JP2006519004A - 新規ムチン様ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規のムチン様ポリペプチドヒトゲノム中の翻訳領域、及び上記ポリペプチドの変異体、突然変異体、及びフラグメントを含むこれらの関連試薬、並びにこれらに対して誘導されるリガンド及びアンタゴニストを開示する。本発明は、これらの分子の同定及び製造方法、これらを含む医薬組成物の調製方法、及び疾患の診断、予防及び治療におけるこれらの使用方法を供する。
Description
本発明は、新規ポリペプチド、より特定的にはムチン様ポリペプチドをコードするヒトゲノム中に確認される核酸配列に関する。本明細書において引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は引例として完全に組み込まれている。
多くの新規なポリペプチドは、厳密な相同性基準を同じファミリーの既知のポリペプチドに適用することによりすでに同定されている。しかしながら、ムチン様ポリペプチド(及び他のいずれかのタンパク質ファミリー)ためのヒトゲノム中のポリペプチドをコードする配列中の実際の内容は未だ知られていないため、ヒトゲノム中に存在する翻訳領域(ORFは、アミノ酸をコードするヌクレオチドの連続したトリプレットを含むゲノム配列であり、終始コドンにより中断されず、そしてポリペプチドへと潜在的に翻訳可能である)の全体に、別の且つ厳密でない相同性/構造的基準を適用することにより、ムチン様ポリペプチド活性を有するポリペプチドをコードするDNA配列を同定する可能性は未だ存在する。
呼吸器、消化器系、及び生殖系の上皮表面は、固有上皮細胞、例えば、杯状細胞及び粘膜下腺細胞により分泌される粘液でコーティングされている。粘膜分泌は、当該組織中で変化する重要な保護機能及び潤滑機能を供する。粘膜の主な特性はムチンに起因する。データによるといくつかのヒトムチン遺伝子(MUC1,MUC2,MUC3,MUC4,MUCSAC,MUCSB,MUC6,MUC7,MUC8,MUC9,MUC10,MUC11,MUC12,MUC13,MUC15,MUC16,MUC17,MUC18,MUC19,MUC20)が同定されている(Gender, S. J. and Spicer, A. P. (1995) Annu. Rev. Physio. 57, 607-634 and Shankar, V. et al., (1997) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16,232-241 を参照のこと)。4つのムチン遺伝子(MUC2、MUC5AC、MUCSB、及びMUC6)は、染色体11p15.5に対してマッピングされている。
全てのムチン遺伝子は、非反復配列に隣接される直列型反復配列を含む共通の特色を共有する。これらは、多数のO−グリカン鎖を支持するスレオニン及びセリンを多く含むペプチドをコードする。システインリッチドメインは、NP3a、L31及びHGM−1中のMUC2のN−及びC−末端領域、MUC5BのC−末端領域、MUC6のC−末端領域中において報告されている。NP3a及びL31におけるMUC2及びMUC5BのC−末端領域は、フォンビルブランド因子(vWF)のD4、B、及びCKドメインと著しい配列類似性を表す。他のシステインリッチドメイン、システインリッチサブドメインは、MUC5AC及びMUC5Bの反復ドメイン中に報告されている。
MUC5AC遺伝子の発現における質的及び量的な変化は、新生物発生前、及び直腸S状部絨毛の両方において報告されているが、当該遺伝子は正常な腸、及び大腸癌には不存在である。直腸S状部絨毛腺腫中のMUC5ACの発現レベルは、異形成の程度に関係する。更には、MUC5ACは、胎児及び胎児の腸において発現する。同様に、MUC5AC mRNAは、正常な膵臓中では検出できないが、膵臓癌において検出できる。
MUC5AC及びMUC5Bは、ムチン遺伝子を明らかにするための物理的地図(physical mapping)及び発現パターンにより示されるが、MUC5として命名された新しいcDNA NP3aのクローニングでの命名法において混乱がもたらされている。
新規ムチン様タンパク質の同定は、これらのタンパク質が関係する特定の疾患状態に導く根底にある経路をより理解させるために、そして、これらの障害を治療するためのより有効な遺伝子又は薬物療法の開発に有意に重要であることは明らかである。
発明の概要
本発明は、新規のムチン様ポリペプチドをコードするヒトゲノム中の翻訳領域(ORF)の同定に基づく。当該ポリペプチドはSCS0004ポリペプチド及びSCS0005ポリペプチドとして本明細書中に言及される。
本発明は、新規のムチン様ポリペプチドをコードするヒトゲノム中の翻訳領域(ORF)の同定に基づく。当該ポリペプチドはSCS0004ポリペプチド及びSCS0005ポリペプチドとして本明細書中に言及される。
従って、本発明は、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3及びSEQ ID NO:7によりそれぞれ与えられるアミノ酸配列を有する、単離SCS0004ポリペプチド、SCS0004変異体、及びSCS0005ポリペプチド、並びにムチン様ポリペプチドの活性を有するポリペプチドとして、これらの成熟形態、ヒスチジンタグ化形態、変異体、及び断片を供する。また、本発明は、これらをコードする核酸、これらの核酸を含むベクター、及びこれらのベクター又は核酸を含む細胞、並びに他の関連した試薬、例えば、融合タンパク質、リガンド及びアンタゴニストを含む。
本発明は、これらの分子の同定方法及び製造方法、これらを含む医薬組成物の調製方法、及び疾患の診断、予防及び治療におけるこれらの使用方法を供する。
発明の詳細な説明
ある態様において、本発明の最初の観点に従い、以下の群から選択されるムチン様活性を有する単離ポリペプチドを供する:
a)SEQ ID NO:2に示されるアミノ酸配列;
b)SEQ ID NO:2に示される配列を有するポリペプチドの成熟形態;
c)SEQ ID NO:2に示されるアミノ酸配列の変異体であって、選択された配列において特定されるいずれかのアミノ酸配列が、非保存的に置換され、但し配列中の15%以下のアミノ酸配列残基がそのように変化された変異体;
d)a)〜c)に与えられるアミノ酸配列の活性フラグメント、前駆体、塩、又は誘導体。
ある態様において、本発明の最初の観点に従い、以下の群から選択されるムチン様活性を有する単離ポリペプチドを供する:
a)SEQ ID NO:2に示されるアミノ酸配列;
b)SEQ ID NO:2に示される配列を有するポリペプチドの成熟形態;
c)SEQ ID NO:2に示されるアミノ酸配列の変異体であって、選択された配列において特定されるいずれかのアミノ酸配列が、非保存的に置換され、但し配列中の15%以下のアミノ酸配列残基がそのように変化された変異体;
d)a)〜c)に与えられるアミノ酸配列の活性フラグメント、前駆体、塩、又は誘導体。
本発明の最初の観点に従う第2の態様において、以下の群から選択されるムチン様活性を有する単離ポリペプチドを供する:
a)SEQ ID NO:3又はSEQ ID NO:7に示されるアミノ酸配列;
b)SEQ ID NO:3(SEQ ID NO:4)又はSEQ ID NO:7(SEQ ID NO:8)に示される配列を有するポリペプチドの成熟形態;
c)SEQ ID NO:3(SEQ ID NO:5)又はSEQ ID NO:7(SEQ ID NO:9)に示される配列を有するポリペプチドのヒスチジンタグ化形態;
d)SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8又はSEQ ID NO:9に示されるアミノ酸配列の変異体であって、選択された配列において特定されるいずれかのアミノ酸が、非保存的に置換され、但し当該配列中の15%以下のアミノ酸残基がそのように変化された変異体;
e)a)〜d)に与えられるアミノ酸配列の活性フラグメント、前駆体、塩、又は誘導体。
a)SEQ ID NO:3又はSEQ ID NO:7に示されるアミノ酸配列;
b)SEQ ID NO:3(SEQ ID NO:4)又はSEQ ID NO:7(SEQ ID NO:8)に示される配列を有するポリペプチドの成熟形態;
c)SEQ ID NO:3(SEQ ID NO:5)又はSEQ ID NO:7(SEQ ID NO:9)に示される配列を有するポリペプチドのヒスチジンタグ化形態;
d)SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8又はSEQ ID NO:9に示されるアミノ酸配列の変異体であって、選択された配列において特定されるいずれかのアミノ酸が、非保存的に置換され、但し当該配列中の15%以下のアミノ酸残基がそのように変化された変異体;
e)a)〜d)に与えられるアミノ酸配列の活性フラグメント、前駆体、塩、又は誘導体。
本明細書において説明される新規ポリペプチドは、クエリー配列として、システインノットドメインを使用して同定し、そして、最終的なアノテーションは、アミノ酸配列の相同性に基づき起因させた。
ヒトゲノム中の既知のORFの翻訳により得られたアミノ酸配列の全ては、当該コンセンサス配列を使用して挑み、そして予測した特定の構造及び当該性質のポリペプチドに特有である機能的な「シグネチャー」の存在のために、ポジティブヒットを更に選別し、そして、配列特徴を既知のムチン様ポリペプチドと比較することにより最終的に選択した。従って、本発明の新規なポリペプチドはムチン様活性を有することが予測できる。
「活性な」及び「活性」の語は、本出願におけるSEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7SEQ ID NO:8又はSEQ ID NO:9中に存在するアミノ酸配列を有するムチン様ポリペプチドに予測されるムチン様特性を意味する。ムチンは、ムチナーゼ活性の基質として作用する特性に使用することができる。
第2の観点において、本発明は、本発明の最初の観点のポリペプチドをコードする精製した核酸分子を供する。好ましくは、当該精製した核酸分子は、SEQ ID NO:1(SEQ ID NO:2に示されるアミノ酸配列を有するムチン様ポリペプチドをコードする)又はSEQ ID NO:6(SEQ ID NO:7に示されるアミノ酸配列を有するムチン様ポリペプチドをコードする)に示される核酸配列を有する。
第3の観点において、本発明は、高ストリンジェンシー条件下で、本発明の第2の観点の核酸分子とハイブリダイズする精製した核酸分子を供する。
第4の観点において、本発明は、本発明の第2又は第3の観点の核酸分子を含むベクター、例えば、発現ベクターを供する。
第5の観点において、本発明は、本発明の第4の観点のベクターで形質転換した宿主細胞を供する。
第5の観点において、本発明は、本発明の第4の観点のベクターで形質転換した宿主細胞を供する。
第6の観点において、本発明は、本発明の最初の観点のポリペプチドに特異的に結合し、そして好ましくは、当該ムチン様活性を阻害するリガンドを供する。本発明に従うポリペプチドに対するリガンドは、天然若しくは改変した基質、酵素、レセプター、小有機分子、例えば、2000Da以下、好ましくは800Da以下の小天然若しくは合成有機分子、ペプチド擬態、無機分子、ペプチド、ポリペプチド、抗体、又は上述の構造的若しくは機能的擬態を含む、多様な形態になることができる。
第7の観点において、本発明は、本発明の最初の観点のポリペプチドをコードする天然遺伝子の発現を変化させるために、あるいは、本発明の最初の観点のポリペプチドの活性を調節するために有効な化合物を供する。
本発明の第7の観点の化合物は、遺伝子の発現レベル又はポリペプチドの活性を増加(アゴナイズ)又は減少(アンタゴナイズ)することができる。重要なことに、本発明のムチン様ポリペプチドの機能の確認は、疾患の治療及び/又は診断において有効である化合物を同定することができるスクリーニング方法の設計を許容する。
第8の観点において、本発明は、治療又は診断における使用のための本発明の最初の観点のポリペプチド、又は本発明の第2の観点若しくは第3の観点の核酸分子、又は本発明の第4の観点のベクター、又は本発明の第5の観点の宿主細胞、又は本発明の第6の観点のリガンド、又は本発明の第7の観点の化合物を供する。また、これらの分子は、ムチン様ポリペプチドが、例えば、細胞増殖障害、自己免疫性/炎症性障害、循環器障害、神経性障害、発育障害、代謝障害、感染、及び他の病理的状態に関係する疾患又は状態の予防又は治療のための薬物の製造において使用できる。
第9の観点において、本発明は、上記患者由来の組織中の本発明の最初の観点のポリペプチドをコードする天然遺伝子の発現レベル、又は本発明の最初の観点のポリペプチドの活性の評価、及び上記発現レベル又は活性をコントロールレベルと比較することを含んで成る、患者における疾患の診断方法を供する。上記において、コントロールレベルに対して異なるレベルは疾患を表す。このような方法は、好ましくは試験管内(in vitro)において行われるであろう。患者における疾患の治療的処置をモニターリングするために同様の方法が使用でき、上記において、時間の経過に従いコントロールレベルに向かうポリペプチド又は核酸分子の発現又は活性レベルの変化は、疾患の退行を表す。
本発明の最初の観点のポリペプチドの検出に好ましい方法は以下の工程を含んで成る:(a)本発明の第6の観点のリガンド、例えば、抗体と生物サンプルとのリガンド−ポリペプチド複合体の形成に適当な条件下における接触;及び(b)当該複合体の検出。
当業者が思いつくであろう、例えば、ショートプローブとの核酸ハイブリダイゼーション、部分突然変異分析、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅といった方法、及び異常なタンパク質レベルを検出するための抗体を使用する方法といった、本発明の第9の観点に従ういくつかの異なるこのような方法が存在する。同様の方法は、患者においてモニターすべき疾患の治療的処置をするために、短期間又は長期間使用することができる。また、本発明は、これらの疾患の診断方法において有用なキットを供する。
第10の観点において、本発明は、ムチン様タンパク質として、本発明の最初の観点のポリペプチドの使用を供する。適当な使用は、ムチナーゼ活性を検出するための基質としての使用を含む。
第11の観点において、本発明は、医薬的に受容可能な担体との組み合わせにおいて、本発明の最初の観点のポリペプチド、又は本発明の第2若しくは第3の観点の核酸分子、又は本発明の第4の観点のベクター、又は本発明の第5の観点の宿主細胞、又は本発明の第6の観点のリガンド、又は本発明の第7の観点の化合物を含んで成る医薬組成物を供する。
第12の観点において、本発明は、ムチン様ポリペプチドが、例えば、細胞増殖障害、自己免疫性/炎症性障害、循環器障害、神経性障害、発育障害、代謝障害、感染、及び他の病理的状態に関係する疾患若しくは状態の予防又は治療のための薬物の製造おける使用のための、本発明の最初の観点のポリペプチド、又は本発明の第2若しくは第3の観点の核酸分子、又は本発明の第4の観点のベクター、又は本発明の第5の観点の宿主細胞、又は本発明の第6の観点のリガンド、又は本発明の第7の観点の化合物を供する。
第13の観点において、本発明は、患者に対して本発明の最初のポリペプチド、又は本発明の第2若しくは第3の観点の核酸分子、又は本発明の第4の観点のベクター、又は本発明の第5の観点の宿主細胞、又は本発明の第6の観点のリガンド、又は本発明の第7の観点の化合物を投与することを含んで成る、患者における疾患の治療方法を供する。
本発明の最初の観点のポリペプチドをコードする天然遺伝子の発現、又は本発明の最初の観点のポリペプチドの活性が、健康な患者における発現又は活性のレベルと比較した場合、疾患患者においてより低い疾患のために、患者に対して投与されるポリペプチド、核酸分子、リガンド、又は化合物はアゴニストであるべきである。逆に、天然遺伝子の発現又は当該ポリペプチドの活性が、健康な患者における発現又は活性のレベルと比較した場合、疾患患者においてより高い疾患のために、患者に対して投与されるポリペプチド、核酸分子、リガンド、又は化合物はアンタゴニストであるべきである。このようなアンタゴニストの例は、アンチセンス核酸分子、リボザイム及びリガンド、例えば、抗体を含む。
第14の観点において、本発明は、本発明の最初の観点のポリペプチドをより高く、より低く、又は欠損して発現するように形質転換された遺伝子導入非ヒト動物又はノックアウト非ヒト動物を供する。これらの遺伝子導入動物は、疾患の調査にとって極めて有用なモデルであり、また、このような疾患の治療又は診断において有効な化合物の同定のためのレジメのスクリーニングにおいて使用することができる。
本発明を使用するために利用することができる標準技術及び手順の概要は以下に与えられる。本発明は、説明された特定の方法、プロトコール、細胞株、ベクター及び試薬に制限されないことが理解されるだろう。また、本明細書において使用される用語は、特定の態様のみを説明する目的のためのものであり、当該用語が本発明の範囲を制限することを意図するものではない。本発明の範囲は付随のクレームの語によってのみ制限される。
本明細書中、ヌクレオチド及びアミノ酸の標準的な省略形が使用される。本発明の実施は、他に意図されない限り、分子生物学、微生物学、組み換えDNA技術、及び免疫学の慣習的な技術が利用されるであろうし、それらは当業者の範疇にある。
このような技術は文献中に完全に説明されている。参照に特に適当なテキストの例は以下を含む:Sambrook Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition (1989); DNA Cloning,Volumes I and II (D. N Glover ed. 1985);Oiigonudeotide Synthesis (M. J. Gait ed. 1984); Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription and Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Animal Cell Culture (R.I. Freshney ed. 1986); Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning (1984); the Methods in Enzymology series (Academic Press,Inc.), especially volumes 154 & 155; Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds.1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology(Mayer and Walker, eds. 1987, Academic Press, London); Scopes, (1987) Protein Purification : Principles and Practice, Second Edition (Springer Veriag, N. Y. ) ; and Handbook of Experimental Immunology,Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell eds. 1986)。
本発明の最初の観点は、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8又はSEQ ID NO:9において示されるアミノ酸配列の変異体を含み、上記において、選択された配列中のいずれの特定のアミノ酸も、非保存的に置換されており、但し配列中の15%以下のアミノ酸がそのように変化されている。示された数の非保存的な置換基を有するタンパク質配列は、一般に入手可能なバイオインフォマティックツールを使用して同定することができる(Mulder NJ and Apweiler R, 2002; Rehm BH, 2001)。
このような配列に追加して、一連のポリペプチドは本発明の開示の一部を形成する。ムチン様ポリペプチドは、N−末端配列のタンパク質分解的な除去(シグナルペプチダーゼ及び他のタンパク質分解酵素による)を含む突然変異プロセスを経過することが知られているため、本出願はまた、SEQ ID NO:3及び/又はSEQ ID NO:7に示される配列を有するポリペプチドの成熟形態をクレームする。当該ポリペプチドの配列はSEQ ID NO:4及び/又はSEQ ID NO:8に示される。成熟形態は、翻訳的突然変異プロセス後に、ムチン様活性を示し、そして生体内(細胞又は動物の発現による)又は試験管内(精製ポリペプチドを特異的な酵素で修飾する)からもたらされるいずれかのポリペプチドを含むことを意図する。また、他の成熟形態は、化学群、例えば、糖質又はリン酸塩の添加によりもたらすことができる。また、本出願は、SEQ ID NO:3及び/又はSEQ ID NO:7に示される配列を有するポリペプチドのヒスチジンタグ化形態をクレームする。当該ポリペプチドの配列は、SEQ ID NO:5及び/又はSEQ ID NO:9に示される。
他のクレーム化したポリペプチドは、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8又はSEQ ID NO:9により与えられるアミノ酸配列の活性変異体であり、選択される配列中の特定のいずれかのアミノ酸は、非保存的に置換されており、但し、当該配列中、15%以下、好ましくは10%、5%、3%又は1%以下のアミノ酸残基がそのように変化されている。示されたパーセンテージは開示された新規のアミノ酸配列にわたり計測されなければならない。
本発明に関連して、如何なる置換基も、好ましくは「保存的な」又は「安全な」置換基であるべきであり、通常、分子の構造及び生物的機能を保存するために、十分に類似した化学特性を有するアミノ酸を導入する置換基に限定される(例えば、塩基性、正に帯電したアミノ酸は、塩基性、正に帯電したアミノ酸により置換すべきである)。
文献は、保存的なアミノ酸置換基の選択がタンパク質の配列及び/又は構造における統計学的及び物理化学的研究 (Rogov SI and Nekrasov AN, 2001) の基礎に基づき行うことができる多くのモデルを供する。タンパク質デザイン実験は、アミノ酸の特定のサブセットの使用が、折りたたみ可能で且つ活性なタンパク質を産出できることを示し、タンパク質構造中でより容易に適応することができるアミノ酸「同義(synonymous)」置換基の分類を助け、そして機能的及び構造的相同性並びにパラログを検出するために使用することができる(Murphy LR et al., 2000)。同義アミノ酸群、及び更に好ましい同義アミノ酸群を表1に示す。
対応するムチン様ポリペプチドと比較して、活性が匹敵する、又は改善されてさえいる活性変異体は、コーディングDNAの慣習的な変異誘発技術、コーディングDNA配列のレベルにおけるコンビナトリアル技術(例えば、DNA混合、ファージディスプレイ/セレクション)、又はコンピューター−エイドデザイン研究、続いて先行技術において説明される所望の活性の確認によりもたらすことができる。
また、特定の非保存的な突然変異は、異なる目的を伴い本発明のポリペプチド中に導入することができる。ムチン様ポリペプチドの親和性が減少している突然変異は、再利用及びリサイクルできる能力を増加し、潜在的にその治療的な作用強度を増加することができる(Robinson CR, 2002)。最終的に本発明のポリペプチド中に存在する免疫原生エピトープは、ワクチンを開発するために利用でき(Stevanovic S,2002)、あるいは、タンパク質の安定性を増加させるために、突然変異体を選択するための既知の方法に従いそれらの配列を改変、及びこれらを修正することにより除去することができる(van den Burg B and Eijsink V, 2002; WO 02/05146, WO00/34317, WO98/52976)。
更に、本発明の他のポリペプチドは、上述のアミノ酸配列の活性フラグメント、前駆体、塩、又は機能的に同等な誘導体である。
フラグメントは、それらの機能が変化していない末端又は内側アミノ酸の欠損を示すべきであり、そして、一般的に、タンパク質の機能的なコンホメーションに重要なアミノ酸を除去又は置換することなく少数のアミノ酸、例えば、10以下、好ましくは3以下のアミノ酸を包含するべきである。小さなフラグメントは、抗原決定因子を形成することができる。
「前駆体」は、細胞又は身体に対する投与の前後における代謝又は酵素処理により、本発明の化合物に転換することができる化合物である。
本明細書における「塩」の語は、本発明のポリペプチドのカルボキシル基の塩、及びアミノ基の酸添加塩の両方を意味する。カルボキシル基の塩は、当業界に既知の方法により形成することができ、無機酸、例えば、ナトリウム、カルシウム、アンモニウム、第二鉄、又は亜鉛の塩等、及びこれらを形成するような有機塩基、例えば、アミン、例えば、トリエタノールアミン、アルギニン、又はリジン、ピペリジン、プロカイン等を伴う塩を含む。酸添加塩は、例えば、無機酸、例えば、塩酸、又は硫酸を伴う塩、及び有機酸、例えば、酢酸又はシュウ酸を伴う塩を含む。いずれかのこのような塩は、本発明のペプチド及びポリペプチド又はこれらの類似体に対して実質的に類似した活性を有するはずである。
本明細書において使用される「誘導体」の語は、既知の方法に従い、アミノ酸部分側鎖又はアミノ−若しくはカルボキシ−末端基において存在する官能基から調製することができる誘導体を意味する。また、このような分子は、通常、元の配列を変化しない他の修飾、例えば、生体内又は試験管内のポリペプチドの化学誘導体化(アセチル化又はカルボキシル化)によりもたらすことができ、これらは、合成及び処理中、又は更なる処理において、ペプチドのリン酸化(ホスホチロシン、ホスホセリン、又はホスホスレオニン残基の導入)、又はグリコシル化(ポリペプチドの哺乳類グリコシル化酵素への暴露による)パターンの改変により作成される。あるいは、誘導体は、遊離アミノ基のカルボキシル基及びN−アシル誘導体のエステル若しくは脂肪族アミド、又は遊離ヒドロキシル基のO−アシル誘導体を含んでよく、そして、アシル基で、例えば、アルカノイル−又はアリール基として形成される。
上記誘導体の産出は、内部又は末端位置における適当な残基の部位特異的な修飾を含んでよい。付着のために使用される残基は、ポリマー付着のために受け入れられる側鎖を有しているべきである(即ち、官能基を有しているアミノ酸の側鎖、例えば、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、ヒスチジン等)。あるいは、ポリマー付着のために受け入れられる側鎖を有する残基は、ポリペプチドのアミノ酸を置換でき、又はポリペプチドの内部又は末端位置において付加することができる。また、遺伝的にコードされるアミノ酸の側鎖はポリマー付着のために化学修飾することができ、又は適当な側鎖官能基を伴う非天然アミノ酸を利用することができる。付着に好ましい方法はペプチド合成と化学連結の組み合わせを利用する。有利には、水溶性ポリマーは、特にタンパク質のアミノ−末端領域において、生分解性のリンカーを介しているであろう。このような修飾は、前駆体(又は「プロ−ドラッグ」)中のタンパク質を供するために作用し、リンカーの分解において、ポリマー修飾を伴わないタンパク質を放出する。
ポリマー付着は、アンタゴニストの特定位置における天然アミノ酸の側鎖に対して、又はアンタゴニストの特定位置における天然アミノ酸を置換する天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖に対してだけでなく、炭水化物に対して、又は標的位置におけるアミノ酸の側鎖に付着する他の部分に対するものでよい。また、稀な又は非天然アミノ酸は、特定的に設計された細菌株(Bock A, 2001)中のタンパク質の発現により導入することができる。
上記に示された全ての変異体は、天然であってよく、ヒト以外の生物中において確認されており、あるいは、人工的に、化学合成、部位特異的変異誘発技術、又はその適当な既知のいずれかの技術により調製されてよく、突然変異化若しくは短縮化ペプチド、又は慣習的に得ることができ且つ先行技術を使用して当業者が試験できるポリペプチドと実質的に一致する限定されたセットを供する。
本特許出願において開示される新規のアミノ酸配列は、異なる種類の試薬及び分子を供するために使用することができる。これらの化合物の例は、これらの完全な配列又は特定のフラグメント、例えば、抗原決定因子を使用して同定することができる結合性タンパク質又は抗体である。ペプチドライブラリーは、抗体又は他のタンパク質結合性のクレーム化したアミノ酸配列のスクリーニング及び特徴付けのため、及び、同様の結合特性を有する本発明のポリペプチドの他の形態を同定するための既知の方法(Tribbick G, 2002)において使用することができる。
また、本特許出願は、上述のペプチドのいずれかを含んで成る融合タンパク質を開示する。これらのポリペプチドは、本特許出願において、当該ポリペプチドのムチン様活性を障害することなく、開示されたものに対して非相同的なタンパク質配列を含むべきであり、そしておそらく追加的な特性を供する。このような特性の例は、より簡単な精製手順、体液中におけるより長い持続半減期、追加的な結合部分、内タンパク質分解法による突然変異、又は細胞外局在化である。後者の特色は、クレーム化した分子が、これらのポリペプチドの単離及び精製を促進するだけでなく、一般的にムチン様ポリペプチド及びこれらのレセプターが相互作用する場所において局在化することを許容するため、上記の定義に含まれる融合又はキメラタンパク質の特定の群を決定するために特に重要である。
部分、リガンド及びリンカーの設計、並びに、融合タンパク質の作成、精製、検出及び使用の方法及び戦略は、文献中に開示されている(Nilsson J et al., 1997; Methods Enzymol, Vol. 326-328, Academic Press, 2000)。融合タンパク質中に含んで成ってよい好ましい1又は複数のタンパク質配列は、以下のタンパク質の配列に属する:膜結合タンパク質、免疫グロブリン定常部、多量体化ドメイン、細胞外タンパク質、シグナルペプチド含有タンパク質、搬出シグナル含有タンパク質。これらの配列の特色及びこれらの特定の使用は詳細な様式において開示されている。例えば、アルブミン融合タンパク質(WO 01/77137)、多量体化ドメイン含有融合タンパク質(WO 01/02440, WO00/24782)、免疫複合体(Garnett MC, 2001)、又は、アフィニティークロマトグラフィーによる組み換え製品の精製のために使用できる追加的な配列を供する融合タンパク質(Constans A, 2002; Burgess RR and Thompson NE, 2002; Lowe CR et al., 2001; J. Bioch. Biophy. Meth., vol. 49 (1-3), 2001;Sheibani N, 1999)。
本発明のポリペプチドは、これらに特異的に結合するリガンドを産出及び特徴付けるために使用することができる。これらの分子は天然又は人工的であってよく、化学的観点が極めて異なっていてもよく(結合性タンパク質、抗体、分子的にすり込まれたポリマー)、そして、当業界における技術を適用することにより産出することができる(WO 02/74938; Kuroiwa Y et al., 2002; Haupt K, 2002; van Dijk MA and van de Winkel JG, 2001; Gavilondo JV and Larrick JW, 2000)。このようなリガンドは、これらが産出したものに対して当該ポリペプチドのムチン様活性をアンタゴナイズ又は阻害することができる。特に、通常且つ有効なリガンドは、膜結合タンパク質の細胞外ドメイン又は抗体に代表され、これらはモノクローナル、ポリクローナル、ヒト化抗体、又は抗原結合性フラグメントの形態において存在できる。
上述のポリペプチド及びポリペプチド−ベース誘導化試薬は、例えば、放射標識、蛍光標識、ビオチン、又は細胞障害剤の間で選択される分子との活性接合体又は複合体の使用及び/又は製造の所望の方法に従い、他の形態において存在できる。
特定の分子、例えば、ペプチド擬態もまた、本発明のポリペプチドの配列及び/又は構造において設計することができる。ペプチド擬態(擬似ペプチドとも呼ばれる)は、アミノ酸の側鎖、アミノ酸キラリティー、及び/又はペプチド主鎖のレベルで化学修飾されたペプチドである。これらの変化は、向上した調製、可能性、及び/又は薬物動態学的特色を伴う本発明のアゴニスト又はアンタゴニストを供するために意図される。
例えば、上記ペプチドが、問題の対象への注射後のペプチダーゼにより切断されやすい場合、特定の感応性ペプチド結合の非切断ペプチド擬態での置換は、より安定な、従ってより治療に有用なペプチドを供することができる。同様に、L−アミノ酸残基の置換は、タンパク分解に感応性の弱いペプチドを供する標準的な方法であり、そして、最終的に、ペプチド以外の有機化合物により類似する。また、アミノ−末端遮断基、例えば、t−ブチルオキシカルボニル、アセチル、セイル(theyl)、スクシニル、メトキシスクシニル、スベリル、アジピル、アゼラリル、ダンシル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、メトキシアゼラリル、メトキシアジピル、及び2,4−ジニトロフェニルが有用である。増大した作用強度、延ばされた活性、精製の容易性、及び/又は増大した半減期を供する多くの他の修飾は、先行技術において開示されている(WO02/10195 ; Villain M et al, 2001)。
他の好ましいものは、ペプチド擬態に含まれるアミノ酸誘導体の同義群は、表II中に規定される。また、アミノ酸誘導体の不完全なリストは、アミノイソ酪酸(Aib)、ヒドロキシプロリン(Hyp)、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−COOH、インドリン−2カルボン酸、4−ジフルオロ−プロリン、L−チアゾリジン−4−カルボン酸、L−ホモプロリン、3,4−デヒドロ−プロリン、3,4−ジヒドロキシ−フェニルアラニン、シクロヘキシル−グリシン、及びフェニルグリシンも含む。
「アミノ酸誘導体」は、20の遺伝的にコードされる天然アミノ酸以外の、アミノ酸又はアミノ酸様化学的構成要素を意図する。特に、アミノ酸誘導体は、置換型、非置換型、直鎖型、分岐型、又は環式アルキル部分を含んでよく、そして1又は複数のへテロ原子を含んでよい。当該アミノ酸誘導体は、新規に製造することができ、又は商業者から得ることができる(Calbiochem-Novabiochem AG, Switzerland ; Bachem, USA)。
タンパク質の構造及び機能を探索及び/又は改善するための、試験管内及び生体内での翻訳系の両方を使用した非天然アミノ酸誘導体のタンパク質への組み込みの多様な方法が、文献に開示されている(Dougherty DA, 2000)。ペプチド擬態、並びに非ペプチド擬態の合成及び開発の技術もまた当業界において既知である(Golebiowski A et al, 2001; Hruby VJ and Balse PM, 2000; Sawyer TK, in"Structure Based Drug Design", edited by Veerapandian P, Marcel Dekker Inc., pg. 557-663,1997)。
本発明の他の目的は、ムチン様活性を有する本発明のポリペプチド、抗体に結合するポリペプチド又はそれらに対して産出した結合タンパク質、対応する融合タンパク質、又は上述のアンタゴニスト活性を有する突然変異体をコードする単離した核酸である。好ましくは、これらの核酸はSEQ ID NO:1及びSEQ ID NO:6又は上記DNA配列の補体から成る群から選択されるDNA配列を含んで成るべきである。
あるいは、本発明の核酸は、高ストリンジェンシー条件下においてハイブリダイズし、又は、SEQ ID NO:1及び/又はSEQ ID NO:6又は上記DNA配列の補体から成る核酸を伴う少なくとも約30ヌクレオチドの伸展にわたり少なくとも約85%の同一性を示すべきである。
「高ストリンジェンシー条件」の語は、極小分子の会合を促進し、そして、オーバーナイトインキュベーションにおいて、50%ホルムアミド、5×SSC(150mMのNaCl、15mMのクエン酸三ナトリウム)、50mMのリン酸ナトリウム(pH7.6)、5×デンハート液、10%デキストラン硫酸、及び20マイクログラム/mlの変性切断サケ精子DNAを含んで成る溶液中60〜65℃ハイブリダイゼーション、続いて同じ温度において0.1×SSC中のフィルターを洗浄することを構成する反応における条件を意味する。
実質的に同じヌクレオチド配列を含むこれらの核酸分子は、コードするポリペプチドを維持、修飾、導入又は発現するために使用することができるプラスミド、ベクター及びいずれかの他のDNA作成物を含んで成ってよい。特に、上記核酸分子が発現制御配列と操作的に結合されるベクターは、コードされたポリペプチドの原核生物又は真核生物宿主細胞中の発現を許容することができる。
「実質的に同じヌクレオチド配列」の語は、遺伝子コードの縮重によって、与えられたアミノ酸配列をコードする全ての他の核酸配列を含む。当該意味において、文献は、組み換え発現に好ましい又は最適化されたコドンにおける指摘を供する(Kane JF et al., 1995)。
上記核酸及びベクターは、異なる目的で細胞中に導入することができ、遺伝子導入細胞及び生物を産出することができる。本発明のポリペプチドを発現することができる細胞の産出方法は、このようなベクター及び核酸で細胞を遺伝的に操作することを含んで成る。
特に、宿主細胞(例えば、細菌細胞)は、本発明の核酸及びベクターによりコードされるポリペプチドの一過性の又は安定な発現を許容するための形質転換により改変することができる。あるいは、上記分子は、通常の発現レベルと比較した場合、本発明のポリペプチドの増強又は減少された発現レベルを有する遺伝子導入動物細胞又は非ヒト動物を産出するために使用できる(非−/相同的組み換えにより、又はそれらの安定な分解及び維持を許容する他のいずれかの方法による)。このような詳細な改変は、本発明の核酸、及び、例えば、遺伝子治療(Meth. Enzymol., vol. 346,2002)又は部位特異性レコンビナーゼ(Kolb AF, 2002) に関連した技術を使用することにより得ることができる。また、これらの機能の系統的な研究のために本特許出願において開示されるムチン様ポリペプチドに基づくモデル系は、ヒト細胞株への標的遺伝子導入により産出することができる(Bunz F, 2002)。
また、遺伝子サイレンシングアプローチは、本発明のポリペプチドをコードする遺伝子の内在的な発現を下方調節するために用いることができる。RNA干渉(RNAi)(Elbashir, SM et al., Nature 2001,411, 494-498)は、利用することができる配列特異性な転写後の遺伝子サイレンシングの1つの方法である。短いdsRNAオリゴヌクレオチドは、試験管内において合成され、そして細胞に導入される。これらのdsRNAオリゴヌクレオチドの配列特異的な結合は、標的mRNAの分解の引き金になり、標的タンパク質の発現を減少させ、又は切断する。
上に評価した遺伝子サイレンシングアプローチの有効性は、ポリペプチド発現の測定(例えば、ウェスタンブロッティング)を介して、及びTaqMan法を使用するRNAレベルで評価することができる。
本発明のポリペプチドは、組み換えDNA関連技術、及び化学合成技術を含む当業界に既知のいずれかの方法により調製することができる。特に、本発明のポリペプチドの製造方法は、核酸又はベクターが発現される上述の条件下で宿主又は遺伝子導入細胞の培養すること、及び上記核酸又はベクターによりコードされるポリペプチドを培養液から回収することを含んで成ってよい。例えば、上記ベクターが、細胞外又はシグナル−ペプチド含有タンパク質を伴う融合タンパク質としてポリペプチドを発現する場合、当該組み換え生成物は、細胞外において分泌されることができ、そして、より簡単に収集することができ、そして、更なる処理において培養細胞から精製することができ、あるいは、当該細胞を直接的に使用若しくは投与することができる。
本発明のタンパク質をコードするDNA配列は、適当なエピソームの又は非−/相同的な組み込みベクターに挿入及び連結させることができ、いずれかの適当な方法(形質転換、トランスフェクション、接合、プロトプラスト融合、電気穿孔法、リン酸カルシウム沈降法、ダイレクトミクロインジェクション等)により適当な宿主細胞に導入できる。特定のプラスミド又はウイルスベクターの選択における重要な因子は以下を含む:ベクターを含まないこれらのレシピエント細胞から認識され且つ選択されることができる、当該ベクターを含むレシピエント細胞の容易性;特定の宿主中の所望されるベクターのコピー数;及び、異なる種の宿主細胞間でベクターを「シャトル」できることが望ましいかどうかである。
ベクターは、転写開始/終了調節配列の制御下において原核生物又は真核生物の宿主細胞中の本発明のポリペプチドを含む単離された又は融合タンパク質の発現を許容すべきであり、上記細胞中で恒常的に活性又は誘導性となるように選択される。それから、このような細胞中で実質的に濃縮された細胞株は、適当な細胞株を供するために単離することができる。
真核生物宿主(例えば、酵母菌、昆虫、植物、又は哺乳類細胞)のために、異なる転写及び翻訳調節配列を利用することができ、当該宿主の性質に依存する。これらは、ウイルス源、例えば、アデノウイルス、ウシパピローマウイルス、サルウイルス等に由来してもよく、この場合、調節シグナルは高レベルの発現を有する特定の遺伝子に関連する。例は、ヘルペスウイルスのTKプロモーター、SV40アーリープロモーター、イースト菌gal4遺伝子プロモーター等である。転写開始調節シグナルは、抑止及び活性化を許容するように選択することができ、このため、遺伝子の発現を調節することができる。導入されたDNAにより安定に形質転換された細胞は、発現ベクターを含む宿主細胞の選択を許容する1又は複数のマーカーの導入により選択することができる。また、当該マーカーは、光栄養生物、殺生物耐性、例えば、抗生物質、又は重金属、例えば、銅等に対してホトトロピーを供することができる。選択可能なマーカー遺伝子は、発現させるためのDNA遺伝子配列に直接連結すること、あるいは、共トランスフェクションにより同じ細胞中に導入することのいずれも可能である。
宿主細胞は、原核生物又は真核生物のいずれかであってよい。好ましくは、真核生物宿主、例えば、哺乳類細胞、例えば、ヒト、サル、マウス、及び中国ハムスター卵巣(CHO)細胞であり、なぜなら、これらは正しい折りたたみ及びグリコシル化を含む翻訳後のタンパク質の修飾を供するからである。また、酵母菌も、グリコシル化を含む翻訳後のタンパク質修飾を行うことができる。いくつかの組み換えDNAの戦略は、酵母菌中の所望されるタンパク質の産出のために利用できる強力なプロモーター配列及び高コピー数のプラスミドの利用として存在する。酵母菌は、クローン化哺乳類遺伝子のリーダー配列を認識し、リーダー配列を有するペプチド(即ち、プレ−ペプチド)を産出し、そして分泌する。
本発明の上述の態様は、新規のムチン様ポリペプチドの配列における本特許出願による開示と通常の分子生物学的技術の知識を組み合わせることにより達成することができる。
多くの書籍及びレビューは、ベクター及び原核生物又は真核生物宿主細胞を使用した組み換えタンパク質のクローン及び生産方法における技術を供する。例えば、オックスフォード大学プレスにより出版されている「A Practical Approach」シリーズ中のいくつかのタイトルが挙げられる("DNA Cloning 2: Expression Systems", 1995;"DNA Cloning 4: Mammalian Systems", 1996;"Protein Expression", 1999;"Protein Purification Techniques", 2001)。
更に、最新の且つより焦点を絞った文献は、高処理量法においてポリペプチドを発現するための技術 (Chambers SP, 2002; Coleman TA, et al., 1997)、治療的適用性を有する組み換えタンパク質の大規模製造のための工業的に使用される細胞系及び手順(Andersen DC and Krummen L, 2002, Chu L and Robinson DK, 2001)、及び注目のポリペプチドの発現のためのその他の真核生物の発現系の概要を供し、所望されるタンパク質、例えば、遺伝子導入植物(Giddings G, 2001)又は酵母菌ピッチアパストリス(Pichia pastors )(Lin Cereghino GP et al., 2002)に基づくものの経済的な生産の考慮すべき可能性を有し得る。組み換えタンパク質生産物は、発現したポリペプチドの量及び数量を検出するために(Baker KN et al., 2002)、並びに、生物学的同等性及び免疫原生の問題が存在するかをチェックするために(Schellekens H, 2002; Gendel SM, 2002)、精製中の多様な分析技術により素早くモニターすることができる。
全合成ムチン様ポリペプチドが文献において開示されており、そして化学合成技術の多くの例であって、これらの短い長さが与えられる本発明のムチン様ポリペプチドを有効的に適用できる例は、固相又は液相合成技術として文献において利用できる。例えば、合成されるペプチドのカルボキシ末端に対応するアミノ酸は、有機溶媒中で不溶性の支持体と結合し、反応の交互反復により、これらのアミノ基を伴うアミノ酸の1つと適当な保護基で保護された側鎖官能基が、カルボキシ末端からアミノ末端へと1つ1つ順番に縮合し、そして、当該樹脂又はペプチドのアミノ基の保護基に結合しているアミノ酸の1つが放出され、従って当該ペプチド鎖は当該方法において伸長される。固相合成法は、使用される保護基のタイプにより、tBoc法とFmoc法に大きく分類される。一般的に使用される保護基は、tBoc(t−ブトキシカルボニル)、Cl−Z(2−クロロベンジルオキシカルボニル)、Br−Z(2−ブロモベンジルオキシカルボニル)、Bzl(ベンジル)、Fmoc(9−フルオレニルメトキシカルボニル)、Mbh(4,4’−ジメトキシジベンズヒドリル)、Mtr(4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル)、Trt(トリチル)、Tos(トシル)、Z(ベンジルオキシカルボニル)、及び、アミノ基のためにCl2−Bzl(2,6−ジクロロベンジル);グアニジノ基のためにNO2(ニトロ)及びPmc(2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル);並びに、ヒドロキシル基のためにtBu(t−ブチル)を含む。所望されたペプチドの合成後、脱保護反応させ、そして固形支持体から切り離す。このようなペプチド切断反応は、Boc法にはフッ化水素又はトリ−フルオロメタンスルホン酸により、Fmoc法にはTFAにより行うことができる。
本発明のポリペプチドの精製は、当該目的のためのいずれか1つの既知の方法、即ち、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、電気泳動等を含むいずれかの慣習的な手順により行うことができる。本発明のタンパク質の精製において好ましく使用することができる更なる精製手順は、モノクローナル抗体又は親和性基(affinity group)を使用するアフィニティークロマトグラフィーであり、標的タンパク質と結合し、そしてカラム中に含まれるゲルマトリックス上で産出され、そして固定化される。当該タンパク質を含む不純な調製はカラムを通過させる。当該タンパク質は、不純物が通過すると、ヘパリンにより、又は特異的な抗体によりカラムに結合されるであろう。洗浄後、当該タンパク質は、pH又はイオン強度の変化によりゲルから溶出される。あるいは、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)を使用することができる。当該溶出は、たんぱく質の精製のために通常利用される水−アセトニトリル−ベースの溶媒を使用して行うことができる。
本発明の新規なポリペプチドの開示、及びこれらに関係して開示される試薬(抗体、核酸、細胞)もまた、細胞中又は動物中のそれらの発現レベルを増強し又は減少させる化合物を選別及び特徴付けるために許容される。
「オリゴヌクレオチド」は、化学的に合成することができる1本鎖ポリデオキシヌクレオチド、又は2本鎖相補的ポリデオキシヌクレオチドを意味する。これらの合成オリゴヌクレオチドは5’リン酸エステルを有さず、従って、キナーゼの存在下においてATPとともにリン酸塩を添加することなしに他のオリゴヌクレオチドとは結合しないであろう。合成オリゴヌクレオチドは、脱リン酸化していないフラグメントと結合するであろう。
本発明は、本発明の化合物の精製された調製物(ポリペプチド、核酸、細胞等)を含む。本明細書において使用される精製された調製物は、少なくとも1%、好ましくは少なくとも5%の乾燥重量の本発明の化合物を含むことを意味する。
治療的使用
本特許出願は、一連の新規なムチン様ポリペプチド及びいくつかの可能な適用を有する関連試薬を開示する。特に、本発明のポリペプチドのムチン様活性における増加が疾患の治療又は予防において所望される場合、試薬、例えば、開示されたムチン様ポリペプチド、対応する融合タンパク質及びペプチド擬態、コード核酸、発現細胞、又はこれらの発現を増強する化合物を使用することができる。
本特許出願は、一連の新規なムチン様ポリペプチド及びいくつかの可能な適用を有する関連試薬を開示する。特に、本発明のポリペプチドのムチン様活性における増加が疾患の治療又は予防において所望される場合、試薬、例えば、開示されたムチン様ポリペプチド、対応する融合タンパク質及びペプチド擬態、コード核酸、発現細胞、又はこれらの発現を増強する化合物を使用することができる。
従って、本発明は、本発明のポリペプチドのムチン様活性の増大を必要とする疾患の治療又は予防のための医薬組成物を開示し、活性成分として、開示されたムチン様ポリペプチド、対応する融合タンパク質及びペプチド擬態、コード核酸、発現細胞、又はこれらの発現を増強する化合物の1つを含む。これらの医薬組成物の調製のためのプロセスは、開示されたムチン様ポリペプチド、対応する融合タンパク質及びペプチド擬態、コード核酸、発現細胞、又はこれらの発現を増強している化合物を医薬的に受容可能な担体と組み合わせることを含んで成る。本発明のポリペプチドのムチン様活性における増大を必要とする疾患の治療又は予防のための方法は、治療的有効量の開示されたムチン様ポリペプチド、対応する融合タンパク質及びペプチド擬態、コード核酸、発現細胞、又はこれらの発現を増強する化合物を含んで成る。
本特許出願において開示された試薬中、本発明のポリペプチドの発現又は活性を減少させるリガンド、アンタゴニスト、又は化合物はいくつかの適用性を有し、そして特に、これらは過剰な本発明のポリペプチドのムチン様活性に関する疾患の治療又は診断において使用することができる。
従って、本発明は、本発明のポリペプチドの過剰なムチン様活性に関する疾患の治療又は予防のための医薬組成物を開示し、活性成分として、このようなポリペプチドの発現若しくは活性を減少させるリガンド、アンタゴニスト又は化合物の1つを含む。これらの医薬組成物の調製のためのプロセスは、上記リガンド、アンタゴニスト、又は化合物と一緒に医薬的に受容可能な担体を組み合わせることを含んで成る。本発明のポリペプチドの過剰なムチン様活性に関する疾患の治療又は予防方法は、治療的有効量のアンタゴニスト、リガンド、又は化合物の投与を含んで成る。
SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及びアンタゴニストは、本明細書に挙げるいくつかの疾患、障害、又は状態の治療、診断、回復、又は予防するために使用することができる。
SCS0004及び/又はSCS0005ポリペプチドのアゴニスト及びアンタゴニストは、SCS0004及び/又はSCS0005ポリペプチド活性を調節し、そしてSCS0004及び/又はSCS0005ポリペプチドの成熟形態の少なくとも1つの活性を増加又は減少するこれらの分子を含む。アゴニスト又はアンタゴニストは、補助因子、例えば、タンパク質、ペプチド、炭水化物、脂質、又は小分子量分子であってよく、これらはSCS0004及び/又はSCS0005ポリペプチドと相互作用し、そしてこれによりその活性を調節する。
有望なポリペプチドアゴニスト又はアンタゴニストは、上記タンパク質の細胞外ドメインの一部又は全てを含んで成るSCS0004及び/又はSCS0005ポリペプチドの可溶性又は膜結合性形態のいずれかと反応する抗体を含む。SCS0004及び/又はSCS0005ポリペプチドの発現を調節する分子は、典型的には、アンチセンス制御因子として作用することができるSCS0004及び/又はSCS0005ポリペプチドをコードする核酸を含む。
SCS0004及びSCS0004変異体は、MUC6のスプライス変異体として測定され、他方で、SCS0005はMUC5ACのスプライス変異体として測定された(実施例2)。MUC5AC及びMUC6は、すでに多くの疾患に関与している(以下を参照のこと)。このように、SCS0004、SCS0004変異体、及びSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及びアンタゴニストは、これらの疾患の診断又は治療において有用であろう。
ムチン糖タンパク質は、粘液の主な巨大分子成分である。ムチンは、2つの主な形態において発現される、大きくて重いグリコシル化糖タンパク質である:膜結合ムチン及び分泌型ムチン。気道において、MUC1及びMUC4は、上皮細胞表面に存在する優勢な膜結合ムチンである;MUC5AC、MUC5B及びMUC2は、粘液ゲルに寄与する、優勢な分泌型ムチンである(Voynow JA. Paediatr Respir Rev. 2002 Jun; 3 (2): 98-103. What does mucin have to do with lung disease?)。
Mata等は、気道上皮細胞における粘液分泌性細胞の数を示し、ブレオマイシンに暴露したラット中でMuc5acメッセンジャーリボ核酸及びタンパク質の発現が著しく増大されており、そしてNAC(N−アセチルシステイン)−処理ラット中においてこれらの変化は有意に減少されたことを示した(Mata et al. Eur Respir J. 2003 Dec; 22 (6): 900-5. Oral N-acetylcysteine reduces bleomycin-induced lung damage and mucin Muc5ac expression in rats)。彼らは、これらの結果が、ブレオマイシンが気道の分泌性細胞及びこれらのムチン生産を増加させること、並びに、経口N−アセチルシステインが肺の障害を改善し、そして肺繊維症における粘液の分泌過多を減少させることを示すことを加える。更に、気道ムチン(MUC5ACを含む)は、胆嚢繊維症、並びに慢性気管支炎において過硫酸化され、そして当該特色は、これらの疾患の初期欠損に結びつくものと考えられてきた(Lamblin et al. Glycoconj J. 2001 Sep; 18 (9): 661-84. Human airway mucin glycosylation : acombinatory of carbohydrate determinants which vary in cystic fibrosis. See also hereafter)。MUC5AC、MUC5B及びMUC2の過剰発現は、ヒト及びマウスの気道における分泌性細胞の過形成及び異形成と強く関係している。Harris A.は、MUC6もまた、胆嚢繊維症において、膵管を妨害する物質の有意な成分として示されることを示唆する(Harris A. Ann N Y Acad Sci. 1999 Jun 30; 880:17-30. The duct cell in cystic fibrosis)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びに、これらのアゴニスト及び好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、胆嚢繊維症、肺繊維症、及び気管支炎の診断又は治療において使用することができ、及び/又はヒト及びマウスの気道中における分泌性細胞の過形成及び異形成を予防する。
Matsuzwa等は、MUC6(GMCムチンのコアタンパク質)の胃腺粘膜細胞(GMC)ムチンの発現の上方調節は、胃の表面粘膜ゲル層及び胃粘膜におけるヘリコバクターピロリ菌の感染に対する防御に関係し得ることを示唆する(Matsuzwa et al. Helicobacter. 2003 Dec; 8 (6): 594-600. Helicobacter pylori infection up-regulates gland mucous cell-type mucins in gastric pyloric mucosa)。Van De Bovenkamp等は、十二指腸の胃の異形成(GMD)が、GMDの発達におけるピロリ菌(H. pylori)の有望な役割を伴うMUC5AC及びMUC6の発現により特徴付けられることを示した(Van De Bovenkamp et al. Hum Pathol. 2003 Feb ; 34 (2) : 156-65. Metaplasia of the duodenum shows a Helicobacter pylori-correlated differentiation into gastric-type protein expression)。更に、Byrd等は、ピロリ菌(H. pylori)が試験管内において全体のムチン合成を阻害し、そしてMUC5AC及びMUC1の発現を減少させることを示した(Byrd et al. Gastroenterology. 2000 Jun; 118 (6) : 1072-9. Inhibition of gastric mucin synthesis by Helicobacter pylori)。彼らは、生体内における胃のムチン合成の減少が、保護表面ムチン層を破壊し得ることを加える。更に、Mathoera等は、膜ムチン発現(MUC5ACを含む)が相対的な抗生物質の耐性に関連したことを示した(Mathoera et al. Infect Immun. 2002 Dec; 70 (12): 7022-32. Pathological and therapeutic significance of cellular invasion by Proteus mirabilis in an enterocystoplasty infection stone model)。彼らは、全ての細胞株がプロテウスミラビルス(Proteus mirabilis)とヒト結腸ムチン(即ち、MUC2)及びヒト胃ムチン(即ち、MUC5AC)との共存を示したことを示した。彼らは、細菌の侵入は、細胞型依存メカニズムを有し、そして抗生物質治療における細菌の生存を延長するようであると述べ、抗生物質治療の治療的最適化のための新しい標的を与えている。更に、Nutten等は、ムチン遺伝子(MUC5ACを含む)が上皮細胞を赤痢菌フレキシネリ(Shigella flexneri)から保護する能力を有することを示唆する(Nutten et al. Microbes Infect. 2002 Sep; 4 (11) : 1121-4. Epithelial inflammation response induced by Shigelia flexneri depends on mucin gene expression)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、及びこれらのアゴニストは細菌感染(例えば、プロテウスミラビリス(Proteus mirabilis)、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)、ヘリコバクターへルマンニイ(Helicobacter heilmannii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、赤痢菌フレキシネリ(Shigelia flexneri))の予防において有用となりうる。
また、胆嚢繊維症又は慢性気管支炎のいずれかにかかるいくつかの感染した患者由来の気道ムチンは、高くシアル酸付加され、そして高くシアル酸化及び硫酸化されたルイスx決定因子発現し、重篤な粘膜炎症又は感染をもたらし得る。また、これらの決定因子は、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、胆嚢繊維症における主な罹患率及び死亡率の原因である病原体の有望な付着部位である。また、ヒト胃ムチンに結合しているヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)は、系統−及び血液−型依存性である。反対に、酸性pHにおけるヒト胃ムチンに対する結合は、宿主ムチンにおける血液型構造の発現に独立した全てのピロリ菌(H. pylori)に共通の特性であるように見える(Linden et al. Biochem J. 2004 Jan 21; Pt. [Epub ahead of print] Rhesus monkey gastric mucins : Oligomeric structure, glycoforms and Helicobacter pylori binding)。Leb血液型抗原は、ピロリ菌(H. pylori)のヒト胃粘膜及びMUC5ACムチンへの付着を仲介することが示され、そこでシアル酸化ルイス抗原は、炎症組織において結合に寄与する(Linden et al.)。更には、BabA陽性ピロリ菌(H. pylori)株の炭水化物に対する結合の関係は、Leb/フコシル化構造であることがわかった(MUC6よりもMUC5ACにより強力に関係する、更に、Linden et al.)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005アンタゴニスト(例えば、SCS0004及び/又はSCS0005を標的とした抗体)、及びグリコシル化部位、好ましくは硫酸化部位、好ましくはシアル酸付加部位、ミリストイル化部位、アミド化部位、グリコサミノグリカン付着部位、マンノシル化部位、又は好ましくはSCS0004及び/又はSCS0005のフコシル化部位、又は、SCS0004及び/又はSCS0005のシアル酸化付加又は硫酸化を減少できる他の分子(実施例3において示す)に対する特異的なアンタゴニストは、多様な細菌種のSCS0004及び/又はSCS0005に対する付着を防止すること、又は抗生物質耐性を減少することにおいて有用となりうる。これらの細菌種は、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)、ヘリコバクターヘイルマンニイ(Helicobacter heilmannii)(これらは共に粘液減少に関係し、胃及び十二指腸潰瘍、並びに胃癌、胃炎の原因である)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、プロテウスミラビリス(Proteus mirabilis)、及び赤痢菌フレキシネリ(Shigella flexneri)を含む。
Takeyama等は、タバコの吸引が、生体内においてラットの気道中のMUC5AC mRNA及び杯状細胞の産出を増大させ、BIBX1522での前処理により予防された効果を示した。彼らは、これらの効果が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)において杯状細胞の過形成を説明できること、及び、気道過剰分泌性疾患における治療のための新規な戦略を供することができることを付け加える(Takeyama et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physio. 2001 Jan; 280(1) : L165-72. Activation of epidermal growth factor receptors is responsible for mucin synthesis induced by cigarette smoke)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト、及び好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道過剰分泌性疾患の診断又は治療、杯状細胞の過形成の予防又は治療、タバコに有毒な効果を減少させることにおいて有用となりうる。
Shahzeidi等は、アレルギー性喘息のマウスモデル(杯状細胞の過形成(GCH)は喘息の特徴である)において、繰り返しアレルゲン又はインターロイキン(IL)13に暴露させたマウスが、健康な未処置マウスに対して、気道中、多数の杯状細胞を有することを述べる(Shahzeidi et al Exp Lung Res. 2003 Dec; 29 (8): 549-65. Temporal analysis of goblet cells and mucin gene expression in murine models of allergic asthma.)。彼らは、オブアルブミン又はIL13の暴露後に発生したMuc5ac及びMuc2 mRNA発現が増加したこと、そして、Muc5acタンパク質が、いくつかの杯状移行及び杯状細胞において発現したことを示した。Song等の研究は、IL−1ベータ−及びTNF−アルファ誘導性MUC5AC遺伝子発現、並びに炎症中のムチン過剰分泌の分子メカニズムの追加的な洞察を与える(Song et al. J Biol Chem. 2003 Jun 27; 278 (26): 23243-50. Epub 2003 Apr 10.Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha induce MUC5AC overexpression through a mechanism involving ERK/p38 mitogen-activated protein kinases-MSK1-CREB activation in human airway epithelial cells)。Miller等は、重篤な炎症及び粘液過剰産出が、乳児における呼吸性シンシチウムウイルス(RSV)−誘導性疾患に部分的に関係することを述べる(Miller et al. J Immunol. 2003 Mar 15; 170 (6): 3348-56. CXCR2 regulates respiratory syncytial virus-induced airway hyperreactivity and mucus overproduction)。彼らは、CXCR2(−/−)マウスが、RSV−感染野生型動物に関して、muc5acにおいて統計的に有意な減少を表したことを示した。更に彼らは、CXCR2が、RSV細気管支炎の発病において関連標的となりうることを述べる。また、MUC5ACはアレルギー性鼻炎においても発現される(Voynow et al. Lung. 1998; 176 (5) :345-54. Mucin gene expression (MUC1, MUC2, and MUC5/5AC) in nasal epithelial cells of cystic fibrosis, allergic rhinitis, and normal individuals)。更に、Kaneko等により提供された結果は、muc5acの過剰産出がびまん性汎細気管支炎(DBP)の発病において重要な役割を果たすこと、そしてマクロライド治療後の臨床的な改善が、細胞内シグナル伝達の調節を通して、少なくとも部分的に、ムチン過剰産出の抑止に関連しているようであることを示唆する(Kaneko et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physio. 2003 Oct ; 285 (4): L847-53. Epub 2003 Jun 20.Clarithromycin inhibits overproduction of muc5ac core protein in murine model of diffuse panbronchiolitis)。Grey等は、IL−1ベータにより引き起こされるASLムチンの同調的な調節及び液体代謝が、気道炎症中の粘膜毛様体クリアランスを増強するための気道上皮の重要な防御メカニズムとなりうることを示唆する(Gray et a. , Am J Physiol Lung Cell Mol Physio. 2004 Feb; 286 (2): L320-L330. Epub 2003 Oct 03. Regulation of MUC5AC mucin secretion and airway surface liquid metabolism byIL-1{beta} in human bronchial epithelia.)。彼らは、IL−ベータが、用量及び時間に依存する方法において、MUC5ACの分泌を増大させるが、MUC5Bは増大させないことを示した。Kunert等の発見は、マウスの結膜において、アレルゲンの反復的な適用(アレルギー性結膜炎のマウスモデル)が、満たされた杯状細胞の数を減少誘導し、そしてMuc5AC及びMuc4 mRNAを減少することを示す(Kunert et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001 Oct ; 42 (11): 2483-9. Alteration in goblet cell numbers and mucin gene expression in a mouse model of allergic conjunctivitis)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び、好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、アレルギー性喘息、炎症(例えば、気道炎症)、呼吸性シンシチウムウイルス(RSV)−誘導性疾患、RSV細気管支炎、アレルギー性鼻炎又は汎細気管支炎(DBP)、アレルギー性結膜炎の診断又は治療において、あるいは粘膜毛様体の増強又は減少において有用となり得る。
Capper等は、浸出を伴う中耳炎(OME)が、中耳間隙中のMUC5AC及びMUC6のムチン中でビスコース液リッチの蓄積により特徴付けられることを示した(Clin Otolaryngol. 2003 Feb; 28(1) : 51-4. Effect of nitric oxide donation on mucin production in vitro; Takeuchi et al. Int J Pediatr Otorhinolaryngol.2003 Jan; 67(1) : 53-8. Mucin gene expression in the effusions of otitis media with effusion.)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、耳炎(例えば、浸出を伴う中耳炎(OME))の診断又は治療において有用となり得る。
Paulsen等はヒト遠心性涙管が、結膜及び唾液腺中のものと部分的に比較できるムチン(MUC6及びMUC5ACを含む)の広範なスペクトルを発現し、そして産出することを示した(Paulsen et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 May; 44 (5): 1807-13. Characterization of mucins in human lacrimal sac and nasolacrimal duct)。彼らは、遠心性涙管のムチン多様性が、涙液輸送及び抗菌予防を増強することができ、これにより涙を流すことを容易にすることを加える。更に、Argueso等は、涙液中のMUC5ACムチンの欠乏が、シューグレン症候群における涙液膜の不安定性に関する1つのメカニズムを構成することを提唱する(Argueso et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002Apr ; 43 (4): 1004-11. Decreased levels of the goblet cell mucin MUC5AC in tears of patients with Sjogren syndrome)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト、及び好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、シューグレン症候群の診断又は治療、涙液輸送及び抗菌予防、涙液流出の容易化の増強、あるいは涙液膜不安定性の減少において有用となり得る。
Aarbiou等は、HNP1−3(ヒト好中球ペプチド1−3[HNP1−3])が、ムチンMUC5B及びMUC5ACをコードするmRNA増大することを示し、粘膜細胞の分化におけるデフェンシンの役割を示唆する(Aarbiou et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Feb ; 30 (2): 193-201. Epub 2003 Jul 18. Neutrophil defensins enhance lung epithelial wound closure and mucin gene expression in vitro. )。彼らは、彼らの結果が、好中球デフェンシンが、組織の損傷の場合に重要な試験管内で上皮の傷の修復を増大させることを示し、遊走及び増殖、並びにムチン産出を関することを加える。Buisine等により供された結果は、ゲル形成ムチン(より好ましくは、MUC5AC及びMUC6)が、粘膜保護に加えて炎症性腸疾患、例えば、クローン病(CD)粘膜損傷後の上皮の傷の治癒後における重要な役割を有し得ることを示唆する(Buisine et al. Gut. 2001 Oct; 49 (4): 544-51. Mucin gene expression in intestinal epithelial cells in Crohn's disease)。このように、SCS0005核酸分子、ポリペプチド、及びこれらのアゴニストは、組織損傷(例えば、粘膜損傷)、上皮創傷、炎症性腸疾患、例えば、クローン病(CD)の診断、治療、又は減少において、あるいは粘膜保護の獲得において有用である。
Mall等は、メネトリエ病が、粘膜及び可変性粘膜分泌及び胃酸欠乏症により特徴付けられる稀な胃の状態であり、更に、MUC4、5AC及び6に陽性に染色された胃が、一般的に胃粘膜において見つかることを述べる(Mall et al. J Gastroenterol Hepatol.2003 Jul ; 18 (7): 876-9. Expression of gastric mucin in the stomachs of two patients with Menetrier's disease: an immunohistochemical study)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び、好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、胃酸欠乏又はメネトリエ病の診断又は治療において有用となり得る。
Jonckheere等は、TGF−ベータの上皮癌細胞への外来的な添加が、Muc5ac内在的な発現を誘導することを示した(Jonckheere et al. Biochem J. 2004 Feb 1; 377 (Pt 3): 797-808. Transcriptional activation of the murine Muc5ac mucin gene in epithelial cancer cells byTGF-beta/Smad4 signaling pathway is potentiated by Sp 1)。更に、Li等はSOX2、SRY関連HMGボックスタンパク質の過剰発現が、COS−7細胞中で内在性MUC5ACのmRNA発現を誘導したことを示した(Int J Oncol. 2004 Feb;. 24 (2): 257-63. Expression of the SRY-related HMG box protein SOX2 in human gastric carcinoma)。彼らは、これらの発見が、SOX2がヒト胃上皮の分化における役割を果たすことができ、そしてSOX2が胃の発ガン、特に胃型に関係し得ることを加える。Mitsuhashi等は、MUC5AC発現の欠損が、子宮頚部の腺癌を伴う患者の悪い生存率に関係するようであることを示した(Mitsuhashi et al. Ann Surg Oncol. 2004 Jan; 11(1) : 40-4. Correlation between MUC5AC expression and the prognosis of patients with adenocarcinoma of the uterine cervix)。また、MUC5ACの発現は、膵臓腫瘍又は膵臓管腺癌において(Yamasaki et al. Int J Oncol. 2004 Jan; 24(1) : 107-13. Expression and localization of MUC1, MUC2, MUC5AC and small intestinal mucin antigen in pancreatic tumors; lacobuzio-Donahue et al. Cancer Res. 2003 Dec 15; 63 (24): 8614-22. Highly expressed genes in pancreaticductal adenocarcinomas : a comprehensive characterization and comparison of the transcription profiles obtained from three major technologies. )、胆嚢の肝胆道嚢胞状腺腫及び嚢胞腺癌において(Terada et al. PatholInt. 2003 Nov; 53 (11): 790-5. Hepatobiliary cystadenocarcinoma with cystadenoma elements of the gall bladder in an old man)、胆管癌において(Boonia et al. Cancer. 2003 Oct 1; 98 (7): 1438-43. Prognostic value of serum MUC5AC mucin in patients with cholangiocarcinoma)、浸潤性乳癌組織において(Vgenopoulou et al. Breast. 2003 Jun; 12 (3): 172-8. Immunohistochemical evaluation of immune response in invasive ductal breast cancer of not-otherwise-specified type)、胆管癌組織において(Wongkham et al. Cancer Lett. 2003 May 30; 195(1) : 93-9. Serum MUC5AC mucin as a potential marker for cholangiocarcinoma)、結腸直腸癌において(Bara et al Tumour Biol. 2003 May-Jun; 24 (3): 109-15. Abnormal expression of gastric mucin in human and rat aberrant crypt foci during colon carcinogenesis)、胆汁パピローマにおいて(Amaya et al. Histopathology. 2001 Jun; 38 (6): 550-60. Expression of MUC1 and MUC2 and carbohydrate antigen Tn change during malignant transformation of biiiary papillomatosis)、慢性篩骨蜂巣炎粘膜において(Jung et al. Am J Rhinos. 2000 May-Jun; 14 (3): 163-70. Expression of mucin genes in chronic ethmoiditis)、及び直腸S状部絨毛腺腫において(Buisine et al. Gastroenterology. 1996 Jan; 110(1) : 84-91. Aberrant expression of a human mucin gene (MUC5AC) in rectosigmoid villous adenoma)も観察される。更に、Kocer等は腫瘍中のMUC5AC発現の欠損がより攻撃的な結腸直腸癌腫の予後因子となり得ることを示した(Kocer et al. Pathol Int. 2002 Jul ; 52 (7): 470-7. Expression of MUC5AC in colorectal carcinoma and relationship with prognosis)。このように、SCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、上皮癌、胃癌腫、胃及び十二指腸潰瘍、胃癌、胃炎、子宮頚部の腺癌、膵臓腫瘍又は膵臓管腺癌、鼻上皮細胞、胆道管嚢胞状腺腫及び嚢胞腺癌、結腸直腸癌、胆汁乳頭腫症、慢性篩骨蜂巣炎粘膜及び直腸S状部絨毛腺腫の診断又は治療に有用となり得る。Enss等は、差次的なサイトカインが、ムチンの合成、分泌、及び組成に影響することを示した。彼らは、これらの変化が大腸炎において欠損した粘液層に寄与することを加える(Enss et al.Inflamm Res. 2000 Apr; 49 (4): 162-9. Proinflammatory cytokines trigger MUC gene expression and mucin release in the intestinal cancer cell line LS180)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び、好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、大腸炎の診断又は治療において有用となり得る。
Nishiumi等により提供された結果は、11p15ムチンMUC2及びMUC6が、肺の小さな腺癌においてリンパ管転移に関係することを示唆する(SACL; Nishiumi et al. Clin Cancer Res. 2003 Nov 15; 9 (15): 5616-9. Use of11p15 mucins as prognostic factors in small adenocarcinoma of the lung)。更に、Perrais等は、MUC2及びMUC5ACが、肺癌細胞中における2つの上皮性成長因子レセプター(EGFR)リガンドの標的遺伝子であることを示した(Perrais et al. J Biol Chem. 2002 Aug 30 ; 277 (35): 32258-67. Epub 2002 Jun 19. Induction of MUC2 and MUC5AC mucins by factors of the epidermal growth factor (EGF) family is mediated by EGF receptor/Ras/Raf/extracellular signal-regulated kinase cascade and Sp1)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び、好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、肺の小さな腺癌、又は肺癌の診断又は治療において、あるいはリンパ管転移を予防することにおいて有用となり得る。MUC5ACの免疫反応性はバレット食道及び胃腸の異形成において (Piazuelo et al. Mod Pathol. 2004 Jan; 17(1) : 62-74. Phenotypic differences between esophageal and gastric intestinal metaplasia)、ヒト大腸癌腫において(Truant et al. Int J Cancer. 2003 May 10; 104 (6): 683-94. Requirement of both mucins and proteoglycans in cell-cell dissociation and invasiveness of colon carcinoma HT-29 cells)、卵巣粘液性腫瘍形成及び原発性卵巣癌腫において(Boman et al. JPathol. 2001 Mar; 193 (3): 339-44. Mucin gene transcripts in benign and borderline mucinous tumours of the ovary: an in situ hybridization study)、慢性胆嚢炎において(Ho et al. Dig Dis Sci. 2000 Jun; 45 (6): 1061-71. Altered mucin core peptide expression in acute and chronic cholecystitis)観察された。このように、SCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び、好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、バレット食道及び胃腸異形成、大腸癌腫、卵巣粘液性腫瘍形成及び原発性卵巣癌腫及び慢性胆嚢炎の診断又は治療において有用となり得る。
Yoshii等は、MUC5AC発現の減少又は損失が、腫瘍細胞が細胞質中にムチンを有する比較的に通常の皮膚癌である、乳房外パジェット病(EPD)において関与されるパジェット細胞の浸潤性成長において重要な役割を果たし得ることを示した。このように、SCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、抗体)は、皮膚癌、乳房外パジェット病(EPD)の診断又は治療において、あるいはパジェット細胞の浸潤性成長の予防において有用となり得る。
Tsukamoto等は、MUC5AC及びMUC6転写物が、腸異形成の進行を伴い減少したことを示した(Tsukamoto et al. J Cancer Res ClinOncol. 2003 Dec 4 Down-regulation of a gastric transcription factor, Sox2, and ectopic expression of intestinal homeobox genes, Cdx1 and Cdx2: inverse correlation during progression fromgastric/intestinal-mixed to complete intestinal metaplasia)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び、好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、腸異形成の診断又は治療に有用となり得る。
胆嚢ムチンは、胆汁脂質に対するそれらの結合能及びコレステロール結晶化促進能により、コレステロール胆石の発病において重要な役割を果たす(Wang et al. J Lipid Res. 2004 Jan 1. Targeted disruption of the murine mucin gene 1 decreases susceptibility to cholesterol gallstone formation)。Wang等は胆嚢Muc1及びMuc5acの遺伝子発現が、結石形成食餌でのMuc1−/−マウスにおいて有意に減少したことを示した。更に、Lee等は、変化したムチン遺伝子発現が、MUC2及びMUC4の存在により証明され、そしてMUC1、MUC3、MUC5C及びMUC6の発現が増大したために、コレステロール石及びビリルビンカルシウム石を伴い胆嚢中で発見されたことを示した(Lee et al. J Formos Med Assoc. 2002 Nov; 101 (11): 762-8. Mucin gene expression ingallbladder epithelium)。
MUC5AC(癌腫中)及びMUC6(異形成又は非異形成上皮中)の発現は、胆嚢中で検出された(Sasaki et al. Pathol Int. 1999 Jan; 49(1) : 38- 44. Expression of MUC2, MUC5AC and MUC6 apomucins in carcinoma, dysplasia andnon-dysplastic epithelia of the gallbladder)。更に、結石含有胆管(肝内結石)上皮の過形成及び管関連粘液管の増殖を伴う活性及び長期にわたる炎症により特徴付けられる慢性増殖性胆管炎は、コントロール対象由来の管と比較して、発症した管において嚢胞性繊維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)、並びに、MUC2、MUC3、MUC5AC、MUC5B、及びMUC6のmRNAレベルの増大を示し、胆汁ムチンの増大した全量を示す(Shoda et al. Hepatology. 1999 Apr; 29 (4): 1026-36. Secretory low-molecular-weight phospholipases A2 and their specific receptor in bile ducts of patients with intrahepatic calculi : factors of chronic proliferative cholangitis)。更に、Zen等は、リポポリサッカライド(LPS)が、胆上皮細胞中において、TNF−アルファの合成、及びプロテインキナーゼCの活性化を介して、MUC2及びMUC5ACの過剰発現を誘導し得ること示唆する。当該メカニズムは、肝結石症の結石形成に関係するであろう(Zen et at Am J Pathol. 2002 Oct; 161 (4): 1475-84. Lipopolysaccharide induces overexpression of MUC2 and MUC5AC in cultured biliary epithelial cells : possible key phenomenon of hepatolithiasis)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び、好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、肝結石症の診断又は治療において、又は結石形成の予防において有用となり得る。
このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び、好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、コレステロール胆石、ビリルビンカルシウム石、肝内結石のクリアランスにおいて、結石形成の予防において、及び慢性増殖性胆管炎又は癌腫、肝結石症、胆嚢の異形成及び非形成異常上皮の診断又は治療において有用となり得る。
大気汚染石炭燃焼産物(ROFA)のバナジウム成分は、強力なチロシンホスホターゼ阻害因子であり、そして、病原体によるムチン誘導はホスホチロシン依存性であり、Longphre等は、バナジウム含有大気汚染物質が、リン酸化依存病原耐性経路の暴露により疾患様状態の引き金となることを示唆する(Longphre et al. Toxicol Appl Pharmacol. 2000 Jan 15; 162 (2): 86-92. Lung mucin production is stimulated by the airpoilutant residual oil flyash)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、大気汚染関連疾患(例えば、ROFA関連疾患)の診断又は治療において有用となり得る。
上記に追加して、MUC5ACは、Unigene MUC5AC エントリー(http://www.ncbi.nlm.nih.qov/UniGene/clust.cqi?ORG=Hs&CID=103707)に従い、以下のライブラリーにおいて高く発現される:
腹水;腺癌;大腸;正常な頭部;嗅上皮;頭頚;中程度に分化した腺癌;正常な乳房;腺癌細胞株;肺腫瘍;貯蔵大腸、腎臓、胃;2つの保存扁平上皮細胞腺癌 精製した膵島;頚部 正常な胃;正常な大腸;胃;大腸エスト;正常な頭部/頚部組織;印環細胞の特徴を伴う不十分に分化した腺癌;扁平細胞癌腫,不十分に分化した(原発性及び転移性を含む4つの保存腫瘍);正常な前立腺;大腸腫瘍,RER+;貯蔵された;乳房;胃;不十分に分化した子宮内膜腺癌,2つの保存腫瘍;原発性肺嚢胞性線維症上皮細胞;膵臓;ヒト肺上皮細胞;大腸腫瘍;十分に分化した上皮腺癌,7つの保存腫瘍;5人の潰瘍性大腸炎の患者由来の大腸粘膜;大腸腫瘍RER+;クローン病を伴う3人の患者由来の大腸粘膜;卵巣;B細胞,慢性リンパ管白血病;腺癌,細胞株;気管。このように、SCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び、好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、上記器官又は組織に関する疾患、並びに上述の疾患又は癌の診断又は治療において有用となり得る。
腹水;腺癌;大腸;正常な頭部;嗅上皮;頭頚;中程度に分化した腺癌;正常な乳房;腺癌細胞株;肺腫瘍;貯蔵大腸、腎臓、胃;2つの保存扁平上皮細胞腺癌 精製した膵島;頚部 正常な胃;正常な大腸;胃;大腸エスト;正常な頭部/頚部組織;印環細胞の特徴を伴う不十分に分化した腺癌;扁平細胞癌腫,不十分に分化した(原発性及び転移性を含む4つの保存腫瘍);正常な前立腺;大腸腫瘍,RER+;貯蔵された;乳房;胃;不十分に分化した子宮内膜腺癌,2つの保存腫瘍;原発性肺嚢胞性線維症上皮細胞;膵臓;ヒト肺上皮細胞;大腸腫瘍;十分に分化した上皮腺癌,7つの保存腫瘍;5人の潰瘍性大腸炎の患者由来の大腸粘膜;大腸腫瘍RER+;クローン病を伴う3人の患者由来の大腸粘膜;卵巣;B細胞,慢性リンパ管白血病;腺癌,細胞株;気管。このように、SCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び、好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、上記器官又は組織に関する疾患、並びに上述の疾患又は癌の診断又は治療において有用となり得る。
Leroy等により供された結果は、腎臓形態形成プロセス、例えば、胎児腎臓発達及び形成異常嚢胞性腎臓疾患におけるヒトムチン遺伝子(MUC1、MUC3、及びMUC6)に関係する(Leroy et al. Am J Clin Pathol.20 03 Oct; 120 (4): 544- 50. Expression of human mucin genes during normal and abnormal renal development)。このように、SCS0004核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及びアンタゴニストは、形成異常嚢胞性腎臓疾患における診断又は治療において、及び腎臓形態形成プロセス、例えば、胎児腎臓発達において有用となり得る。Leroy等は更に、MUC6が、精子小胞−射精管上皮の価値のあるマーカーであり、プロステージの腺癌での鑑別診断に有用であると述べる(Leroy et al. Am J Surg Pathol.2003 Apr; 27 (4): 519-21. MUC6 is a marker of seminal vesicle- ejaculatory duct epithelium and is useful for the differential diagnosis with prostate adenocarcinoma)。このように、SCS0004核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び、好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、プロステージの腺癌の診断又は治療において有用となり得る。
MUC6は正常な及び腫瘍腎臓において(Leroy et al. Histopathology. 2002 May; 40 (5): 450-7. Expression of human mucin genes in normal kidney and renal cell carcinoma)、原発性肝臓癌において(Sasaki et al. Pathol Int. 1999 Apr; 49 (4): 325-31. Expression ofsialyl-Tn, Tn and T antigens in primary liver cancer)、膵臓及び胆管腺癌において(Bartman et al. J Pathol.1998 Dec; 186 (4): 398-405. The MUC6 secretory mucin gene is expressed in a wide variety of epithelial tissues)、乳癌において(de Bolos et al. Int J Cancer. 1998 Jul 17; 77 (2): 193-9. MUC6 expression in breast tissues and cultured cells : abnormalexpressi on in tumors and regulation by steroid hormones)、慢性ウイルス性肝炎において(Sasaki et al. J Pathol.1998 Jun; 185 (2): 191-8. Increased MUC6 apomucin expression is a characteristic of reactive biliary epithelium in chronic viral hepatitis)発現する。このように、SCS0004核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び、好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、腫瘍腎臓、原発性肝臓癌、膵臓及び胆管腺癌、乳癌、又は慢性ウイルス性肝炎の診断又は治療において有用となり得る。
MUC2、MUC3、MUC5AC及びMUC6遺伝子の発現は、卵巣粘液性腫瘍において示され、ポイツ・イエーガー症候群により発生する(Wacrenier et al. PJS, Ann Pathol. 1998 Dec; 18 (6): 497-501)。このように、SCS0004及び/又はSCS0005核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、卵巣粘液性腫瘍又はポイツ・イエーガー症候群の診断又は治療に有用となり得る。
上記に加えて、MUC6は、Unigene MUC6エントリー(http://www. ncbi. nlm.nih.gov/UniGene/clust.cqi?ORG=Hs&ClD=398100)に従う以下のライブラリーにおいて高く発現される:
胃;大腸;正常な肺;正常な神経;頚頭部;生体内原位置における小葉癌腫;正常な前立腺;乳房;正常な大腸;正常な胃;前立腺;胃;正常な前立腺;腺癌;印環細胞特性を伴う不十分に分化した腺癌;腹水;十分に分化した子宮内膜腺癌、7つの保存腫瘍;神経腫瘍;膵島細胞腺腫。このように、SCS0004核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、上記の器官又は組織に関する疾患、並びに上述の疾患又は癌の診断又は治療において有用となり得る。
胃;大腸;正常な肺;正常な神経;頚頭部;生体内原位置における小葉癌腫;正常な前立腺;乳房;正常な大腸;正常な胃;前立腺;胃;正常な前立腺;腺癌;印環細胞特性を伴う不十分に分化した腺癌;腹水;十分に分化した子宮内膜腺癌、7つの保存腫瘍;神経腫瘍;膵島細胞腺腫。このように、SCS0004核酸分子、ポリペプチド、並びにこれらのアゴニスト及び好ましくはアンタゴニスト(例えば、抗体)は、上記の器官又は組織に関する疾患、並びに上述の疾患又は癌の診断又は治療において有用となり得る。
理論に結びつけることを望むわけではないが、SCS0004、SCS0004変異体及びSCS0005において発見されたフォンビルブランド因子(vWF)D型及びC型ドメイン(実施例3)は、多タンパク質複合体(フォンビルブランド因子D型及びC型含有タンパク質の共通の特性)の形成に関係しているようである。更にvWF含有タンパク質の発現は、成長因子又は特定の発現遺伝子による誘導後に発生することができる。このように、SCS0004及び/又はSCS0005のフォンビルブランド因子D型及びC型ドメイン、又は1又は複数のその4つの別々のモデルへと誘導されたアンタゴニスト(例えば、抗体)は、フォンビルブランド因子D型及びC型多量体又は複合体形態を阻害し、従って、表面粘膜ゲル層又は粘膜を分裂するのに有用となり得、そして、SCS0004及び/又はSCS0005のアンタゴニストが好ましく使用される上述の癌又は疾患の診断又は治療において有用となり得る。SCS0004及び/又はSCS0005のフォンビルブランド因子D型及びC型ドメイン、又は1又は複数のその4つの別々のモデルへと誘導されるアゴニストは、SCS0004及び/又はSCS0005のアゴニストが好ましく使用される、上述の疾患の診断又は治療において有用となり得る(例えば、シェーグレン症候群、涙液輸送及び抗菌防御の増強、涙の流れの容易化又は涙液膜不安定、組織損傷(例えば、粘膜損傷)、上皮創傷、炎症性腸疾患、例えば、クローン病(CD)の減少、又は上皮創傷の回復若しくは獲得粘膜保護の増大)。
理論に結びつけることを望むわけではないが、SCS0004及び/又はSCS0005のトリプシン阻害因子様システインリッチドメイン、WAP−型ドメイン、又はシスチン−ノットドメインへと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)(実施例3)は、ジスルフィド形態を分裂し、そして、本発明のタンパク質の適当な折りたたみを阻害できる。更に、WAP−型ドメインは、癌腫の転移能に関係しているようである。このように、SCS0004及び/又はSCS0005のトリプシン阻害因子様システインリッチドメイン、WAP−型、又はシスチン−ノットドメインに誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)は、SCS0004及び/又はSCS0005のアンタゴニストが好ましく使用される、上述の疾患の診断又は治療において有用となり得る(例えば、シェーグレン症候群、涙液輸送及び抗菌防御の増強、涙の流れの容易化又は涙液膜不安定、組織損傷(例えば、粘膜損傷)、上皮創傷、炎症性腸疾患、例えば、クローン病(CD)の減少、又は上皮創傷の回復若しくは獲得粘膜保護の増大)。
理論に結びつけることを望むわけではないが、SCS0004及び/又はSCS0005の亜鉛結合ドメインへと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)(実施例3)は、ジンクフィンガー及び二量体形態を分裂させ、従って、その応答性要素及び引き続く本発明のタンパク質の転写を阻害することができる。エストロゲンレセプターDNA結合ドメイン(DBD)中のジンクフィンガーの機能は、求核性ジスルフィドベンズアミド、及びベンズイソチアゾロン誘導体による化学阻害に対して感受性であることが示され、上記エストロゲンレセプターのその応答性要素に対する結合、及び引き続く転写を選択的に遮断する(Wang et al. Nat Med. 2004 Jan; 10 (1): 40-47. Epub 2003 Dec 14. Suppression of breast cancer by chemical modulation of vulnerable zinc fingers in estrogen receptor)。Wang等は、これらの化合物もまた、ヒトMCF−7乳癌異種移植片を有するヌードマウス中でエストロゲン−刺激細胞増殖を有意に阻害し、腫瘍質量を顕著に減少させ、そして細胞周期及びアポトーシス調節遺伝子発現を阻害することを加える。このように、SCS0004及び/又はSCS0005亜鉛結合ドメインへと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)、又は求核性ジスルフィドベンズアミド及びベンズイソチアゾロン誘導体は、SCS0004及び/又はSCS0005が好ましく使用される、上述の疾患の診断又は治療において有用となり得る(例えば、シェーグレン症候群、涙液輸送及び抗菌防御の増強、涙の流れの容易化又は涙液膜不安定、組織損傷(例えば、粘膜損傷)、上皮創傷、炎症性腸疾患、例えば、クローン病(CD)の減少、又は上皮創傷の回復若しくは獲得粘膜保護の増大)。
理論に結びつけることを望むわけではないが、SCS0004及び/又はSCS0005のPCSK(SCS0004変異体中のみ、モチーフはKRC)又はNDR切断部位へと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)(実施例3)は、本発明の潜在性タンパク質前駆体のこれらの生理活性生成物へのプロセッシングを阻害するであろう。塩基性アミノ酸切断システム4(SPC4又はPACE4)とフリン(furin)の対は、基質、とりわけフォンビルブランド因子を有するセリンエンドプロテアーゼである。このように、SCS0004及び/又はSCS0005のPCSK(SCS0004のKRCモチーフ)又はNDR切断部位へと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)は、SCS0004及び/又はSCS0005のアンタゴニストが好ましく使用される上述の癌又は疾患の診断又は治療において有用となり得る。SCS0004及び/又はSCS0005のPCSK(SCS0004のKRCモチーフ)又はNDR切断部位へと誘導されるアゴニスト(例えば、抗体)は、SCS0004及び/又はSCS0005のアゴニストが好ましく使用される、上述の疾患の診断又は治療において有用となり得る(例えば、シェーグレン症候群、涙液輸送及び抗菌防御の増強、涙の流れの容易化又は涙液膜不安定、組織損傷(例えば、粘膜損傷)、上皮創傷、炎症性腸疾患、例えば、クローン病(CD)の減少、又は上皮創傷の回復若しくは獲得粘膜保護の増大)。
理論に結びつけることを望むわけではないが、SCS0005のRGDインテグリン結合部位へと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)(実施例3)は、アルファ及びベータサブユニットのヘテロ二量体形態を分裂させ、そして適当なリガンド結合を阻害する。RGD配列は、フォンビルブランド因子を含むいくつかのタンパク質の細胞付着特性に関係することが発見された。このように、SCS0005のRGDインテグリン結合部位へと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)は、SCS0005のアンタゴニストが好ましく使用される上述の癌又は疾患の診断又は治療において有用となり得る。SCS0005のRGDインテグリン結合部位へと誘導されるアゴニスト(例えば、抗体)は、SCS0005のアゴニストが好ましく使用される、上述の疾患の診断又は治療において有用となり得る(例えば、シェーグレン症候群、涙液輸送及び抗菌防御の増強、涙の流れの容易化又は涙液膜不安定、組織損傷(例えば、粘膜損傷)、上皮創傷、炎症性腸疾患、例えば、クローン病(CD)の減少、又は上皮創傷の回復若しくは獲得粘膜保護の増大)。
理論に結びつけることを望むわけではないが、SCS0004及び/又はSCS0005のSH2ドメイン、Polo−様ドメイン、cAMP−及びcGMP−依存プロテインキナーゼリン酸化部位、プロテインキナーゼCリン酸化部位、カゼインキナーゼIIリン酸化部位、チロシンキナーゼリン酸化部位へと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)(実施例3)は、シグナリング経路を阻害し(シグナル下流の適当な伝播)、そしてタンパク質−タンパク質相互作用を分裂させ、及び/又は、酵素活性を改変し得る。このように、SCS0004及び/又はSCS0005のSH2ドメイン、ポロ−様ドメイン、cAMP−及びcGMP−依存プロテインキナーゼリン酸化部位、プロテインキナーゼCリン酸化部位、カゼインキナーゼIIリン酸化部位、チロシンキナーゼリン酸化部位へと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)は、SCS0004及び/又はSCS0005のアンタゴニストが好ましく使用される上述の癌又は疾患の診断又は治療において有用となり得る。SCS0004及び/又はSCS0005のSH2ドメイン、ポロ−様ドメイン、cAMP−及びcGMP−依存プロテインキナーゼリン酸化部位、プロテインキナーゼCリン酸化部位、カゼインキナーゼIIリン酸化部位、チロシンキナーゼリン酸化部位へと誘導されるアゴニスト(例えば、抗体)は、SCS0004及び/又はSCS0005のアゴニストが好ましく使用される、上述の疾患の診断又は治療において有用となり得る(例えば、シェーグレン症候群、涙液輸送及び抗菌防御の増強、涙の流れの容易化又は涙液膜不安定、組織損傷(例えば、粘膜損傷)、上皮創傷、炎症性腸疾患、例えば、クローン病(CD)の減少、又は上皮創傷の回復若しくは獲得粘膜保護の増大)。
理論に結びつけることを望むわけではないが、SCS0004(WGHW)及び/又はSCS0005(WTKW)のC−マンノシル化部位、O−フコシル化部位(SCS0004変異体のみにおけるCINGRLSC)、N−グリコシル化部位、硫酸化部位、N−ミリストイル化部位、アミド化部位へと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)(実施例3)は、本発明のタンパク質の適当な折りたたみを阻害し得る。このように、SCS0004(WGHW)及び/又はSCS0005(WTKW)のC−マンノシル化部位、O−フコシル化部位(SCS0004変異体中のCINGRLSCのみ)、N−グリコシル化部位、硫酸化部位、N−ミリストイル化部位、アミド化部位へと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)は、SCS0004及び/又はSCS0005のアンタゴニストが好ましく使用される上述の癌又は疾患の診断又は治療において有用となり得る。SCS0004(WGHW)及び/又はSCS0005(WTKW)のC−マンノシル化部位、O−フコシル化部位(SCS0004変異体中のCINGRLSCのみ)、N−グリコシル化部位、硫酸化部位、N−ミリストイル化部位、アミド化部位へと誘導されるアゴニスト(例えば、抗体)は、SCS0004及び/又はSCS0005のアゴニストが好ましく使用される、上述の疾患の診断又は治療において有用となり得る(例えば、シェーグレン症候群、涙液輸送及び抗菌防御の増強、涙の流れの容易化又は涙液膜不安定、組織損傷(例えば、粘膜損傷)、上皮創傷、炎症性腸疾患、例えば、クローン病(CD)の減少、又は上皮創傷の回復若しくは獲得粘膜保護の増大)。
理論に結びつけることを望むわけではないが、SCS0004及び/又はSCS0005のグリコサミノグリカン付着部位へと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)(実施例3)は、適当な細胞コミュニケーションを阻害し、そして形態形成及び発達を阻害し得る。いくつかのプロテオグリカン中の突然変異は、癌に対する遺伝素因に関係する。このように、SCS0004及び/又はSCS0005のグリコサミノグリカン付着部位へと誘導されるアンタゴニスト(例えば、抗体)は、SCS0004及び/又はSCS0005のアンタゴニストが好ましく使用される上述の癌又は疾患の診断又は治療において有用となり得る。SCS0004及び/又はSCS0005のグリコサミノグリカン付着部位へと誘導されるアゴニスト(例えば、抗体)は、SCS0004及び/又はSCS0005のアゴニストが好ましく使用される、上述の疾患の診断又は治療において有用となり得る(例えば、シェーグレン症候群、涙液輸送及び抗菌防御の増強、涙の流れの容易化又は涙液膜不安定、組織損傷(例えば、粘膜損傷)、上皮創傷、炎症性腸疾患、例えば、クローン病(CD)の減少、又は上皮創傷の回復若しくは獲得粘膜保護の増大)。
本発明の医薬組成物は、ムチン様ポリペプチド又は関連試薬に追加して、適当な医薬的に受容可能な担体、生物適合媒体、及び動物に対する投与に適当である添加物(例えば、生理食塩水)を含んでよく、最終的に、活性化合物の医薬的に使用できる調製剤への加工を促進する補助物質(例えば、賦形剤、安定化剤、アジュバント、又は希釈剤)を含んで成る。
医薬組成物は、投与方法の必要性に合う受容可能ないずれかの方法において処方することができる。例えば、医用材料、唐質−巨大分子抱合体、ヒドロゲル、ポリエチレングリコール及び他の天然又は合成ポリマーは、活性成分の薬物送達の有効性の期間を改善するために使用することができる。投与の特定の方法を確証するための技術及びモデルは文献において開示されている(Davis BG and Robinson MA, 2002; Gupta P et al., 2002; Luo B and Prestwich GD, 2001; Cleland JL et al., 2001; Pillai O and Panchagnula R, 2001)。
これらの目的に適当なポリマーは生体適合性であり、即ち、これらは、生体系に対して非毒性であり、多くのこのようなポリマーが知られている。このようなポリマーは、天然において、疎水性若しくは親水性、生分解性、非生分解性、又はこれらの組み合わせであってよい。これらのポリマーは、天然ポリマー(例えば、コラーゲン、ゼラチン、セルロース、ヒアルロン酸)、並びに合成ポリマー(例えば、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド)を含む。疎水性非分解性ポリマーの例は、ポリジメチルシロキサン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、塩化ポリビニル、及びメタクリル酸ポリメチルを含む。親水性非分解性ポリマーの例は、ポリ(メタクリル酸2−ヒドロキシエチル)、ポリビニルアルコール、ポリ(N−ビニルピロリドン)、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、及びこれらのコポリマーを含む。好ましいポリマーは、配列反復ユニットエチレンオキシド、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)を含んで成る。
いずれかの受け入れられた投与方法は、活性成分の所望された血中濃度を確立するために当業者により使用され、そして決定されることができる。例えば、投与は、多様な非経口経路、例えば、皮下、静脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮、経口、又は頬側経路によることができる。また、本発明の医薬組成物は、予定速度でのポリペプチドの持続型投与のために、デポ注射、浸透圧ポンプ等を含む持続型又は制御型の放出投与形態において投与することができ、好ましくは、正確な投与量の単投与に適当な単位投与形態におけるものである。
非経口的な投与は、時間とともに、ボーラス注射、又は漸進的灌流によることができる。非経口投与のための調製剤は、無菌水性又は非水性溶液、懸濁液、及び乳濁液を含み、当業界において既知な補助剤又は賦形剤を含んでよく、そして慣習的な方法に従い調製することができる。更に、適当な油性注射懸濁液として、活性化合物の懸濁液を投与することができる。適当な親油性溶媒又は媒体は、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリドを含む。懸濁液の粘性を増大させる物質を含むことができる水性注射懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び/又はデキストランを含む。任意的に、上記懸濁液はまた、安定化剤を含んでよい。医薬組成物は注射による投与に適当な溶液を含み、そして、賦形剤を一緒に伴い、約0.01〜99.99パーセント、好ましくは約20〜75%の活性成分を含む。
「治療的有効量」の語は、疾患の経過及び重症度に影響するのに十分であって、このような症状の軽減又は寛解に導く活性成分の量を意味する。上記有効量は、投与経路、及び患者の状態に依存するであろう。
「医薬的に受容可能な」の語は、活性成分の生理活性効果を阻害せず、且つ投与される宿主に対して毒性でないいずれかの担体を包含するという意味である。例えば、非経口投与のために、上記活性成分は、媒体、例えば、食塩水、デキストロース溶液、血清アルブミン及びリンゲル液における注射のための単位投与形態において処方することができる。また、担体は、スターチ、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキンミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物又は合成由来物(ピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油)を含む多様な油類から選択することができる。
投与される投与量は、レシピエントの年齢、性別、健康、及び体重、併用する処置の種類、存在する場合には、治療回数、及び所望される効果の性質に依存するであろうと理解される。上記投与量は、当業者により理解され、そして決定できるように、個々の対象に合わせられるであろう。各々の治療のために必要な全用量は、複数の投与、又は1回の投与により投与することができる。本発明の医薬組成物は、単独で、又は、状態へと誘導する、若しくは当該状態の他の症状へと誘導する治療剤と組み合わせて投与することができる。通常、活性成分の一日の投与量は、一日、体重のキログラム当たり0.01〜100ミリグラムを含んで成る。普通、分割用量において、又は持続型放出形態において一日に、キログラム当たり1〜40ミリグラムが所望の結果を得るために有効である。2回目又はそれ以降の投与は、個々に投与された最初又は以前の用量と同じであるか、それ以下、又はそれ以上の用量において行うことができる。
治療的又は生産目的を有する方法から離れて、いくつかの他の方法は、本特許出願に開示されるムチン様ポリペプチド及びその関連試薬を使用することができる。
最初の例において、本発明のムチン様ポリペプチドに関係する疾患の治療に有効な候補化合物をスクリーニングするための方法を供する。上記方法は以下を含んで成る:
(a)このようなポリペプチドを発現する宿主細胞、遺伝子導入非ヒト動物、又は増強された若しくは減少されたポリペプチドの発現レベルを有する遺伝子導入動物を候補化合物に接触させること。
(b)上記動物又は上記細胞における化合物の効果を測定すること。
(a)このようなポリペプチドを発現する宿主細胞、遺伝子導入非ヒト動物、又は増強された若しくは減少されたポリペプチドの発現レベルを有する遺伝子導入動物を候補化合物に接触させること。
(b)上記動物又は上記細胞における化合物の効果を測定すること。
2番目の例において、本発明のポリペプチドのアンタゴニスト/阻害因子、又はアゴニスト/活性化因子としての候補化合物を同定するための方法を供し、上記方法は以下を含んで成る:
(a)上記ポリペプチド、化合物、及び哺乳類細胞又は哺乳類細胞膜を接触させること;そして、
b)当該分子が、哺乳類細胞又は哺乳類細胞膜と、当該ポリペプチドの相互作用、又はこれらの相互作用からもたらされた応答を遮断又は増強するかを、計測すること。
(a)上記ポリペプチド、化合物、及び哺乳類細胞又は哺乳類細胞膜を接触させること;そして、
b)当該分子が、哺乳類細胞又は哺乳類細胞膜と、当該ポリペプチドの相互作用、又はこれらの相互作用からもたらされた応答を遮断又は増強するかを、計測すること。
3番目の例において、試料中の発明の及びポリペプチドの活性、及び/又は存在を測定する方法は、ポリペプチド又はコードRNA/DNAのいずれかを検出することができる。従って、このような方法は以下を含んで成る:
(a)タンパク質含有試料を用意すること;
(b)上記試料と本発明のリガンドを接触させること;及び、
(c)上記ポリペプチドと結合する上記リガンドの存在を測定し、これにより上記試料中のポリペプチドの活性及び/又は存在を測定すること。
(a)タンパク質含有試料を用意すること;
(b)上記試料と本発明のリガンドを接触させること;及び、
(c)上記ポリペプチドと結合する上記リガンドの存在を測定し、これにより上記試料中のポリペプチドの活性及び/又は存在を測定すること。
あるいは、上記方法は以下を含んで成る:
(a)核酸含有試料を用意すること;
(b)上記試料と本発明の核酸を接触させること;及び、
(c)上記核酸と試料中の核酸のハイブリダイゼーションを測定し、これにより上記試料中の核酸の存在を測定すること。
(a)核酸含有試料を用意すること;
(b)上記試料と本発明の核酸を接触させること;及び、
(c)上記核酸と試料中の核酸のハイブリダイゼーションを測定し、これにより上記試料中の核酸の存在を測定すること。
当該意味において、SEQ ID NO:1及び/又はSEQ ID NO:6に示される上記ヌクレオチド配列由来のプライマー配列は、ポリメラーゼ連鎖反応増殖法により、試料中の本発明のポリペプチドをコードする核酸の存在又は転写量を測定することにも使用することができる。
本発明の更なる対象は、本特許出願において開示される1又は複数の試薬:本発明のムチン様ポリペプチド、アンタゴニスト、リガンド若しくはペプチド擬態、単離した核酸若しくはベクター、医薬組成物、発現細胞、又は発現レベルを増大若しくは減少する化合物を含んで成る、試料中の本発明のムチン様ポリペプチドの活性及び/又は存在を測定するためのキットである。
このようなキットは、試験管内における診断又はスクリーニング方法のために使用することができ、そしてこれらの実際の組成物は、計測される試料(例えば、患者由来の生物試料組織)及び分子種の特定のフォーマットに適応されるべきである。例えば、ムチン様ポリペプチドの濃度を測定することを所望するならば、当該キットは、ウェスタンブロットにより得られるシグナルを比較するための精製形態において抗体及び対応するタンパク質を含んでよい。あるいは、ムチン様ポリペプチドの転写物の濃度を測定することを所望するならば、当該キットは、対応するORF配列において設計された特定の核酸プローブを含んでよく、あるいは、このようなプローブを含む核酸アレイの形態であってよい。また、当該キットは、タンパク質−、ペプチド擬態−、又は細胞−ベースミクロアレイの形態であってよく(Templin MF et al., 2002; Pellois JP et al, 2002;Blagoev B and Pandey A, 2001)、本特許出願において開示されるタンパク質、ペプチド擬態、及び細胞を使用することにより、高いスループットのプロテオミクス研究を許容する。
本特許出願は、ムチン様ポリペプチドが例えば、多様な癌、例えば、例えば、細胞増殖性疾患、自己免疫性/炎症性疾患、心血管疾患、神経性疾患、発育疾患、代謝疾患、感染及び他の臨床病理学的状態に関連する疾患及び状態の治療又は予防において、適当に処方された医薬組成物における活性成分として、新規なムチン様ポリペプチド及び有用となり得る一連の関連試薬を開示する。
本発明のポリペプチド及び関連試薬の治療的適用は、動物細胞、組織を使用する生体内/試験管内アッセイの方法により、及び/又は、ムチン様ポリペプチド及び他の薬物発見及び前臨床開発を通した生物生産物のバリデーションとして既知なコンピュータシミュレーション/計算的アプローチ(Johnson DE and Wolfgang GH, 2000)の方法により評価することができる(期間又は安全性、薬物動態、及び有効性)。
本発明は、この度、本発明をどのような制限にも解釈すべきでない以下の実施例の方法により、特定の態様に関して説明されるであろう。当該説明の内容は、上述の技術に明るい当業者により実施することができ、従ってクレームの方法及び目的を拡張することなく全ての修飾及び置換を含んで成る。
実施例1:
ASTRALデータベース(Brenner SE et al."The ASTRAL compendium for protein structure and sequence analysis"Nucleic Acids Res. 2000 Jan 1; 28 (1): 254-6) 由来のCYS_KNOTタンパク質ドメインは、ヒトゲノム配列(Celera データベース)から予測される遺伝子において相同的なタンパク質配列を検索するために使用された。当該タンパク質配列は、3つのプログラムの1つにより産出されるものとして、遺伝子予測物及びその転写物から得た:Genescan(Burge C, Karlin S. ,"Prediction of complete gene structures in human genomic DNA, J Mol Biol. 1997 Apr 25 ; 268(1) : 78- 94)、Grail(Xu Y, Uberbacher EC. ,"Automated gene identification in large-scale genomic sequences", J Comput Biol. 1997 Fall ; 4 (3): 325-38)、及びFgenesh(Proprietary Celera software)。
ASTRALデータベース(Brenner SE et al."The ASTRAL compendium for protein structure and sequence analysis"Nucleic Acids Res. 2000 Jan 1; 28 (1): 254-6) 由来のCYS_KNOTタンパク質ドメインは、ヒトゲノム配列(Celera データベース)から予測される遺伝子において相同的なタンパク質配列を検索するために使用された。当該タンパク質配列は、3つのプログラムの1つにより産出されるものとして、遺伝子予測物及びその転写物から得た:Genescan(Burge C, Karlin S. ,"Prediction of complete gene structures in human genomic DNA, J Mol Biol. 1997 Apr 25 ; 268(1) : 78- 94)、Grail(Xu Y, Uberbacher EC. ,"Automated gene identification in large-scale genomic sequences", J Comput Biol. 1997 Fall ; 4 (3): 325-38)、及びFgenesh(Proprietary Celera software)。
CYS_KNOTドメインの配列プロフィールは、PIMAII (Profile Induced Multiple Alignment; Boston University software, version11, Das S and Smith TF 2000)、相同的配列を整列させ、配列プロフィールを産出するアルゴリズムを使用して産出した。上記相同性は、クエリープロフィールとヒット配列の間のグローバル−ローカルアラインメントを産出するPIMAIIを使用して検出した。当該場合いおいて、上記アルゴリズムは、クエリーとして、CYS_KNOT機能ドメインのプロフィールを使用した。PIMAIIは、クエリープロフィールをタンパク質配列に翻訳される遺伝子予測のデータベースと比較し、これにより、当該ドメインを含むDNA配列との一致を同定することができる。更に、当該配列のBLAST(Basic Local Alignment Search Tool; NCBI version 2)と既知のCYS_KNOT含有タンパク質の比較は、隠れた相同性を同定した(Gish W, States DJ."Identification of protein coding regions by database similarity search.",Nat Genet. 1993 Mar; 3 (3): 266-72; Pearson WR, Miller W.,"Dynamic programming algorithms for biological sequence comparison. ", Methods E nzymol.1992 ; 210: 575-601; AltschulSF et al.,"Basic local alignment search tool", J Mol Biol. 1990 Oct 5; 215 (3): 403-10)。検出に使用されるPIMAIIパラメーターはPIMA前アミノ酸プロビリティーマトリックス及び10のZカットオフスコアとした。使用したBLASTパラメーターは:比較マトリックス=BLOSUM62;文字長=3;E値カットオフ=10;Gapオープニング及び伸展=デフォルト;フィルター無し、とした。
機能ドメインを配列において同定してから、最も近い相同性の配列を使用してジェーンワイズアルゴリズムで遺伝子を再予測した(Birney E et al.,"PairWise and SearchWise: finding the optimal alignment in a simultaneous comparison of a protein profile against all DNA translation frames.", Nucleic Acids Res. 1996 Jul 15; 24 (14): 2730-9)。
相同的なCYS_KNOTドメインのプロフィールは、PERL(Practical Extraction and Report Language)及びPIMAIIで記載されたPSI−BLAST(Altshul et al. 1997)スクリプトを使用して自動的に作成した。
CYS_KNOTドメインプロフィールに基づき産出された464の一致しているオリジナルクエリーにおいて全55の予測された遺伝子が選択された。
タンパク質配列の新規性は、最終的に、BLASTを使用して特定のタンパク質データベース(SwissProt/Trembl, Human IPI and Derwent GENESEQ)の検索により評価し、そして特定のアノテーションはアミノ酸配列の相同性に起因していた。
実施例2:
SCS0004及びSCS0004変異体を、ムチン6のスプライス変異体として測定した(MUC6、ヒト、Swiss Prot entry AAQ82434)。SCS0004はシグナルペプチドを有さず、一方SCS0004変異体は有することを示した。SCS0004及びSCS0004変異体は、それぞれ71%(図1)及び100%の相同性(図2、AAQ82434はSCS0004変異体のフラグメントである)を伴うMUC6に配列することが示された。
SCS0004及びSCS0004変異体を、ムチン6のスプライス変異体として測定した(MUC6、ヒト、Swiss Prot entry AAQ82434)。SCS0004はシグナルペプチドを有さず、一方SCS0004変異体は有することを示した。SCS0004及びSCS0004変異体は、それぞれ71%(図1)及び100%の相同性(図2、AAQ82434はSCS0004変異体のフラグメントである)を伴うMUC6に配列することが示された。
SCS0005はシグナルペプチドを有することが示された。当該タンパク質は4つのフォンビルブランド因子Dドメイン、2つのフォンビルブランド因子Cドメイン及び2つのトリプシン阻害因子ドメインを含有することが予測される。当該タンパク質は、1056のアミノ酸に渡って82%の相同性を伴うヒト気道内ムチンMUC5ACに配列する(図3)。
実施例3:
SMART(http://smart.embl-heidelberq.de/)、Prosite(http://us.expasy. org/prositel, PROSITE Release 18.19, of 17-Jan-2004)、及びELM(http://elm.eu.org/)と呼ばれるバイオインフォマティックツールを、本発明の配列のドメイン及び他の特性を確認するために使用した。SMARTは、SCS0004、SCS0004変異体、及びSCS0005の推定上のドメインを確認するために使用した。SMARTの結果は図4において示される。Prosite及びELMは、SCS0004を進行しなかった(シグナル配列無し)。
SMART(http://smart.embl-heidelberq.de/)、Prosite(http://us.expasy. org/prositel, PROSITE Release 18.19, of 17-Jan-2004)、及びELM(http://elm.eu.org/)と呼ばれるバイオインフォマティックツールを、本発明の配列のドメイン及び他の特性を確認するために使用した。SMARTは、SCS0004、SCS0004変異体、及びSCS0005の推定上のドメインを確認するために使用した。SMARTの結果は図4において示される。Prosite及びELMは、SCS0004を進行しなかった(シグナル配列無し)。
ドメイン及びパターンの説明:
・フォンビルブランド因子D型ドメイン:成長調節因子のファミリー(本来、cef10、結合性組織成長因子、fisp−12、cyr61、あるいは、βIG−M1及びβIG−M2と呼ばれる)は全て、成長因子又は特定の発癌遺伝子による誘導後に発現される前初期遺伝子に属する。当該ファミリーの配列分析は、4つの異なるモジュールを明らかにした。各々のモジュールは、他の細胞外モザイクタンパク質、例えば、フォンビルブランド因子、スリット、トロンボスポンジン、原線維コラーゲン、IGF−結合タンパク質及びムチン中において相同性を有する。これらのモジュールの分類及び分析は、他のタンパク質中のより特徴付けられたモジュールに対する類似性により、結合領域の位置が当該新規なファミリーの構造に光を照らすことを示唆するMEDLINE:93327926。
・フォンビルブランド因子D型ドメイン:成長調節因子のファミリー(本来、cef10、結合性組織成長因子、fisp−12、cyr61、あるいは、βIG−M1及びβIG−M2と呼ばれる)は全て、成長因子又は特定の発癌遺伝子による誘導後に発現される前初期遺伝子に属する。当該ファミリーの配列分析は、4つの異なるモジュールを明らかにした。各々のモジュールは、他の細胞外モザイクタンパク質、例えば、フォンビルブランド因子、スリット、トロンボスポンジン、原線維コラーゲン、IGF−結合タンパク質及びムチン中において相同性を有する。これらのモジュールの分類及び分析は、他のタンパク質中のより特徴付けられたモジュールに対する類似性により、結合領域の位置が当該新規なファミリーの構造に光を照らすことを示唆するMEDLINE:93327926。
vWFドメインは、多様な血漿タンパク質中で発見される:補体因子B、C2、CR3及びCR4;インテグリン(I−ドメイン);コラーゲンVI、VII 、VII 及びXIV型;並びに他の細胞外タンパク質であるMEDUNE:94018965、MEDLINE:94194513、MEDLINE:91323531。VWA−含有タンパク質の大部分は細胞外であるが、全ての真核生物中に存在する最も古いものは、機能、例えば、転写、DNA修復、リボソーム及び膜輸送、並びにプロテアソームに関連する全ての細胞内タンパク質である。共通の特性は、多タンパク質複合体に関するように見える。vWFドメインに組み込むタンパク質は、多数の生物事象(例えば、細胞接着、遊走、ホーミング、パターンフォーメーション、及びシグナル伝達)に関与し、リガンドの大きな配列との相互作用に関するMEDLINE:94018965。いくつかのヒトの疾患は、VWAドメイン中の突然変異に起因する。75の整列化vWF配列由来の第2の構造予測は、α−へリックス及びβ−鎖の大きな交代配列を明らかにしたMEDLINE:94194513。
フォンビルブランド因子(vWF)の1つの機能は、凝固因子VIII(FVIII)の担体として役立つことである。vWFのD’ドメインの本来の高次構造は、因子VIII(FVIII)の結合に必要なだけでなく、通常の多量体化及び最適な選択に必要とされるMEDLINE:20269787。
・トリプシン阻害因子様システインリッチドメイン:当該ドメインは、トリプシン阻害因子中、並びに多くの細胞外タンパク質中に発見される。当該ドメインは典型的には5つのジスルフィド結合を形成する10のシステイン残基を含む。ジスルフィド結合を形成するシステイン残基は、1〜7、2〜6、3〜5、4〜10及び8〜9である。
フォンビルブランド因子C型ドメイン:vWFドメインは、多様な血漿タンパク質中で発見される:補体因子B、C2、CR3及びCR4;インテグリン(I−ドメイン);コラーゲンVI、VII 、VII 及びXIV型;並びに他の細胞害タンパク質MEDUNE:94018965、MEDLINE:94194513、MEDLINE:91323531。VWA−含有タンパク質の大部分は細胞外であるが、全ての真核生物中に存在する最も古いものは、機能、例えば、転写、DNA修復、リボソーム及び膜輸送、並びにプロテアソームに関連する全ての細胞内タンパク質である。共通の特性は、多タンパク質複合対に関するように見える。vWFドメインに組み込むタンパク質は、多数の生物事象(例えば、細胞接着、遊走、ホーミング、パターンフォーメーション、及びシグナル伝達)に関与し、リガンドの大きな配列との相互作用に関するMEDLINE:94018965。いくつかのヒトの疾患は、VWAドメイン中の突然変異に起因する。75の整列化vWF配列由来の第2の構造予想は、α−へリックス及びβ−鎖の大きな交代配列を明らかにしたMEDLINE:94194513。当該ドメインは、恒常性の維持に関する多ドメインタンパク質/多機能タンパク質中に発見されるフォンビルブランド因子(VWF)C型反復と名づけられているMEDLINE:87213283、MEDLINE:91323531。
フォンビルブランド因子のために、複製VWFCドメインはオリゴマー形成に関与するが、初期二量体化ステップには関与しないと考えられているMEDLINE:91177957。いくつかの他の複合体形成タンパク質中の当該領域の存在は、複合体形成中のVWFCドメインの関与の可能性を示す。
フォンビルブランド因子のために、複製VWFCドメインはオリゴマー形成に関与するが、初期二量体化ステップには関与しないと考えられているMEDLINE:91177957。いくつかの他の複合体形成タンパク質中の当該領域の存在は、複合体形成中のVWFCドメインの関与の可能性を示す。
・WAT−型(乳清酸性タンパク質)「4つのジスルフィドコア」:ジスルフィド結合に関する、8つの特徴的に位置するシステイン残基を含むタンパク質群は、「4−ジスルフィドコア」と名づけられたMEDLINE:82196900。保護システインのパターンは、当該配列が類似した折りたたみをとることができるが、配列全体の類似性の程度は低い(例えば、3番目と4番目の間のシステイン残基の極性/酸性の性質として、少数のプロリン及びグリシン残基は適度によく保護されるが、一方で配列保護はほとんど存在しない)。当該パターンを共有する配列のグループは、乳清酸性タンパク質(WAP)MEDLINE:82196900;エラフィン(ヒト皮膚由来のエラスターゼ特異的阻害因子)MEDLINE:90368643;WDNM1タンパク質(ラット中で腺癌の転移の可能性に関係する)MEDLINE:88310901;カルマン症候群タンパク質MEDLINE:92005720;及びモルモット由来のカルトリン(caltrin)様タンパク質IIMEDLINE:90216715(精子へのカルシウム輸送を阻害する)を含む。
・NF−X1型ジンクフィンガー:当該ドメインは、亜鉛結合ドメインであると推定される。以下のパターンはジンクフィンガーを説明する:C−X(1−6)−H−X−C−X3−C(H/C)−X(3−4)−(H/C)−X(1−10)−C、式中、Xはいずれかのアミノであってよく、括弧中の数は残基の数を表す。2つの位置はヒスチジン(his)かシステイン(cys)のいずれかであってよい。当該ドメインは、ヒト転写リプレッサーNK−X1、HLA−DRA転写物のレプレッサー;癌胎児性神経形成の後期において不可欠な役割を果たすショウジョウバエシャトルクラフトタンパク質;及び酵母菌の仮説上のタンパク質YNL023Cにおいて発見される。
・シスチン−ノットドメイン:当該ドメインは、糖タンパク質ホルモン及び多様な細胞外タンパク質のC−末端において発見される。これはジスルフィド結合二量体化に関係すると信じられる。
・PCSK切断部位(NEC1/NEC2切断部位):当該ファミリーのメンバーは、潜在性の前駆体タンパク質をこれらの生理活性生産物にするプロタンパク質コンバターゼである。プロホルモン−プロセッシング酵母菌KEX2プロテアーゼは、細胞内膜タンパク質又は溶解性分泌エンドペプチダーゼとして作用することができる。当該タンパク質は、アルファ因子及びキラー毒素の前駆体のプロセッシングのために必要とされる。PCSK1(プロタンパク質コンバターゼ1、NEC1)及びPCSK2(プロタンパク質コンバターゼ2、NEC2)は、インシュリン生合成の調節において重要な役割を果たす1型プロインシュリン−プロッセッシング酵素である。また、これらはプロオピオメラノコルチン、プロレニン、プロエンケファリン、プロダイノルフィン、プロソマトスタチン及びプロガストリンを切断することが知られる。PACE4(対塩基性アミノ酸切断システム4、SPC4)は、これらの対塩基性アミノ酸プロセッシング部位において、前駆体タンパク質を切断することができるカルシウム依存性セリンエンドプロテアーゼである。いくつかのその基質は−トランスフォーミング成長因子ベータ関連タンパク質、プロアルブミン、及びフォンビルブランド因子である。フリン(PACE、対塩基性アミノ酸切断酵素、膜関連レセプタータンパク質)は、多様な基質(前副甲状腺ホルモン、トランスフォーミング成長因子ベータ1前駆体、プロアルブミン、プロ−ベータ−セクレターゼ、膜型マトリックスメタロプロテイナーゼ、前神経成長因子のベータサブユニット及びフォンビルブランド因子)のプロセッシングのための応答性セリンエンドプロテアーゼである。PC7(プロタンパク質コンバターゼサブチリシン/ケキシン7型)は、PACE及びPACE4に密接に関係する。当該カルシウム依存セリンエンドプロテアーゼは、膜に関係するトランス−ゴルジネットワーク中で濃縮され、分泌されない。これはプロアルブミンをプロセッシングする。また、PC7及びフリンは、HIVエンベロープ糖タンパク質gp160及びgp140の活性化に対して応答性のプロテアーゼの1つとして考えられる。
・NDR切断部位:N−アルギニン二塩基性コンバターゼは、二塩基性の伸展中のアルギニン残基末端においてペプチド基質を切断する、主にラットの脳皮質及び精巣からクローン化されるメタロエンドペプチダーゼである。これはポリペプチド、好ましくは−Xaa−+−Arg−Lys−において、そして稀であるが、−Arg−+−Arg−Xaa−において加水分解する(式中、Xaaはアルギニン又はリジンではない)。これは、アルファ−ネオエンドルフィン、ANF、ダイノルフィン、プレプロニューロテンシン及びソマトスタチンを切断できることが認められている。また、活性NDRの細胞外局在化の証拠が存在する。
・SH2リガンド:Srcホモロジー2(SH2)ドメインは、異なるシグナリング経路に関係する極めて多くのタンパク質中で発見される小モジュラードメインである。また、これらは、リン酸化チロシン残基を含む特定のモチーフと結合することができ、タンパク質−タンパク質相互作用を促進するシグナル下流を伝播し、及び/又は酵素活性を変化させる。SH2ドメインの異なるファミリーは異なる結合特異性を有することができ、通常、pYに関する少数のC末端残基により測定される(位置+1、+2及び+3。SH2ドメインと結合しない非リン酸化ペプチド)。少なくとも3つの異なる結合モチーフが知られている:pYEEI(Src−ファミリー SH2ドメイン)、pY[IV].[VILP](SH−PTP2、ホスホリパーゼ C−ガンマ)pY.[EN](GRB2)。SH2ドメインとこれらの基質間の相互作用は、しかしながらまた、他の表面領域の協同的な接触に依存する。
・C−マンノシル化部位:C−マンノシル化はタンパク質グリコシル化の類型であり、アルファ−マンノピラノシル残基のトリプトファンのインドールC2炭素原子に対するC−C結合を介する共有結合に関係する(Hofsteenge et al., 1994 ; de Beer et al., 1995)。正確な認識配列は、個々のアミノ酸の部位−誘導変異原性により測定され、そしてWXXWとして発見され、この場合最初のトリプトファン残基はC−マンノシル型になる。両方のXの位置のアミノ酸の重要性が現在研究されている。[認識配列 (Hartmann, 2000)を形成する4つのアミノ酸のみから成る最短のペプチド、WAKW]。小胞体(ER)膜をクロスする哺乳類タンパク質に制限された当該パターンの検索は、336のタンパク質を得た。データベース検索において発見された、いくつかのタンパク質は、C−マンノシル化の存在のためにすでに調査されていた。合計において、49のC−マンノシル化トリプトファン残基が11のタンパク質中で発見された。(C2−Man)−Trpの生合成における前駆体は、C−マンノシルトリプトファンの生合成経路におけるドリチルホスフェートマンノース(Dol−P−Man)前駆体である(Doucey et al., 1998)。C−マンノシル化ペプチドに対するDol−P−Manを介したGDPMan由来の全ての生合成経路は、試験管内において復元された。当該活性は、線虫、両生類、鳥類、哺乳類において発見されたが、大腸菌、昆虫及び酵母菌においては発見されなかった(Doucey et al., 1998; Krieg etal.,1997 : Hatmann, unpublished results)。C−マンノシルトランスフェラーゼ活性は、哺乳類生物の大抵の部分において発見することができる(Doucey, 1998)。
・O−フコシル化部位:O−フコース修飾は、上皮成長因子−様反復(いくつかのシグナル伝達系において重要な役割を果たす)及びトロンボスポンジン1型反復(細胞接着に関係する領域中)を含むいくつかの異なるタンパク質のコンテキストにおいて説明されてきた。ノッチにおいて、細胞表面シグナリングレセプターは多くの発生現象に必要とされ、上記O−フコース部分は、ノッチ機能の既知の修飾子である、フリンジ(Fringe)の活性化のための基質として役立つ。
・N−グリコシル化部位:N−グリコシル化は、真核生物細胞中の分泌性及び膜結合タンパク質の最も普通の修飾である。N−グリコシル化の全てのプロセスは、100以上の酵素及び輸送タンパク質を含んで成る。全てのN−結合性オリゴサッカライドの生合成は、大きな前駆体オリゴサッカライドを伴うER中で開始する。当該オリゴサッカライドの構造[(Glc)3(Man)9(GlcNAc)2]は、植物、動物、及び単細胞真核生物中において同じである。当該前駆体は、オリゴサッカライドの担体として作用するドリコール、長鎖ポリイソプレノイド脂質に結合する。それから当該オリゴサッカライドは、ER酵素によりドリコール担体から新生タンパク質上のアスパラギン残基へと輸送される。それから、当該オリゴサッカライド鎖は、糖タンパク質が、ゴルジ体を介して移動するようにプロセッシングされる。いくつかの場合において、当該修飾は、よりマンノース群の付着に関係する;他の場合において、構造のより複合体型が付着される。
・グリコサミノグリカン付着部位:プロテオグリカンは、細胞表面及び細胞外マトリックスにおいて発見される。これらは、細胞情報交換に重要であり、例えば、形態形成及び発達において役割を果たす。いくつかのプロテオグリカンにおける突然変異は、癌に対する遺伝素因に関連する。コアタンパク質は、暴露されたセリン残基においてグリコサミノグリカン鎖の付着により修飾される。ヘパラン硫酸のために、当該プロセスは、ゴルジスタック中のプロテインキシロシルトランスフェラーゼ(EC 2.4. 2.26)による、キシロースのUDP−キシロースからセリンヒドロキシル基への輸送により開始する。当該系は、後生動物中にも含まれているようである。
・インテグリン結合部位:インテグリンは、主な後生動物のレセプターである。これらは、リガンド結合に応答性の大きな細胞外ドメイン、単膜貫通ドメイン及び20〜70のアミノ酸残基の細胞質ドメインを含むアルファ及びベータサブユニットのヘテロ二量体である。インテグリンは、細胞接着、細胞遊走、及び細胞分化、増殖及びプログラム細胞死の制御において主な役割を果たす。インテグリンの特徴は、複数のリガンドを認識するための個々のファミリーメンバーの能力である。大半のインテグリンは、比較的短いペプチドモチーフを認識し、そして、一般的に、主要な構成残基はアミノ酸である。当該リガンド特異性は与えられたアルファ−ベータへテロ二量体の両方のサブユニットに依存する。Arg−Gly−Asp(RGD)付着部位とこれらのレセプターとして働くインテグリンを共に含むタンパク質は、細胞接着のための主要な認識系を構成する。RGDは本来、フィブロネクチンレセプター、インテグリンアルファ5ベータ1に関与するフィブロネクチン中の配列として認識された。また、RGD配列は、フィブリノーゲン、フォンビルブランド因子、及びフィブロネクチンを含むいくつかの他のタンパク質の細胞接着特性の原因であることが発見されている。
・ロイシンジッパーパターン:「ロイシンジッパー」と言われる構造は、いくつかの真核生物遺伝子の調節因子タンパク質の働き方を説明すると言われてきた。当該ロイシンジッパーは、8つのヘリックスターンをカバーする距離にわたり、7番目ごとのロイシン残基の周期的な反復から成る。ロイシン残基のこれらの周期的な配列を含む当該セグメントは、アルファヘリックス高次構造において存在するようである。1つのアルファヘリックスから広がるロイシン側鎖は、2番目のポリペプチドの同様のアルファヘリックス由来のものと相互作用し、二量体化を促進し;これら2つの領域の協同により形成された構造は、コイルドコイルを形成する。当該ロイシンジッパーパターンは、多くの遺伝子調節タンパク質、例えば:
−CCATT−ボックス及びエンハンサー結合タンパク質(C/EBP)。
−cAMP応答エレメント(CRE)結合タンパク質(CREB、CRE−BP1、ATF)。
−転写因子のJun/AP1ファミリー。
−酵母菌の一般的な制御タンパク質GCN4。
−fos発癌遺伝子、並びにfos−関連タンパク質fra−1及びfosB。
−C−myc、L−myc及びN−myc発癌遺伝子。
−八量体−結合転写因子2(Oct−2/OTF−2)
において存在する。
−CCATT−ボックス及びエンハンサー結合タンパク質(C/EBP)。
−cAMP応答エレメント(CRE)結合タンパク質(CREB、CRE−BP1、ATF)。
−転写因子のJun/AP1ファミリー。
−酵母菌の一般的な制御タンパク質GCN4。
−fos発癌遺伝子、並びにfos−関連タンパク質fra−1及びfosB。
−C−myc、L−myc及びN−myc発癌遺伝子。
−八量体−結合転写因子2(Oct−2/OTF−2)
において存在する。
・アミド化部位:C−末端のアミド化されたホルモン及び他の活性ペプチドの前駆体は、アミド基を供するグリシン残基に常に直接的に続き、そして、一般的に活性ペプチド前駆体切断部位として機能する少なくとも2つの連続した塩基性残基(アルギニン又はリジン)に最もよく続く。全てのアミノ酸はアミド化されていてもよいが、中性の疎水性残基、例えば、バリン又はフェニルアラニンはよい基質であり、一方帯電性残基、例えば、アスパラギン酸又はアルギニンはなおさら反応性である。C−末端アミノ化は、単細胞生物又は植物中における発生が未だ確認されていない。
・N−ミリストイル化部位:かなりの数の真核生物タンパク質は、ミリステート(C14−飽和脂肪酸)の、これらのN−末端残基へのアミド結合を介した共有結合的付加によりアシル化されている。当該修飾に関する酵素の配列特異性、ミリストイルCoA:タンパク質N−ミリストイルトランスフェラーゼ(NMT)は、既知のN−ミリストイル化タンパク質の配列、及び合成ペプチドを使用した研究から誘導されてきた。これは以下のようである:
−N−末端残基はグリシンでなければならない。
−位置2において、非帯電性残基が許容される。帯電性残基、プロリン、及び大きな疎水性残基は許容されない。
−位置3及び4において、もし全部でない場合、ほとんどの残基が許容される。
−位置5において、小さな非帯電性残基が許容される(Ala、Ser、Thr、Cys、Asn及びGly)。セリンが好まれる。
−位置6において、プロリンは許容されない。
−N−末端残基はグリシンでなければならない。
−位置2において、非帯電性残基が許容される。帯電性残基、プロリン、及び大きな疎水性残基は許容されない。
−位置3及び4において、もし全部でない場合、ほとんどの残基が許容される。
−位置5において、小さな非帯電性残基が許容される(Ala、Ser、Thr、Cys、Asn及びGly)。セリンが好まれる。
−位置6において、プロリンは許容されない。
Claims (42)
- a)SEQ ID NO:2に示されるアミノ酸配列;
b)SEQ ID NO:2に示される配列を有する上記ポリペプチドの成熟形態;
c)SEQ ID NO:2に示されるアミノ酸配列の変異体であって、選択された配列中の特定されたいずれかのアミノ酸が、非保存的に置換され、但し、上記配列中の15%以下のアミノ酸がそのように変化されているアミノ酸配列の変異体;
d)上記a)〜c)において与えられたアミノ酸の活性フラグメント、前駆体、塩、又は誘導体;
から成る群から選択されるムチン様活性を有する単離ポリペプチド。 - a)SEQ ID NO:3、又はSEQ ID NO:7に示されるアミノ酸配列;
b)SEQ ID NO:3(SEQ ID NO:4)、又はSEQ ID NO:7(SEQ ID NO:8)に示される配列を有する上記ポリペプチドの成熟形態;
c)SEQ ID NO:3(SEQ ID NO:5)、又はSEQ ID NO:7(SEQ ID NO:9)に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドのヒスチジンタグ化形態;
d)SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、又はSEQ ID NO:9に示されるアミノ酸配列の変異体であって、選択された配列中の特定されたいずれかのアミノ酸が、非保存的に置換され、但し、上記配列中の15%以下のアミノ酸がそのように変化されているアミノ酸配列の変異体;
e)上記a)〜d)において与えられたアミノ酸の活性フラグメント、前駆体、塩、又は誘導体;
から成る群から選択されるムチン様活性を有する単離ポリペプチド。 - SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、又はSEQ ID NO:9により与えられる配列の天然の対立変異体である、請求項1又は請求項2に記載のポリペプチド。
- 上記変異体が、シングルヌクレオチド多型の翻訳物である、請求項3に記載のポリペプチド。
- SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、又はSEQ ID NO:9に対して産出される抗体若しくは結合タンパク質、又はこれらのフラグメントと特異的に結合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドを含んで成る、融合タンパク質。
- 請求項6に記載の融合タンパク質であって、上記タンパク質が以下のタンパク質配列:膜結合タンパク質、免疫グロブリン定常部、多量体化ドメイン、細胞外タンパク質、シグナルペプチド含有タンパク質、搬出シグナル含有タンパク質に属する1又は複数のアミノ酸配列を更に含んで成る融合タンパク質。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドのアンタゴニストであって、上記アンタゴニストが対応するポリペプチド中の1又は複数の残基の非保存的な置換及び/又は欠損によりもたらされるアミノ酸配列を含んで成るアンタゴニスト。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドに特異的に結合するリガンド。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドのムチン様活性をアンタゴナイズ、又は阻害する、請求項6に記載のリガンド。
- モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、抗原結合フラグメント、又は膜結合タンパク質の細胞外ドメインである、請求項10に記載のリガンド。
- 上記ポリペプチドが放射標識、蛍光標識、ビオチン、又は細胞傷害剤中から選択される分子を伴う活性抱合体又は複合体の形態中に存在する請求項1〜7のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドの配列及び/又は構造に基づいて設計されたペプチド擬態。
- a)請求項1〜5のいずれか一項に記載のムチン様活性を有するポリペプチド;
b)請求項6又は7に記載の融合タンパク質;あるいは、
c)請求項8に記載のアンタゴニスト、
から成る群から選択される単離ポリペプチドをコードする単離核酸。 - SEQ ID NO:1、若しくはSEQ ID NO:6から成るDNA配列、又は上記DNA配列の補体を含んで成る、請求項14に記載の核酸。
- SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:6、又は上記DNA配列の補体から成る群から選択される核酸と、
a)高ストリンジェンシー条件下においてハイブリダイズし;又は、
b)少なくとも約30のヌクレオチドの伸展にわたり、少なくとも約85%の同一性を示す;
精製された核酸。 - 請求項14〜16のいずれか一項に記載の核酸を含んで成るベクター。
- 上記核酸分子が、上記コードされたポリペプチドの原核動物又は真核動物宿主細胞における発現を許容する発現制御配列に作用可能式に結合した、請求項17に記載のベクター。
- 請求項14〜16のいずれか一項に記載の上記精製された核酸によりコードされるポリペプチド。
- 請求項1〜8又は請求項19のいずれか一項に記載のポリペプチドを発現することができる細胞の生産方法であって、請求項14〜18のいずれか一項に記載のベクター又は核酸を有する遺伝子操作された細胞を含んで成る方法。
- 請求項14〜18のいずれか一項に記載のベクター又は核酸で形質転換された宿主細胞。
- 請求項14〜18のいずれか一項に記載のベクター又は核酸で形質転換された導入細胞であって、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドの増強又は減少させた発現レベルを有する遺伝子導入動物細胞。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドの増強又は減少させた発現を有するように形質転換された遺伝子導入非ヒト動物。
- 核酸又はベクターが発現される条件下において請求項21又は22に記載の細胞を培養すること、及び当該培養液から上記核酸又はベクターによりコードされたポリペプチドを回収することを含んで成る、請求項1〜8のいずれか一項に記載のポリペプチドの製造方法。
- 細胞又は動物中において、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドの発現レベルを増強させる化合物。
- 細胞又は動物中において、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドの発現レベルを減少させる化合物。
- アンチセンスオリゴヌクレオチド又は小さな干渉RNAである、請求項25に記載の化合物。
- 請求項1〜7又は請求項19のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項8に記載のアンタゴニスト、請求項9〜11のいずれか一項に記載のリガンド、請求項13に記載のペプチド擬態、請求項14〜18のいずれか一項に記載の核酸、請求項21又は22記載の細胞、又は請求項25〜27のいずれか一項に記載の化合物を含む精製した調製剤。
- 請求項1〜7又は請求項19のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項13に記載のペプチド擬態、請求項14〜18のいずれか一項に記載の核酸、請求項21又は22記載の細胞、又は請求項25に記載の化合物の使用であって、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドのムチン様活性の増加が必要とされる疾患の治療又は予防における使用。
- 活性成分として、請求項1〜7又は請求項19のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項13に記載のペプチド擬態、請求項14〜18のいずれか一項に記載の核酸、請求項21又は22に記載の細胞、又は請求項25に記載の化合物のムチン様活性の増加が必要とされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物。
- 請求項1〜7又は請求項19のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項13に記載のペプチド擬態、請求項14〜18のいずれか一項に記載の核酸、請求項21又は22に記載の細胞、又は請求項25に記載の化合物と一緒に医薬的に受容可能な担体を組み合わせることを含んで成る、医薬組成物の調製方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドのムチン様活性の増加が必要とされる疾患の治療又は予防方法であって、治療的有効量の請求項1〜7又は請求項19のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項13に記載のペプチド擬態、請求項14〜18のいずれか一項に記載の核酸、請求項21又は22に記載の細胞、又は請求項25に記載の化合物の投与を含んで成る方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドの過剰なムチン様活性に関係する疾患の治療又は予防における、請求項8に記載のアンタゴニスト、請求項9〜11のいずれか一項に記載のリガンド、又は請求項26又は請求項27に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドの過剰なムチン様活性に関係する疾患の治療又は予防のための医薬組成物であって、活性成分として、請求項8に記載のアンタゴニスト、請求項9〜11のいずれか一項に記載のリガンド、又は請求項26若しくは請求項27に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドの過剰なムチン様活性に関係する疾患の治療又は予防のための医薬組成物の調製方法であって、請求項8に記載のアンタゴニスト、請求項9〜11のいずれか一項に記載のリガンド、又は請求項26若しくは請求項27に記載の化合物と一緒に医薬的に受容可能な担体を組み合わせることを含んで成る方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドに関連する疾患の治療又は予防方法であって、治療的有効量の請求項8に記載のアンタゴニスト、請求項9〜11のいずれか一項に記載のリガンド、又は請求項26若しくは請求項27に記載の化合物の投与を含んで成る方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のムチン様ポリペプチドに関する疾患の治療に有効な候補化合物のスクリーニング方法であって:
a)増強された、又は減少されたポリペプチドの発現レベルを有する、請求項21に記載の細胞、請求項22に記載の遺伝子導入動物細胞、又は請求項23に記載の遺伝子導入非ヒト動物と、候補化合物を接触させること、及び、
b)上記動物又は細胞における上記化合物の有効性を測定すること、
を含んで成る方法。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドのアンタゴニスト/阻害因子、又はアゴニスト/活性化因子としての候補化合物の同定方法であって:
a)上記ポリペプチド、上記化合物、及びポリペプチドと結合することができる哺乳類細胞又は哺乳類細胞膜を接触させること;及び、
b)当該分子が、哺乳類細胞又は哺乳類細胞膜と、当該ポリペプチドの相互作用、又はこれらの相互作用からもたらされた応答を遮断又は増強するかを、計測すること;
を含んで成る方法。 - 試料中の請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドの活性及び/又は存在の測定方法であって:
a)タンパク質含有試料を用意すること;
b)上記試料と請求項9〜11のいずれか一項に記載のリガンドとを接触させること;及び、
c)上記ポリペプチドに結合する上記リガンドの存在を測定すること;
を含んで成る方法。 - 試料中の請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸若しくは転写物の存在又は量の測定方法であって:
a)核酸含有試料を用意すること;
b)上記試料と請求項14〜18のいずれか一項に記載の核酸を接触させること;及び、
c)上記核酸と試料中の核酸のハイブリダイゼーションを測定すること;
を含んで成る方法。 - 試料中の請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸若しくは転写物の存在又は量をポリメラーゼ連鎖反応により測定するためのSEQ ID NO:1又はSEQ ID NO:6に挙げられる核酸配列由来のプライマーの使用。
- 試料中の請求項1〜5のいずれか一項に記載のムチン様ポリペプチドの活性及び/又は存在を計測するためのキットであって、1又は複数の以下の試薬:請求項1〜7又は請求項19のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項8に記載のアンタゴニスト、請求項9〜11のいずれか一項に記載のリガンド、請求項12に記載のポリペプチド、請求項13に記載のペプチド擬態、請求項14〜18のいずれか一項に記載の核酸、請求項21又は22に記載の細胞、請求項25〜27のいずれか一項に記載の化合物、請求項30又は34に記載の医薬組成物、を含んで成るキット。
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