JP2006524491A5 - - Google Patents
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Claims (23)
- 細胞表面タンパク質の活性を調節する化合物をスクリーニングする方法であって、候補化合物の存在下で以下：
(i) トロポミオシン活性又は細胞での位置；
(ii) トロポミオシンの発現レベル；及び／又は
(iii) トロポミオシンのその結合相手の１つとの結合；
を決定するステップを含み、前記化合物の不在下と比較したときの、前記化合物の存在下における以下：
(iv) トロポミオシンの活性又は細胞での位置；
(v) トロポミオシンの発現レベル；及び／又は
(vi) トロポミオシンのその結合相手との結合レベル；
の変化が、前記化合物が細胞表面タンパク質の活性を調節することを示す、前記方法。 - 前記化合物の存在下におけるトロポミオシンの細胞での位置の変化が、前記化合物が細胞表面タンパク質の活性を増大させることを示す、請求項１に記載の方法。
- 前記化合物の存在下におけるトロポミオシンの発現低下が、前記化合物が細胞表面タンパク質の活性を増大させることを示す、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記化合物の存在下におけるトロポミオシンのその結合相手との結合レベルの低下が、前記化合物が細胞表面タンパク質の活性を増大させることを示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞表面タンパク質が、輸送タンパク質、チャネル、受容体、増殖因子、抗原、シグナル伝達タンパク質及び細胞接着タンパク質からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- 嚢胞性線維症の治療のための治療用化合物をスクリーニングする方法であって、候補化合物の存在下で以下：
(i) トロポミオシン活性又は細胞での位置；
(ii) トロポミオシンの発現レベル；及び／又は
(iii) トロポミオシンのその結合相手の１つとの結合；
を決定するステップを含み、前記化合物の不在下と比較したときの、前記化合物の存在下における以下：
(iv) トロポミオシンの活性又は細胞での位置；
(v) トロポミオシンの発現レベル；及び／又は
(vi) トロポミオシンのその結合相手との結合レベル；
の変化が、前記化合物が嚢胞性線維症の治療に有用であることを示す、前記方法。 - 前記化合物の存在下におけるトロポミオシンの細胞での位置の変化が、前記化合物が嚢胞性線維症の治療に有用であることを示す、請求項６に記載の方法。
- 前記化合物の存在下におけるトロポミオシンの発現低下が、前記化合物が嚢胞性線維症の治療に有用であることを示す、請求項６又は７に記載の方法。
- 前記化合物の存在下におけるトロポミオシンのその結合相手との結合レベルの低下が、前記化合物が嚢胞性線維症の治療に有用であることを示す、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
- トロポミオシンのその結合相手の１つとの結合レベルを測定するステップを含み、前記トロポミオシンの結合相手がカルポニン、ＣＥＡＣＡＭ１、エンドスタチン、エニグマ、ゲルソリン（好ましくは、サブドメイン２）、Ｓ１００Ａ２及びアクチンからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 同定した化合物をヒト又は非ヒト動物への投与用に製剤するステップをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞表面膜におけるタンパク質の挿入又は保持を調節及び／又は細胞内外への分子の輸送を調節する方法であって、トロポミオシンの発現、位置又は活性をモジュレートする作用因子をex vivoで細胞に投与するステップを含む、前記方法。
- 前記細胞表面膜における前記タンパク質の挿入又は保持が、前記細胞にトロポミオシンアンタゴニストを投与することによって増加する、請求項１２に記載の方法。
- 前記タンパク質が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）等の輸送タンパク質、チャネル、受容体、増殖因子、抗原、シグナル伝達タンパク質及び細胞接着タンパク質からなる群から選択される、請求項１２又は１３に記載の方法。
- 細胞表面膜タンパク質の異常な挿入又は活性によって生じる疾患を治療又は予防する医薬の製造のための、トロポミオシンの発現、位置又は活性をモジュレートする作用因子の使用であって、前記疾患が嚢胞性線維症、多発性硬化症、多発性嚢胞腎疾患、ウイルス感染、細菌感染、再灌流損傷、メンケス病、ウィルソン病、糖尿病、筋緊張性ジストロフィー、てんかん、及びうつ病、双極性障害又は気分変調性障害などの気分障害から選択される、前記作用因子の使用。
- 前記作用因子が、ペプチド、トロポミオシンに対する抗体、有機小分子、トロポミオシンをコードするｍＲＮＡに対するアンチセンス化合物、リボザイムやＤＮＡザイムなどの抗トロポミオシン触媒分子、及びトロポミオシン発現を標的とするｄｓＲＮＡ又は短鎖干渉ＲＮＡ（ＲＮＡｉ）分子からなる群から選択されるトロポミオシンアンタゴニストである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記トロポミオシンアンタゴニストが、トロポミオシンをコードするｍＲＮＡに対するアンチセンス化合物、触媒分子又はＲＮＡｉ分子である、請求項１６に記載の方法又は使用。
- 前記トロポミオシンアンタゴニストが、ＴＰＭ１遺伝子のエキソン１ｂ（配列番号７）又はＴＰＭ３遺伝子のエキソン１ｂ（配列番号８）を特異的に標的とするアンチセンス化合物、触媒分子又はＲＮＡｉ分子である、請求項１７に記載の方法又は使用。
- 前記トロポミオシンアンタゴニストが、配列ＡＧＣＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＣＧＧＴＧ（配列番号１３）を標的とするアンチセンス化合物、触媒分子又はＲＮＡｉ分子である、請求項１７に記載の方法又は使用。
- 前記トロポミオシンアンタゴニストが、配列ＣＡＣＣＧＣＣＵＣＣＡＧＣＧＡＧＣＴ（配列番号１４）を含むアンチセンス化合物である、請求項１７に記載の方法又は使用。
- 前記トロポミオシンが、ＴＰＭ１、ＴＰＭ２、ＴＰＭ３及びＴＰＭ４からなる群から選択される遺伝子によってコードされるアイソフォームである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記トロポミオシンアイソフォームが、ＴＰＭ１遺伝子のエキソン１ｂによってコードされるアミノ酸配列（配列番号１１）、又はＴＰＭ３遺伝子のエキソン１ｂによってコードされるアミノ酸配列（配列番号１２）を含む、請求項２１に記載の方法又は使用。
- 前記トロポミオシンアイソフォームが、ＴＭ５ａ又はＴＭ５ｂである、請求項２２に記載の方法又は使用。
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