue | |
WO2007007160A2 (en) | Anti-madcam antibodies to treat fever | |
US20230181732A1 (en) | Combinations of immunotherapies and uses thereof | |
US20190240355A9 (en) | Light-Emitting Versions of the Monoclonal Antibody to C3D (MAB 3D29) for Imaging | |
EP3194971B1 (en) | Light-emitting versions of the monoclonal antibody to c3d (mab 3d29) for imaging | |
BR112015023429B1 (pt) | Anticorpo isolado ou fragmento de ligação de antígeno do mesmo,composição farmacêutica e uso do referido anticorpo ou fragmento de ligação de antígeno do mesmo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20081215 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20081217 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20081225 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090601 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20110307 |