JP2006519821A - 網膜虚血の治療におけるジアゾキシドの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、網膜虚血及び網膜虚血に関連した疾患の治療及び/又は予防のための薬剤を調製するためのジアゾキシド(7−クロロ−3−メチル−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−1,1−ジオキシド)を含む組成物の使用に関する。本発明の枠内で使用する組成物は、リルゾール、又はその神経保護に活性である誘導体、又はその医薬上許容し得る塩を更に含み得る。
Description
I.1.動物。
体重200〜250gのIFFA CREDOの科学飼育に由来するブラウンノルウェーラットを受領し、明暗サイクル(12時間/12時間)で、温度調節をした(18〜20℃の温度)部屋内の個別ケージ内に置く。研究中、動物は、食物及び水に自由に近付くことができる。
ジアゾキシドを、ジメチルスルホキシド(DMSO)を全く有さない溶液中に溶解させる。このようにして得た溶液を、有効成分0.01%及びDMSO0.4%の最終点眼剤を得るために、滅菌生理血清中で希釈する。
ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射(60mg/kg)によるラットの全身麻酔後、瞳孔をMydriaticum(登録商標)滴の点滴注入によって拡大させる。オキシブプロカイン滴の点滴注入によって予め麻酔をかけた右目の前房に、ハンクの平衡塩類溶液(Hank’s Balanced Salt Solution)を含むタンクに接続された30Gの針を挿入する。40分間の持続時間の網膜虚血を、130mm Hgの眼内圧を生じさせることを可能にする、185cmの高さへの塩類溶液を含むタンクの上昇によって誘発する。虚血は、眼底の直接検眼法によって決定する、網膜血管中の血流消失を特徴とする。ラットは、7日の再灌流期間後に犠牲にする。白内障又は出血を進展させた全てのラットは、研究から排除した。
II.1.電気生理学的分析。
網膜電図検査法は、網膜の電気活性のための網膜機能の評価を可能にし、かつ治療分野において最も有望な物質を明らかにできる、潜在分子の急速スクリーニング用の特上のツールとなる。
再灌流7日目に、動物を過量のペントバルビタールナトリウムの心臓内注射によって犠牲にする。眼は、摘出し、4%のパラホルムアルデヒド溶液中に2時間固定し、次に20%のショ糖溶液中に一晩、撹拌して移す。次に眼は、ティシュ・テック中に含め、液体窒素で冷却したイソペンタン中で凝固させ、次に−80℃で保存する。網膜の形態変化を分析するために、7μmの切片をクリオスタット(Leica)で作成し、ポリリジン薄片に取り付け、かつトルイジンブルーで着色する。
ERGのA及びB波の虚血前振幅は、グループによって非常に異なるが、同じグループ内部でも非常に異なる。回復は、初期値の百分率で表現し、かつ各治療間の効率差は、マン・ウィットニーU検定を用いて分析する。有意閾値は、0.02である。
III.1.網膜電図の分析表。
図1は、基準、虚血かつ非治療、及び虚血−治療ラットにおいて虚血終了後7日の時点で記録した網膜電図の分析表を比較する。対照グループの正常ERG(図1A)と比較して、虚血−非治療グループにおいてB波及びA波でも大幅な減少が観察される(図1B)。網膜のこの電気活性減少は、ジアゾキシドで治療したグループにおいて、遥かに強烈でない(図1C−1D)。
図2は、24、48、72及び168時間の時点で記録したA及びB波の振幅の変化を示す。非虚血基準ラットにおいて、A及びB波の振幅は、期間中変化しないままである。他の虚血ラットグループにおいて、研究の様々な時点でA及びB波の振幅の変化に気が付く。
図3は、様々なグループにおける網膜の細胞構築を示す。「対照」グループ(図3A)と比較して、虚血−非治療グループの網膜は、細胞死と関連した神経節細胞層の重度の発作、及び内網状層の厚さの事実上全体的な減少を示している。非常に重度に罹患した内核層は、ピクノティック状態(etat picnotique)で散在する細胞の存在を特徴とする。並行して、光受容体層は、光受容細胞核の列数の減少、並びに内及び外節の厚さ減少を特徴とする(図3B)。
Claims (6)
- 網膜虚血に関連した疾患の治療及び/又は予防のための薬剤を調製するためのジアゾキシド(7−クロロ−3−メチル−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−1,1−ジオキシド)を含む医薬組成物の使用。
- 前記医薬組成物は、0.001%〜0.1%のジアゾキシドを含むことを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 前記医薬組成物は、リルゾール又はその神経保護に活性である誘導体、又はその医薬上許容し得る塩を更に含むことを特徴とする請求項1又は2のいずれかに記載の使用。
- 眼内に局所適用する薬剤を得るための請求項1から3のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬組成物は、洗眼剤の形状を呈することを特徴とする請求項1から4のいずれかに記載の使用。
- 網膜虚血に関連した疾患は、網膜の動脈又は静脈閉塞、眼挫傷からなる群、並びに老化関連黄斑変性(DMLA)、緑内障、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、炎症疾患、及び血液病のような慢性疾患からも選択されることを特徴とする請求項1から4のいずれかに記載の使用。
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