JP2006528208A5

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Publication number: JP2006528208A5
Application number: JP2006529441A
Authority: JP
Filing date: 2004-05-14
Publication date: 2007-04-19

Claims

下記C5a 受容体の阻害剤；
(a) C5a 受容体のアンタゴニストであり、
(b) アゴニスト活性を実質的に有さない、および
(c) 下記式Ｉの環状ペプチドまたはペプチド様化合物である

［式中、A は H、アルキル、アリール、NH₂、NH-アルキル、N(アルキル)₂、NH-アリール、NH-アシル、NH-ベンゾイル、NHSO₃、NHSO₂-アルキル、NHSO₂-アリール、OH、O-アルキルまたは O-アリールであり;
B はアルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはインドール基、または D- または L-アミノ酸の側鎖であり、しかし、グリシン、D-フェニルアラニン、L-ホモフェニルアラニン、L-トリプトファン、L-ホモトリプトファン、L-チロシンまたは L-ホモチロシンの側鎖でなく;
C は D-、L- またはホモ-アミノ酸の側鎖であり、しかし、イソロイシン、フェニルアラニンまたはシクロヘキシルアラニンの側鎖でなく;
D は中性 D-アミノ酸の側鎖であり、しかし、グリシンもしくは D-アラニンの側鎖、大きい平面的側鎖または大きい電荷側鎖でなく;
E は大きい置換基であり、しかし、D-トリプトファン、L-N-メチルトリプトファン、L ホモフェニルアラニン、L-2-ナフチル L-テトラヒドロイソキノリン、L-シクロヘキシルアラニン、D-ロイシン、L-フルオレニルアラニンまたは L ヒスチジンの側鎖でなく;
F は L-アルギニン、L-ホモアルギニン、L-シトルリンまたは L-カナバニンの側鎖、またはそのバイオ等価体であり; および
X は-(CH₂)_nNH- または (CH₂)_n-S-（うち、n は 1 〜 4 の整数）; -(CH₂)_2O-; -(CH2)_3O-; -(CH₂)₃-;-(CH2)₄-; -CH₂COCHRNH-; または CH₂ CHCOCHRNH-（うち、R は通常または非通常のアミノ酸の側鎖）である］
を含む、出血ショックの処置のための医薬組成物。
n が 2 または 3 である、請求項１の組成物。
A がアセトアミド基、アミノメチル基、または置換もしくは非置換スルホンアミドである、請求項１または２の組成物。
A が置換スルホンアミドであり、置換基が 1 〜 6 炭素原子のアルキル鎖、またはフェニルもしくはトルイル基である、請求項２の組成物。
置換基が 1 〜 4 炭素原子のアルキル鎖である、請求項４の組成物。
B が L-フェニルアラニンまたは L-フェニルグリシンの側鎖である、請求項１−５のいずれかの組成物。
C がグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、プロリン、ヒドロキシプロリンまたはチオプロリンの側鎖である、請求項１−６のいずれかの組成物。
D が D-ロイシン、D-ホモロイシン、D-シクロヘキシルアラニン、D-ホモシクロヘキシルアラニン、D-バリン、D-ノルロイシン、D-ホモノルロイシン、D-フェニルアラニン、D-テトラヒドロイソキノリン、D-グルタミン、D-グルタメートまたは D-チロシンの側鎖である、請求項１−７のいずれかの組成物。
E が、L-フェニルアラニン、L-トリプトファンおよび L-ホモトリプトファンよりなる群から選ばれるアミノ酸あるいは L-1-ナフチルまたは L-3-ベンゾチエニルアラニンの側鎖である、請求項１−８のいずれかの組成物。
阻害剤が、C5aR に対しアンタゴニスト活性を有し、C5a アゴニスト活性を有さない化合物である、請求項１−９のいずれかの組成物。
阻害剤が強力アンタゴニスト活性をサブミクロモル濃度で有する、請求項１−１０のいずれかの組成物。
化合物が、受容体親和性 IC50< 25μM およびアンタゴニスト強度 IC50< 1μM を有する、請求項１−１１のいずれかの組成物。
化合物が、PCT/AU02/01427 に記載の化合物 1 − 6、10 − 15、17、19、20、22、25、26、28、30、31、33 − 37、39 − 45、47 − 50、52 − 58 および 60 − 70 よりなる群から選ばれる化合物である、請求項１−１２のいずれかの組成物。
化合物が、AcF[OP-DCha-WR]、AcF[OP-DPhe-WR]、AcF[OP-DCha-FR]、AcF[OP-DCha-WCit])、HC-[OPdChaWR]、AcF-[OPdPheWR]、AcF-[OpdChaWシトルリン] または HC-[OPdPheWR] である、請求項１３の組成物。
阻害剤が、出血ショックの処置のために１以上の他の物質と合わせて使用される、請求項１−１４のいずれかの組成物。
ショックが、外傷、動脈瘤破裂、制御できない鼻出血、出血性熱、出産後の子宮出血、手術中および後の出血、消化器潰瘍または十二指腸静脈瘤に由来する出血、下部消化器管の出血、癌侵傷の二次的出血、出血性素質に由来する出血、血栓融解の治療に関連する出血よりなる群から選ばれる状態に起因する主要な出血によるものである、請求項１−１５のいずれかの組成物。
対象がヒトである、請求項１−１６のいずれかの組成物。
非経口、経口、経皮または鼻中での投与に適している、請求項１−１７のいずれかの組成物。
静脈投与に適している、請求項１−１７のいずれかの組成物。