JP2006528166A - バクテリオファージ含有治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
イヌの外耳炎及び中耳炎、体表での生物膜に基づく定着を典型とし、同系交配(純血種)のイヌに一般的な耳感染症;
ヒトの外耳炎(「スイマーズイヤー」)並びに、ヒトの他の耳感染症及び他の局所感染症(緑膿菌性角膜炎及び緑膿菌性毛包炎を含む);
ヒトでの熱傷部及び皮膚移植片の感染症;
院内感染症;
嚢胞性線維症(CF)患者での肺感染症。
従って、一態様では、本発明は生物膜形成を特徴とする細菌感染症(例えば緑膿菌を含むか又はそれからなる細菌感染症)を処置する目的で、(i)1若しくはそれ以上のバクテリオファージ、及び(ii)1若しくはそれ以上の抗生物質、を同時、別個、又は連続投与するための複合製品の製造における、(i)及び(ii)の使用を提供する。
化学薬剤は、有効であるためには、特異的な最小レベルを超えて用いなければならない。より低いレベルでは、良い場合でも効果がない。最悪の場合、それらは抵抗性の発達を促しうる。
対照的に、複製型の生物学的薬剤は、非常に低い投入量でさえも、必要なときに必要な治療的用量をもたらす内在的な能力を有している。
図1
緑膿菌の個々の株に対するバクテリオファージの有効性を示す。名前が太字で示されている株は抵抗性であった。
□:プラークが観察された
■:プラークなし
×:(1)ある程度の希釈可能な阻害が観察されたが、明らかなプラークはなし、又は(2)目視評価では、緑膿菌単離株はあまり感受性ではないようである、かのいずれか
ND:不実施。
6種類のバクテリオファージBC−BP−01、BC−BP−02、BC−BP−03、BC−BP−04、BC−BP−05及びBC−BP−06(それぞれ寄託バクテリオファージNCIMB41174、NCIMB41175、NCIMB41176、NCIMB41177、NCIMB41178及びNCIMB41179に対応する)は併せて、スクリーニングを行った緑膿菌株の全部のうち90%をカバーした。
BC−BP−03対応株(count strain)の特定を示す。感染させた対応株の平板は以下の通りである:
A:未感染
B:BC−BP−03(1,000,000倍希釈)感染
C:BC−BP−01(10倍希釈)感染
D:BC−BP−04(10倍希釈)感染
E:BC−BP−02(10倍希釈)感染
バクテリオファージBC−BP−04を用いて処置したイヌ耳の感染症の解消を示す:
A:BC−BP−04の400感染単位を用いた処置の24時間後の右耳外観
B:バクテリオファージ処置を受けていない左耳外観
6種類のバクテリオファージNCIMB41174〜NCIMB41179を含有する複合バクテリオファージ調製物(BioVet−PA)を用いた処置2日後の、抗生物質抵抗性耳炎の6頭のイヌにおける、初期レベルに対する%としての総合臨床スコア(閉塞、紅斑、潰瘍、排出物タイプ、排出物容量、異臭)の改善を示す(太実線が平均)。
処置2日後の、同じ処置グループのイヌの初期レベルに対する%としての、シュードモナス(Pseudomonas)細菌数/デトリタスgを示す(太実線が平均)。
処置2日後の、同じ処置グループのイヌの最初のレベルに対する%(対数目盛)としての、バクテリオファージ数/デトリタスgを示す(太実線が平均)。
本発明は、病原性細菌に感染する自然発生ウイルスの集団(panel)を利用する。そのような集団は、臨床試験プロセスを通じた評価に好適な治療用医薬へと製剤化することができる。上記のように、一態様では、本発明は生物膜形成を特徴とする細菌感染症を処置する目的で、(i)1若しくはそれ以上のバクテリオファージ、及び(ii)1若しくはそれ以上の抗生物質を同時、別個、又は連続投与するための複合製品の製造における、(i)及び(ii)の使用を提供する。この目的のために、2若しくはそれ以上のバクテリオファージからなる集団を、単一の複合バクテリオファージ調製物の製造において用いてもよい。選択された集団のバクテリオファージは、好ましくは同一の細菌種に感染することが可能であり、且つ異なる株特異性を示すものとしうる。
眼−点眼薬、コンタクトレンズ用溶液若しくは添加剤中に含めること、コンタクトレンズに包埋するか別の方法で含めること、又は緑膿菌感染症防止の目的で眼の中に投与するために他の方法で製剤化すること。
(a)緑膿菌に対して活性なバクテリオファージの単離:
(i) 適当な緑膿菌株の3×109コロニー形成単位(cfu)を沈殿処理済み汚水及び栄養培養液と共に培養した(総容量200ml)。
(ii) 懸濁液を37℃にて24時間インキュベートした。
(iii) 1mlのアリコートを取り出し、0.45μmシリンジトップフィルターに通して濾過した。
(iv) 濾過した溶解液をステップ(i)で用いたのと同じ緑膿菌株と共に培養し、バクテリオファージの存在について評価した(以下を参照)。
(v) 栄養寒天平板を37℃にて24時間インキュベートした。
(vi) 単一のプラークを、滅菌した1mm径の針金を用いて「回収」し、ステップ(i)で用いた緑膿菌株5×106cfu/mlを含む増殖培地(この培地の成分は抽出ごとに異なる)3mlに接種するのに用いた。
(vii) 懸濁液を細菌が完全に溶解するまで(これには通常5〜8時間かかる)37℃にてインキュベートし、目視で評価した。目視評価はバクテリオファージ含有細菌懸濁液の濁度を対照懸濁液のそれと比較することにより実施する。対照懸濁液にはバクテリオファージを加えないが、他の点は全て同様とする。
(viii) 溶解液を、0.1μmシリンジトップフィルターに通して濾過した。
(xi) 2%v/vグリセロールとなるように溶解液を調整し、バイアル中にアリコートに分け、そして−80℃にて保存した。
(xii) 適当な細菌株との共培養によって力価を評価した(以下を参照)。
以下のように、全てのバクテリオファージについてマスターシードストックを樹立する:
(i) 一次バクテリオファージ調製物を、寒天平板上で適当な緑膿菌増殖株と共培養した(以下を参照)。
(ii) 単一のプラークを、滅菌した1mm径の針金を用いて「回収」し、ステップ(i)で用いた緑膿菌株5×106コロニー形成単位(cfu)/mlを含む野菜ペプトン培養液4mlに接種するのに用いた。
(iii) 懸濁液を細菌が完全に溶解するまで(これには通常5〜8時間かかる)37℃にてインキュベートし、目視で評価した。目視評価はバクテリオファージ含有細菌懸濁液の濁度を対照懸濁液のそれと比較することにより実施する。対照懸濁液にはバクテリオファージを加えないが、他の点は全て同様とする。
(iv) 溶解液を、0.1μmシリンジトップフィルターに通して濾過した。
(v) 2%v/vグリセロールとなるようにマスターストックを調整し、バイアル中にアリコートに分け、そして−80℃にて保存した。
(vi) 適当な細菌株との共培養によって力価を評価した(以下を参照)。
(i) 各バクテリオファージ(個々の懸濁液)を全ての対応株において二連でアッセイした。マスターシードを用いた。
(ii) 各バクテリオファージについて、それぞれの「対応」細菌株において力価を計算した。
(iii) ステップ(i)〜(ii)をさらに2回繰り返した。
(iv) 最後の回に、等比率の6種類の個々のバクテリオファージ調製物を含む混合バクテリオファージ懸濁液を、全ての「対応」細菌株において二連でアッセイした。
(v) 各「対応」細菌株におけるバクテリオファージ混合物の力価を計算した。
以下のようにして、マスター懸濁液から使用のためにバクテリオファージを調製する:
(i) 野菜ペプトン培養液中の緑膿菌の適当な増殖株の懸濁液30mlに適当なバクテリオファージのマスターシードを重複感染度0.1にて接種した。
(ii) 懸濁液を細菌が完全に溶解するまで(これには通常5〜8時間かかる)37℃にてインキュベートし、目視で評価した。目視評価はバクテリオファージ含有細菌懸濁液の濁度を対照懸濁液のそれと比較することにより実施する。対照懸濁液にはバクテリオファージを加えないが、他の点は全て同様とする。
(iii) サブマスターシードを0.45μmシリンジトップフィルター、その後0.1μmシリンジトップフィルターに通して濾過した。
(iv) 36mlポリプロピレン遠沈管中で、5mlの10%w/vスクロースの「クッション」の上に27mlのサブマスターシードを慎重に重層した。スクロース「クッション」の目的は、エンドトキシンの沈降を防ぎ、且つウイルス粒子が遠沈管の底にペレットになるようにすることである。
(v) 全ての遠沈管及びバケットを十分に洗浄し、その後、使用の前に121℃にてオートクレーブした。
(vi) ベックマン超遠心機中で遠沈管を23,500rpm、4℃にて3時間遠心した。
(vii) 上清画分を除き、ペレットの水分を除いた。そしてペレットを1mlのPBS+10%v/vグリセロール中に再懸濁し、0.2μmシリンジトップフィルターに通して濾過した。
(vi) 適当な細菌株との共培養によって力価を評価した(以下を参照)。
(e)無菌度
以下のようにして、最終製品を無菌度について調べた:
(i) 治療用最終製品の0.6mlアリコート3本を無作為に選択した。
(ii) 各アリコートを、滅菌針金ループを用いて栄養寒天平板(シュードモナスを含む一定範囲の細菌種の増殖を許容できる)上に広げた。
(iii) 平板を37℃で48時間インキュベートした。
(iv) 細菌コロニーの存在について平板を調べた。
(調製された材料についてのこのような試験では細菌の増殖は見られなかった。)
イヌ外耳炎を引き起こす緑膿菌株に対処する目的で設計したバクテリオファージ製品に対しては、製品の開発にはこの役割を果たすために適当なバクテリオファージの選別が必要であった。これは、以下に示すようなイヌ外耳炎感染症に由来する100種類の臨床的緑膿菌単離株との、22種類のバクテリオファージの範囲の共培養によりなされた。これらの株のうち90%は、22株の当初集団からの6種類の候補バクテリオファージBC−BP−01〜BC−BP−06のうち少なくとも1種類に感受性であることが明らかになった(図1)。このin vitroデータが、該製品がin vivoで臨床的に有効であるという予測を支持することに基づいて、これら6種類のバクテリオファージが臨床試験に進められた。
(i) バクテリオファージ調製物を、室温にてPBSで10倍希釈系列に希釈した。
(ii) 100μlの適当な希釈物を、5×106cfuの対応する細菌を含む46℃の溶解寒天2.5mlに加えた。
(iii) 溶解寒天懸濁物を栄養寒天平板上に注ぎ、室温にて固まらせた。
(iv) 平板を37℃に移し、24時間インキュベートした。
(v) プラークを数え、その数を力価(pfu/ml)を計算するのに用いた。100プラーク/平板前後となる希釈物について数えるようにする。
バクテリオファージ製品の毒性を評価するために、獣医臨床試験を行った。試験の合計期間は21日間であった。6頭のイヌ(オス3頭;メス3頭)に、試験の0、3及び6日目の3回、耳投与で、以下の処置処方を適用した:
(i) 0、3及び6日目の微生物叢(サンプルは処置の適用の直前に採取した)を、耳スワブを以下のものの上で平板培養することにより評価した:
1) セトリミド寒天(Pseudomonas sppに選択的)
2) マンニトール塩寒天(Staphylococcus sppに選択的)
3) サブローデキストロース寒天(酵母及びカビに選択的)
4) FP寒天(ミクロコッカスに選択的)
5) 血液寒天(ほとんどの微生物の増殖を非選択的に許容する)
(ii) 耳鏡的獣医検査を、試験の8日目まで毎日、その後試験終了まで3日毎に行った。
(iii) 中核体温を毎日測定した。
(i) 耳鏡的獣医検査では、基準状態の記録及び対照群と比較して、被験群のイヌの耳の状態に顕著な変化は見られなかった。
(ii) 基準状態の記録及び対照群と比較して、被験群のイヌの耳内の微生物叢には顕著な変化はなかった。
(iii) 被験群で、中核体温記録は対照群又は基準状態で記録されたものと顕著に異なることはなかった。
(a)致死的な緑膿菌感染症からのマウスの防御
1. 150,000,000感染単位(10LD50)の緑膿菌を、20匹のマウスの腹腔内に注射した。
2. 5匹のマウスからなる群を、4種類の異なる濃度のバクテリオファージBC−BP−08で処置した(細菌注射と同時に投与した)。
ヒト血漿に浸した酵素洗浄滅菌凍結乾燥ブタ真皮の4層からそれぞれなる、14個の創傷部モデルを作製した。100,000cfuの緑膿菌をそれぞれの上に置いた。創傷部モデルのうち7個には1,000,000感染単位のファージBC−BP−08を加え、残りを対照として残した。18時間のインキュベーション後、対照8個のうち7個は盲検的に腐敗したと評価されたが、ファージ処置モデルの全てが腐敗していないと評価された。細菌は、被処置ディスクのうち3個においてのみ検出することができた(中央値0;最大値12,000)。ファージは該モデルの最下層にまで浸透し、そこで複製していることが明らかとなった(インキュベーション後のモデル中の中央値:32,000,000;範囲14,000,000〜20,000,000,000)。
1. 剃毛皮膚の0.2mm厚の長方形(2cm×1cm)を14頭のモルモットの背中から切除した。
2. 創傷部を切除された熱傷部と同様にするため、下層の皮膚層を取り除いた。
3. 600,000感染単位の緑膿菌を創傷部に加えた。
4. 7頭の動物の創傷部に12,000,000感染単位のバクテリオファージBC−BP−08を加え、他の7頭の創傷部にはバクテリオファージを加えなかった。
5. 長方形の皮膚を戻し、包帯をした。
6. 移植の成功を、5日後に評価した。
アトピーの病歴を有するイヌが両側性の慢性外耳炎を患った。抗生物質治療にもかかわらず、両耳のスワブでは、数ヶ月間、繰り返し緑膿菌が増殖していた。ファージ治療の前には、当該イヌは、周囲の耳介に及ぶ膿性分泌物及び多量の蝋状分泌物を伴って、両側の外耳道が赤く腫れ上がっていた。その時点でそれぞれの耳から採取したスワブでは、緑膿菌が増殖していた(API 20NE,Biomerieux,フランスにて同定した)。両耳からの単離株は、その生化学的反応及びその抗生物質感受性パターンにおいて若干異なっていた。広範囲の緑膿菌株に対して良好な溶解活性を示すものとして以前に特定されていたため、ファージのコレクションから該株に対して試験するために8種類を選択した。当該ファージのうち3種類は、該イヌから取得した両方の単離株に対して良好な溶解活性を示した。いかにわずかのプラーク形成単位で2種類の単離株の標準培養液培養物を溶解するかについて、ファージをさらに試験した。BC−BP−04(溶解に要したpfu数が最も低かったファージ)をin vivo試験のために選んだ。ストック溶液中のファージ濃度を力価判定しておき、該溶液の105倍希釈液0.2mlを注射器でイヌの右外耳道に投与した。この容量は約400感染単位(プラーク形成単位、p.f.u.)を含有していた。
50%の熱傷を伴う27歳男性に対して、単一症例試験を行った。熱傷の治癒は、皮膚の崩壊の期間と交互に起こっていた。彼の背部と胸部の皮膚が崩壊しかけていたことが注目された。その時点で、医師(皮膚の崩壊の速さを憂慮していた)は彼の緑膿菌感染症を処置するためのファージを見つけることができないか依頼した。新規のファージBC−BP−07が活性であるとして特定された。in vitro試験では該株に対する非常に高い活性は示されなかったが、時間が限られていたため、それを次の試験のために選択した。精製懸濁液を作製し、ヒト表皮細胞の培養物に加えたときには、それについては毒性の徴候は示されなかった。約1000感染単位(p.f.u.)のBC−BP−07を直径25mmの2枚の濾紙ディスクのそれぞれに添加した。包帯交換の際に、患者の、緑膿菌が定着していることがわかっている領域にそれらを置いた。48時間後、ディスク中のファージ数は1.2×106及び4.3×104であり、1,200倍及び43倍に増加していた。この後、患者の熱傷部にファージを噴霧した。これに続いて患者の状態は徐々に改善し、彼は生き延びて最終的に全ての創傷部が治癒した。ファージが患者(抗生物質も与えられていた)の回復に寄与したか否かは不明であるが、ファージは熱傷部で増殖し、これは患者体内又は体表でのバクテリオファージの増殖を表すものなので、バクテリオファージによって細菌が死滅したことを示唆している。
上記のように、緑膿菌により引き起こされるイヌの耳感染症(外耳炎及び中耳炎)は体表面での生物膜に基づく定着を伴う臨床疾患の例である。そのような感染症の臨床症状としては、痛み、炎症(紅斑)、潰瘍及び耳からの増加した量の物質の分泌が挙げられる。これは通常自然に化膿し、異臭を伴う。上記の6種類のバクテリオファージのBioVet−PA複合調製品は、2003年11月17日にBiocontrol Limitedに対して発行された動物試験認定証第20505/0001において、英国獣医学理事会によりそのような感染症についてのイヌでの試験が許可された。
BioVet−PAは−80℃にて保存した。投与の直前に、該製品を解凍し、手で温めた。0.2ml(6種類のバクテリオファージのそれぞれを1×105感染単位含有する)を耳の中に滅菌1ml容量注射器を用いて滴下して投与した。耳の症状及び微生物学的状態を投与2日後に評価した。
特性決定(処置2〜14日前):
0日目 獣医が各耳からスワブを採取した。
それらのスワブを用いて実験室試験を行い、緑膿菌の存在を確かめた。
緑膿菌が検出されなかったら、そのイヌは試験からはずした。
1日目 緑膿菌が検出されたら、BioVet−PAに対する感受性について単離株を試験した。
イヌが感染している緑膿菌株がBioVet−PAに対して感受性でなかったら、そのイヌは試験からはずした。
0日目 耳鏡で耳を検査し、その状態を評価した。
微生物学的解析のために各耳からスワブを採取した。
イヌの中核体温を測った。
イヌに、耳の中に0.2mlの用量のBioVet−PAを与えた(処置は滅菌1ml容量注射器を用いて滴下して投与し、浸透をよくするために耳道を揉んだ)。
1日目 耳を検査してその状態を評価した。
微生物学的解析のために各耳からスワブを採取した。
イヌの中核体温を測った。
2日目 耳を検査してその状態を評価した。
微生物学的解析のために各耳からスワブを採取した。
イヌの中核体温を測った。
BioVet−PAで処置した重症の抗生物質抵抗性緑膿菌耳感染症を有する6頭のイヌについての試験では、処置の2日間に臨床症状の改善が示され(図4)、同じ時間軸にわたって細菌数の減少が示された(図5)。全てのイヌで、バクテリオファージの複製も観察された(図6)。臨床症状の改善についての解析では、それがt−検定及びWilcoxonマッチドペア検定のいずれによっても、信頼度95%で有意差があることが示された。
抗生物質を加えたBioVet−PA組成物を、抗生物質処置単独に対しては抵抗性であることが証明されているイヌの緑膿菌耳感染症に対して用いた。
イヌMは両側性耳炎の病歴を有し、これはマルボフロキサシン及びゲンタマイシン(緑膿菌性耳炎の処置に用いられる)をはじめとする抗生物質を用いた繰り返し処置クールにもかかわらず、右耳での解消に失敗していた。ファージ試験の開始時(04年1月26日)には、右耳は緑膿菌及びG群β溶レン菌の両方に感染していた。検査により、紅斑、潰瘍及び異臭を伴う膿の分泌が示された。検査に続いて、イヌMをBioVet−PA(希釈剤0.2ml中の6種類のバクテリオファージそれぞれの100,000感染単位)を用いて処置した。
04年3月8日に採取したスワブの解析ではシュードモナスは検出されず、低レベルの連鎖球菌が示された。このことは、抗生物質及び他の化学薬がそれまでに感染症を排除できなかった場合での、生物膜形成を特徴とする系での細菌感染症の解消におけるバクテリオファージの有効性を示し、同様に、そのような処置の後に抗生物質を投与した場合の改善された結果を示すものである。
イヌRは両側性耳炎の病歴を有し、これはゲンタマイシン、マルボフロキサシン(緑膿菌性耳炎の処置に用いられる)、アンピシリン(他の細菌感染症に用いられる)及びリマダイル(抗炎症剤)を用いた処置にもかかわらず、解消に失敗していた。04年2月16日にイヌRを検査した。この時点で、両耳が緑膿菌及び腸内細菌の両方に感染していた。両耳が強い異臭を伴う膿性分泌物を産生していた。紅斑及び潰瘍も記録された。検査に続いて、イヌRをBioVet−PA(希釈剤0.2ml中の6種類のバクテリオファージそれぞれの100,000感染単位)を用いて処置した。処置に続く解析により、6種類のバクテリオファージのうち2種類が複製していることが示された。これは耳内に存在するシュードモナス細菌数の低下及び臨床症状の改善を伴っていた。バクテリオファージ処置後の4日間の観察期間に続いて、アモキシシリン・クラブラン酸錠(耳内に存在する腸内細菌に対して)及びCanaural点耳薬(フシジン酸ジエタノールアミン、硫酸フラマイセチン(framycetin)、ナイスタチン及びプレドニソロンを含む)を用いてイヌRを処置した。耳内に存在する緑膿菌は、フラマイセチンのようなアミノ配糖体系抗生物質に部分的に抵抗性であることが知られていた。Canaural製剤の他の成分は、シュードモナスに対して用いられるものではない(フシジン酸ジエタノールアミンは腸内細菌をはじめとする他の細菌感染症に対して用いられる抗生物質であり、ナイスタチンは抗真菌剤であり、プレドニソロンは抗炎症剤である)。腸内細菌感染症の抗生物質感受性は知られていないが、04年1月30日に完了したアンピシリンのクールは、該感染症を解消することができなかった。
04年3月1日のイヌRの検査により、両耳で、臨床症状は完全に解消したことが示された。紅斑及び潰瘍は見られず、分泌物は正常であり、異臭は検出されなかった。このことから、抗生物質及び他の化学薬が感染症を排除できなかった場合での、感染症の臨床症状の解消におけるバクテリオファージ投与後に行われた抗生物質処置の有効性が示された。
Claims (35)
- 生物膜形成を特徴とする細菌感染症を処置する目的で、(i)1若しくはそれ以上のバクテリオファージ、及び(ii)1若しくはそれ以上の抗生物質、を同時、別個、又は連続投与するための複合製品の製造における、(i)及び(ii)の使用。
- 単一の複合バクテリオファージ調製物の製造において2以上のバクテリオファージを用いる、請求項1記載の使用。
- 前記複合バクテリオファージ調製物が、同じ細菌種に感染しうる複数種のバクテリオファージを含み、該複数種のバクテリオファージの各メンバーがそれぞれ異なる株特異性を有する、請求項2記載の使用。
- 1若しくはそれ以上の抗生物質が、1若しくはそれ以上のバクテリオファージより後に投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記細菌感染症が緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)を含むか又はそれからなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- 前記感染症が、皮膚熱傷部若しくは他の皮膚創傷部の感染症、肺感染症、眼感染症又は耳感染症から選択される感染症である、請求項5記載の使用。
- 前記感染症がイヌの耳感染症である、請求項6記載の使用。
- 前記投与が予防的処置のためのものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 前記複合製品が、コンタクトレンズ用溶液又は添加剤である、請求項8記載の使用。
- NCIMB41174、NCIMB41175、NCIMB41176、NCIMB41177、NCIMB41178、NCIMB41179、NCIMB41180及びNCIMB41181(National Collection of Industrial and Marine Bacteria、Aberdeen、英国、に寄託されている)、並びに緑膿菌(P. aeruginosa)を標的とする能力を保持するこれらの変異株から選択される1若しくはそれ以上のバクテリオファージを用いる、請求項5〜9のいずれか1項に記載の使用。
- バクテリオファージの集団が用いられ、該集団の各メンバーは、それぞれ異なる株特異性を有し、且つNCIMB41174、NCIMB41175、NCIMB41176、NCIMB41177、NCIMB41178及びNCIMB41179、NCIMB41180及びNCIMB41181、並びに緑膿菌(P. aeruginosa)を標的とする能力を保持するこれらの変異株から選択される、請求項10記載の使用。
- 用いられるバクテリオファージの集団が、NCIMB41174、NCIMB41175、NCIMB41176、NCIMB41177、NCIMB41178、NCIMB41179よりなるか、又は前記のバクテリオファージのいずれかが所望の標的株特異性を示すその変異株に置換されている点で前記集団とは異なる集団である、請求項11記載の使用。
- 前記バクテリオファージの集団が、イヌの耳感染症の処置での使用ための単一の複合バクテリオファージ調製物の製造において用いられる、請求項12記載の使用。
- 1若しくはそれ以上のバクテリオファージと、同時、別個又は連続投与するためのアルギナーゼの使用をさらに含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
- National Collection of Industrial and Marine Bacteria、Aberdeen、英国、に寄託されているバクテリオファージ株NCIMB41174、NCIMB41175、NCIMB41176、NCIMB41177、NCIMB41178、NCIMB41179、NCIMB41180及びNCIMB41181、又は緑膿菌(P. aeruginosa)を標的とする能力を保持するこれらの変異株から選択されるバクテリオファージ。
- 請求項15記載の1若しくはそれ以上のバクテリオファージを製薬用担体又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
- 緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)を含むか又はそれからなる細菌感染症を処置する目的で、バクテリオファージの集団を同時、別個、又は連続投与するための複合製品であって、該集団の各メンバーはそれぞれ異なる株特異性を有し、且つ該集団が、NCIMB41174、NCIMB41175、NCIMB41176、NCIMB41177、NCIMB41178、NCIMB41179、NCIMB41180、NCIMB41181及び緑膿菌を標的とする能力を保持するこれらの変異株から選択される2若しくはそれ以上のバクテリオファージからなる、上記複合製品。
- 前記バクテリオファージの集団が、バクテリオファージNCIMB41174、NCIMB41175、NCIMB41176、NCIMB41177、NCIMB41178、NCIMB41179よりなるか、又は前記のバクテリオファージのいずれかが所望の標的株特異性を示すその変異株に置換されている点で前記集団とは異なる集団である、請求項17記載の複合製品。
- 前記バクテリオファージの集団を製薬用担体又は希釈剤と共に含む単一の医薬組成物である、請求項17又は18記載の複合製品。
- 1若しくはそれ以上のバクテリオファージに対して、同時、別個、又は連続投与するための1若しくはそれ以上の抗生物質を更に含む、請求項16〜19のいずれか1項に記載の組成物又は複合製品。
- 1若しくはそれ以上のバクテリオファージに対して、同時、別個、又は連続投与するためのアルギナーゼを更に含む、請求項16〜20のいずれか1項に記載の組成物又は複合製品。
- 緑膿菌(P. aeruginosa)を含むか又はそれからなる細菌感染症を処置するための医薬の製造における、請求項16〜21のいずれか1項に記載の組成物又は複合製品の使用。
- 前記感染症が、皮膚熱傷部若しくは他の皮膚創傷部の感染症、肺感染症、眼感染症又は耳感染症から選択される感染症である、請求項22記載の使用。
- 前記感染症がイヌの耳感染症である、請求項23記載の使用。
- 前記医薬が予防的処置のために用いられる、請求項22記載の使用。
- 生物膜形成を特徴とする細菌感染症の治療的又は予防的処置の方法であって、該感染症の細菌を標的とすることが可能な1若しくはそれ以上のバクテリオファージ及びそれと同時、別個、又は連続に1若しくはそれ以上の抗生物質を、それを必要とするヒト又は非ヒト動物に投与することを含む、上記方法。
- 請求項10〜12のいずれか1項に規定される1若しくはそれ以上のバクテリオファージを用いる、請求項26記載の方法。
- 緑膿菌(P. aeruginosa)を含むか又はそれからなる細菌感染症の治療的又は予防的処置の方法であって、請求項10〜12のいずれか1項に規定される1若しくはそれ以上のバクテリオファージを、それを必要とするヒト又は非ヒト動物に投与することを含む、上記方法。
- 生物膜形成を特徴とする細菌汚染を排除、軽減、又は防止する非治療的方法であって、該汚染の細菌を標的とすることが可能な1若しくはそれ以上のバクテリオファージ及びそれと同時、別個、又は連続に1若しくはそれ以上の抗生物質又は消毒剤を、該汚染部位又はその予測部位に適用することを含む、上記方法。
- 請求項10〜12のいずれか1項に規定される1若しくはそれ以上のバクテリオファージを用いる、請求項29記載の方法。
- 緑膿菌(P. aeruginosa)を含むか又はそれからなる細菌汚染を排除、軽減、又は防止する非治療的方法であって、請求項10〜12のいずれか1項に規定される1若しくはそれ以上のバクテリオファージを該汚染部位又はその予測部位に適用することを含む、上記方法。
- in vitroサンプル中の緑膿菌(P. aeruginosa)の存在を検出する方法であって、該サンプルを請求項10〜12のいずれか1項に規定される1若しくはそれ以上のバクテリオファージと接触させ、そして該バクテリオファージがサンプル中の細菌を死滅させることが可能かどうか決定することを含む、上記方法。
- バクテリオファージNCIMB41174、NCIMB41175、NCIMB41176、NCIMB41177、NCIMB41178、NCIMB41179、NCIMB41180及びNCIMB41181のうち1種類に対して選択的な細菌株を特定する方法であって、いくつかの細菌株での該バクテリオファージによるプラーク形成を測定するステップ、及び前記の他のバクテリオファージよりも該バクテリオファージによって少なくとも1000倍多くのプラーク形成がなされる株を選択するステップを含む、上記方法。
- 請求項32記載の方法により特定される細菌株。
- 治療用途を意図する調製物中に存在するバクテリオファージを特定及び/若しくは定量するため、並びに/又は該治療用途中若しくはその後に取得した組織サンプル中に存在する株を特定するための、請求項33記載の1若しくはそれ以上の細菌株の使用。
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