JP2006523234A - 化合物、組成物および方法 - Google Patents
化合物、組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006523234A JP2006523234A JP2006509380A JP2006509380A JP2006523234A JP 2006523234 A JP2006523234 A JP 2006523234A JP 2006509380 A JP2006509380 A JP 2006509380A JP 2006509380 A JP2006509380 A JP 2006509380A JP 2006523234 A JP2006523234 A JP 2006523234A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- compound
- nitrogen
- group
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 184
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 63
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 28
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 25
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 24
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 abstract description 20
- 108010051609 Cardiac Myosins Proteins 0.000 abstract description 19
- 102000013602 Cardiac Myosins Human genes 0.000 abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 16
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 abstract description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 45
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 44
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 43
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 38
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 35
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 24
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 17
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 17
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 12
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 11
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 11
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 11
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 9
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 9
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 9
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 9
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 8
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 8
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010051583 Ventricular Myosins Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 0 *c1c(*)c(C(N*)=O)c(*)c(S(N(*)*)(=O)=O)c1* Chemical compound *c1c(*)c(C(N*)=O)c(*)c(S(N(*)*)(=O)=O)c1* 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010034119 Myosin Subfragments Proteins 0.000 description 4
- 102000005640 Myosin Type II Human genes 0.000 description 4
- 108010045128 Myosin Type II Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N sulfuryl difluoride Chemical compound FS(F)(=O)=O OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDMVNCICCHHERW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[4-(n-cyano-n'-cyclopentylcarbamimidoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-n-(1h-imidazol-2-yl)benzamide Chemical compound ClC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(NC2CCCC2)=NC#N)C=C1C(=O)NC1=NC=CN1 JDMVNCICCHHERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- BKRYFHAXBGUIOI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-imidazol-2-amine Chemical compound CC1=CNC(N)=N1 BKRYFHAXBGUIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108030001204 Myosin ATPases Proteins 0.000 description 2
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 2
- 230000036757 core body temperature Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001567 regular cardiac muscle cell of ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CO1 ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFCXYMFBMTNEB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[4-(2-cyclohexylacetyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-n-(1h-imidazol-2-yl)benzamide Chemical compound ClC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC2)C(=O)CC2CCCCC2)C=C1C(=O)NC1=NC=CN1 DDFCXYMFBMTNEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFYVRXXLCKSEOS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]sulfonylbenzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 XFYVRXXLCKSEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANBJJAROENDFHC-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.S1C(N)=NN=C1C1=CC=CC=C1 ANBJJAROENDFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODFMZCEEBQXME-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NODFMZCEEBQXME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGOFGJNWGAPAN-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1 JYGOFGJNWGAPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGWCMMMUQPLVGN-UHFFFAOYSA-N 9h-cyclopenta[b]naphthalene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC3=CC2=C1 VGWCMMMUQPLVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 108010043137 Actomyosin Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- DLACZFAILBBGDX-UHFFFAOYSA-N CCOC(N(CC1)CCN1S(c(cc1)cc(C(Nc2nnc(-c3ccccc3)[s]2)=O)c1Cl)(=O)=O)=O Chemical compound CCOC(N(CC1)CCN1S(c(cc1)cc(C(Nc2nnc(-c3ccccc3)[s]2)=O)c1Cl)(=O)=O)=O DLACZFAILBBGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100180402 Caenorhabditis elegans jun-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 244000118681 Iresine herbstii Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010066093 Smooth Muscle Myosins Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMOWDHTIPGOKY-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNNCC1 Chemical group [N].C1CCNNCC1 BKMOWDHTIPGOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical compound [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PKJCGJWZGSMNKX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 PKJCGJWZGSMNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011304 dilated cardiomyopathy 1A Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000003708 edge detection Methods 0.000 description 1
- 238000002337 electrophoretic mobility shift assay Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000005986 heart dysfunction Effects 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 108700038605 human Smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 102000043827 human Smooth muscle Human genes 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- LEUJVEZIEALICS-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;1h-imidazol-2-ylazanium Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC1=NC=CN1 LEUJVEZIEALICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000876 intercostal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005248 left atrial appendage Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KOTHKRWGRLFJGP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)=C1 KOTHKRWGRLFJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000010117 myocardial relaxation Effects 0.000 description 1
- NSVFAVFBJYCRAC-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC NSVFAVFBJYCRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000002976 pectoralis muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- IAHIMVFWYADCJJ-UHFFFAOYSA-N prop-1-enylcyclohexane Chemical group CC=CC1CCCCC1 IAHIMVFWYADCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 208000012802 recumbency Diseases 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCXAARSWVHVLY-UHFFFAOYSA-N tris(2-hydroxyethyl)azanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.OCCN(CCO)CCO UPCXAARSWVHVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
「筋節」は、互いに入り込んだ細いフィラメントと太いフィラメントからできている心筋や骨格筋に見られる見事に組織化された細胞構造であり、心臓の細胞容積の60%近くを占める。太いフィラメントは「ミオシン」から成っており、ミオシンは化学エネルギー(ATP加水分解)を力や有向運動に変換する役割を担っているタンパク質である。ミオシンおよびその機能的に類似しているいとこ分子は、運動タンパク質と呼ばれる。細いフィラメントはタンパク質複合体からできている。このタンパク質の1つが「アクチン」(フィラメント状ポリマー)であり、ミオシンが力発生の際に引っ張る基体である。アクチンに結合しているのが1組の調節タンパク質「トロポニン複合体」と「トロポミオシン」であり、これらによってアクチン−ミオシン相互作用が細胞内Ca2+濃度の変化によって決まるようになっている。心臓の鼓動毎にCa2+濃度は上昇および下降をし、心筋収縮次いで心筋弛緩を開始させる(Robbins J and Leinwand LA. (1999) Molecular Basis of Cardiovascular Disease, Chapter 8. editor Chien, K.R., W.B. Saunders, Philadelphia)。筋節の各構成要素はその収縮応答に寄与している。
うっ血性心不全(「CHF」)は特定の疾患ではなく、むしろ、全て、心拍出量の増大による心臓の激しい動きに心臓が適切に応答できなくなったことで起る徴候および症状の総称である。CHFについての優勢な病態生理は、収縮期機能障害、すなわち心臓収縮能の損傷(その結果、各心臓鼓動毎に吐出される血液の量が減る)である。心室腔の代償性拡張を伴う収縮期機能障害の結果、心不全の最も一般的な病態である「拡張型心筋症」になり、これは多くの場合CHFと同じであると考えられている。収縮期機能障害の対照となるものは拡張期機能障害すなわち心室を血液で満たす能力の損傷であり、これもまた左心室機能が保存されていても心不全になることがある。うっ血性心不全は最終的には心臓筋細胞それ自体の機能不適切化を伴ない、収縮および弛緩能力の低下が起る。
強心薬(Inotropes)は、心臓の収縮能力を高める薬である。1つの群として、現在ある強心薬は全て、心不全治療の判断基準を満たしていない、すなわち患者の生存を引き延ばしていない。加えて、現在ある薬剤は心臓組織に対する選択性に乏しく、このことは一部確認されている副作用を引き起こすので、その使用には限りがある。この事実にも拘わらず、経静脈強心薬は急性心不全に広く使われ続けており(例えば、経口投薬を再開させるため、あるいは患者を心臓移植へ橋渡しするため)、一方慢性心不全では経口的に投与されるジゴキシンが強心薬として使われており、患者の症状を和らげ、クオリティ・オブ・ライフ(生活の質)を改善し、入院を減らしている。
R1およびR2は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、および置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より独立に選択され;またはR1、R2およびそれらが結合している窒素は、置換されていてもよい5-、6-もしくは7-員ヘテロ環を形成しており;
R3は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4は、ハロゲンであり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、または置換されていてもよい低級アルキルであり;かつR6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、および置換されていてもよい低級アルキルからなる群から独立に選択される)
で表わされる、その単一立体異性体、立体異性体混合物、ならびに医薬的に許容される塩、溶媒和物、および医薬的に許容される塩の溶媒和物も含めた1つ以上の化合物群に関する。式Iで表わされる化合物は、本発明の治療方法を実施する上において、また、本発明の医薬製剤を製造する上において活性薬剤として、またそのような活性薬剤を合成する上において中間体として有用である。
本発明は、例えば心臓ミオシンを増強することにより心臓筋節を選択的にモジュレートするのに有用な化合物を提供するものである。本化合物を用いて、CHF、特に収縮期心不全のような心不全を治療することができる。本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬製剤、および、そのような化合物または組成物を用いた治療方法に関する。本組成物は心臓筋節の選択的モジュレーターであり、例えば、心臓ミオシンを増強する。
本明細書で使用される場合、以下に示されている用語・表現は通常下記に記載されている意味をもつことが意図されるが、それらが使用されているところでそうでないと記載されている場合はこの限りではない。次の略号・記号は、全体を通して、記載されている意味をもつ:
Ac = アセチル
Boc = t-ブチルオキシカルボニル
c- = シクロ
CBZ = カルボベンゾキシ = ベンジルオキシカルボニル
DCM = ジクロロメタン = 塩化メチレン = CH2Cl2
DIEA = DIPEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
Et = エチル
EtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
GC = ガスクロマトグラフィー
h = 時間
HATU = O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU = 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAt = 7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me = メチル
min = 分
mL = ミリリットル
Ph = フェニル
rt = 室温
s- = 第二級
t- = 第三級
TES = トリエチルシラン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー。
a)疾患の予防、すなわち、疾患の臨床症状を発症させないこと;
b)疾患の抑制、すなわち、臨床症状の発症を遅延または停止させること;および/または
c)疾患の軽減、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと;
などの哺乳動物における疾患のあらゆる治療を意味する。
R1およびR2は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、および置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より独立に選択され;またはR1、R2およびそれらが結合している窒素は、置換されていてもよい5-、6-もしくは7-員ヘテロ環を形成しており;
R3は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4は、ハロゲンであり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、または置換されていてもよい低級アルキルであり;かつR6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、および置換されていてもよい低級アルキルからなる群から独立に選択される)
により表される、心臓筋節の選択的モジュレーター(例えば、心臓ミオシンの活性を刺激するか、または増強することによる)である化合物、その単一の立体異性体、立体異性体の混合物、およびその医薬的に許容される塩に関する。式Iの化合物は、治療方法の実施における活性成分として、および本発明の医薬製剤の製造において、ならびにそのような活性成分の合成における中間体として有用である。
本発明の化合物を、反応スキームを参照して、例えば、以下に例示するように、当業界で公知の技術を用いて合成することができる。
別の指示がない限り、本明細書に記載の反応は大気圧下、一般的には-10℃〜110℃の温度範囲で行う。さらに、実施例での使用または別に特定した場合を除いて、反応時間および条件は、適当であると意図されるもの、例えば、約1〜約24時間に渡って、ほぼ大気圧下、約-10℃〜約110℃の温度範囲で行い、反応物を、一晩、平均約16時間放置する。
式101の置換されていてもよい安息香酸は、例えば、Acros OrganicもしくはAldrich Chemical Company, Milwaukee, WIから市販されているか、または一般的に用いられる合成方法を用いて、当業者により容易に調製することができる。当業者であれば、市販の化合物はカルボキシル保護基PGを欠いているかもしれないことを理解できるであろう。他の反応体も同様に市販されているか、または一般的に用いられる合成方法を用いて、当業者により容易に調製することができる。
反応スキーム1の工程1を参照して、式101の化合物をバイアル中に入れる。バイアルを窒素でフラッシュし、陽圧を維持する。無水の非極性溶媒、例えば、ジクロロメタンを加えた後、過剰(好ましくは約1.2当量)の式R1R2NHの化合物およびエチルジイソプロピルアミンなどの塩基を加える。混合物を約1.5時間攪拌した後、さらなるアリコート(好ましくは、約0.8当量)の式R1R2NHのアミンを加える。約14時間後、混合物を、陰イオン化モードで逆相HPLC-MSにより分析する。フッ化スルホニル出発材料が存在する場合、さらなる量(好ましくは、約0.35当量)の式R1R2NHのアミンおよびエチルジイソプロピルアミンを加え、混合物を約4時間攪拌する。これを必要に応じて再度繰り返す。得られた生成物、式103の化合物を、クロマトグラフィー、濾過、蒸発、結晶化などの従来の方法により回収するか、または精製および/もしくは単離せずに次の工程で用いることができる。反応の開始時の過剰の求核アミンの添加が、有意なビス付加をもたらし、スルホンアミドおよびカルボキシアミド生成物が得られることに留意すべきである。必要に応じた求核アミンの段階的添加はこの副生成物の形成を抑制する。
反応スキーム1の工程2を参照して、式103の化合物を、過剰(好ましくは、約1.2当量)の式R3NH2の化合物、過剰(好ましくは、約1.5当量)のHBTUおよび過剰(好ましくは、約1.5当量)のHoBt水和物と共にバイアル中に入れる。バイアルを窒素でフラッシュし、陽圧を維持する。無水溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドを加えた後、エチルジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、混合物を約14時間攪拌する。得られた生成物、式105の化合物を、クロマトグラフィー、濾過、蒸発、結晶化などの従来の方法により回収するか、または精製および/もしくは単離せずに次の工程で用いることができる。
反応スキーム2の工程1を参照して、過剰(好ましくは、約10当量)のジフェニルシアノカルボンイミダートを、nが1または2である式201の化合物に加える。バイアルを密閉し、窒素でフラッシュし、陽圧を維持する。無水の不活性溶媒、例えば、THFを加えた後、エチルジイソプロピルアミンなどの塩基を加える。混合物を約1時間攪拌する。得られた生成物、式203の化合物を、クロマトグラフィー、濾過、蒸発、結晶化などの従来の方法により回収するか、または精製および/もしくは単離せずに次の工程で用いることができる。
反応スキーム2の工程2を参照して、式203の化合物をバイアル中に入れる。バイアルを窒素でフラッシュし、陽圧を維持する。THFなどの無水不活性溶媒を加えた後、過剰(特に、約5当量)の式R10NH2(式中、R10は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアラルキルである)のアミンを加える。混合物を、反応が完了するまで攪拌する。得られた生成物、式205の化合物を、クロマトグラフィー、濾過、蒸発、結晶化などの従来の方法により回収するか、または精製および/もしくは単離せずに次の工程で用いることができる。
式Iの化合物の異性体のラセミ混合物を、クロマトグラフィーカラム上に入れ、(R)-および(S)-エナンチオマーに分離する。
本発明の化合物、医薬製剤、製造方法および使用には、式Iの置換基の以下に示す組合せおよび順列が提供される。本発明の特定の実施形態では、以下に示す置換基の組合せおよび順列を有する式Iの化合物が含まれるか、または用いられる。これらは、置換基の他の組合せおよび順列をサポートするための添付の特許請求の範囲のサポートに示されるもので、その置換基の他の組合せおよび順列は、簡潔を期すために詳細には特許請求しなかったが本開示の教示内に包含されると解すべきである。
式Iの化合物について言及する場合、特定の実施形態においては、R1およびR2は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、および置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より独立に選択される。[Brad-非環式バージョンについての任意の下位優先?]。
式Iの化合物について言及する場合、特定の実施形態においては、R3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。より具体的には、R3は、ハロゲン、低級アルコキシ、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいフェニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾール-5-イル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはイミダゾリルである。
式Iの化合物について言及する場合、特定の実施形態においては、R4はハロゲンである。より具体的には、R4はクロロである。
式Iの化合物について言及する場合、特定の実施形態においては、R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、または置換されていてもよい低級アルキルであり;R6およびR7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、および置換されていてもよい低級アルキルからなる群より独立に選択される。別の実施形態においては、R5、R6およびR7は水素である。
式Iの化合物を考慮する場合、特定の実施形態においては、
R1、R2およびそれらが結合した窒素は、置換されていてもよい5-、6-、もしくは7-員のヘテロ環を形成し;
R3は置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4はハロゲンであり;ならびに
R5、R6およびR7は水素である。
R1、R2およびそれらが結合した窒素は、置換されていてもよい5-、6-、もしくは7-員のヘテロ環を形成し;
R3は置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4はクロロであり;ならびに
R5、R6およびR7は水素である。
R1、R2およびそれらが結合した窒素は、置換されていてもよい5-、6-、もしくは7-員のヘテロ環を形成し;
R3は置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい[1,3,4]チアジアゾール-2-イルであるか、もしくはR3は1H-イミダゾール-2-イル基であり;
R4はハロゲンであり;ならびに
R5、R6およびR7は水素である。
R1、R2およびそれらが結合した窒素は、置換されていてもよい5-、6-、もしくは7-員のヘテロ環を形成し;
R3は置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい[1,3,4]チアジアゾール-2-イルであるか、もしくはR3は1H-イミダゾール-2-イル基であり;
R4はクロロであり;ならびに
R5、R6およびR7は水素である。
R1、R2およびそれらが結合した窒素は、置換されていてもよい5-、6-、もしくは7-員のヘテロ環を形成し;
R3は5-フェニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルもしくは1H-イミダゾール-2-イルであり;
R4はハロゲンであり;ならびに
R5、R6およびR7は水素である。
R1、R2およびそれらが結合した窒素は、置換されていてもよい5-、6-、もしくは7-員のヘテロ環を形成し;
R3は5-フェニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルもしくは1H-イミダゾール-2-イルであり;
R4はクロロであり;ならびに
R5、R6およびR7は水素である。
用途
本発明の化合物は心臓筋節に対し選択的でありかつそれをモジュレートするので、心臓ミオシンに結合させるのに、および/または、心臓ミオシンの活性を増強するのに有用であり、ミオシンがATPを加水分解する速度を増大させる。本明細書で使用される場合、「モジュレートする」とは、ミオシン活性を増大させるか減少させることを意味し、一方「増強する」は活性を増大させることを意味する。また、本発明の代表的な化合物の試験において、該化合物を投与することにより心筋線維の収縮力を増大させることもできることが確認された。
筋節中のミオシンはATP加水分解によって力をつくる。従って、ATP加水分解の増加は筋肉収縮の力または速度の増加に対応すると考えられる。アクチンの存在下では、ミオシンATPアーゼ活性は > 100倍刺激される。つまりATP加水分解により、ミオシンの酵素的活性のみならずそのアクチンフィラメントとの相互作用も測定される。心臓筋節をモジュレートする化合物は、ミオシンによるATP加水分解の速度が増加または減少することによって確定することができ、好ましくは10μM未満(より好ましくは、1μM未満)の濃度で1.4倍の増加を呈する。そのような活性の好ましいアッセイではヒトから採ったミオシンを使うが、他の生物から採ったミオシンを使うこともできる。ミオシン結合におけるカルシウムの調節的役割を模擬するシステムも好ましい。
式Iの化合物は、治療的に有効な用量、例えば前に記載した疾患状態に対して治療を加えるのに十分な用量で投与される。本発明の化合物に対してはヒトに用いる用量レベルはなお最適化されなければならないが、一般には、1日あたりの投与は、約0.05〜100mg/kg-体重、好ましくは 約0.10〜10.0mg/kg-体重、最も好ましくは 約0.15〜1.0mg/kg-体重である。つまり、70kgの人についての投与に対しては、用量範囲は、約3.5〜7000mg/日、好ましくは 約7.0〜700.0mg/日、および最も好ましくは 約10.0〜100.0mg/日になると考えられる。投与される活性化合物の量は当然治療を受けている患者およびその疾患状態、疾患の重症度、投与の方法およびスケジュール、ならびに処方をだす医師の判断に依存するものである。例えば、経口投与のあり得る用量範囲は約70〜700mg/日であると考えられ、一方経静脈投与のあり得る用量範囲は約700〜7000mg/日であると考えられ、活性薬剤は、より長いあるいはより短い血漿半減期のものがそれぞれ選択される。
本発明の化合物をミオシン結合についてのスクリーニング法において用いるには通常、ミオシンを支持体に結合させ、本発明の化合物をアッセイに加える。別のやり方としては、本発明の化合物を支持体に結合させ、そうしておいてミオシンを加えることもできる。新規な結合性作用物質を捜し求めることができるかも知れない化合物の群としては、特異的抗体、ケミカルライブラリー、ペプチド類似体などのスクリーニングで明らかにされた非天然の結合性作用物質が挙げられる。特に興味を引くのは、ヒト細胞に対して低い毒性をもつ候補作用物質についてのスクリーニングアッセイである。各種のアッセイをこの目的のために用いることができ、例えば標識化インビトロタンパク質・タンパク質結合アッセイ、電気泳動度シフトアッセイ(electrophoretic mobility shift assay)、タンパク質結合の免疫学的アッセイ、機能性アッセイ(ホスホリル化アッセイ、他)が挙げられる。例えば、米国特許第6,495,337号を参照されたい(参照で本明細書に組み込む)。
2-クロロ-5-フルオロスルホニル安息香酸(Acos Organics, 105 mg, 440μmol, 1.0当量)をバイアルに入れ、このバイアルを窒素でフラッシュし、陽圧を維持した。無水ジクロロメタン(1.4 mL)を加えた後、エチル1-ピペラジンカルボキシレート(80μL, 528μmol, 1.2当量)およびエチルジイソプロピルアミン(再蒸留、80μL、440μmol, 1.0当量)を加えた。混合物を1.5時間攪拌した後、さらにピペラジンを加えた(60μL, 352μmol, 0.8当量)。14時間後、混合物を、陰イオンモードの逆相HPLC-MSにより分析した。出発材料フッ化スルホニル、ならびに(M-1)イオンを示す極性の低い化合物が約35:65の比で存在した。さらに0.35当量のピペラジンおよびエチルジイソプロピルアミンをそれぞれ加え(154μmol, 30μl)、混合物を4時間攪拌した。この時点でのHPLC-MSはわずかな進行を示し、さらに0.25当量のピペラジン(100μmol, 20μL)を加えた。14時間攪拌した後、HPLC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を2 mLの酢酸エチルで希釈し、1M HCl溶液で洗浄し(2 x 1 mL)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を回転式エバポレーターおよび減圧ポンプ上で除去したところ、134 mgの白色固体(81%)が得られた。注記:反応開始時での過剰の求核アミンの添加は有意なビス付加をもたらし、スルホンアミドおよびカルボキシアミド生成物が得られる。必要に応じた求核アミンの段階的添加はこの副生成物の形成を抑制する。
上記の安息香酸ピペラジンエチルエステル(131 mg, 348μmol, 1.0当量)を、2-アミノ-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾールサルフェート(115 mg, 417μmol, 1.2当量)、HBTU (Advanced Chem Tech, 198 mg, 521μmol, 1.5当量)およびHOBt水和物(80 mg, 521μmol, 1.5当量)と共にバイアルに入れた。バイアルを窒素でフラッシュし、陽圧を維持した。無水ジメチルホルムアミド(1.7 mL)を加えた後、エチルジイソプロピルアミン(再蒸留、120μL, 695μmol, 2.0当量)を加え、混合物を14時間攪拌した。ポジティブモードでの逆相HPLC-MSによる分析により、酸出発材料が消費され、所望の(M+1)を示すより極性の低い化合物と置換されたことが示された。反応混合物を4 mLの水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収し、以下のもの:水 x 2、1M HCl溶液 x 2、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 x 2、水 x 2およびヘキサン x 1で洗浄し、吸引下で乾燥した。119 mgの灰白色固体(収率64%)が得られた。
4-(3-カルボキシ-4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
以下の改変を加えて上記の化合物と同様に調製した:1日目に総計2.0当量のtert-ブチル1-ピペラジンカルボキシレートの添加後、HPLC-MS分析により反応が1/3だけ完了したことが示された。さらに1.4当量のピペラジンを加え、反応物を24時間攪拌した。この時間の後、反応が完了したことが判明し、反応をエチルの場合と同様に実施した。1M HCl溶液で洗浄する代わりに、0.3M硫酸水素カリウム溶液を用い、飽和塩化ナトリウム溶液での洗浄も加えた後、乾燥、濃縮した。所望の収量の生成物が得られた。
上記の安息香酸ピペラジンtert-ブチルエステル(1.57 g, 3.88 mmol, 1.0当量)を、2-アミノイミダゾールサルフェート(Aldrich, 615 mg, 4.65 mmol, 1.2当量)、HATU (PE Biosystems, 2.21 g, 5.82 mmol, 1.5当量)およびHOAt (Avocado, 792 mg, 5.82 mmol, 1.5当量)と共に100 mLの丸底フラスコに入れた。フラスコを隔壁でキャップし、窒素でフラッシュし、陽圧を維持した。無水ジメチルホルムアミド(17 mL)を加えた後、エチルジイソプロピルアミン(再蒸留、1.4 mL, 7.76 mmol, 2.0当量)を加え、混合物を14時間攪拌した。ポジティブモードでの逆相HPLC-MSによる分析により、酸出発材料が消費され、所望の(M+1)を示すより極性の低い化合物と置換されたことが示された。反応混合物を80 mLの水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収し、以下のもの:水 x 3、ヘキサン x 2で洗浄し、吸引下で乾燥したところ、1.46 gの灰白色固体が得られた。粗物質を、EtOAc-ヘキサン-トリエチルアミン(89:10:1 v/v)、次いでEtOAcで溶出して精製(シリカゲルフラッシュカラム、5.1 cm x 15 cm)したところ、896 mgの灰白色(収率49%)が得られた。TLC EtOAc-トリエチルアミン(99:1 v/v) Rf=0.27。
上記のBoc-ピペラジンイミダゾール化合物(109 mg, 232μmol, 1.0当量)をバイアルに入れ、2.6 mLのトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン/トリエチルシラン(50:49:1)で処理した。15分後、逆相HPLC-MSにより示されたように、Boc除去が完了し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホルムで3回共沸させ、減圧下に1時間置いた。1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl(EDC)(Advaned Chem Tech, 67 mg, 348μmol, 1.5当量)、HOBt水和物(57 mg, 371μmol, 1.6当量)をバイアルに加え、バイアルを密閉し、窒素でフラッシュし、陽圧を維持した。無水ジクロロメタン(1.7 mL)を加えた後、エチルジイソプロピルアミン(再蒸留、250μL, 1.39 mmol, 6.0当量)およびシクロヘキシル酢酸(TCl, 40μL, 278μmol, 1.2当量)を加え、混合物を14時間攪拌した。ポジティブモードでの逆相HPLC-MSによる分析により、出発材料ピペラジンが消費され、所望の(M+1)を示すより極性の低い化合物と置換されたことが示された。反応混合物を4 mLのEtOAcで希釈し、有機相をそれぞれ2 mLの以下のもの:水 x 3、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 x 1、飽和塩化ナトリウム x 1で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、61 mgの灰白色固体(収率78%)が得られた。
上記のBoc-ピペラジンイミダゾール化合物(148 mg, 315μmol, 1.0当量)をバイアルに入れ、シクロヘキシルアセトアミド化合物について上記したように3.6 mLのトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン/トリエチルシラン(50:49:1)で処理した。(R)-カルボン酸sec-ブチルエステル4-ニトロ-フェニルエステル、93重量%(89 mg, 346μmol, 1.1当量)および3 mgのDMAPをバイアルに加え、バイアルを密閉し、窒素でフラッシュし、陽圧を維持した。無水DMF(2.1 mL)を加えた後、エチルジイソプロピルアミン(再蒸留、170μL, 945μmol, 3.0当量)を加え、混合物を40℃で14時間攪拌した。ポジティブモードでの逆相HPLC-MSによる分析により、非常に極性の高い未保護ピペラジン出発材料が消費され、所望の(M+1)を示すより極性の低い化合物、ならびに少量のさらに極性の低いビスアシル化された材料と置換されたことが示された。熱を除去し、反応混合物を4 mLの2N NaOH溶液で希釈し、10分間攪拌した。混合物をEtOAc(3 x 2 mL)で抽出し、有機相をそれぞれ2 mLの以下のもの:2N NaOH x 5(黄色が消失するまで)、水 x 1、10% HOAc溶液 x 1、水 x 1、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 x 1、飽和塩化ナトリウム x 1で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、121 mgの灰白色固体(収率82%)が得られた。
上記のBoc-ピペラジンイミダゾール化合物(86 mg, 183μmol, 1.0当量)をバイアルに入れ、シクロヘキシルアセトアミド化合物について上記したように1.8 mLのトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン/トリエチルシラン(50:49:1)で処理した。DMAP(2 mg)をバイアルに加え、バイアルを密閉し、窒素でフラッシュし、陽圧を維持した。無水DCM(2.1 mL)を加えた後、エチルジイソプロピルアミン(再蒸留、120μL, 640μmol, 3.5当量)およびトルエン中のイソプロピルクロロホルマートの1.0M溶液(220μL, 220μmol, 1.2当量)を加え、混合物を14時間攪拌した。ポジティブモードでの逆相HPLC-MSによる分析により、非常に極性の高い未保護のピペラジン出発材料が消費され、所望の(M+1)を示すより極性の低い化合物と置換されたことが示された。固体が沈殿した。溶媒を減圧下で除去し、固体を1 mLのDMF中に取り、4 mLの水で再沈降させ、濾過により単離し、水 x 3、ヘキサン x 2で洗浄し、吸引下で乾燥した。白色の固体(50 mg(収率60%))が得られた。
上記のBoc-ピペラジンイミダゾール化合物(2.04 g, 4.33 mmol, 1.0当量)をシクロヘキシルアセトアミド化合物について上記したように1.8 mLのトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン/トリエチルシラン(50:49:1)で処理した。残渣を、pH>8になるまで飽和炭酸水素ナトリウムで処理した後、溶液をEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮したところ、1.6 gの遊離アミンが得られた。ジフェニルシアノカルボンイミダート(1.08 g, 4.54 mmol, 10.5当量)をフラスコに加え、それを密閉し、窒素でフラッシュし、陽圧を維持した。無水THF(30 mL)を加えた後、エチルジイソプロピルアミン(再蒸留、830μL, 4.76 mmol, 1.1当量)を加え、混合物を1時間攪拌した。ポジティブモードでの逆相HPLC-MSによる分析により、非常に極性の高い未保護のピペラジン出発材料が消費され、所望の(M+1)を示す化合物と置換されたことが示された。溶媒を減圧下で除去した。
上記のフェニルイミダート(100 mg, 195μmol, 1.0当量)をバイアルにいれ、密閉し、窒素でフラッシュし、陽圧を維持した。無水THF(5 mL)を加えた後、シクロペンチルアミン(100μL, 973μmol, 5.0当量)を加え、混合物を48時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相HPLCにより精製したところ、27 mgの生成物(収率27%)が得られた。
2-クロロ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-安息香酸の調製
2-クロロ-5-フルオロスルホニル安息香酸(Acros Organics, 195 mg, 813μmol, 1.0当量)をバイアルに入れ、バイアルを窒素でフラッシュし、陽圧を維持した。無水ジクロロメタン(2.7 mL)を加えた後、1-メチルピペラジン(110μL, 976μmol, 1.2当量)を加えた。混合物を2時間攪拌した後、さらに1.2当量を加えた。14時間後、混合物を陽イオンモードの逆相HPLC-MSにより分析した。極性の低いフッ化スルホニル出発材料が消費され、所望の(M+1)を有する非常に極性の高い化合物と置換された。溶媒を減圧下で除去したところ、407 mgの淡黄色固体が得られた。1H-NMRにより、メチルピペラジンと夾雑した所望の化合物が存在した。
上記の粗メチルピペラジン安息香酸(259 mg, 813μmol, 1.0当量)を4 mLのベンゼン中の30% MeOHに溶解した。ヘキサン溶液中の2.0 M トリメチルシリルジアゾメタン(410μL, 813μmol, 1.0当量)を滴下しながら加えた。15分後、混合物をポジティブモードの逆相HPLC-MSにより分析した。出発材料、ならびに極性の低い生成物が存在した。別の1.0当量のジアゾメタン化合物を加え、15分後、反応を再びモニターした。さらに0.2当量のジアゾメタンを加え(90μL, 178μmol)、15分後、反応が完了したことをHPLC-MSにより判定した。数滴の氷HOAcを黄色が消失するまで加え、溶媒を減圧下で除去したところ、491 mgの黄色のガラスが得られた。これを2 mLの50%飽和炭酸水素ナトリウム溶液(pH>8)中に取り、ジクロロメタンで抽出した(3 x 1 mL)。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、224 mgの黄色の油(83%)が得られた。
上記のメチルピペラジンメチルエステル(197 mg, 592μmol, 1.0当量)をバイアルに入れ、1.5 mLのMeOHおよび30μLの水に溶解した。LiOH水和物(26 mg, 622μmol, 1.05当量)を加え、バイアルを密閉し、窒素でフラッシュし、陽圧を維持した。混合物を60℃で4時間加熱し、逆相HPLC-MSにより反応が完了したことを判定した。溶媒を減圧下で除去したところ、197 mgの白色固体が得られた。
上記のメチルピペラジン酸塩(93 mg, 286μmol, 1.0当量)を、酸塩を中和し、溶解を行うために、反応開始の1時間後にエチルジイソプロピルアミンを加えたこと以外は上記と同様のHBTUプロトコルを用いて、2-アミノ-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾールサルフェートとカップリングさせた。合計3時間後、ポジティブモードの逆相HPLC-MS分析により反応が完了した。反応混合物を3 mLの水で希釈し、飽和炭酸水素塩溶液の添加によりpH=8にした。得られた沈殿物を濾過により回収し、以下のもの:水 x 2およびヘキサン x 1で洗浄した。生成物を109 mgの灰白色固体(収率80%)として単離した。
出発材料の合成
2-アミノ-4-フェニルイミダゾール(式Iの化合物の合成における試薬)を、Little, T.L.; Webber, S.E. “A Simple and Practical Synthesis of 2-Aminoimidazoles” J. Org. Chem. 1994, 59, 7299-7305(参照により本明細書に組み入れられるものとする)の手順から合成した。
(R)-カルボン酸sec-ブチルエステル4-ニトロ-フェニルエステルの調製
4-ニトロフェニルクロロホルマート(1.91 g, 9.50 mmol, 1.1当量)をバイアルに入れ、バイアルを窒素でフラッシュし、陽圧を維持した。無水ジクロロメタン(10 mL)を加えた後、(R)-sec-ブチルアルコール(Acros Organics, 800μL, 8.63 mmol, 1.0当量)および無水ピリジン(770μL, 9.50 mmol, 1.1当量)を加えた。15時間後、1種類の非極性化合物がHPLC-MSにより観察されたが、ポジティブモードでもネガティブモードでもイオン化しなかった。反応混合物を10 mLの酢酸エチルで希釈し、それぞれ7 mLの以下のもの:0.5 M NaOH溶液 x 2、水 x 1、1 M HCl溶液 x 1、水 x 1、飽和塩化ナトリウム x 1で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を回転式エバポレーター上で除去し、減圧したところ、2.11 gの淡黄色固体が得られた。これは、1H-NMRにより11 mol%の4-ニトロフェノールを含むことが示され、93重量%の純度であると判定された。従って、合計収率は95%であった。
標的同定アッセイ
特異性アッセイ:心臓ミオシンに対する化合物の特異性は、単一の50μMの化合物濃度におけるミオシンアイソフォームのパネル(一団)、すなわち心筋、骨格筋および平滑筋、のアクチン刺激によるATPアーゼに対する化合物の影響を比べることで評価する。
用量依存性心臓ミオシンATPアーゼモジュレーションのインビトロモデル
用量応答は、以下の試薬(記載されている濃度は最終アッセイ濃度である):カリウムPIPES(12mM)、MgCl2(2mM)、ATP(1mM)、DTT(1mM)、BSA(0.1mg/mL)、NADH(0.5mM)、PEP(1.5mM)、ピルビン酸キナーゼ(4 U/mL)、乳酸デヒドロゲナーゼ(8 U/mL)、および消泡剤(90 ppm)を含む、カルシウム緩衝の、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ結合ATPアーゼアッセイを用いて測定する。pH は、水酸化カリウムを加えることで22℃にて6.8に調整する。カルシウム濃度は、0.6mM EGTAおよび様々な濃度のカルシウムを含有する緩衝システムにより制御して、1x10-4 M〜1x10-8 Mの遊離カルシウム濃度を達成する。
筋細胞アッセイ
ラット成体心臓心室筋細胞の調製
成体雄性Sprague-Dawleyラットをイソフルランガス・酸素混合物で麻酔する。心臓を素早く切除し、リンスし、その上行大動脈にカニューレを挿入する。心臓に対し灌流圧力60cm H20で連続的逆行灌流を開始する。心臓を、以下の成分:110mM NaCl、2.6mM KCL、1.2mM KH2PO4 7H20、1.2m MmgSO4、2.1mM NaHCO3、11mM グルコースおよび4mM Hepes(全てSigma社)の、名目上Ca2+が入っていない変性Krebs溶液で最初に灌流を行う。この培地は循環させず、絶えずO2をガス供給する。約3分後、心臓が十分に白化、軟化するまで、3.3%コラゲナーゼ(169 μ/mg活性、Class II、Worthington Biochemical Corp., Freehold, NJ)および25 μM最終カルシウム濃度が補足された変性Krebs緩衝液で心臓を灌流した。心臓をカニューレから取り外し、心房と血管を捨て、心室を小片にカットする。心室組織をコラゲナーゼ含有新鮮Krebs中に穏やかに掻き混ぜることで筋細胞を分散させ、その後50ccの管の中にある200μMナイロンメッシュを穏やかに通過させる。得られた筋細胞を、25 μmカルシウム含有変性Krebs溶液中に再懸濁させる。カルシウム溶液(100mMストック液)を10分間隔で100 μMカルシウムが達成されるまで加えることで、筋細胞をカルシウム耐性にする。30分後、上澄み液を捨て、Tyrode緩衝液(137mM NaCL、3.7mM KCL、0.5mM MgCL、11mM グルコース、4mM Hepes、および1.2mM CaCl2、pH 7.4)30〜50mLを細胞に加える。細胞を37℃に60分間保持してから実験を開始し、単離して5時間以内に使用した。細胞が標準(ベース[基準]の >150%)およびイソプロテレノール(イソ;ベースの > 250%)にこたえることでQC判定基準をパスした場合のみ、細胞のプレパラートは用いる。さらに、ベース収縮能が3〜8%である細胞のみを以下の実験に用いた。
筋細胞が入っているTyrode緩衝液のアリコートを、加熱台を備えた灌流チャンバー(RC-27NE シリーズ20; Warner Instruments)に入れた。筋細胞をくっ付かせ、チャンバーを37℃に加熱し、細胞をこの後37℃のTyrode緩衝液で灌流した。筋細胞を白金電極間の中で1 Hzで場励起する(閾値の20%上で)。はっきりとした条線をもちかつペーシング(pacing)の前に無活動である細胞のみを収縮能実験に使用する。ベース収縮能を測定するため、可変フレーム速度(60〜240 Hz)式電荷結合型デバイスカメラを用いて、筋細胞を40x対物レンズで撮像し、その画像をデジタル化し、サンプリングスピード240 Hzでコンピュータースクリーン上に表示する。[フレームグラッバー(Framegrabber)、ミオペーサー(myopacer)、収集(acquisition)、および細胞収縮能についての分析ソフトウエアは、IonOptix(Milton, MA)から入手可能である。]最低5分のベース収縮期間の後、試験化合物(0.01〜15 μM)を筋細胞に5分間灌流する。この時点以降、新鮮なTyrode緩衝液を灌流して、化合物のウォッシュアウト(washout)特性を評価する。端部検出法を用いて、筋細胞の収縮能ならびに収縮速度および弛緩速度を連続的に記録する。
Fura負荷:細胞透過性Fura-2(Molecular Probes社)をプルロニック(Mol Probes社)およびFBSの等量中にRT(室温)にて10分間溶解させる。1 μMのFuraストック溶液を、500mMのプロベネシド(Sigma社)を含有するTyrode緩衝液でつくる。細胞を負荷するため、この溶液をRTにて筋細胞に加えた。10分後緩衝液を除去し、細胞をプロベネシド含有Tyrodeで洗い、RTにて10分間インキュベートする。洗浄とインキュベートを繰り返す。収縮能とカルシウムの同時測定を負荷の40分内に行う。
用量依存性心臓ミオシンATPアーゼモジュレーションのインビトロモデル
ウシおよびラットの心臓ミオシンをそれぞれの心臓組織から精製する。特異性試験に使用する骨格筋ミオシンおよび平滑筋ミオシンはウサギ骨格筋およびニワトリ砂嚢からそれぞれ精製する。アッセイに使用するミオシンを全て、キモトリプシンによる限定的タンパク分解により単頭型可溶形(single-headed soluble form;S1)に変換する。その他の筋節構成要素:トロポニン複合体、トロポミオシンおよびアクチンは、ウシ心臓(心臓筋節)またはニワトリ胸筋(骨格筋節)から精製した。
インビトロ短縮率アッセイ
動物
Charles River Laboratoriesの雄Sprague Dawleyラット(275〜350g)をボーラス効果およびインフュージョン実験に使用する。心不全動物は後に述べる。ラットは1ケージあたり2匹入れ、エサおよび水に自由にアクセスできるようにしておく。実験の前に最低3日の順化期間を置く。
動物をイソフルランで麻酔し、手術の間、手術平面内に保持する。中心体温を、加熱パッドを使って37℃に維持する。麻酔をしたら、動物の毛を剃り、脱毛器(hair remover)をあてて、胸部から残っている全ての柔皮毛を除去する。胸部をさらに70% ETOHで下準備し、超音波ジェルをつける。GE System Vingmed超音波システム(General Electric Medical Systems)を使用して、10 MHzプローブを胸壁上に置き、乳頭筋のレベルにおいて短軸ビューで画像を得る。左心室の2-D(二次元)M-モードの画像を、化合物ボーラスのインジェクション(注射)またはインフュージョンの前および後に撮る。インビボ短縮率[(拡張末期径−収縮末期径)/拡張末期径×100]を、GE EchoPakソフトウエアプログラムを用いたM-モード画像分析により決定する。
ボーラスおよびインフュージョンのプロトコルについては、短縮率は上述した心エコー検査により測定する。ボーラスおよびインフュージョンのプロトコルに対しては、5つの投薬前M-Mode画像を化合物のボーラスインジェクションまたはインフュージョンの前に30秒間隔で撮る。インジェクションの後は、M-モード画像を1分間隔および5分間隔で、その後は最大30分間隔で撮る。ボーラスインジェクション(0.5〜5mg/kg)またはインフュージョンは、尾静脈カテーテルによる。インフュージョンパラメーターは化合物の薬物速度論プロファイルから決定する。インフュージョンについては、動物に尾静脈カテーテルから1分の負荷用量、その後直ちに29分のインフュージョン用量を入れる。負荷用量は、目標濃度×定常状態分布容量を決めることで計算される。維持用量濃度は、目標濃度×クリアランス(clearance)を計算することで決める。化合物を25%キャビトロン賦形剤(cavitron vehicle)中に調剤してボーラスおよびインフュージョンのプロトコルを行う。血液サンプルを採って化合物の血漿濃度を測定する。
正常動物および心不全動物の血流力学
動物をイソフルランで麻酔し、手術平面内に維持して、カテーテル挿入に備えて毛を剃る。首部を切開し、右頸動脈を除去分離する。この右頸動脈の中に2本組French Millar Micro-tip Pressure Catheter(Millar Instruments, Houston, TX)をカニューレ挿入し、大動脈を過ぎて左心室の中まで通す。化合物または賦形剤がインフュージョンされる間、拡張末期圧、最大 + / - dp/dt、収縮期圧および心拍数を連続測定する。PowerLab機とそのChart 4ソフトウエアプログラム(Adinstruments, Mountain View, CA)を用いて測定を記録・分析する。血流力学測定を選択インフュージョン濃度において行う。血液サンプルを採取して化合物の血漿濃度を測る。
うっ血性心不全の左冠動脈閉塞モデル
動物
雄Sprague-Dawley CD(220〜225g;Charles River)ラットをこの実験に使用した。動物は、標準的な実験室条件下に置いて水と市販のげっ歯類用餌に自由にアクセスできるようにしておいた。部屋の温度を20〜23℃に維持し、部屋の灯かりを12/12時間・明/暗の周期においた。動物は実験の前に5〜7日この実験室環境に順応させた。動物は手術の前一晩絶食させた。
動物をケタミン/キシラジン(95mg/kgおよび5mg/kg)で麻酔し、14〜16ゲージ改良型静脈内カテーテルを挿管した。麻酔レベルを足指をピンチすることでチェックした。中心体温を加熱ブランケットを用いて37℃に維持した。手術部域をクリップ留めし、スクラブした。ラットを右側面横臥に置き、初めにピーク吸息圧10〜15cm H2Oおよび呼吸速度60〜110呼吸/分の人工呼吸器上に置いた。動物には人工呼吸器により100% O2を送達した。手術部位を手術用スクラブとアルコールでスクラブした。胸郭を4本目の肋骨と5本目の肋骨の肋間腔で切開した。下に在る筋肉を、外側胸静脈を避けるように注意しながら切り裂いて、肋間筋を露出させた。胸腔に4本目と5本目の肋骨の肋間腔から進入し、切開部を広げて心臓を目視できるようにした。心膜を開口して心臓を露出させた。テーパー状ニードル(taper needle)を用いて6-0 絹縫合糸を、左心耳の挿入部から約1mmのところに肺動脈円錐左縁と接触して存在する、左冠動脈の起点近傍のその左冠動脈の周りに通した。縫合糸を動脈の周りに縛ることで左冠動脈を閉塞させた(「LCO」)。偽(sham)ラットを、縫合糸を縛らない以外は同じに処置した。切開部を3層に閉鎖した。ラットは、自分で呼吸できるまで人工呼吸に付された。ラットから抜管し、加熱パッド上で回復させた。手術後鎮痛のためにブプレノルフィン(0.01-0.05mg/kg SQ)をラットに投与した。覚醒したら、ラットをそのケージに戻した。感染または苦痛の徴候についてラットを毎日追跡調査した。感染したまたは瀕死のラットは安楽死させた。ラットの体重を1週間に1度計った。
梗塞形成術の約8週間後に、心エコー検査によって心筋梗塞の徴候についてラットを調べた。偽ラットに比べて短縮率が減っているラットだけをさらに薬効実験に利用した。全ての実験において、4つのグループ、すなわち偽+賦形剤、偽+化合物、LCL+賦形剤、およびLCL+化合物が存在した。LCLの10〜12週間後に、ラットに選択インフュージョン濃度でインフュージョンした。前と同じように、化合物をインフュージョンする前に5つの投与前M-Mode画像を30秒間隔で撮り、その後M-モード画像を30秒間隔で10分まで、その後毎分または5分間隔で撮った。このM-モード画像から短縮率を決定した。投与前短縮率と化合物処理短縮率間の比較は、ANOVAとポスドク学生Newman・Keulsによって行われた。ラットを回復させ、7〜10日内にラットに化合物を血流力学プロトコルにより再びインフュージョンして、心不全ラットにおける化合物の血流力学的変化を測った。インフュージョンの終了とともに、ラットを殺し、心臓の重量を測定した。
Claims (14)
- 式I:
R1およびR2は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、および置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より独立に選択され;またはR1、R2およびそれらが結合している窒素は、置換されていてもよい5-、6-もしくは7-員ヘテロ環を形成しており;
R3は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4は、ハロゲンであり;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、または置換されていてもよい低級アルキルであり;かつR6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、および置換されていてもよい低級アルキルからなる群から独立に選択される)
により表される化合物、その単一の立体異性体、立体異性体の混合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、および医薬的に許容される塩の溶媒和物。 - 次の条件の1つ以上を満たしている請求項1に記載の化合物:
R1、R2およびそれらが結合している窒素が、置換されていてもよい5-、6-もしくは7-員ヘテロ環を形成している;
R3が、ハロゲン、低級アルコキシ、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよい、フェニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾール-5-イル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはイミダゾリル基である;
R4がクロロである;ならびに
R5、R6およびR7が水素である。 - 次の条件の1つ以上を満たしている請求項2に記載の化合物:
R1、R2およびそれらが結合している窒素が、ピペリジン-1-イル;ピペラジン-1-イル;モルホリン-4-イル;ピロリジン-1-イル;チオモルホリン-4-イルまたはジアゼパン-1-イルを形成しており、これらは以下の基:置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ(例えば、メチレンジオキシ)、カルボキシ(-COOH)、置換されていてもよいアシルオキシ(RCOO-)、置換されていてもよいアルコキシカルボニル(-COOR)、置換されていてもよいアミノカルボニル、シアノ、置換されていてもよいアシル、オキソ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロアラルコキシのうちの1、2または3個で置換されていてもよい;ならびに
R3が置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい[1,3,4]チアジアゾール-2-イル基であるか、またはR3が1H-イミダゾール-2-イル基である。 - R1、R2およびそれらが結合している窒素が置換されていてもよいジアゼパン-1-イル環を形成している、請求項3に記載の化合物。
- R1、R2およびそれらが結合している窒素が置換されていてもよいピペラジン-1-イル環を形成している、請求項3に記載の化合物。
- R1、R2およびそれらが結合している窒素が置換されていてもよいピペラジン-1-イル環を形成している、請求項3に記載の化合物。
- R1、R2およびそれらが結合している窒素が置換されていてもよいピロリジン-1-イル環を形成している、請求項3に記載の化合物。
- R3がオキサゾール-2-イル、5-フェニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルまたは1H-イミダゾール-2-イルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R2およびそれらが結合している窒素が、置換されていてもよい5-、6-もしくは7-員ヘテロ環を形成しており;
R3が置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
R4がハロゲンであり;ならびに
R5、R6およびR7が水素である、請求項1に記載の化合物。 - R4がクロロである、請求項9に記載の化合物。
- R1、R2およびそれらが結合している窒素が、置換されていてもよい5-、6-もしくは7-員ヘテロ環を形成しており;
R3が置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい[1,3,4]チアジアゾール-2-イル基であるか、またはR3が1H-イミダゾール-2-イル基であり;
R4がハロゲンであり;ならびに
R5、R6およびR7が水素である、請求項1に記載の化合物。 - R1、R2およびそれらが結合している窒素が、置換されていてもよい5-、6-もしくは7-員ヘテロ環を形成しており;
R3が5-フェニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルまたは1H-イミダゾール-2-イルであり;
R4がハロゲンであり;ならびに
R5、R6およびR7が水素である、請求項1に記載の化合物。 - 治療的に有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、または医薬的に許容される塩の溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、心臓病の治療方法。
- 医薬的に許容される賦形剤と、治療的に有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、または医薬的に許容される塩の溶媒和物とを含む、医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45870203P | 2003-03-27 | 2003-03-27 | |
US60/458,702 | 2003-03-27 | ||
PCT/US2004/009408 WO2004086865A1 (en) | 2003-03-27 | 2004-03-26 | Compounds, compositions and methods |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011284586A Division JP2012092135A (ja) | 2003-03-27 | 2011-12-27 | 化合物、組成物および方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006523234A true JP2006523234A (ja) | 2006-10-12 |
JP2006523234A5 JP2006523234A5 (ja) | 2007-01-11 |
JP4969238B2 JP4969238B2 (ja) | 2012-07-04 |
Family
ID=33131818
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006509380A Expired - Lifetime JP4969238B2 (ja) | 2003-03-27 | 2004-03-26 | 化合物、組成物および方法 |
JP2011284586A Pending JP2012092135A (ja) | 2003-03-27 | 2011-12-27 | 化合物、組成物および方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011284586A Pending JP2012092135A (ja) | 2003-03-27 | 2011-12-27 | 化合物、組成物および方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7595322B2 (ja) |
EP (1) | EP1605752B1 (ja) |
JP (2) | JP4969238B2 (ja) |
AT (1) | ATE524452T1 (ja) |
ES (1) | ES2378620T3 (ja) |
WO (1) | WO2004086865A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020533347A (ja) * | 2017-09-13 | 2020-11-19 | アムジェン インコーポレイテッド | ビスアミド筋節活性化化合物及びその使用 |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101850813B1 (ko) | 2009-06-29 | 2018-04-20 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 치료용 화합물 및 조성물 |
SG10201608528YA (en) | 2011-12-21 | 2016-12-29 | Novira Therapeutics Inc | Hepatitis b antiviral agents |
CR20200276A (es) | 2012-08-28 | 2021-01-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamientos de la hepatitis b (divisional exp. 2015-0059) |
JP6466348B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-02-06 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | スルファモイル−アリールアミドおよびb型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 |
US8993771B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-03-31 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
CA2922302C (en) | 2013-04-03 | 2021-08-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
CN105960400B (zh) | 2013-05-17 | 2019-05-31 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
CA2935719C (en) | 2013-07-25 | 2021-11-02 | Janssen Sciences Ireland Uc | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
AP2016009122A0 (en) | 2013-10-23 | 2016-03-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
KR20160128305A (ko) | 2014-02-05 | 2016-11-07 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 |
PL3102572T3 (pl) | 2014-02-06 | 2019-04-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B |
US9400280B2 (en) | 2014-03-27 | 2016-07-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
AU2015370986B2 (en) * | 2014-12-22 | 2021-02-04 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Products for the delivery of therapeutic/diagnostic compounds to the heart |
WO2016149581A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
AU2016330964B2 (en) | 2015-09-29 | 2021-04-01 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent |
AU2017248828A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Janssen Sciences Ireland Uc | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
EP3515889A1 (en) | 2016-09-20 | 2019-07-31 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited | Trpv4 antagonists |
JP7106528B2 (ja) | 2016-09-20 | 2022-07-26 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、(ナンバー2)、リミテッド | Trpv4拮抗薬 |
TW201825458A (zh) | 2016-09-20 | 2018-07-16 | 英商葛蘭素史克智慧財產(第二)有限公司 | Trpv4拮抗劑 |
MX2020007532A (es) | 2018-01-19 | 2020-09-09 | Cytokinetics Inc | Inhibidores de sarcomero cardiaco. |
EA202092171A1 (ru) | 2018-03-14 | 2020-12-01 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани | Схема дозирования модулятора сборки капсида |
JP7438148B2 (ja) | 2018-06-26 | 2024-02-26 | サイトキネティックス, インコーポレイテッド | 心臓サルコメア阻害剤 |
KR20210130753A (ko) | 2019-02-22 | 2021-11-01 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체 |
CN113795486A (zh) | 2019-05-06 | 2021-12-14 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物 |
JP2024508526A (ja) | 2021-03-04 | 2024-02-27 | サイトキネティックス, インコーポレイテッド | 心筋サルコメア阻害剤 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB882090A (en) * | 1958-03-04 | 1961-11-08 | Geigy Ag J R | New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof |
US3055905A (en) * | 1958-03-04 | 1962-09-25 | Geigy Chem Corp | New sulphamyl benzamides |
US3567746A (en) * | 1968-07-10 | 1971-03-02 | Pennwalt Corp | N-aryl benzamides |
JP2000119273A (ja) * | 1998-10-12 | 2000-04-25 | Pfizer Inc | ピラゾロ[4,3―d]ピリミジン―7―オン類及びそれらの中間体の製造方法 |
JP2000319249A (ja) * | 1999-03-20 | 2000-11-21 | Bayer Ag | 新規スルホンアミド類 |
JP2002528537A (ja) * | 1998-10-30 | 2002-09-03 | フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー | 2−アミノ−チアゾール誘導体類、それらの製造方法および抗癌剤としてのそれらの使用 |
JP2003503385A (ja) * | 1999-06-25 | 2003-01-28 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インダニル置換ベンゼンカルボキサミド、その製造方法、薬剤としてのその使用およびそれを含有する医薬処方物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4639451A (en) | 1981-10-20 | 1987-01-27 | Mitsui Toatsu Kagaku-Kabushiki Kaisha | Pyridazinone derivatives |
US20050113450A1 (en) | 2002-08-23 | 2005-05-26 | Atli Thorarensen | Antibacterial agents |
-
2004
- 2004-03-26 ES ES04758456T patent/ES2378620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 WO PCT/US2004/009408 patent/WO2004086865A1/en active Application Filing
- 2004-03-26 EP EP04758456A patent/EP1605752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 JP JP2006509380A patent/JP4969238B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-26 US US10/550,398 patent/US7595322B2/en active Active
- 2004-03-26 AT AT04758456T patent/ATE524452T1/de not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-03 US US12/553,311 patent/US7888373B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-01-18 US US13/008,432 patent/US8101620B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-12-19 US US13/330,356 patent/US8202859B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-12-27 JP JP2011284586A patent/JP2012092135A/ja active Pending
-
2012
- 2012-05-18 US US13/474,824 patent/US8367661B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-02-05 US US13/759,903 patent/US8604025B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB882090A (en) * | 1958-03-04 | 1961-11-08 | Geigy Ag J R | New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof |
US3055905A (en) * | 1958-03-04 | 1962-09-25 | Geigy Chem Corp | New sulphamyl benzamides |
US3567746A (en) * | 1968-07-10 | 1971-03-02 | Pennwalt Corp | N-aryl benzamides |
JP2000119273A (ja) * | 1998-10-12 | 2000-04-25 | Pfizer Inc | ピラゾロ[4,3―d]ピリミジン―7―オン類及びそれらの中間体の製造方法 |
JP2002528537A (ja) * | 1998-10-30 | 2002-09-03 | フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー | 2−アミノ−チアゾール誘導体類、それらの製造方法および抗癌剤としてのそれらの使用 |
JP2000319249A (ja) * | 1999-03-20 | 2000-11-21 | Bayer Ag | 新規スルホンアミド類 |
JP2003503385A (ja) * | 1999-06-25 | 2003-01-28 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インダニル置換ベンゼンカルボキサミド、その製造方法、薬剤としてのその使用およびそれを含有する医薬処方物 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020533347A (ja) * | 2017-09-13 | 2020-11-19 | アムジェン インコーポレイテッド | ビスアミド筋節活性化化合物及びその使用 |
JP7308816B2 (ja) | 2017-09-13 | 2023-07-14 | アムジェン インコーポレイテッド | ビスアミド筋節活性化化合物及びその使用 |
US11780826B2 (en) | 2017-09-13 | 2023-10-10 | Amgen Inc. | Bisamide sarcomere activating compounds and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7888373B2 (en) | 2011-02-15 |
US8202859B2 (en) | 2012-06-19 |
WO2004086865A1 (en) | 2004-10-14 |
US20120232092A1 (en) | 2012-09-13 |
EP1605752A1 (en) | 2005-12-21 |
US8604025B2 (en) | 2013-12-10 |
US20120088779A1 (en) | 2012-04-12 |
EP1605752A4 (en) | 2008-05-07 |
US8367661B2 (en) | 2013-02-05 |
JP4969238B2 (ja) | 2012-07-04 |
US7595322B2 (en) | 2009-09-29 |
US20070078126A1 (en) | 2007-04-05 |
ES2378620T3 (es) | 2012-04-16 |
US8101620B2 (en) | 2012-01-24 |
US20110112154A1 (en) | 2011-05-12 |
US20100069370A1 (en) | 2010-03-18 |
JP2012092135A (ja) | 2012-05-17 |
ATE524452T1 (de) | 2011-09-15 |
US20130267537A1 (en) | 2013-10-10 |
EP1605752B1 (en) | 2011-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4969238B2 (ja) | 化合物、組成物および方法 | |
JP4613157B2 (ja) | 化合物、組成物および方法 | |
ES2522579T3 (es) | Compuestos, composiciones y métodos | |
JP5178526B2 (ja) | 化合物、組成物および方法 | |
ES2419007T3 (es) | Ciertas entidades químicas, composiciones y procedimientos | |
US7053094B2 (en) | Compositions and methods for treating heart failure | |
US7910743B2 (en) | Compounds, compositions and methods | |
US20090192168A1 (en) | Compounds, Compositions and Methods | |
US20030158186A1 (en) | Compositions and methods for treating heart failure |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061116 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061116 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100601 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100826 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100902 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101101 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110830 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111227 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120215 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120313 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120403 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150413 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4969238 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |