JP2006517389A - Ｇｌｐ−２化合物、製剤、及びそれらの使用 - Google Patents

Ｇｌｐ−２化合物、製剤、及びそれらの使用 Download PDF

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Abstract

【課題】ＧＬＰ−２化合物、製剤、及びそれらの使用
【解決手段】本発明は、持続的な作用プロファイルを有する新規ヒトグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）ペプチド及びヒトグルカゴン様ペプチド-２誘導体に関し、並びに、そのようなペプチドをコードするポリヌクレオチド構築物、該ポリヌクレオチドを含み発現するベクター及び宿主細胞、薬学的組成物、使用及び治療方法に関する。

Description

本発明は、持続的な作用プロファイルを有する新規ヒトグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）ペプチド及びその誘導体に関する。本発明は、さらに、これらのＧＬＰペプチド及び誘導体並びにこのようなＧＬＰ−２ペプチドをコードするポリヌクレオチド構築物を作製及び使用する方法、ＧＬＰ−２ペプチドを含み且つＧＬＰ−２ペプチドを発現する宿主細胞、薬学的製剤、該製剤を調製する方法、使用、並びに治療の方法に関する。
グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）は、腸のＬ細胞中で産生され、栄養素の摂取後に放出される３３アミノ酸残基のペプチドである。ヒトＧＬＰ−２ペプチドのアミノ酸配列が、図１に示されている。
ＧＬＰ−２ペプチドは、プログルカゴン遺伝子の産物である。プログルカゴンは、主として膵臓及び腸内で発現され、脳内の特定の神経細胞中でも若干発現されている。しかし、プログルカゴンの翻訳後プロセッシングは、膵臓と腸では異なっている（図２）。膵臓では、プログルカゴンは、プロセッシングを受けて、主にグルカゴン関連膵臓ポリペプチド（ＧＲＰＰ；Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）、グルカゴン及び主要プログルカゴン断片になる。これに対して、腸内でのプロセッシングは、グリセンチン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）及びグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）を与える。
ＧＬＰ−２ペプチドの種間での保存性はかなり高いが、配列差が存在する（図３）。例えば、ブタのＧＬＰ−２ペプチドは、ヒトのＧＬＰ−２と比べて、４つの置換を有している。興味深いことに、マウスのＧＬＰ−２は、ヒトのＧＬＰ−２に比べて、２つの置換しか有していない。
ＧＬＰ−２は、小腸及び大腸内のＬ細胞から分泌される。この分泌は、栄養素の摂取によって制御される。正常な絶食個体中の血漿ＧＬＰ−２濃度はおよそ１５ｐＭであり、混合飼料を与えた後には、約６０ｐＭまで増加する。
ＧＬＰ−２の作用は、最近クローニングされたグルカゴン様ペプチド２受容体によって伝達される。ＧＬＰ−２受容体は、Ｇタンパク質に共役した７回膜貫通受容体スーパーファミリーの新しいメンバーを構成する。ＧＬＰ−２Ｒの発現は極めて組織特異的であって、主として胃腸間内で発現されており（図４）、ＧＬＰ−２Ｒの活性化はアデニル酸シクラーゼ活性の増加に共役している。ＧＬＰ−２Ｒを発現している細胞はＧＬＰ−２に応答するが、グルカゴンファミリーの他のペプチド（グルカゴン、ＧＬＰ−１及びＧＩＰ）には応答しない。
ラットでは、ＧＬＰ−２Ｒは、脳内、あるいはさらに具体的には視床下部背内側核内にも発現されていると報告されている。脳のこの部分は、摂食行動に関与していると一般に考えられており、ＧＬＰ−２を脳内に直接注入すると、ＧＬＰ−２が食物摂取を阻害することが示されている。
腸上位の増殖がＧＬＰ−２によって誘導されることが実証され（Ｄｒｕｃｋｅｒ， Ｄ． Ｊ． ｅｔ ａｌ （１９９６） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３： ７９１１−７９１６）、ＧＬＰ−２を含有する培地中で増殖された細胞による胃腸疾患の治療が開示された（Ｄｒｕｃｋｅｒ， Ｄ．Ｊ ａｎｄ Ｋｅｎｅｆｏｒｄ， Ｊ．Ｒ．， ＷＯ ９６／３２４１４）。
ＷＯ ９７／３１９４３号は、ＧＬＰ−２ペプチド類縁体及び食欲を抑制し又は飽満感を誘導するための幾つかのＧＬＰ−２ペプチド類縁体の使用に関する。
ＷＯ ９８／０８８７２号は、親油性置換基を有するＧＬＰ−２誘導体に関する。
ＷＯ ９６／３２４１４号及びＷＯ ９７／３９０３１号は、特定のＧＬＰ−２ペプチド類縁体に関する。
ＷＯ ９８／０３５４７号は、アンタゴニスト活性を示す特定のＧＬＰ−２ペプチド類縁体に関する。
ＧＬＰ−２化合物の薬理学的特性に多くの焦点が当てられてきたが、これまでのところ、ＧＬＰ−２化合物の物理化学的特性や溶液構造特性は殆ど不明である。このような知識は、例えば、製造、精製及び調合作業において合理的な取り扱いを行うために必須であり、最終的には、持続機構を与えるための構造的な基礎を理解するために重要である。
巨大分子特有の不安定さのために、タンパク質を基礎とした多くの製剤の保存時に長期の安定性（貯蔵寿命）を確保することは、技術的に重要な課題である。このように、多くの小分子とは異なり、タンパク質は、化学的な分解と物理的な分解をともに受けやすい。化学的な分解には、加水分解、ラセミ化、酸化又は架橋などの共有結合が含まれる。物理的な分解には、高次構造の喪失、凝集、沈殿又は表面への吸着など、ネイティブ構造からのコンフォメーション変化が含まれる。ＧＬＰ−２は、凝集のために、不安定な状態になりやすいことが知られている。何れの分解経路も、最終的には、タンパク薬物の生物活性を失わせることがある。
ＧＬＰ−２及びＧＬＰ−２の類縁体並びにそれらの断片は、特に、胃腸疾患の治療において有用であると思われる。しかし、溶解度に限界があり、内在性ジアミノペプチジルペプチダーゼの作用に対する安定性が低いことから、これらの化合物の有用性は限られており、このため、この分野にはなお改良の必要性が存在する。
ＷＯ ９９／４３３６１号には、親和性置換基を有するＧＬＰ−２を含むある種の薬学的製剤が開示されている。
ＷＯ ０１／４９３１４号には、Ｌ−ヒスチジンとマニトール及びスクロースからなる群から選択されるバルク剤とを含有するｐＨ５．５ないし７．９の生理的緩衝液中にＧＬＰ−２又はＧＬＰ−２類縁体を含む製剤が開示されている。
ＧＬＰ−２ペプチドとその誘導体は、胃腸疾患の治療に有用である。しかし、クリアランスが高いために、これらの化合物の有用性は限られており、このため、この分野にはなお改良の必要性が存在する。従って、ＧＬＰ−２活性を保持しながら、ネイティブＧＬＰ−２に比べて持続的な作用プロファイルを有するＧＬＰ−２のペプチド及びそれらの誘導体を提供することが、本発明の目的である。さらに、本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供すること、このような組成物を提供するために本発明の化合物を使用することも、本発明の目的である。胃腸疾患を治療する方法を提供することも、本発明の目的である。
［発明の要約］
細胞増殖の刺激とアポトーシスの阻害を通じて、本発明のＧＬＰ−２誘導体が小腸及び大腸に対して栄養作用を発揮することが、本発明によって示された。本発明のＧＬＰ−２誘導体は、腸細胞のグルコース輸送を刺激し、腸の透過性を低減し、胃内容排出と胃酸分泌も阻害し得る。
その最も広い側面において、本発明は、ＧＬＰ−２ペプチドの誘導体に関する。本発明の誘導体は、興味深い薬理学的特性を有しており、特に、親ＧＬＰ−２ペプチドより持続的な作用プロファイルを有している。
本明細書において使用する「親ＧＬＰ−２ペプチド（ｐａｒｅｎｔ ＧＬＰ２ ｐｅｐｔｉｄｅ）」という用語は、ＧＬＰ−２誘導体のアミノ酸配列骨格を指す。
以下では、ＧＬＰ−２のペプチド、断片、類縁体及び誘導体を記載するために、簡便なシステムを使用する。このため、例えば、Ｒ２０Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３１）は、配列番号１の３２位と３３位に位置するアミノ酸残基を欠失させ、配列番号１の２０位に位置する天然のアミノ酸残基アルギニンをリジンで置換することによって、ＧＬＰ−２から正式に誘導されるＧＬＰ−２の断片を表す。同様に、Ｒ２０Ｋ（Ｎε−テトラデカノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）は、配列番号１の３０位に位置する天然のアミノ酸残基リジンをアルギニン残基に交換し、配列番号１の２０位に位置する天然のアミノ酸残基アルギニンをリジン残基に交換し、配列番号１のアミノ酸配列に比して２０位のリジン残基のε−アミノ基をテトラデカノイル化することによって、ＧＬＰ−２から正式に誘導されるＧＬＰ−２ペプチド類縁体の誘導体を表す。
同様に、Ｌ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）は、配列番号１の３０位に位置する天然のアミノ酸残基リジンをアルギニン残基に交換し、配列番号１の１７位に位置する天然のアミノ酸残基ロイシンをリジン残基に交換し、スペーサーβ−アラニンを用いて配列番号１のアミノ酸配列に比して１７位のリジン残基のε−アミノ基をヘキサデカノイル化することによって、ＧＬＰ−２から正式に誘導されるＧＬＰ−２ペプチド類縁体の誘導体を表す（図５と６）。
本発明の第一の側面において、本発明は、式Ｉのアミノ酸配列；
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｘ２８−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｘ３３（式Ｉ）；又はその断片を有するＧＬＰ−２ペプチドに関する（式中、Ｘ２は、Ａｌａ、Ｖａｌ又はＧｌｙであり；Ｘ３は、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；Ｘ５は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ７は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ９は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、又はノルロイシンであり；Ｘ１１は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１２は、Ｔｈｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ１３は、Ｉｌｅ、又はＬｙｓであり；Ｘ１４は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１５は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ１６は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１８は、Ａｌａ、又はＬｙｓであり；Ｘ２１は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ２４は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ２８は、Ｇｌｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ３３は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓである）。
第二の側面において、本発明は、式Ｉのアミノ酸配列；
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｘ２８−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｘ３３（式Ｉ）；又はその断片を有するＧＬＰ−２ペプチドをコードするポリヌクレオチド構築物に関する（式中、Ｘ２は、Ａｌａ、Ｖａｌ又はＧｌｙであり；Ｘ３は、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；Ｘ５は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ７は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ９は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、又はノルロイシンであり；Ｘ１１は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１２は、Ｔｈｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ１３は、Ｉｌｅ、又はＬｙｓであり；Ｘ１４は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１５は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ１６は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１８は、Ａｌａ、又はＬｙｓであり；Ｘ２１は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ２４は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ２８は、Ｇｌｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ３３は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓである）。
第三の側面において、本発明は、式Ｉのアミノ酸配列；
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｘ２８−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｘ３３（式Ｉ）又はその断片をコードするポリヌクレオチド構築物を含む宿主細胞に関する（式中、Ｘ２は、Ａｌａ、Ｖａｌ又はＧｌｙであり；Ｘ３は、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；Ｘ５は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ７は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ９は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、又はノルロイシンであり；Ｘ１１は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１２は、Ｔｈｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ１３は、Ｉｌｅ、又はＬｙｓであり；Ｘ１４は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１５は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ１６は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１８は、Ａｌａ、又はＬｙｓであり；Ｘ２１は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ２４は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ２８は、Ｇｌｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ３３は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓである）。１つの実施形態において、前記宿主細胞は真核細胞である。１つの実施形態において、前記宿主細胞は酵母細胞である。
さらなる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２ペプチドを含むＧＬＰ−２誘導体であって、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に親油性置換基が付着されているＧＬＰ−２誘導体（但し、前記親油性置換基は前記ＧＬＰ−２ペプチドのＮ末端アミノ酸残基又はＣ末端アミノ酸残基には付着されていない）に関する。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｓ５に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｓ７に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｄ８に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｅ９に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｍ１０に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｎ１１に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｔ１２に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｉ１３に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｌ１４に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｄ１５に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｎ１６に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｌ１７に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ａ１８に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｄ２１に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｎ２４に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｑ２８に存在するアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。配列番号１のアミノ酸配列における前記位置に存在するアミノ酸残基は任意のアミノ酸残基とすることができ、その位置に天然に存在するアミノ酸残基に限られないことを理解しなければならない。１つの実施形態において、前記親油性置換基はリジンに付着されている。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２ペプチドを含むＧＬＰ−２誘導体であって、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に親油性置換基が付着されているＧＬＰ−２誘導体（但し、前記親油性置換基は前記ＧＬＰ−２ペプチドのＮ末端アミノ酸残基又はＣ末端アミノ酸残基には付着されていない）を含む薬学的組成物に関する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２ペプチドを含むＧＬＰ−２誘導体であって、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に親油性置換基が付着されているＧＬＰ−２誘導体（但し、前記親油性置換基は前記ＧＬＰ−２ペプチドのＮ末端アミノ酸残基又はＣ末端アミノ酸残基には付着されていない）の、医薬を調製するための使用に関する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２ペプチドを含むＧＬＰ−２誘導体であって、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に親油性置換基が付着されているＧＬＰ−２誘導体（但し、前記親油性置換基は前記ＧＬＰ−２ペプチドのＮ末端アミノ酸残基又はＣ末端アミノ酸残基には付着されていない）の、持続的効果を有する医薬を調製するための使用に関する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２ペプチドを含むＧＬＰ−２誘導体であって、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に親油性置換基が付着されているＧＬＰ−２誘導体（但し、前記親油性置換基は前記ＧＬＰ−２ペプチドのＮ末端アミノ酸残基又はＣ末端アミノ酸残基には付着されていない）の、小腸症候群、炎症性腸症候群、クローン病、コラーゲン大腸炎、放射線大腸炎、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、慢性放射線腸炎、非熱帯性（グルテン不耐性）及び熱帯性スプルー、セリアック病（グルテン感受性腸疾患）、血管閉塞又は外傷後の損傷組織、下痢（例えば、旅行者下痢症及び感染後の下痢）、慢性腸管機能不全、脱水症、菌血症、敗血症、拒食症、化学療法後の損傷組織（例えば、化学療法によって誘導された腸粘膜炎）、未熟児の腸疾患を含む未熟児、出生前児の腸疾患を含む出生前児、強皮症（ｓｃｈｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、萎縮性胃炎、洞摘出後の萎縮性胃炎、ヘリコバクター・ピロリ胃炎などの胃炎、膵炎、全身性敗血症ショック潰瘍（ｇｅｎｅｒａｌ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ ｕｌｃｅｒ）、腸炎、盲管、リンパ管の閉塞、血管疾患及び移植片対宿主病、外科的処置後の治癒、放射線療法後の萎縮及び化学療法、パーキンソン病における体重減少、外科的処置後の腸の順応性、非経口的栄養法によって生じた粘膜の萎縮（例えば、完全非経口栄養法（ＴＰＮ）によって生じた粘膜の萎縮）、骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲のびらん、ページェット病、骨形成異常症、骨化筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、骨転移によって生じた溶骨性病変、運動抑制による骨量の減少、性ステロイドホルモンの欠乏による骨量の減少、ステロイドホルモン治療による骨異常、がんの治療によって引き起こされた骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨軟化症、骨化過剰症、大理石骨病、転移性骨疾患、運動抑制によって生じる骨減少、又はグルココルチコイドによって生じる骨粗鬆症などの骨関連疾患の治療用医薬を調製するための使用に関する。
さらなる側面において、本発明は、小腸症候群、炎症性腸症候群、クローン病、コラーゲン大腸炎、放射線大腸炎、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、慢性放射線腸炎、非熱帯性（グルテン不耐性）及び熱帯性スプルー、セリアック病（グルテン感受性腸疾患）、血管閉塞又は外傷後の損傷組織、下痢（例えば、旅行者下痢症及び感染後の下痢）、慢性腸管機能不全、脱水症、菌血症、敗血症、拒食症、化学療法後の損傷組織（例えば、化学療法によって誘導された腸粘膜炎）、未熟児の腸疾患を含む未熟児、出生前児の腸疾患を含む出生前児、強皮症、萎縮性胃炎、洞摘出後の萎縮性胃炎、ヘリコバクター・ピロリ胃炎などの胃炎、膵炎、全身性敗血症ショック潰瘍、腸炎、盲管、リンパ管の閉塞、血管疾患及び移植片対宿主病、外科的処置後の治癒、放射線療法後の萎縮及び化学療法、パーキンソン病における体重減少、外科的処置後の腸の順応性、非経口的栄養法によって生じた粘膜の萎縮（例えば、完全非経口栄養法（ＴＰＮ）によって生じた粘膜の萎縮）、骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲のびらん、ページェット病、骨形成異常症、骨化筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、骨転移によって生じた溶骨性病変、運動抑制による骨量の減少、性ステロイドホルモンの欠乏による骨量の減少、ステロイドホルモン治療による骨異常、がんの治療によって引き起こされた骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨軟化症、骨化過剰症、大理石骨病、転移性骨疾患、運動抑制によって生じる骨減少、又はグルココルチコイドによって生じる骨粗鬆症などの骨関連疾患の治療用医薬を調製するためのＧＬＰ−２受容体アゴニストの使用に関する。
「未熟児（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｉｎｆａｎｔ）」という用語は、妊娠の３７週より前に生まれたすべての乳幼児（ｉｎｆａｎｔ）を意味する。本用語には、健康な乳幼児と損傷を受けた腸及び／又は未熟な腸を有する乳幼児の両方が含まれる。
「出生前児（ｐｒｅｂｏｒｎ ｉｎｆａｎｔ）」という用語は、出生前のあらゆる児童（ｉｎｆａｎｔ）を意味する。本用語には、健康な胎児と損傷を受けた腸及び／又は未熟な腸を有する胎児の両方が含まれる。
動物実験は、ＧＬＰ−２が胎児の小腸と大腸の成熟化に重要であることを示唆している。出産予定日に産まれた乳児の腸は食物を直ちに消化するための準備が整っているが、未熟児の場合には、これは当てはまらない。従って、本発明は、経口摂取を早めて改善するために未成熟新生児の腸を全般的に成熟化させるためのＧＬＰ−２受容体アゴニストの使用及びこれらの乳児に発生することがある損傷組織を治療するためのＧＬＰ−２受容体アゴニストの使用に関する。
更なる側面において、本発明は、医薬として使用するための本発明のＧＬＰ−２誘導体に関する。
更なる側面において、本発明は、治療的又は予防的有効量のＧＬＰ−２ペプチドを含むＧＬＰ−２誘導であって、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから独立に選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に親油性置換基が付着されているＧＬＰ−２誘導体（但し、前記親油性置換基は前記ＧＬＰ−２ペプチドのＮ末端アミノ酸残基又はＣ末端アミノ酸残基には付着されていない）を、治療を必要としている受療者に投与することを含む、腸疾患又は腸における栄養素の吸収不良をもたらすその他の症状を治療するための方法に関する。
更なる側面において、本発明は、治療的又は予防的に有効な量のＧＬＰ−２ペプチドを含んだＧＬＰ−２誘導体であって、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に親油性置換基が付着されているＧＬＰ−２誘導体（但し、前記親油性置換基は前記ＧＬＰ−２ペプチドのＮ末端アミノ酸残基又はＣ末端アミノ酸残基には付着されていない）を、治療を必要としている受療者に投与することを含む、小腸症候群、炎症性腸症候群、クローン病、コラーゲン大腸炎、放射線大腸炎、黒潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、慢性放射線腸炎、非熱帯性（グルテン不耐性）及び熱帯性スプルー、セリアック病（グルテン感受性腸疾患）、血管閉塞又は外傷後の損傷組織、下痢（例えば、旅行者下痢症及び感染後の下痢）、慢性腸管機能不全、脱水症、菌血症、敗血症、拒食症、化学療法後の損傷組織（例えば、化学療法によって誘導された腸粘膜炎）、未熟児の腸疾患を含む未熟児、出生前児の腸疾患を含む出生前児、強皮症、萎縮性胃炎、洞摘出後の萎縮性胃炎、ヘリコバクター・ピロリ胃炎などの胃炎、膵炎、全身性敗血症ショック潰瘍、腸炎、盲管、リンパ管の閉塞、血管疾患及び移植片対宿主病、外科的処置後の治癒、放射線療法後の萎縮及び化学療法、パーキンソン病における体重減少、外科的処置後の腸の順応性、非経口的栄養法によって生じた粘膜の萎縮（例えば、完全非経口栄養法（ＴＰＮ）によって生じた粘膜の萎縮）、骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲のびらん、ページェット病、骨形成異常症、骨化筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、骨転移によって生じた溶骨性病変、運動抑制による骨量の減少、性ステロイドホルモンの欠乏による骨量の減少、ステロイドホルモン治療による骨異常、がんの治療によって引き起こされた骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨軟化症、骨化過剰症、大理石骨病、転移性骨疾患、運動抑制によって生じる骨減少、又はグルココルチコイドによって生じる骨粗鬆症などの骨関連疾患を治療する方法に関する。
更なる側面において、本発明は、治療的又は予防的に有効な量のＧＬＰ−２受容体アゴニストを投与することを含む、小腸症候群、炎症性腸症候群、クローン病、コラーゲン大腸炎、放射線大腸炎、黒潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、慢性放射線腸炎、非熱帯性（グルテン不耐性）及び熱帯性スプルー、セリアック病（グルテン感受性腸疾患）、血管閉塞又は外傷後の損傷組織、下痢（例えば、旅行者下痢症及び感染後の下痢）、慢性腸管機能不全、脱水症、菌血症、敗血症、拒食症、化学療法後の損傷組織（例えば、化学療法によって誘導された腸粘膜炎）、未熟児の腸疾患を含む未熟児、出生前児の腸疾患を含む出生前児、強皮症、萎縮性胃炎、洞摘出後の萎縮性胃炎、ヘリコバクター・ピロリ胃炎などの胃炎、膵炎、全身性敗血症ショック潰瘍、腸炎、盲管、リンパ管の閉塞、血管疾患及び移植片対宿主病、外科的処置後の治癒、放射線療法後の萎縮及び化学療法、パーキンソン病における体重減少、外科的処置後の腸の順応性、非経口的栄養法によって生じた粘膜の萎縮（例えば、完全非経口栄養法（ＴＰＮ）によって生じた粘膜の萎縮）、骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲のびらん、ページェット病、骨形成異常症、骨化筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、骨転移によって生じた溶骨性病変、運動抑制による骨量の減少、性ステロイドホルモンの欠乏による骨量の減少、ステロイドホルモン治療による骨異常、がんの治療によって引き起こされた骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨軟化症、骨化過剰症、大理石骨病、転移性骨疾患、運動抑制によって生じる骨減少、又はグルココルチコイドによって生じる骨粗鬆症などの骨関連疾患を治療する方法に関する。
更なる側面において、本発明は、式Ｉのアミノ酸配列；
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｘ２８−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｘ３３（式Ｉ）；又はその断片を含むＧＬＰ−２ペプチド（式中、Ｘ２は、Ａｌａ、Ｖａｌ又はＧｌｙであり；Ｘ３は、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；Ｘ５は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ７は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ９は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、又はノルロイシンであり；Ｘ１１は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１２は、Ｔｈｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ１３は、Ｉｌｅ、又はＬｙｓであり；Ｘ１４は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１５は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ１６は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１８は、Ａｌａ、又はＬｙｓであり；Ｘ２１は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ２４は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ２８は、Ｇｌｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ３３は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓである）を作製する方法であって、式Ｉのアミノ酸配列を有するＧＬＰ−２ペプチドをコードするポリヌクレオチド構築物を含む宿主細胞を、適切な増殖培地中において、前記ポリヌクレオチド構築物の発現が可能な条件下で培養することと、得られたペプチドを前記培地から回収することと、を含む方法に関する。
本発明者らは、さらに、ＧＬＰ−２及びその類縁体、修飾されたＧＬＰ−２及びその類縁体を緩衝液とともに水溶液中で調合すると、ｐＨを約８ないし約１０の範囲に保ったときに物理的に安定であることを発見した。本発明の製剤は、推奨される保存温度での所与の貯蔵寿命期間中（通例、２−８℃で２−３年）、物理的に安定である。さらに、本発明の製剤は、使用期間中（通例、より高温（例えば、２５℃又は３７℃）で１ヶ月）、物理的に安定である。本発明の製剤は、化学的にも安定であるため、貯蔵時に安定であり、非侵襲的な投与手段（例えば、経鼻又は経肺、経皮又は経粘膜、例えば口内）及び侵襲的な投与手段（例えば、注射、皮下注射、筋肉内、静脈内又は注入）に適する。８．０を下回るｐＨで、ＧＬＰ−２化合物を含む本発明の製剤を同じ製剤と比較すると、物理的安定性がかなり増加し、典型的には、使用した試験で数秒ないし数ヶ月、貯蔵寿命が増加した。
本発明の１つの目的は、ＧＬＰ−２化合物と緩衝液を含む薬学的製剤であって、前記ＧＬＰ−２化合物が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記製剤が８．０ないし１０のｐＨを有する薬学的製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、ＧＬＰ−２化合物と緩衝液を含有する薬学的製剤を調製することを含む、ＧＬＰ−２化合物の物理的に安定な薬学的製剤を調製する方法であって、前記ＧＬＰ−２化合物が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、８．０ないし１０のｐＨを有する方法を提供することである。
本発明の１つの側面では、前記製剤は、１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度でＧＬＰ−２化合物を含有する。
本発明の別の側面では、前記製剤は８．０ないし９のｐＨを有する。
本発明者らは、さらに、ＧＬＰ−２誘導体を緩衝液とともに水溶液中で調合すると、ｐＨを約７ないし約１０の範囲に保ったときに物理的に安定であることを発見した。本発明の製剤は、推奨される保存温度での所与の貯蔵寿命期間中（通例、２−８℃で２−３年）、物理的に安定である。さらに、本発明の製剤は、使用期間中（通例、より高温（例えば、２５℃又は３７℃）で１ヶ月）、物理的に安定である。本発明の製剤は、化学的にも安定であるため、貯蔵時に安定であり、非侵襲的な投与手段（例えば、経鼻又は経肺、経皮又は経粘膜、例えば口内）及び侵襲的な投与手段（例えば、注射、皮下注射、筋肉内、静脈内又は注入）に適する。７．０を下回るｐＨで、ＧＬＰ−２誘導体を含む本発明の製剤を同じ製剤と比較すると、物理的安定性がかなり増加し、典型的には、使用した試験で数秒ないし数ヶ月、貯蔵寿命が増加した。
本発明の１つの目的は、従って、ＧＬＰ−２誘導体と緩衝液を含む薬学的製剤であって、前記ＧＬＰ−２誘導体が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記製剤が７．０ないし１０のｐＨを有する薬学的製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、ＧＬＰ−２誘導体の物理的に安定な薬学的製剤を調製する方法であって、ＧＬＰ−２誘導体と緩衝液とを含有し、前記ＧＬＰ−２誘導体が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、７．０ないし１０のｐＨを有する製剤を調製することを含む、方法を提供することである。
本発明の１つの側面では、前記製剤は、１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度でＧＬＰ−２誘導体を含有する。本発明の別の側面では、前記製剤は７．０ないし９のｐＨを有する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２誘導体と、緩衝液とを含む薬学的製剤であって、前記ＧＬＰ−２誘導体がＧＬＰ−２ペプチドであり、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから独立に選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に、必要に応じてスペーサーを介して、親油性置換基が付着されており、前記ＧＬＰ−２誘導体が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、ｐＨが７．０ないし１０である薬学的製剤に関する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２誘導体の水溶液と、緩衝液とを含む薬学的製剤であって、前記ＧＬＰ−２誘導体がＧＬＰ−２ペプチドであり、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから独立に選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に、必要に応じてスペーサーを介して、親油性置換基が付着されており、前記ＧＬＰ−２誘導体が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、ｐＨが７．０ないし１０である薬学的製剤に関する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２誘導体の物理的に安定な薬学的製剤を調製する方法であって、ＧＬＰ−２誘導体と、緩衝液とを含有する製剤を調製することを含み、前記ＧＬＰ−２誘導体がＧＬＰ−２ペプチドであり、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから独立に選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に、必要に応じてスペーサーを介して、親油性置換基が付着されており、前記ＧＬＰ−２誘導体が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記製剤のｐＨが７．０ないし１０である、方法に関する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２誘導体の物理的に安定な薬学的製剤を調製する方法であって、ＧＬＰ−２誘導体と、緩衝液とを含有する水溶液を調製することを含み、前記ＧＬＰ−２誘導体がＧＬＰ−２ペプチドであり、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから独立に選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に、必要に応じてスペーサーを介して、親油性置換基が付着されており、前記ＧＬＰ−２誘導体が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記製剤のｐＨが７．０ないし１０である、方法に関する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２誘導体の物理的に安定な薬学的製剤を調製する方法であって、ＧＬＰ−２誘導体と、水と、緩衝液とを含有する製剤を調製することを含み、前記ＧＬＰ−２誘導体がＧＬＰ−２ペプチドであり、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから独立に選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に、必要に応じてスペーサーを介して、親油性置換基が付着されており、前記ＧＬＰ−２誘導体が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記製剤のｐＨが７．０ないし１０である、方法に関する。
更なる側面において、本発明は、治療を必要としている受療者に、ＧＬＰ−２誘導体の水溶液と、緩衝液とを含む有効量の薬学的製剤を投与することを含み、前記ＧＬＰ−２誘導体がＧＬＰ−２ペプチドであり、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから独立に選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に、必要に応じてスペーサーを介して、親油性置換基が付着されており、前記ＧＬＰ−２誘導体が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記製剤のｐＨが７．０ないし１０である、腸疾患又は腸における栄養素の吸収不良をもたらすその他の症状を治療するための方法に関する。１つの実施形態において、腸疾患又は腸における栄養素の吸収不良をもたらすその他の症状は、小腸症候群、炎症性腸症候群、クローン病、コラーゲン大腸炎、放射線大腸炎、黒潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、慢性放射線腸炎、非熱帯性（グルテン不耐性）及び熱帯性スプルー、セリアック病（グルテン感受性腸疾患）、血管閉塞又は外傷後の損傷組織、下痢（例えば、旅行者下痢症及び感染後の下痢）、慢性腸管機能不全、脱水症、菌血症、敗血症、拒食症、化学療法後の損傷組織（例えば、化学療法によって誘導された腸粘膜炎）、未熟児の腸疾患を含む未熟児、出生前児の腸疾患を含む出生前児、強皮症（ｓｃｈｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、萎縮性胃炎、洞摘出後の萎縮性胃炎、ヘリコバクター・ピロリ胃炎などの胃炎、膵炎、全身性敗血症ショック潰瘍（ｇｅｎｅｒａｌ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ ｕｌｃｅｒ）、腸炎、盲管、リンパ管の閉塞、血管疾患及び移植片対宿主病、外科的処置後の治癒、放射線療法後の萎縮及び化学療法、パーキンソン病における体重減少、外科的処置後の腸の順応性、非経口的栄養法によって生じた粘膜の萎縮（例えば、完全非経口栄養法（ＴＰＮ）によって生じた粘膜の萎縮）、骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲のびらん、ページェット病、骨形成異常症、骨化筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、骨転移によって生じた溶骨性病変、運動抑制による骨量の減少、性ステロイドホルモンの欠乏による骨量の減少、ステロイドホルモン治療による骨異常、がんの治療によって引き起こされた骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨軟化症、骨化過剰症、大理石骨病、転移性骨疾患、運動抑制によって生じる骨減少、又はグルココルチコイドによって生じる骨粗鬆症からなる群から選択される。
短腸症候群（ＳＢＳ；Ｓｈｏｒｔ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、幅広い医学及び手術状況下で遭遇する破壊的な臨床症状である。最も一般的な原因としては、放射線照射、癌、腸間膜血管閉塞症、クローン病及び外傷が挙げられる。ＳＢＳ患者に対する治療が改善されるにつれて、より多くの患者がさらに長期間にわたって生存しており、このため、ＳＢＳに伴う長期的な問題を軽減し又は除去するための治療的処置に対する必要性が増している。ＳＢＳ患者は１日に最大７回食事を摂るが、それでも正常な体重を維持することが難しく、これらの患者は、自宅（ＨＰＮ）又は病院において、非経口的栄養法で身体を維持していることが多い。
癌を治療するための化学療法（ＣＴ）や放射線療法（ＲＴ）は、分裂速度が速い細胞を標的とする。腸陰窩（小腸の単純な管状腺）の細胞は分裂速度が速いので、ＣＴ／ＲＴは副作用として腸粘膜に損傷をもたらす傾向がある。胃腸炎、下痢、脱水症状、症例によっては、菌血症及び敗血症が続発することがある。これらの副作用は、二つの理由で重大である。すなわち、これらの副作用のために、治療の用量が限定されることによって治療の効果が制限されてしまうこと、集中的かつ高価な治療を必要とする命に関わる症状となる可能性があることが、理由である。
ＣＴによって誘導された腸の粘膜損傷は、ＧＬＰ−２ペプチドの強力な腸栄養活性のためにＧＬＰ−２ペプチドによって打ち消すことができ、これによって、腸重量、絨毛の高さ、陰窩の深さ、陰窩細胞の増殖速度が増加し、重要なことには、陰窩細胞のアポトーシスが減少することが動物実験で示されている。ＲＴによって誘導される胃腸管の損傷とＧＬＰ−２ペプチドが示し得る保護的効果の論拠は、ＣＴの場合と同一の論拠が妥当する。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）には、主に小腸を冒すクローン病と、主に遠位の結腸と直腸に主に発病する潰瘍性大腸炎が含まれる。ＩＢＤの病状は、慢性的な炎症とＧＩ上皮の破壊を特徴とする。現在の治療は、炎症媒介物質を抑圧することを目標として行われている。本発明のＧＬＰ−２誘導体などの腸栄養因子による上皮の修復及び再生の刺激は、ＩＢＤを治療するための代替的な戦略又は付加的な戦略となる可能性がある。
硫酸デキストラン（ＤＳ）によってげっ歯類に誘導される大腸炎は、ヒトの潰瘍性大腸炎と似ており、粘膜の浮腫、陰窩のびらんと膿瘍の発生を伴い、ポリープの形成と異形成及び腺癌への進行に至るが、ＤＳの毒性の基礎を成す正確な機序は不明である。（ＤＳ）によって誘導されたマウスの大腸炎においてＧＬＰ−２ペプチドが有益な効果を示すことが実証されている。飲用水に５％ＤＳを与えたマウスは、４−５日後に血液の筋が存在する軟便を排泄し、９−１０日後には体重が２０−２５％減少した。これに加えて、３５０ｎｇ又は７５０ｎｇのＡ２Ｇ−ＧＬＰ−２（１−３３）の何れかを全期間（９−１０日）にわたって１日に２回皮下処理したマウスは（１−３３）、体重減少が有意に少なく、ずっと健康な状態に見えた。この効果は用量依存的であった。組織学によって、Ａ２Ｇ−ＧＬＰ−２（１−３３）で処理されたＤＳマウスは、損傷を受けていない粘膜上皮の割合が高く、大腸の長さ、陰窩の深さ及び粘膜の面積が増加していた。これらの効果は、１つには、粘膜上皮細胞の増殖の刺激の増大によって媒介された。本発明者らは、場合によって抗炎症薬と併用することで、本発明のＧＬＰ−２誘導体がＩＢＤを治療できる可能性があると結論づける。このため、本発明のＧＬＰ−２誘導体には、ＩＢＤにおける抗炎症療法の補助としての可能性が存在する。本発明のＧＬＰ−２誘導体のＩＢＤにおける主要な役割は、障害が発生した腸の上皮の再生を増強することであろう。
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）によるものと推測される、ヒトにおけるインビボでのネイティブＧＬＰ−２（１−３３）の分解は、詳細に研究されている。損傷を受けていないＧＬＰ−２（１−３３）の血漿レベルを９ｐｍから１３１ｐＭまで増加させるＧＬＰ−２注入（０．８ｐｍｏｌ／ｋｇ＊分）は、７分のＴ１／２値で解消された。ＧＬＰ−２（１−３３）を皮下注射すると（４００ｍｇ＝１０６．０００ｐｍｏｌ）、４５分後に、血漿濃度は最大１５００ｐＭまで増加した。皮下注射から１時間後には、注射されたＧＬＰ−２（１−３３）の６９％は、なお損傷されていないＧＬＰ−２（１−３３）であった。何れの研究においても、ＨＰＬＣによって検出された唯一の分解産物はＧＬＰ−２（３−３３）、ヒトでは、ＧＬＰ−２は、おそらくＤＰＰ−ＩＶによって、ＧＬＰ−２（３−３３）まで徹底的に分解されるものと結論づけた。このように、本発明の目的は、ＤＰＰ−ＩＶ分解に耐性があり、このため、ネイティブＧＬＰ−２ペプチドに比べてインビボでさらに強力なＧＬＰ−２誘導体を提供することである。
本明細書において使用する「ＧＬＰ−２ペプチド」という用語は、ネイティブヒトＧＬＰ−２（配列番号１）のアミノ酸配列１−３３を含む任意のタンパク質又はその類縁体を意味する。これには、ネイティブヒトＧＬＰ−２及びその類縁体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用する「ＧＬＰ−２」という用語には、配列番号１のアミノ酸配列を有するネイティブヒトＧＬＰ−２のアミノ酸配列１−３３を有するタンパク質が含まれるものとする。「ＧＬＰ−２」という用語には、僅かに修飾を受けたアミノ酸配列、例えば、ＧＬＰ−２の活性を実質的に保持するようにＮ末端アミノ酸の欠失又は付加などの修飾が為されたＮ末端を有するタンパク質も含まれる。上記定義の「ＧＬＰ−２」には、ある個体から別の個体に存在し、発生することがある天然の対立遺伝子変異も含まれる。さらに、選択した宿主細胞や宿主細胞環境の性質に応じて、グリコシル化又はその他の翻訳後修飾の程度や位置が変わることもある。
本明細書において使用する「類縁体」又は「複数の類縁体」という用語は、親ＧＬＰ−２タンパク質の１又は複数のアミノ酸が別のアミノ酸によって置換され及び／又は親ＧＬＰ−２タンパク質の１又は複数のアミノ酸が欠失され、１又は複数のアミノ酸がタンパク質中に挿入され及び／又は１又は複数のアミノ酸が親ＧＬＰ−２タンパク質に付加された、配列番号１の配列を有するＧＬＰ−２ペプチドを表すものとする。このような付加は、親ＧＬＰ−２タンパク質のＮ末端又はＣ末端の何れかに行うこともできるし、両方に行うこともできる。この定義における「類縁体」又は「複数の類縁体」は、小腸又は大腸に栄養性効果を発揮する能力によって測定した場合に、なおＧＬＰ−２活性を有する。１つの実施形態において、類縁体は、配列番号１の配列と７０％同一である。１つの実施形態において、類縁体は、配列番号１の配列と８０％同一である。別の実施形態において、類縁体は、配列番号１の配列と９０％同一である。さらなる実施形態において、類縁体は、配列番号１の配列と９５％同一である。さらなる実施形態では、類縁体は、合計最大１０個の配列番号１のアミノ酸残基が任意のアミノ酸残基で交換されたＧＬＰ−２ペプチドである。さらなる実施形態では、類縁体は、合計最大５個の配列番号１のアミノ酸残基が任意のアミノ酸残基で交換されたＧＬＰ−２ペプチドである。さらなる実施形態では、類縁体は、合計最大３個の配列番号１のアミノ酸残基が任意のアミノ酸残基で交換されたＧＬＰ−２ペプチドである。さらなる実施形態では、類縁体は、合計最大２個の配列番号１のアミノ酸残基が任意のアミノ酸残基で交換されたＧＬＰ−２ペプチドである。さらなる実施形態では、類縁体は、合計１個の配列番号１のアミノ酸残基が任意のアミノ酸残基で交換されたＧＬＰ−２ペプチドである。
本明細書で使用する「その断片」という用語は、少なくとも１５のアミノ酸を有し且つ生物学的なＧＬＰ−２活性を有する、式Ｉ又は式ＩＩのペプチドのあらゆる断片を意味する。ＧＬＰ−２活性は、ＧＬＰ−２受容体結合親和性によって測定することができる。１つの実施形態において、前記断片は少なくとも２０個のアミノ酸を有する。１つの実施形態において、前記断片は少なくとも２５個のアミノ酸を有する。１つの実施形態において、前記断片は少なくとも３０個のアミノ酸を有する。１つの実施形態において、前記断片は、Ｃ末端に１つのアミノ酸欠失を有する式Ｉ又はＩＩに記載のペプチドである。１つの実施形態において、前記断片は、Ｃ末端に２つのアミノ酸欠失を有する式Ｉ又はＩＩに記載のペプチドである。１つの実施形態において、前記断片は、Ｃ末端に３つのアミノ酸欠失を有する式Ｉ又はＩＩに記載のペプチドである。１つの実施形態において、前記断片は、Ｃ末端に４つのアミノ酸欠失を有する式Ｉ又はＩＩに記載のペプチドである。
１つの実施形態において、前記断片は、Ｎ末端に１つのアミノ酸欠失を有する式Ｉ又はＩＩに記載のペプチドである。１つの実施形態において、前記断片は、Ｎ末端に２つのアミノ酸欠失を有する式Ｉ又はＩＩに記載のペプチドである。１つの実施形態において、前記断片は、Ｎ末端に３つのアミノ酸欠失を有する式Ｉ又はＩＩに記載のペプチドである。１つの実施形態において、前記断片は、Ｎ末端に４つのアミノ酸欠失を有する式Ｉ又はＩＩに記載のペプチドである。
本明細書において、「誘導体」という用語は、１又は複数のアミノ酸残基が化学的に修飾された（例えば、アルキル化、アシル化、エステルの形成又はアミドの形成によって）ペプチドを表すために使用される。
本明細書において、「ＧＬＰ−２誘導体」という用語は、ＧＬＰ−２ペプチドの誘導体を表すために使用される。１つの実施形態において、本発明のＧＬＰ−２誘導体は、ＧＬＰ−２受容体（ＧＬＰ−２Ｒ）を結合し及び／又は小腸又は大腸に対して栄養性効果を発揮する能力によって測定した場合、ＧＬＰ−２活性を有する。１つの実施形態において、ＧＬＰ−２受容体は、ラットＧＬＰ−２Ｒ、マウスＧＬＰ−２Ｒ及びヒトＧＬＰ−２Ｒからなるリストから選択される。
「親油性置換基」という用語は、４−４０個の炭素原子を含み、２０℃の水中で、約０．１ｍｇ／１００ｍＬ水から約２５０ｍｇ／１００ｍｌ水までの溶解度、例えば、約０．３ｍｇ／１００ｍＬ水から約７５ｍｇ／１００ｍｌ水の溶解度を有することを特徴とする。例えば、オクタン酸（Ｃ８）は、２０℃の水中で、６８ｍｇ／１００ｍＬの溶解度を有し、デカン酸（Ｃ１０）は、２０℃の水中で、１５ｍｇ／１００ｍＬの溶解度を有し、オクタデカン酸（Ｃ１８）は、２０℃の水中で、０．３ｍｇ／１００ｍＬの溶解度を有する。
「ポリヌクレオチド構築物」という用語は、目的のペプチドをコードする天然の完全な又は部分的なヌクレオチド配列を基礎とし得るポリヌクレオチドセグメントを表すものとする。構築物は、必要に応じて、他のポリヌクレオチドセグメントを含有してもよい。同様に、「ポリヌクレオチド構築物によってコードされ得るアミノ酸」という用語には、上記ポリヌクレオチド構築物によってコードされ得るアミノ酸、すなわち、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ及びＧｌｎなどのアミノ酸が包含される。
本明細書において使用される「宿主細胞」という用語は、異種ＤＮＡを発現させることができる任意の細胞（雑種細胞を含む）を表す。典型的な宿主細胞には、昆虫細胞、酵母細胞、ＢＨＫ、ＣＨＯ、ＨＥＫ、及びＣＯＳ細胞などの哺乳類細胞（ヒト細胞を含む）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語には、例えば、放射線照射後の萎縮など、予期される腸疾患又は腸における栄養素の吸収不良をもたらすその他の症状を予防することと、腸における栄養素の吸収不良をもたらす症状の影響を阻害又は最小化する目的で、炎症性腸症候群など既に発生している腸疾患を制御することがともに含まれるものとする。このため、本発明のＧＬＰ−２誘導体を予防的に投与することは、「治療」という用語に含まれる。
本明細書において使用される「受療者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、任意の動物、特に哺乳動物（ヒトなど）を意味するものとし、適切な場合には、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」という用語と互換的に使用される場合がある。
本明細書において使用される「適切な培地」という用語には、細胞の増殖と本発明のＧＬＰ−２をコードする核酸配列の発現とに必要とされる栄養素及びその他の成分を含有する培地を意味する。
ＧＬＰ−２誘導体の作用の持続的なプロファイルを十分に得るためには、ＧＬＰ−２部分に付着された親油性置換基は、一例として、４−４０個の炭素原子（例えば、８−２５個の炭素原子）を含む。前記親油性置換基は、当該置換基が付着しているアミノ酸のアミノ基とアミド結合を形成する親油性置換基のカルボキシル基によって、ＧＬＰ−２部分のアミノ基に付着させることができる。これに代えて、前記親油性置換基は、親油性置換基のアミノ基がアミノ酸のカルボキシル基とアミノ基を形成するように、前記アミノ酸に付着させることができる。さらに別の選択肢として、前記親油性置換基は、エステル結合を介して、ＧＬＰ−２部分に連結させることもできる。正式的には、前記エステルは、ＧＬＰ−２部分のカルボキシル基と置換基となるべき基の水酸基との反応によって、又はＧＬＰ−２部分の水酸基と置換基となるべき基のカルボキシル基との反応によって、形成させることができる。あるいは、前記親油性置換基は、ＧＬＰ−２部分の一級アミノ基中に導入されたアルキル基とすることもできる。
１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２ペプチドは単離されたＧＬＰ−２化合物である。
１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は単離されたＧＬＰ−２化合物である。
１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は単離されたＧＬＰ−２化合物である。
「単離されたＧＬＰ−２化合物」という用語は、（１）天然の状態において共存している遊離のポリヌクレオチド、脂質、炭水化物又はその他の物質（すなわち、夾雑物）の少なくとも約５０％から分離された本発明の化合物を表す。前記単離された化合物又はポリペプチドは、天然環境において見出され、その治療、診断、予防又は研究への使用を妨害する可能性がある他のあらゆる夾雑ポリペプチド又は他の夾座物が実質的に存在しないことが好ましい。
好ましくは、前記単離された化合物またはポリペプチドは、天然の状態において共存している遊離のポリヌクレオチド、脂質、炭水化物又はその他の物質（すなわち、夾雑物）の少なくとも約７０％、例えば８０％、例えば９０％、例えば９５％から分離されている。
本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２ペプチドは、アミノ酸配列
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｘ２８−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｘ３３又はその断片からなる（式中、Ｘ２は、Ａｌａ、Ｖａｌ又はＧｌｙであり；Ｘ３は、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；Ｘ５は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ７は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ９は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、又はノルロイシンであり；Ｘ１１は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１２は、Ｔｈｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ１３は、Ｉｌｅ、又はＬｙｓであり；Ｘ１４は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１５は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ１６は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１８は、Ａｌａ、又はＬｙｓであり；Ｘ２０は、Ａｒｇ、又はＬｙｓであり；Ｘ２１は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ２４は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ２８は、Ｇｌｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ３３は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓである）。
本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２ペプチドは、式ＩＩに記載のペプチド
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｘ２８−Ｔｈｒ−Ｘ３０−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｘ３３（式ＩＩ）又はその断片である（式中、Ｘ２は、Ａｌａ、Ｖａｌ又はＧｌｙであり；Ｘ３は、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；Ｘ５は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ７は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ９は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、又はノルロイシンであり；Ｘ１１は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１２は、Ｔｈｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ１３は、Ｉｌｅ、又はＬｙｓであり；Ｘ１４は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１５は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ１６は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１８は、Ａｌａ、又はＬｙｓであり；Ｘ２０は、Ａｒｇ、又はＬｙｓであり；Ｘ２１は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ２４は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ２８は、Ｇｌｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ３０は、Ａｒｇ、又はＬｙｓであり；Ｘ３３は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓである）（式ＩＩ）。
１つの実施形態において、Ｘ２はＡｌａである。１つの実施形態において、Ｘ２はＧｌｙである。１つの実施形態において、Ｘ３はＡｓｐである。１つの実施形態において、Ｘ３はＧｌｕである。１つの実施形態において、Ｘ５はＳｅｒである。１つの実施形態において、Ｘ７はＳｅｒである。１つの実施形態において、Ｘ８はＡｓｐである。１つの実施形態において、Ｘ８はＧｌｕである。１つの実施形態において、Ｘ９はＡｓｐである。１つの実施形態において、Ｘ９はＧｌｕである。１つの実施形態において、Ｘ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、及びノルロイシンからなる群から選択される。１つの実施形態において、Ｘ１１はＡｓｎである。１つの実施形態において、Ｘ１２はＴｈｒである。１つの実施形態において、Ｘ１３はＩｌｅである。１つの実施形態において、Ｘ１４はＬｅｕである。１つの実施形態において、Ｘ１５はＡｓｐである。１つの実施形態において、Ｘ１６はＡｓｎである。１つの実施形態において、Ｘ１７はＬｅｕである。１つの実施形態において、Ｘ１８はＡｌａである。１つの実施形態において、Ｘ２１はＡｓｐである。１つの実施形態において、Ｘ２４はＡｓｎである。１つの実施形態において、Ｘ２８はＧｌｎである。１つの実施形態において、Ｘ３３はＡｓｐである。１つの実施形態において、Ｘ３３はＧｌｕである。１つの実施形態において、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４、Ｘ２８、及びＸ３３からなるリストから独立に選択される少なくとも１つのアミノ酸がＬｙｓである。１つの実施形態において、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４、Ｘ２８、及びＸ３３からなるリストから独立に選択されるアミノ酸がＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ５はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ７はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ８はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ９はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ１０はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ１１はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ１２はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ１３はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ１４はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ１５はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ１６はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ１７はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ１８はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ２０はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ２１はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ２４はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ２８はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ３０はＬｙｓである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ３０はＡｒｇである。１つの実施形態において、アミノ酸Ｘ３３はＬｙｓである。
本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２ペプチドは、最大５個のアミノ酸残基、例えば４個のアミノ酸残基、例えば３個のアミノ酸残基、例えば２個のアミノ酸残基、又は１個のアミノ酸残基が任意のα−アミノ酸残基に交換されたＧＬＰ−２ペプチドである。
本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２ペプチドは、ＧＬＰ−２（１−３３）、Ａ２Ｇ−ＧＬＰ−２（１−３３）、Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｓ５Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｓ７Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ８Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｅ９Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｍ１０Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｎ１１Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｔ１２Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｉ１３Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｌ１４Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ１５Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｎ１６Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｌ１７Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ａ１８Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ２１Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｎ２４Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｑ２８Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｓ５Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｓ７Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ８Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｅ９Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｍ１０Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｎ１１Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｔ１２Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｉ１３Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｌ１４Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ１５Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｎ１６Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｌ１７Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ａ１８Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ２１Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｎ２４Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｑ２８Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｓ５Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｓ７Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｄ８Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｅ９Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｍ１０Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｎ１１Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｔ１２Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｉ１３Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｌ１４Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｄ１５Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｎ１６Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ａ１８Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｄ２１Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｎ２４Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；及びＤ３Ｅ／Ｑ２８Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）からなるリストから選択される。
本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２受容体アゴニストは、ＧＬＰ−２（１−３３）、Ａ２Ｇ−ＧＬＰ−２（１−３３）、Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｓ５Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｓ７Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ８Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｅ９Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｍ１０Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｎ１１Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｔ１２Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｉ１３Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｌ１４Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ１５Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｎ１６Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｌ１７Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ａ１８Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ２１Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｎ２４Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｑ２８Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｓ５Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｓ７Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ８Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｅ９Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｍ１０Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｎ１１Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｔ１２Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｉ１３Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｌ１４Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ１５Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｎ１６Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｌ１７Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ａ１８Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ２１Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｎ２４Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｑ２８Ｋ／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｋ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｓ５Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｓ７Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｄ８Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｅ９Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｍ１０Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｎ１１Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｔ１２Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｉ１３Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｌ１４Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｄ１５Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｎ１６Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ａ１８Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｄ２１Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；Ｄ３Ｅ／Ｎ２４Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；及びＤ３Ｅ／Ｑ２８Ｋ／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）からなるリストから選択される。
本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２受容体アゴニストは、ＧＬＰ−２ペプチドである。
本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２受容体アゴニストは、ＧＬＰ−２誘導体である。
本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、ＧＬＰ−２ペプチドを含み、該ＧＬＰ−２ペプチドは
式ＩＩに記載のペプチド
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｘ５−Ｐｈｅ−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｘ２８−Ｔｈｒ−Ｘ３０−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｘ３３（式ＩＩ）又はその断片である（式中、Ｘ２は、Ａｌａ、Ｖａｌ又はＧｌｙであり；Ｘ３は、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；Ｘ５は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ７は、Ｓｅｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ８は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ９は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、又はノルロイシンであり；Ｘ１１は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１２は、Ｔｈｒ、又はＬｙｓであり；Ｘ１３は、Ｉｌｅ、又はＬｙｓであり；Ｘ１４は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１５は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ１６は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、又はＬｙｓであり；Ｘ１８は、Ａｌａ、又はＬｙｓであり；Ｘ２０は、Ａｒｇ、又はＬｙｓであり；Ｘ２１は、Ａｓｐ、又はＬｙｓであり；Ｘ２４は、Ａｓｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ２８は、Ｇｌｎ、又はＬｙｓであり；Ｘ３０は、Ａｒｇ、又はＬｙｓであり；Ｘ３３は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、又はＬｙｓである）（式ＩＩ）。
本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、ＧＬＰ−２ペプチドに付着した親油性置換基を１つだけ有する。
本発明の１つの実施形態において、前記親油性置換基は４ないし４０個の炭素原子を含む。
本発明の１つの実施形態において、前記親油性置換基は８ないし２５個の炭素原子を含む。
本発明の１つの実施形態において、前記親油性置換基は１２ないし２０個の炭素原子を含む。
本発明の１つの実施形態では、前記親油性置換基は、前記親油性置換基のカルボキシル基が前記アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成するように、アミノ酸残基に付着されている。
本発明の１つの実施形態において、前記親油性置換基はＬｙｓ残基に付着されている。
本発明の１つの実施形態では、前記親油性置換基は、前記親油性置換基のアミノ基が前記アミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するように、アミノ酸残基に付着されている。
本発明の１つの実施形態において、前記親油性置換基は、スペーサーによって、ＧＬＰ−２ペプチドに付着されている。
本発明の１つの実施形態において、前記スペーサーは、１ないし７個のメチレン基（例えば２個のメチレン基）を有する非分岐アルカンα，ω−ジカルボン酸基であり、該スペーサーはＧＬＰ−２ペプチドのアミノ基と親油性置換基のアミノ基との間に架橋を形成する。
本発明の１つの実施形態において、前記スペーサーはＣｙｓ残基以外のアミノ酸残基、又はジペプチドである。適切なスペーサーの例には、β−アラニン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、γ−グルタミン酸、コハク酸、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ若しくはＡｓｐ、又はＧｌｙ−Ｌｙｓなどのジペプチドが含まれる。スペーサーがコハク酸の場合、一方のカルボキシ基が前記アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成し、他方のカルボキシル基が親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成することができる。スペーサーがＬｙｓ、Ｇｌｕ又はＡｓｐの場合、そのカルボキシ基が前記アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成し、そのアミノ基が親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成することができる。Ｌｙｓをスペーサーとして使用する場合、場合によっては、Ｌｙｓのε−アミノ基と親油性置換基の間に、スペーサーをさらに挿入してもよい。１つの実施形態では、さらに追加されるこのようなスペーサーは、Ｌｙｓのε−アミノ基及び親油性置換基中に存在するアミノ基とアミド結合を形成するコハク酸である。別の実施形態では、さらに追加されるこのようなスペーサーは、Ｌｙｓのε−アミノ基とアミド結合を形成し、親油性置換基中に存在するカルボキシル基と別のアミド結合を形成する（すなわち、親油性置換基はＮε−アシル化リジン残基である）Ｇｌｕ又はＡｓｐである。
本発明の１つの実施形態では、前記スペーサーは、β―アラニン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、γ−グルタミン酸、Ｌ７ｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｐを含有するジペプチド、Ｇｌｕを含有するジペプチド、又はＬｙｓを含有するジペプチドからなるリストから選択される。本発明の１つの実施形態において、前記スペーサーは、β−アラニンである。本発明の１つの実施形態において、前記スペーサーは、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）である。本発明の１つの実施形態において、前記スペーサーは、γ−グルタミン酸である。
本発明の１つの実施形態では、親ＧＬＰ−２ペプチドのカルボキシル基がスペーサーのアミノ基とアミド結合を形成し、アミノ酸又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基が親油性置換基のアミノ基とアミド基を形成する。
本発明の１つの実施形態では、親ＧＬＰ−２ペプチドのアミノ基がスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形成し、スペーサーのアミノ基が親油性置換基のカルボキシル基とアミド基を形成する。
本発明の１つの実施形態において、前記親油性置換基は、部分的に又は完全に水素化されたシクロペンタノフェナントレン（ｃｙｃｌｐｅｎｔａｎｏｐｈｅｎａｔｈｒｅｎｅ）骨格を有する。
本発明の１つの実施形態において、前記親油性置換基は直鎖又は分枝鎖のアルキル基である。本発明の１つの実施形態において、前記親油性置換基は直鎖又は分枝脂肪酸のアシル基である。
本発明の１つの実施形態では、親油性置換基のアシル基は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯ−（式中、ｎは４ないし３８であり、ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−、ＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＯ−、ＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯ−、ＣＨ３（ＣＨ２）１２ＣＯ−、ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯ−、ＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯ−、ＣＨ３（ＣＨ２）１８ＣＯ−、ＣＨ３（ＣＨ２）２０ＣＯ−及びＣＨ３（ＣＨ２）２２ＣＯ−などである）を含む基から選択される。
本発明の１つの実施形態において、前記親油性置換基は直鎖又は分枝アルカンα，ωジカルボン酸のアシル基である。
本発明の１つの実施形態では、親油性置換基のアシル基は、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＯ−（式中、ｎは４ないし３８であり、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２０ＣＯ−及びＨＯＯＣ（ＣＨ２）２２ＣＯ−などである）を含む基から選択される。
本発明の１つの実施形態では、前記親油性置換基は、式ＣＨ３（ＣＨ２）ｐ（（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ）ＣＨＮＨ−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ−（式中、ｐとｑは整数であり、ｐ＋ｑは８ないし４０、例えば１２ないし３５などの整数である）の基である。
本発明の１つの実施形態では、前記親油性置換基は、式ＣＨ３（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＯ−（式中、ｒは１０ないし２４の整数である）の基である。
本発明の１つの実施形態では、前記親油性置換基は、式ＣＨ３（ＣＨ２）ｓＣＯ−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ）ＣＯ−（式中、ｓは８ないし２４の整数である）の基である。
本発明の１つの実施形態では、前記親油性置換基は、式ＣＯＯＨ（ＣＨ２）ｔＣＯ−（式中、ｔは８ないし２４の整数である）の基である。
本発明の１つの実施形態では、前記親油性置換基は、式ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ２）ｕＣＨ３（式中、ｕは８ないし１８の整数である）の基である。
本発明の１つの実施形態では、前記親油性置換基は、式−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨ−ＣＯＣＨ（（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ）ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ２）ｗＣＨ３（式中、ｗは１０ないし１６の整数である）の基である。
本発明の１つの実施形態では、前記親油性置換基は、式−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは１０ないし１６の整数である）の基である。
本発明の１つの実施形態では、前記親油性置換基は、式−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｙＣＨ３（式中、ｙは０又は１ないし２２の整数である）の基である。
本発明の１つの実施形態において、前記親油性置換基は、Ｎ−リトコロイルである。
本発明の１つの実施形態において、前記親油性置換基は、Ｎ−コロイルである。
本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は親油性置換基を１つ有する。本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は親油性置換基を２つ有する。本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は親油性置換基を３つ有する。本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は親油性置換基を４つ有する。
本発明の１つの実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、以下の群から選択される。
Ｓ５Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｓ７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ８Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｅ９Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｍ１０Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｎ１１Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｔ１２Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｉ１３Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１４Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ１５Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｎ１６Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（オクタノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ノナノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（デカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ウンデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ドデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（トリデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（テトラデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ペンタデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ヘプタデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（オクタデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ノナデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（エイコサノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（オクタノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ノナノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（デカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ウンデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ドデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（トリデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（テトラデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ペンタデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ヘキサデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（オクタデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ノナデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（エイコサノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（オクタノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ノナノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（デカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ウンデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ドデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（トリデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（テトラデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ペンタデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ヘキサデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（オクタデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ノナデカノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（エイコサノイルアミノ）ブタノイル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ａ１８Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ２１Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｎ２４Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｑ２８Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｓ５Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｓ７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ８Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｅ９Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｍ１０Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｎ１１Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｔ１２Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｉ１３Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１４Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ１５Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｎ１６Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（オクタノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ノナノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（デカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ウンデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ドデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（トリデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（テトラデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ペンタデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ヘプタデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（オクタデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（ノナデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（３−（エイコサノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（オクタノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ノナノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（デカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ウンデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ドデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（トリデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（テトラデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ペンタデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ヘキサデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（オクタデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ノナデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（エイコサノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（オクタノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ノナノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（デカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ウンデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ドデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（トリデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（テトラデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ペンタデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ヘキサデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（オクタデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（ノナデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｌ１７Ｋ（４−（エイコサノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ａ１８Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ２１Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｎ２４Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｑ２８Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｓ５Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｓ７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｄ８Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｅ９Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｍ１０Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｎ１１Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｔ１２Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｉ１３Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１４Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｄ１５Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｎ１６Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（オクタノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（ノナノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（デカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（ウンデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（ドデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（トリデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（テトラデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（ペンタデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（ヘプタデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（オクタデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（ノナデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（３−（エイコサノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（オクタノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ノナノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（デカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ウンデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ドデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（トリデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（テトラデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ペンタデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ヘキサデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（オクタデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（ノナデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（エイコサノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（オクタノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（ノナノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（デカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（ウンデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（ドデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（トリデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（テトラデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（ペンタデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（ヘキサデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（ヘプタデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（オクタデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（ノナデカノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｌ１７Ｋ（４−（エイコサノイルアミノ）ブタノイル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ａ１８Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｄ２１Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；
Ｄ３Ｅ／Ｎ２４Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）；及び
Ｄ３Ｅ／Ｑ２８Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ／Ｄ３３Ｅ−ＧＬＰ−２（１−３３）。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｃ末端アミノ酸残基がアミドの形態で存在するＧＬＰ−２誘導体に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、負に帯電させることができる親油性置換基を有するＧＬＰ−２誘導体に関する。１つの実施形態において、前記負に帯電させることができる基は、カルボン酸基である。
前記親ＧＬＰ−２ペプチドは、ＧＬＰ−２ペプチドをコードし且つＧＬＰ−２ペプチドを発現させることができるＤＮＡ配列を含有する宿主細胞を、適切な培養液中において、ＧＬＰ−２ペプチドを発現させることが可能な条件下で培養し、その後、得られたＧＬＰ−２ペプチドを培地から回収することを含む方法によって作製することができる。
前記細胞を培養するために使用される培地は、適切な補充物を含有する最小培地又は天然培地（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｅｄｉａ）など、宿主細胞を増殖させるのに適した任意の慣用培地であり得る。適切な培地は、業者から購入することも可能であるし、公開された製法（例えば、米国菌培養収集所のカタログ）に従って調製してもよい。次いで、細胞によって産生されたＧＬＰ−２ペプチドは、対象とするＧＬＰ−２ペプチドの種類に応じて、遠心又はろ過によって宿主細胞を培地から分離する、塩（例えば、硫酸アンモニウム）によって上清又はろ液のタンパク成分を沈殿させる、様々なクロマトグラフィー手法（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーなど）による精製などの慣用的な手法によって、培養液から回収することができる。
親ＧＬＰ−２ペプチドをコードするＤＮＡ配列は、適切には、例えば、ゲノムライブラリー又はｃＤＮＡライブラリーを調製し、標準的な技術（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｊ， Ｆｒｉｔｓｃｈ， ＥＦ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ， Ｔ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９）に従って、合成オリゴヌクレオチドプローブを用いたハイブリダイゼーションによって、ＧＬＰ−２ペプチドの全部又は一部をコードするＤＮＡ配列をスクリーニングすることによって得られたゲノム又はｃＤＮＡ由来のものとすることができる。ＧＬＰ−２ペプチドをコードするＤＮＡ配列は、確立された標準的な方法、例えば、「Ｂｅａｕｃａｇｅ ａｎｄ Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２ （１９８１），１８５９−１８６９」に記載されているホスホアミダイト法、又は「Ｍａｔｔｈｅｓ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ ３（１９８４）、８０１−８０５」に記載されている方法によって、合成的に調製することもできる。前記ＤＮＡ配列は、特異的なプライマー、例えば、米国特許第４，６８３，２０２号又はＳａｉｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９ （１９８８），４８７−４９１に記載されているプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖反応によって調製することもできる。
前記ＤＮＡ配列は、組換えＤＮＡ操作に便利に供することができる任意のベクター中に挿入することができ、ベクターの選択は、多くの場合、ベクターを導入すべき宿主細胞に依存するであろう。このため、前記ベクターは、自律的に複製するベクター、すなわち、染色体外に存在し、その複製が、染色体の複製から独立しているベクター（例えば、プラスミド）とすることができる。あるいは、前記ベクターは、宿主細胞中に導入されたときに、宿主細胞のゲノム中に組み込まれ、その中に組み込まれた染色体とともに複製されるベクターとすることもできる。
前記ベクターは、好ましくは、ＤＮＡの転写に必要な別のセグメント（プロモーターなど）にＧＬＰ−２ペプチドをコードする前記ＤＮＡ配列が作動可能に連結されている発現ベクターである。前記プロモーターは、選択した宿主細胞中で転写活性を示す任意のＤＮＡ配列とすることができ、宿主細胞にとって同種又は異種の何れでもよいタンパク質をコードする遺伝子に由来するものとすることができる。様々な宿主細胞中で本発明のＧＬＰ−２ペプチドをコードするＤＮＡの転写を誘導するのに適したプロモーターの例は、当業者に周知であり、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（上記）を参照されたい。
ＧＬＰ−２ペプチドをコードするＤＮＡ配列は、必要であれば、適切なターミネーター、ポリアデニル化シグナル、転写促進配列（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｅｎｈａｎｃｅｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、及び翻訳促進配列（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｅｎｈａｎｃｅｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）に作動可能に接続してもよい。本発明の組換えベクターは、さらに、目的の宿主細胞中でのベクターの複製を可能とするＤＮＡ配列を備えてもよい。
前記ベクターは、選択可能なマーカー、例えば、宿主細胞中の欠損を補う産物を与える遺伝子又は薬物（例えば、アンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、ハイグロマイシン又はメトトレキセート）に対する耐性を付与する遺伝子を備えてもよい。
本発明の親ＧＬＰ−２ペプチドを宿主細胞の分泌経路に誘導するために、分泌シグナル配列（リーダー配列、プレプロ配列又はプレ配列としても知られる）を組換えベクター中に与えてもよい。分泌シグナル配列は、ＧＬＰ−２ペプチドをコードするＤＮＡ配列の正しいリーディングフレーム内に連結される。分泌シグナル配列は、一般にＧＬＰ−２ペプチドをコードするＤＮＡ配列の５’に配置される。分泌シグナル配列は、本来ＧＬＰ−２ペプチドに付随している分泌シグナル配列であってもよく、あるいは別の分泌タンパク質をコードする遺伝子に由来するものでもよい。
それぞれ、本発明のＧＬＰ−２ペプチドをコードするＤＮＡ配列、プロモーター配列、及び必要に応じて使用されるターミネーター配列及び／又は分泌シグナル配列をライゲートし、複製に必要な情報を含有する適切なベクター中にそれらを挿入するために用いられる操作は、当業者に周知である（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，上記参照）。
前記ＤＮＡ配列又は組換えベクターが導入される宿主細胞は、本発明のＧＬＰ−２ペプチドを産生することができる任意の細胞とすることができ、細菌、酵母、真菌及びさらに高等な真核細胞が含まれる。本分野において周知であり、本分野で使用されている適切な宿主細胞の例は、Ｅ． ｃｏｌｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、又は哺乳類のＢＨＫ若しくはＣＨＯ細胞株であるが、これらに限定されるものではない。
本発明のＧＬＰ−２誘導体は、それ自体公知の方法を用いて、親ＧＬＰ−２ペプチド中に親油性置換基を導入することによって調製することができる。例えば、ＷＯ ９５／０７９３１号を参照されたい（その内容全体を参考文献として、本明細書に援用する）。
Ｌｙｓ残基のＮε−アシル化は、導入すべきアシル基の活性化されたアミドをアシル化剤として用いることによって行うことができる（例えば、ベンゾトリアゾールとのアミド）。アシル化は、塩基の存在下において、極性溶媒中で行われる。
薬学的組成物
本発明のＧＬＰ−２誘導体を含有する薬学的組成物は、このような治療を必要としている患者に非経口的に投与され得る。非経口投与は、注射器（必要に応じて、ペン状の（ｐｅｎ−ｌｉｋｅ）注射器）を用いて、皮下、筋肉内又は静脈内注射によって行うことができる。あるいは、非経口投与は、注入ポンプを用いて行うこともできる。さらなる選択肢としては、経鼻又は経肺スプレイの形態でＧＬＰ−２誘導体を投与するための粉末又は液体とすることができる組成物がある。さらに別の選択肢としては、本発明のＧＬＰ−２誘導体は、例えば、パッチ（必要に応じて、イオン泳動パッチ）から経皮的に、又は経粘膜的に（例えば、口内的）に投与することも可能である。
本発明のＧＬＰ−２誘導体を含有する薬学的組成物は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９８５」又は「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５」に記載されている慣用技術によって調製することができる。
このため、本発明のＧＬＰ−２誘導体の注射可能な組成物は、適宜成分を溶解させ、混合して、所望の最終生成物を得る製薬業界の慣用技術を用いて調製することができる。
このため、１つの手法によれば、調製すべき組成物の最終容量より若干少ない量の水の中に、ＧＬＰ−２誘導体を溶解させる。必要であれば、等張剤、防腐剤、及び緩衝液を添加し、必要であれば、酸（例えば、塩化水素酸）又は塩基（例えば、必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液）を用いて、溶液のｐＨ値を調整する。最後に、溶液の容量を水で調整して、所望の濃度の成分を得る。
等張剤の例は、塩化ナトリウム、マニトール及びグリセロールである。
防腐剤の例は、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、及びベンジルアルコールである。
適切な緩衝液の例は、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムである。
上述した成分に加え、本発明のＧＬＰ−２誘導体を含有する溶液には、誘導体の溶解度及び／又は安定性を向上させるために、界面活性剤を含有させてもよい。
ＧＬＰ−２の経鼻投与用組成物は、例えば、欧州特許第２７２０７９号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）又はＷＯ ９３／１８７８５号に記載されているように調製することができる。
本発明のＧＬＰ−２誘導体は、様々な疾病の治療に使用することができる。ある患者に対して使用すべき具体的なＧＬＰ−２誘導体と最適な用量レベルは、治療すべき疾病、使用する具体的なペプチド誘導体の効力、患者の年齢、体重、身体活動、及び食事などの様々な要因、他の薬物と組み合わせる場合にはその薬物との組み合わせ、並びに症例の重篤度に依存するであろう。本発明のＧＬＰ−２誘導体の投与量は、親ＧＬＰ−２ペプチドに関して知られている様式と同様の様式で、当業者によって、各個別の患者について決定することが推奨される。
本発明の化合物の薬理学的特性は、例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９７／０００８６号、ＷＯ ９７／３１９４３号に記載されているように調べることが可能であり、これらの文献は、参考文献として、その全体を本明細書に援用する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２化合物と、緩衝液とを含む薬学的製剤であって、前記ＧＬＰ−２化合物が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記製剤が８．０ないし１０のｐＨを有する薬学的製剤に関する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２化合物の水溶液と、緩衝液とを含む薬学的製剤であって、前記ＧＬＰ−２化合物が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記製剤が８．０ないし１０のｐＨを有する薬学的製剤に関する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２化合物と、緩衝液とを含む製剤を調製することを含む、物理的に安定なＧＬＰ−２化合物の薬学的製剤を調製する方法であって、前記ｇＬＰ−２化合物が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記製剤のｐＨが８．０ないし１０である、方法に関する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２化合物を含有する水溶液と、緩衝液を調製することを含む、物理的に安定なＧＬＰ−２化合物の薬学的製剤を調製する方法であって、前記ＧＬＰ−２化合物が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記製剤のｐＨが８．０ないし１０である、方法に関する。
更なる側面において、本発明は、ＧＬＰ−２化合物と、水と、緩衝液とを含有する製剤を調製することを含む、物理的に安定なＧＬＰ−２化合物の薬学的製剤を調製する方法であって、前記ＧＬＰ−２化合物が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記製剤のｐＨが８．０ないし１０である、方法に関する。
更なる側面において、本発明は、治療を必要としている患者に、ＧＬＰ−２化合物の水溶液と、緩衝液とを含む有効量の薬学的製剤を投与することを含む、腸疾患又は腸における栄養素の吸収不良をもたらす他の症状を治療する方法であって、前記ＧＬＰ−２化合物が０．１ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記製剤が８．０ないし１０のｐＨを有する、方法に関する。１つの実施形態において、前記腸疾患又は腸における栄養素の吸収不良をもたらす他の症状は、小腸症候群、炎症性腸症候群、クローン病、コラーゲン大腸炎、放射線大腸炎、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、慢性放射線腸炎、非熱帯性（グルテン不耐性）及び熱帯性スプルー、セリアック病（グルテン感受性腸疾患）、血管閉塞又は外傷後の損傷組織、下痢（例えば、旅行者下痢症及び感染後の下痢）、慢性腸管機能不全、脱水症、菌血症、敗血症、拒食症、化学療法後の損傷組織（例えば、化学療法によって誘導された腸粘膜炎）、未熟児の腸疾患を含む未熟児、出生前児の腸疾患を含む出生前児、強皮症（ｓｃｈｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、萎縮性胃炎、洞摘出後の萎縮性胃炎、ヘリコバクター・ピロリ胃炎などの胃炎、膵炎、全身性敗血症ショック潰瘍（ｇｅｎｅｒａｌ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ ｕｌｃｅｒ）、腸炎、盲管、リンパ管の閉塞、血管疾患及び移植片対宿主病、外科的処置後の治癒、放射線療法後の萎縮及び化学療法、パーキンソン病における体重減少、外科的処置後の腸の順応性、非経口的栄養法によって生じた粘膜の萎縮（例えば、完全非経口栄養法（ＴＰＮ）によって生じた粘膜の萎縮）、骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲のびらん、ページェット病、骨形成異常症、骨化筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、骨転移によって生じた溶骨性病変、運動抑制による骨量の減少、性ステロイドホルモンの欠乏による骨量の減少、ステロイドホルモン治療による骨異常、がんの治療によって引き起こされた骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨軟化症、骨化過剰症、大理石骨病、転移性骨疾患、運動抑制によって生じる骨減少、又はグルココルチコイドによって生じる骨粗鬆症などの骨関連疾患から選択される。
「有効量」という用語は、資格を有する医師によって決定されるべき有効用量であり、医師は所望の応答が達成されるように投与量を滴定してもよい。用量を検討する場合の要素には、作用強度、生物学的利用能、所望の薬物動態／薬動力学的プロファイル、治療の症状（例えば、糖尿病、肥満、体重減少、胃潰瘍）、患者に関連する因子（例えば、体重、健康、年齢など）、同時投与される医薬（例えば、インシュリン）の存在、投与の時間、又は医療従事者に公知の他の因子が含まれるであろう。
本発明の１つの実施形態において、前記薬学的製剤は、水性製剤、すなわち、水を含む製剤である。このような製剤は、典型的には、溶液又は懸濁液である。 本発明のさらなる実施形態において、前記薬学的製剤は水溶液である。「水性製剤」という用語は、少なくとも５０％ ｗ／ｗの水を含む製剤として定義される。同様に、「水溶液」という用語は、少なくとも５０％ ｗ／ｗの水を含む溶液として定義され、「水性懸濁液」という用語は、少なくとも５０％ ｗ／ｗの水を含む懸濁液として定義される。
別の実施形態では、前記薬学的製剤はフリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）された製剤であり、医師又は患者は使用前にこの製剤に溶媒を添加する。
別の実施形態では、前記薬学的製剤は凍結乾燥された（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ）製剤であり、医師又は患者は使用前にこの製剤に溶媒を添加する。
本発明のＧＬＰ−２化合物を含有する薬学的組成物は、かかる治療を必要としている患者に対して、非経口的に投与することができる。非経口投与は、注射器（必要に応じて、ペン状の注射器）を用いて、皮下、筋肉内又は静脈内注射によって行うことができる。あるいは、非経口投与は、注入ポンプを用いて行うこともできる。さらなる選択肢としては、経鼻又は経肺スプレイの形態でｇＬＰ−２化合物を投与するための溶液又は懸濁液とすることができる組成物がある。さらに別の選択肢としては、本発明のＧＬＰ−２化合物を含有する薬学的組成物は、例えば、パッチ（必要に応じて、イオン泳動パッチ）からの経皮投与、又は経粘膜投与（例えば、口内投与）に適合させることも可能である。
薬学的製剤は、濁りを生じると、物理的に不安定であることが明らかとなる。本発明の製剤の幾つかは、５℃で１１ヶ月及び２２ヶ月を超えて物理的に安定であり得る。
製剤の物理的安定性は、様々な期間にわたり、最上部まで満たされたガラスカートリッジ中において、様々な温度で前記製剤を保管した後の視覚的検査と濁りを用いて評価される。製剤の視覚的検査は、背景を暗くし、鮮明な集光中で行われる。製剤の濁りは、０ないし３の濁度を視覚的にスコア付けすることを特徴とする（全く濁りを示さない製剤が視覚的スコア０に相当し、昼光中で視覚的な濁りを示す製剤が視覚的スコア３に相当する）。製剤が昼光中で視覚的な濁りを示す場合、製剤は、タンパク質凝集に関して物理的不安定であると分類される。
本発明の１つの実施形態では、ＧＬＰ−２化合物を含む薬学的製剤は、視覚的検査によって測定した場合、１２週超にわたって、且つ５℃で１５ヶ月超にわたって、物理的に安定である。
本発明の別の実施形態では、ＧＬＰ−２化合物を含む薬学的製剤は、視覚的検査によって測定した場合、２５℃で１２週超にわたって、物理的に安定である。
本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２化合物を含む薬学的製剤は、視覚的検査によって測定した場合、３７℃で１２週超にわたって、物理的に安定である。
本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、７．６ないし１０の範囲のｐＨを有する本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、７．７ないし１０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、７．８ないし１０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、７．９ないし１０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、８．０ないし１０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、８．０ないし９．５の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、８．０ないし９．０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、８．０ないし８．５の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、８．５ないし１０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、８．５ないし９．５の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、８．５ないし９．０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、９．０ないし１０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、９．０ないし９．５の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、９．５．０ないし１０の範囲のｐＨを有する。
本発明のさらなる実施形態において、前記緩衝液は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎ）、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、又はこれらの混合物からなる群から選択される。これらの具体的な緩衝液の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。本発明のさらなる実施形態において、前記緩衝液は、グリシルグリシン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、又はこれらの混合物である。
ＧＬＰ−２化合物の溶解度が増加した薬学的製剤を提供することが本発明の目的である。
本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は、０．１ｍｇ／ｍＬないし８０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は、１ｍｇ／ｍＬないし８０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。 本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は、０．１ｍｇ／ｍＬないし５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は、１ｍｇ／ｍＬないし５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。 本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は、０．１ｍｇ／ｍＬないし２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は、１ｍｇ／ｍＬないし２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は、０．１ｍｇ／ｍＬないし１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は、１ｍｇ／ｍＬないし１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は、０．１ｍｇ／ｍＬないし５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は、１−５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は、０．１−０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２化合物は、０．６−１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。これらの具体的な濃度範囲の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。
本発明のさらなる実施形態では、前記製剤は、薬学的に許容される防腐剤をさらに含む。本発明のさらなる実施形態において、前記防腐剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、２−フェノキシエタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、２−フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、及びチメロサール（ｔｈｉｏｍｅｒｏｓａｌ）、又はこれらの混合物からなる群から選択される。これらの具体的な防腐剤の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。本発明の好ましい実施形態では、前記防腐剤はフェノール又はｍ−クレゾールである。
本発明のさらなる実施形態において、前記防腐剤は、０．１ｍｇ／ｍＬないし２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記防腐剤は、０．１ｍｇ／ｍＬないし５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記防腐剤は、５ｍｇ／ｍＬないし１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記防腐剤は、１０ｍｇ／ｍＬないし２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。これらの具体的な濃度範囲の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。
薬学的組成物における防腐剤の使用は、当業者に周知である。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５」を参照されるのが便利である。
本発明のさらなる実施形態において、前記製剤はさらに等張剤を含む。本発明のさらなる実施形態において、前記等張剤は、塩（例えば、塩化ナトリウム）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、キシリトール、マニトール、ソルビトール又はグリセロール）、単糖（例えば、グルコース又はマルトース）、二糖（例えば、スクロース）、アミノ酸（例えば、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニン）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、又はこれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらなる実施形態において、前記等張剤は、塩化ナトリウム、グリセロール、マニトール、グルコース、スクロース、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、アルギニン、リジン又はこれらの混合物からなる群から選択される。これらの具体的な等張剤の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。本発明の１つの実施形態において、前記等張剤はマニトールである。本発明の１つの実施形態において、前記等張剤はグリセロールである。本発明の１つの実施形態において、前記等張剤はスクロースである。
本発明のさらなる実施形態において、前記等張剤は、１ｍｇ／ｍＬないし５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記等張剤は、１ｍｇ／ｍＬないし７ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。 本発明のさらなる実施形態において、前記等張剤は、８ｍｇ／ｍＬないし１６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記等張剤は、１７ｍｇ／ｍＬないし５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。これらの具体的な濃度範囲の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。
薬学的組成物における等張剤の使用は、当業者に周知である。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５」を参照されるのが便利である。
本発明のさらなる実施形態において、前記製剤はさらにキレート剤を含む。本発明のさらなる実施形態において、前記キレート剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、及びアスパラギン酸の塩、及びそれらの混合物から選択される。これらの具体的なキレート剤の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。
本発明のさらなる実施形態において、前記キレート剤は、０．１ｍｇ／ｍＬないし５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記キレート剤は、０．１ｍｇ／ｍＬないし２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記キレート剤は、２ｍｇ／ｍＬないし５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
薬学的組成物におけるキレート剤の使用は、当業者に周知である。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５」を参照されるのが便利である。
本発明のさらなる実施形態において、前記製剤は、高分子量ポリマー又は低分子量化合物の群から選択される安定剤をさらに含む。本発明のさらなる実施形態において、前記安定剤は、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ３３５０）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、様々な塩（例えば、塩化ナトリウム），Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニン、及びそれらの混合物から選択される。これらの具体的な安定剤の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。本発明の好ましい実施形態において、前記安定剤は、Ｌ−ヒスチジン、イミダゾール及びアルギニンからなる群から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、前記高分子量ポリマーは、０．１ｍｇ／ｍＬないし５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記高分子量ポリマーは、０．１ｍｇ／ｍＬないし５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記高分子量ポリマーは、５ｍｇ／ｍＬないし１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。 本発明のさらなる実施形態において、前記高分子量ポリマーは、１０ｍｇ／ｍＬないし２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記高分子量ポリマーは、２０ｍｇ／ｍＬないし３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記高分子量ポリマーは、３０ｍｇ／ｍＬないし５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
本発明のさらなる実施形態において、前記低分子量化合物は、０．１ｍｇ／ｍＬないし５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記低分子量化合物は、０．１ｍｇ／ｍＬないし５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記低分子量化合物は、５ｍｇ／ｍＬないし１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記低分子量化合物は、１０ｍｇ／ｍＬないし２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記低分子量化合物は、２０ｍｇ／ｍＬないし３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記低分子量化合物は、３０ｍｇ／ｍＬないし５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
薬学的組成物における安定剤の使用は、当業者に周知である。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５」を参照されるのが便利である。
本発明のさらなる実施形態において、前記製剤は、さらに界面活性剤を含む。本発明のさらなる態様において、前記界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）は、洗浄剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）、エトキシル化されたヒマシ油、ポリグリコール化されたグリセリド、アセチル化されたモノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー（１８８及び４０７など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキル化及びアルコキシル化された誘導体などのポリオキシエチレン誘導体（ｔｗｅｅｎ類、例えば、Ｔｗｅｅｎ−２０又はＴｗｅｅｎ−８０）、モノグリセリド又はエトキシル化されたその誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸又はその誘導体、レシチン、アルコール及びリン脂質、グリセロリン脂質（レシチン、ケファリン、ホスファチジルセリン）、グリセロ糖脂質（ガラクトピラノシド）、スフィンゴリン脂質（スフィンゴミエリン）、及びスフィンゴ糖脂質（セラミド、ガングリオシド）、ＤＳＳ（ドキュセートナトリウム、ＣＡＳ登録番号［５７７−１１−７］）、ドキュセートカルシウム（ＣＡＳ登録番号［１２８−４９−４］）、ドキュセートカリウム（ＣＡＳ登録番号［７４９１−０９−０］）、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウム）、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリル酸ナトリウム、胆汁酸及びその塩及びグリシン又はタウリン抱合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アンモニオ−１−プロパンスルホナート、陰イオン性（アルキル−アリール−スルフォナート）一価界面活性剤、パルミトイルリゾホスファチジル−Ｌ−セリン、リゾリン脂質（例えば、エタノールアミン、コリン、セリン又はスレオニンの１−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸エステル）、アルキル、アルコキシル（アルキルエステル）、リゾホスファチジル及びホスファチジルコリンのアルコキシ（アルキルエーテル）誘導体、例えば、リゾホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンのラウロイル及びミリストイル誘導体、極性の頭部基、すなわち、コリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、スレオニン、グリセロール、イノシトール、及び正に帯電したＤＯＰＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰの修飾、リゾホスファチジルセリン及びリゾホスファチジルスレオニン、両性イオンの界面活性剤（例えば、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ−１−プロパンスルホナート、３−コラミド−１−プロピルジメチルアンモニオ−１−プロパンスルホナート、ドデシルホスホコリン、ミリストイルリゾホスファチジルコリン、鶏卵リゾレシチン）、陽イオン性界面活性剤（四級アンモニウム塩基）（例えば、セチル−トリメチルアンモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド）、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ／Ｔｅｔｒｏｎｉｃｓ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、Ｄｏｄｅｃｙｌ β−Ｄ−グルコピラノシド）又はポリマー性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ−４０、Ｔｗｅｅｎ−８０、Ｂｒｉｊ−３５）、フシジン酸誘導体（例えば、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウムなど）、長鎖脂肪酸及びその塩Ｃ６−Ｃ１２（例えば、オレイン酸及びカプリル酸）、アシルカルニチン及び誘導体、リジン、アルギニン若しくはヒスチジンのＮα−アシル化誘導体、又はリジン若しくはアルギニンの側鎖がアシル化された誘導体、リジン、アルギニン又はヒスチジン及び中性又は酸性アミノ酸の任意の組み合わせを含むジペプチドのＮα−アシル化誘導体、中性アミノ酸と２つの荷電アミノ酸との任意の組み合わせを含むトリペプチドのＮα−アシル化誘導体から選択され、あるいは、前記界面活性剤は、イミダゾリン誘導体、又はその混合物の群から選択してもよい。これらの具体的な界面活性剤の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。
薬学的組成物における界面活性剤の使用は、当業者に周知である。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５」を参照されるのが便利である。
本発明の１つの実施形態において、ＧＬＰ−２誘導体を含む薬学的製剤は、視覚的検査によって測定した場合、１２週超にわたって、且つ５℃で１５ヶ月超にわたって、物理的に安定である。
本発明の別の実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む薬学的製剤は、視覚的検査によって測定した場合、２５℃で１２週超にわたって、物理的に安定である。
本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む薬学的製剤は、視覚的検査によって測定した場合、３７℃で１２週超にわたって、物理的に安定である。
本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、７．０ないし１０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、７．０ないし９．５の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、７．０ないし９．０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、７．０ないし８．５の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、７．０ないし８．０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、７．０ないし７．５の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、７．５ないし１０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、８．０ないし１０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、８．５ないし１０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、９．０ないし１０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、９．５ないし１０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、７．５ないし９．５の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、７．５ないし９．０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、７．５ないし８．５の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、７．５ないし８．０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、８．０ないし９．５の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、８．０ないし９．０の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、８．０ないし８．５の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、８．５ないし９．５の範囲のｐＨを有する。本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、８．５ないし９．０の範囲のｐＨを有する。
本発明のさらなる実施形態では、ＧＬＰ−２誘導体を含む前記製剤は、９．０ないし９．５の範囲のｐＨを有する。
ＧＬＰ−２誘導体の溶解度が増加した薬学的製剤を提供することが本発明の目的である。
本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、０．１ｍｇ／ｍＬないし８０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、１ｍｇ／ｍＬないし８０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、０．１ｍｇ／ｍＬないし５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、１ｍｇ／ｍＬないし５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、０．１ｍｇ／ｍＬないし２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、１ｍｇ／ｍＬないし２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、０．１ｍｇ／ｍＬないし１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、１ｍｇ／ｍＬないし１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、０．１−５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、１−５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、０．１−０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
本発明のさらなる実施形態において、前記ＧＬＰ−２誘導体は、０．６−１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。これらの具体的な濃度範囲の各々が、本発明の別の実施形態を構成する。
本明細書において、ＧＬＰ−２化合物とＧＬＰ−２誘導体は、好ましくは、１μＭ以下（例えば、１００ｎＭ以下）の親和定数（ＫＤ）又は作用強度（ＥＣ５０）で、ＧＬＰ−２受容体に結合する。「ＧＬＰ−２化合物」という用語には、ＧＬＰ−２ペプチド及びＧＬＰ−２誘導体が包含される。本発明の製剤に使用できる適切なＧＬＰ−２化合物の例は、ＷＯ ９６／２９３４２、ＷＯ ９７／３１９４３、ＷＯ ９８／０８８７２、ＷＯ ９６／３２４１４、ＷＯ ９７／３９０３１に開示されており、これらの文献は参考文献として本明細書に援用される。
本発明に使用され得るＧＬＰ−２化合物の候補は、例えば、ＷＯ ９６／３２４１４、ＷＯ ９７／３９０３１、ＷＯ ９８／０３５４７に記載されているＧＬＰ−２類縁体、ＷＯ ９６／２９３４２、ＷＯ ９７／３１９４３、ＷＯ ９８／０８８７２に記載されているＧＬＰ−２誘導体であり得る。これらの文献は、参考文献として本明細書に援用される。
本発明の１つの実施形態では、前記ＧＬＰ−２化合物は、ＧＬＰ−２ペプチドを含むＧＬＰ−２誘導体であって、Ｓ５、Ｓ７、Ｄ８、Ｅ９、Ｍ１０、Ｎ１１、Ｔ１２、Ｉ１３、Ｌ１４、Ｄ１５、Ｎ１６、Ｌ１７、Ａ１８、Ｄ２１、Ｎ２４、及びＱ２８からなるリストから選択される配列番号１のアミノ酸配列における位置に存在する１又は複数のアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、親油性置換基は、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｓ５に存在するアミノ酸残基に付着されている。１つの実施形態において、親油性置換基は、配列番号１のアミノ酸配列における位置Ｓ７に存在するアミノ酸残基に付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｄ８にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｅ９にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｍ１０にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｎ１１にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｔ１２にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｉ１３にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｌ１４にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｄ１５にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。
１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｎ１６にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｌ１７にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ａ１８にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｄ２１にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｎ２４にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。１つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列の位置Ｑ２８にあるアミノ酸残基に親油性置換基が付着されている。配列番号１のアミノ酸配列における前記位置に存在するアミノ酸残基はいかなるアミノ酸残基でもよく、当該位置に本来存在するアミノ酸残基のみに限られないことを理解しなければならない。１つの実施形態において、前記親油性置換基はリジンに付着されている。
さらに別の例では、前記親油性置換基は、スペーサーのカルボキシル基が前記ＧＬＰ−２ペプチドのアミノ基とアミド結合を形成するように、スペーサーによってＧＬＰ−２ペプチドに付着されている。スペーサーは、少なくとも２つの官能基を含有していなければならず、一方の官能基は親油性置換基の官能基に付着され、他方の官能基は親ＧＬＰ−２ペプチドの官能基に付着されている。本明細書では、「スペーサー」という用語は、一方の官能基が親油性置換基の官能基に付着され、他方の官能基がＧＬＰ−２化合物の官能基に付着されている少なくとも２つの官能基を含有する二価の部分を表すために試用される。適切なスペーサーの例は、コハク酸、リジル、グルタミル、アスパラギル、グリシル、β−アラニル及びγ−アミノブタノイル、又はＧｌｙ−Ｌｙｓなどのジペプチドであり、それぞれが各実施形態を構成する。スペーサーがコハク酸の場合、その一方のカルボキシル基が前記アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成し、他方のカルボキシル基が親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成することができる。スペーサーがリジル、グルタミル又はアスパラギル、グリシル、β−アラニル又はγ−アミノブタノイルである場合、そのカルボキシ基が前記アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成し、そのアミノ基が親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成することができる。Ｌｙｓをスペーサーとして使用する場合、場合によっては、Ｌｙｓのε−アミノ基と親油性置換基の間に、スペーサーをさらに挿入してもよい。１つの好ましい実施形態では、さらに追加されるこのようなスペーサーは、Ｌｙｓのε−アミノ基及び親油性置換基中に存在するアミノ基とアミド結合を形成するコハク酸である。別の好ましい実施形態では、さらに追加されるこのようなスペーサーは、Ｌｙｓのε−アミノ基とアミド結合を形成し、親油性置換基中に存在するカルボキシル基と別のアミド結合を形成する（すなわち、親油性置換基はＮε−アシル化リジン残基である）Ｇｌｕ又はＡｓｐである。１つの実施形態において、前記スペーサーはＣｙｓ若しくはＭｅｔ以外のアミノ酸残基、又はＧｌｙ−Ｌｙｓなどのジペプチドである。本発明において、「Ｇｌｙ−Ｌｙｓなどのジペプチド」という用語は、Ｃｙｓ又はＭｅｔを除く２つのアミノ酸の任意の組み合わせを意味し、典型的には、Ｃ末端アミノ酸残基が、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ又はＴｒｐ、典型的にはＬｙｓであり、Ｎ末端アミノ酸残基がＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａｓｎ，Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ及びＴｒｐであるジペプチドを意味する。典型的には、ＧＬＰ−２化合物のアミノ基がアミノ酸残基又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形成し、アミノ酸残基又はジペプチドスペーサーのアミノ基が親油性置換基のカルボキシル基とアミド基を形成する。
本発明のさらなる実施形態において、前記親油性置換基は８ないし４０個の炭素原子を有する。本発明のさらなる実施形態において、前記親油性置換基は１０ないし２４個の炭素原子を有する。本発明のさらなる実施形態において、前記親油性置換基は１２ないし２４個の炭素原子を有する。本発明のさらなる実施形態において、前記親油性置換基は１２ないし１８個の炭素原子を有する。本発明のさらなる実施形態において、前記親油性置換基は１４ないし１８個の炭素原子を有する。
本発明のさらなる実施形態では、スペーサーが存在する。本発明のさらなる実施形態では、スペーサーはアミノ酸から選択される。本発明の１つの実施形態において、前記スペーサーはＣｙｓ残基以外のアミノ酸残基である。別の実施形態では、前記スペーサーは、Ｇｌｙ−Ｌｙｓなどのジペプチドである。さらに別の実施形態において、前記スペーサーは、リジル、グルタミル、アスパラギル、グリシル、β−アラニル及びγ−アミノブタノイルから選択され、それぞれが各実施形態を構成する。典型的に使用されるスペーサーは、グルタミル、アミノブチロイル、及びβ−アラニル（β−Ａｌａ）である。
別の実施形態において、前記スペーサーは、１ないし７個のメチレン基を有する非分岐アルカンα，ω−ジカルボン酸基であり、該スペーサーは親ペプチドのアミノ基と親油性置換基のアミノ基との間に架橋を形成する。典型的には、前記スペーサーはコハク酸である。
前記親油性置換基は、以下の親ＧＬＰ−２ペプチドのアミノ酸の官能基のうちの１つに付着することができる官能基を含有する。
（ａ）Ｎ末端アミノ酸のα−炭素に付着されたアミノ基、
（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のα−炭素に付着されたカルボキシル基、
（ｃ）任意のＬｙｓ残基のε−アミノ基、
（ｄ）任意のＡｓｐ及びＧｌｕ残基のＲ基のカルボキシル基、
（ｅ）任意のＴｙｒ、Ｓｅｒ及びＴｈｒ残基のＲ基の水酸基、
（ｆ）任意のＴｒｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、及びＨｉｓ残基のＲ基のアミノ基、又は
（ｇ）任意のＣｙｓ残基のＲ基のチオール基。
本発明のさらなる実施形態では、前記親油性置換基は何れかのＡｓｐ及びＧｌｕ残基のＲ基のカルボキシル基に付着されている。
本発明のさらなる実施形態では、親油性置換基はＣ末端アミノ酸のα炭素に付着したカルボキシル基に付着されている。
本発明のさらなる実施形態では、親油性置換基は何れかのＬｙｓ残基のε−アミノ基に付着されている。
各親油性置換基は、親ＧＬＰ−２ペプチドのアミノ酸の官能基に付着することができる官能基を含有している。例えば、親油性置換基は、アミド結合によって、親ＧＬＰ−２ペプチドのアミノ基に付着することができるカルボキシル基を含有することができる。
本発明のさらなる実施形態において、前記親油性置換基は、部分的に又は完全に水素化されたシクロペンタノフェナントレン骨格を有する。
本発明のさらなる実施形態において、前記親油性置換基は直鎖又は分枝アルキル基である。
本発明のさらなる実施形態において、前記親油性置換基は直鎖又は分枝脂肪酸のアシル基である。
本発明のさらなる実施形態において、前記親油性置換基は、式ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯ−（式中、ｎは４ないし３８の整数である）を有するアシル基である。さらなる実施形態において、ｎは１２ないし３８の整数である。さらなる実施形態において、前記親油性置換基は、以下の各実施形態ＣＨ３（ＣＨ２）１２ＣＯ−、ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯ−、ＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯ−、ＣＨ３（ＣＨ２）１８ＣＯ−、ＣＨ３（ＣＨ２）２０ＣＯ−及びＣＨ３（ＣＨ２）２２ＣＯ−から選択される。具体的な実施形態において、前記親油性置換基はテトラデカノイルである。別の具体的な実施形態において、前記親油性置換基はヘキサデカノイルである。
本発明の別の実施形態において、前記親油性置換基は、カルボン酸基などの負に帯電した基を有する。例えば、前記親油性置換基は、式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＯ−の直鎖又は分枝アルカンα、ω−ジカルボン酸のアシル基とすることができ、式中、ｍは４ないし３８の整数、好ましくは１２ないし３８の整数、最も好ましくは、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２０ＣＯ−及びＨＯＯＣ（ＣＨ２）２２ＣＯ−である。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬ Ｌ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬ／Ｌ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、７ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、７ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、７ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬ Ｌ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬ Ｌ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、７ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、７ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、７ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ８．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ８．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬ Ｌ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬ／Ｌ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、７ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、７ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、７ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬ Ｌ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１０ｍｇ／ｍｌのスクロース及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ８．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．１の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシルグリシン、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、３８．５ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール又は１．５ｍｇ／ｍｌのフェノールのうち何れか、ｐＨ７．０の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、１７．０ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び１８ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、ｐＨ７．８の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬ Ｌ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬ／Ｌ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、７ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、７ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、７ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬ Ｌ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ又は１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓのうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、グリシン、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び４ｍｇ／ｍＬのＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８又は３０ｍｇ／ｍＬ ＰＥＧ ３５０００のうち何れか、ｐＨ９．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、１６．０ｍｇ／ｍＬのグリセロール、及び７ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、及び１０ｍｇ／ｍｌのスクロース、及び５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、１ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、２ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、３ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、５ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、７ｍｇ／ｍＬのＬ１７Ｋ（３−（ヘキサデカノイルアミノ）プロピオニル）／Ｋ３０Ｒ−ＧＬＰ−２（１−３３）、リン酸水素二ナトリウム、３６．９ｍｇ／ｍＬのマニトール、１０ｍｇ／ｍＬのスクロース、５ｍｇ／ｍｌのフェノール、及び１．５５ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ、ｐＨ７．４の水溶液からなる薬学的製剤に関する。
典型的には、本発明は、リン酸水素二ナトリウムが８ｍＭの濃度で存在する水溶液からなる薬学的製剤に関する。本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。先述した説明及び以下の実施例に開示された特徴は、それぞれ独立して又は相俟って、本発明を様々な形態で実現するために重要なものであり得る。
［実施態様］
1. 式Ｉのアミノ酸配列を含むA GLP-2 ペプチド

His-X2-X3-Gly-X5-Phe-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-Arg-X21-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Ile-X28-Thr-Arg-Ile-Thr-X33 (式Ｉ)

又はそれらの断片；ここにおいて、X2 は Ala, Val 又は Gly であり; X3 は Asp, 又は Gluであり; X5 は Ser, 又は Lysであり; X7 は Ser, 又は Lysであり; X8 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X9 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X10 は Met, Lys, Leu, Ile, 又は ノルロイシンであり; X11 は Asn, 又は Lysであり; X12 は Thr, 又は Lysであり; X13 は Ile, 又は Lysであり; X14 は Leu, 又は Lysであり; X15 は Asp, 又は Lysであり; X16 は Asn, 又は Lysであり; X17 は Leu, 又は Lysであり; X18 は Ala, 又は Lysであり; X21 は Asp, 又は Lysであり; X24 は Asn, 又は Lysであり; X28 は Gln, 又は Lysであり; X33 は Asp, Glu, 又は Lysである。
2. 実施態様 1の GLP-2 ペプチドであって、アミノ酸配列

His-X2-X3-Gly-X5-Phe-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Ile-X28-Thr-Arg-Ile-Thr-X33

又はそれらの断片から成るペプチド；ここにおいて、X2 は Ala, Val 又は Glyであり; X3 は Asp, 又は Gluであり; X5 は Ser, 又は Lysであり; X7 は Ser, 又は Lysであり; X8 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X9 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X10 は Met, Lys, Leu, Ile, 又は ノルロイシンであり; X11 は Asn, 又は Lysであり; X12 は Thr, 又は Lysであり; X13 は Ile, 又は Lysであり; X14 は Leu, 又は Lysであり; X15 は Asp, 又は Lysであり; X16 は Asn, 又は Lysであり; X17 は Leu, 又は Lysであり; X18 は Ala, 又は Lysであり; X20 は Arg, 又は Lysであり; X21 は Asp, 又は Lysであり; X24 は Asn, 又は Lysであり; X28 は Gln, 又は Lysであり; X33 は Asp, Glu, 又は Lysである。
3. X2が Alaである、実施態様1 又は 2のGLP-2 ペプチド。
4. X2 が Glyである、実施態様1 又は 2のGLP-2 ペプチド。
5. X3 が Aspである、実施態様1〜4の何れかのGLP-2 ペプチド。
6. X3 が Gluである、実施態様1〜4の何れかのGLP-2 ペプチド。
7. X5 が Serである、実施態様1〜6の何れかのGLP-2 ペプチド。
8. X7 が Serである、実施態様1〜7の何れかのGLP-2 ペプチド。
9. X8 が Aspである、実施態様1〜8の何れかのGLP-2 ペプチド。
10. X8 が Gluである、実施態様1〜8の何れかのGLP-2 ペプチド。
11. X9 が Aspである、実施態様1〜10の何れかのGLP-2 ペプチド。
12. X9 が Gluである、実施態様1〜10の何れかのGLP-2 ペプチド。
13. X10 が Met, Leu, Ile, 及び ノルロイシンから成る群から選択される、実施態様1〜12の何れかのGLP-2 ペプチド。
14. X11 が Asn である、実施態様1〜13の何れかのGLP-2 ペプチド。
15. X12 が Thrである、実施態様1〜14の何れかのGLP-2 ペプチド。
16. X13 が Ileである、実施態様1〜15の何れかのGLP-2 ペプチド。
17. X14 が Leuである、実施態様1〜16の何れかのGLP-2 ペプチド。
18. X15 が Aspである、実施態様1〜17の何れかのGLP-2 ペプチド。
19. X16 が Asn である、実施態様1〜18の何れかのGLP-2 ペプチド。
20. X17 が Leuである、実施態様1〜19の何れかのGLP-2 ペプチド。
21. X18 が Alaである、実施態様1〜20の何れかのGLP-2 ペプチド。
22. X21 が Aspである、実施態様1〜21の何れかのGLP-2 ペプチド。
23. X24 が Asnである、実施態様1〜22の何れかのGLP-2 ペプチド。
24. X28 が Glnである、実施態様1〜23の何れかのGLP-2 ペプチド。
25. X33 が Aspである、実施態様1〜24の何れかのGLP-2 ペプチド。
26. X33 が Gluである、実施態様1〜24の何れかのGLP-2 ペプチド。
27.X5, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X20, X21, X24, X28, 及び X33から成るリストから独立的に選択される少なくとも一つのアミノ酸が Lys である、実施態様1〜26の何れかのGLP-2 ペプチド。
28. 総計で５までのアミノ酸残基、例えば、4アミノ酸残基、 3アミノ酸残基、2 アミノ酸残基、又は 1アミノ酸残基が、任意のα-アミノ酸残基と交換される、実施態様1〜27の何れかのGLP-2 ペプチド。
29. 前記ペプチドが下記から成るリストから選択される、実施態様１のGLP-2 ペプチド：
K30R-GLP-2(1-33);
S5K-GLP-2(1-33);
S7K-GLP-2(1-33);
D8K-GLP-2(1-33);
E9K-GLP-2(1-33);
M10K-GLP-2(1-33);
N11K-GLP-2(1-33);
T12K-GLP-2(1-33);
I13K-GLP-2(1-33);
L14K-GLP-2(1-33);
D15K-GLP-2(1-33);
N16K-GLP-2(1-33);
L17K-GLP-2(1-33);
A18K-GLP-2(1-33);
D21K-GLP-2(1-33);
N24K-GLP-2(1-33);
Q28K-GLP-2(1-33);
S5K/K30R-GLP-2(1-33);
S7K/K30R-GLP-2(1-33);
D8K/K30R-GLP-2(1-33);
E9K/K30R-GLP-2(1-33);
M10K/K30R-GLP-2(1-33);
N11K/K30R-GLP-2(1-33);
T12K/K30R-GLP-2(1-33);
I13K/K30R-GLP-2(1-33);
L14K/K30R-GLP-2(1-33);
D15K/K30R-GLP-2(1-33);
N16K/K30R-GLP-2(1-33);
L17K/K30R-GLP-2(1-33);
A18K/K30R-GLP-2(1-33);
D21K/K30R-GLP-2(1-33);
N24K/K30R-GLP-2(1-33);
Q28K/K30R-GLP-2(1-33);
K30R/D33K-GLP-2(1-33);
D3E/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/S5K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/S7K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D8K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/E9K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/M10K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N11K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/T12K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/I13K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L14K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D15K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N16K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/A18K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D21K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N24K/K30R/D33E-GLP-2(1-33); 及び
D3E/Q28K/K30R/D33E-GLP-2(1-33)。
30. 実施態様1〜29の何れかのGLP-2 ペプチドをコードするポリヌクレオチド構築物。
31. 実施態様30のポリヌクレオチド構築物を含む宿主細胞。
32. 真核細胞である、実施態様31の宿主細胞。
33. 前記細胞が酵母細胞である、実施態様32の宿主細胞。
34. GLP-2 ペプチドを含むGLP-2誘導体、ここにおいて、親油性置換基は、配列番号：１のアミノ酸配列に関して、S5, S7, D8, E9, M10, N11, T12, I13, L14, D15, N16, L17, A18, D21, N24, 及びQ28から成るリストから独立的に選択される位置の一以上のアミノ酸残基に結合する、但し、前記親油性置換基は、前記GLP-2 ペプチドのN-末端アミノ酸残基又はC-末端アミノ酸残基には結合しない。

35. 実施態様34のGLP-2 誘導体、ここにおいて、該GLP-2 ペプチドは、式ＩＩ

His-X2-X3-Gly-X5-Phe-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Ile-X28-Thr-X30-Ile-Thr-X33 (式ＩＩ)

又はそれらの断片による；ここにおいて、 X2 は Ala, Val 又は Glyであり ; X3 は Asp, 又は Gluであり ; X5 は Ser, 又は Lysであり ; X7 は Ser, 又は Lysであり ; X8 は Asp, Glu, 又は Lysであり ; X9 は Asp, Glu, 又は Lysであり ; X10 は Met, Lys, Leu, Ile, 又は ノルロイシンであり ; X11 は Asn, 又は Lysであり ; X12 は Thr, 又は Lysであり ; X13 は Ile, 又は Lysであり ; X14 は Leu, 又は Lysであり ; X15 は Asp, 又は Lysであり ; X16 は Asn, 又は Lysであり ; X17 は Leu, 又は Lysであり ; X18 は Ala, 又は Lysであり ; X20 は Arg, 又は Lysであり ; X21 は Asp, 又は Lysであり ; X24 は Asn, 又は Lysであり ; X28 は Gln, 又は Lysであり ; X30 は Arg, 又は Lysであり ; X33 は Asp, Glu, 又は Lys (式ＩＩ)である。
36. 前記GLP-2 ペプチドは、実施態様1〜29の何れかによる、実施態様34 又は 35のGLP-2 誘導体。
37. ただ一つの親油性置換基が前記GLP-2 ペプチドに結合している、実施態様34-36の何れかのGLP-2 誘導体。
38. 前記親油性置換基が、４〜４０の炭素原子を含む、実施態様34-37の何れかのGLP-2 誘導体。
39. 前記親油性置換基が、８〜２５の炭素原子を含む、実施態様38のGLP-2 誘導体。
40. 前記親油性置換基が、１２〜２０の炭素原子を含む、実施態様38のGLP-2 誘導体
41. 前記親油性置換基が、アミノ酸残基に、該親油性置換基のカルボキシル基が該アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成するように結合している、実施態様34-40の何れかのGLP-2 誘導体。
42. 前記アミノ酸残基はLys残基である、実施態様41のGLP-2 誘導体。
43. 前記親油性置換基が、アミノ酸残基に、該親油性置換基のアミノ基が該アミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するように結合する、実施態様３４-４０の何れかのＧＬＰ-２誘導体。
44. 前記親油性置換基は、スペーサーによって前記GLP-2ペプチドと結合している、実施態様34-43の何れかのGLP-2 誘導体。
45. 前記スペーサーは、１〜７のメチレン基、例えば二つのメチレン基を有する非分枝鎖アルカンα,ω-ジカルボン酸基であり、該スペーサーが、前記GLP-2 ペプチドのアミノ基と前記親油性置換基のアミノ基の間でブリッジを形成する、実施態様４４のＧＬＰ-２誘導体。
46. 前記スペーサーが、Cys残基を除くアミノ酸残基又はジペプチドである、実施態様４４のGLP-2誘導体。
47. 前記スペーサーは、β-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、γ-グルタミン酸、Lys、Asp、Glu、Aspを含むジペプチド、Gluを含むジペプチド、Lysを含むジペプチドから成るリストから選択される、実施態様４６のGLP-2誘導体。
48. 前記親GLP-2ペプチドのカルボキシル基は、前記スペーサーのアミノ基とアミド結合を形成し、前記アミノ酸のカルボキシル基またはジペプチドスペーサーは、前記親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成する、実施態様４６又は４７のGLP-2誘導体。
49. 前記親GLP-2ペプチドのアミノ基は、前記スペーサーのカルボン酸基とアミド結合を形成し、前記スペーサーのアミノ基は、前記親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成する、実施態様４６又は４７のGLP-2誘導体。
50. 前記親油性置換基は、部分的に又は完全に水素化されたシクロペンタノフェナトレン骨格を含む、実施態様３４-４９の何れかのGLP-2誘導体。
51. 前記親油性置換基は、直鎖又は分枝鎖のアルキル基である、実施態様３４−５０の何れかのGLP-2誘導体。
52. 前記親油性置換基は、直鎖又は分枝鎖の脂肪酸のアシル基である、実施態様３４−５０の何れかのGLP-2誘導体。
53. 前記アシル基は、CH3(CH2)nCO-を含む群から選択され、ここにおいて、n は4〜38であり、例えば CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- 及びCH3(CH2)22CO-である、実施態様５２のGLP-2誘導体。
54. 前記親油性置換基は、直鎖又は分枝鎖のアルカン、a,w‐ジカルボン酸のアシル基である、実施態様34-49のGLP-2誘導体。
55. 前記アシル基は、HOOC(CH2)mCO-を含む群から選択され、ここにおいて、m は4 〜 38であり、例えば、 HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- 及び HOOC(CH2)22CO-である、実施態様５９のGLP-2誘導体。
56. 前記親油性置換基は、式 CH3(CH2)p((CH2)qCOOH)CHNH-CO(CH2)2CO-の基であり、ここにおいて、p 及び q は整数であり、p+q は8〜40の整数、例えば12〜35の整数である、実施態様34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
57. 前記親油性置換基は、式 CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-の基であり、ここにおいて、r は10〜24の整数である、実施態様34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
58. 前記親油性置換基は、式 CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-の基であり、ここにおいて、s は 8 〜 24の整数である、実施態様34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
59. 前記親油性置換基は、式 COOH(CH2)tCO-の基であり、ここにおいて、t は8〜24の整数である、実施態様34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
60. 前記親油性置換基は、式 -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3の基であり、ここにおいて、u は8〜18の整数である、実施態様34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
61. 前記親油性置換基は、式 -NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3の基であり、ここにおいて、w は10〜16の整数である、実施態様34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
62. 前記親油性置換基は、式 -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)xCH3の基であり、ここにおいて、x は10〜16の整数である、実施態様34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
63. 前記親油性置換基は、式 -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)yCH3の基であり、ここにおいて、y は０又は1〜22の整数である、実施態様34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
64. 二つの親油性置換基を有する、実施態様34-63の何れかのGLP-2 誘導体。
65. 下記から成る群から選択される、実施態様34-64の何れかのGLP-2 誘導体
S5K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
S7K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
D8K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
E9K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
M10K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
N11K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
T12K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
I13K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L14K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
D15K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
N16K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(オクタノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ノナノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(デカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ウンデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ドデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(トリデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ヘプタデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(オクタデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ノナデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(エイコサノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
A18K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
D21K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
N24K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
Q28K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
S5K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
S7K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
D8K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
E9K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
M10K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
N11K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
T12K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
I13K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L14K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
D15K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
N16K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(オクタノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ノナノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(デカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ウンデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ドデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(トリデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ヘプタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(オクタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ノナデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(エイコサノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
A18K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
D21K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
N24K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
Q28K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
D3E/S5K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/S7K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D8K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/E9K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/M10K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N11K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/T12K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/I13K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L14K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D15K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N16K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(オクタノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ノナノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(デカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ウンデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ドデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(トリデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ヘプタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(オクタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ノナデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(エイコサノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/A18K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D21K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N24K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33); 及び
D3E/Q28K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33)。
66. 親油性置換基が、配列番号：１のアミノ酸配列に関して、S5, S7, D8, E9, M10, N11, T12, I13, L14, D15, N16, L17, A18, D21, N24, 及び Q28 から成るリストから選択される位置で一以上のアミノ酸残基に結合し、但し、前記親油性置換基は、前記GLP-2ペプチドのＮ-末端アミノ酸残基又はＣ-末端アミノ酸残基には結合しない、GLP-2 ペプチドを含むGLP-2 誘導体を含む薬学的組成物。
67. 実施態様34-65の何れかで定義されたGLP-2 誘導体及び任意に薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
68. 薬剤の調製のための、実施態様34-65の何れかで定義されたGLP-2 誘導体の使用。
69. 遅延性効果を有する薬剤の調製のための、実施態様34-65の何れかで定義されたGLP-2 誘導体の使用。
70. 腸不全又は腸における栄養分の吸収不良を導く他の状態の治療のための薬剤の調製のための、実施態様34-65の何れかで定義されたGLP-2 誘導体の使用。
71. 小腸症候群、炎症性腸症候群、クローン病、膠原結腸炎、放射線性結腸炎、潰瘍性結腸炎 慢性放射線性腸炎を含む結腸炎、非-熱帯性(グルテン不耐性)及び熱帯性スプルー、セリアック病（Coeliac disease）(グルテン過敏性腸症)、血管閉塞又は外傷後の障害性組織、下痢、例えば観光者の下痢及び感染後の下痢、慢性腸機能不全、脱水症、菌血症、敗血症、神経性食欲不振、化学療法後の障害性組織、例えば、化学療法誘導性腸粘膜炎、早産乳児における腸不全を含む早産乳児、出産前乳児における腸不全を含む出産前乳児、硬皮症（schleroderma）、萎縮性胃炎、幽門洞切除後の萎縮性胃炎 及び ヘリコバクターピロリ胃炎を含む胃炎、膵臓炎、一般的な敗血症性ショック性潰瘍、腸炎、盲嚢、リンパ性閉塞、血管疾患 及び対宿主性移植片、外科手術後の治癒、後放射線性萎縮症及び 化学療法、パーキンソン病における体重損失、外科手術後の腸適合、中心静脈栄養法に誘導される粘膜萎縮、例えば、総合的な中心静脈栄養法(TPN)によって誘導される粘膜萎縮、及び 骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症を含む骨関連疾患、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲組織、パジェット病、骨ジストロフィー、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性の高カルシウム血症、骨転移によって生じる骨溶解性の病変、不動化による骨損失、性ステロイドホルモンの欠乏による骨損失、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療によって誘発された骨異常、骨軟化症、ベッカー病、骨軟化症、骨過形成、大理石骨病、転移性の骨疾患、不動化-誘導性骨減少症、又は糖質コルチコイド誘導性骨粗鬆症の治療のための薬剤の調製のための、実施態様34-65の何れかで定義されたGLP-2誘導体の使用。
72. 腸不全又は腸における栄養分の吸収不良を導く他の状態の治療のための方法であって、該方法は、実施態様34-65の何れかで定義されたGLP-2 誘導体の、治療的又は予防的に有効な量を、それらを必要とする対象に投与することを含む方法。
73. 小腸症候群、炎症性腸症候群、クローン病、膠原結腸炎、放射線性結腸炎、潰瘍性結腸炎 慢性放射線性腸炎を含む結腸炎、非-熱帯性(グルテン不耐性)及び熱帯性スプルー、セリアック病（Coeliac disease）(グルテン過敏性腸症)、血管閉塞又は外傷後の障害性組織、下痢、例えば観光者の下痢及び感染後の下痢、慢性腸機能不全、脱水症、菌血症、敗血症、神経性食欲不振、化学療法後の障害性組織、例えば、化学療法誘導性腸粘膜炎、早産乳児における腸不全を含む早産乳児、出産前乳児における腸不全を含む出産前乳児、硬皮症（schleroderma）、萎縮性胃炎、幽門洞切除後の萎縮性胃炎 及び ヘリコバクターピロリ胃炎を含む胃炎、膵臓炎、一般的な敗血症性ショック性潰瘍、腸炎、盲嚢、リンパ性閉塞、血管疾患 及び対宿主性移植片、外科手術後の治癒、後放射線性萎縮症及び 化学療法、パーキンソン病における体重損失、外科手術後の腸適合、中心静脈栄養法に誘導される粘膜萎縮、例えば、総合的な中心静脈栄養法(TPN)によって誘導される粘膜萎縮、及び、骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症を含む骨関連疾患、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲組織、パジェット病、骨ジストロフィー、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性の高カルシウム血症、骨転移によって生じる骨溶解性の病変、不動化による骨損失、性ステロイドホルモンの欠乏による骨損失、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療によって誘発された骨異常、骨軟化症、ベッカー病、骨軟化症、骨過形成、大理石骨病、転移性の骨疾患、不動化-誘導性骨減少症、又は糖質コルチコイド誘導性骨粗鬆症の治療方法であって、該方法は、実施態様３４〜６５の何れかで定義されたGLP-2の治療的又は予防的に有効な量を、それらを必要とする対象に投与することを含む方法。
74. 実施態様1〜29の何れかで定義されたGLP-2 ペプチドを調製する方法であって、該方法は、実施態様31-33の何れか一つで定義された宿主細胞を、適切な増殖培地で、ポリヌクレオチド構築物の発現を可能にする条件下で培養することと、得られたペプチドを該培養培地から回収することとを含む方法。
さらなる実施態様：
1b. GLP-2化合物及びバッファーを含む薬学的製剤、ここにおいて、前記GLP-2化合物は0.1 mg/ml 〜 100 mg/mlの濃度で存在し、前記製剤は、pH 8.0〜10であるか又はそれらの凍結乾燥製剤である薬学的製剤。
2b. さらに水を含む、実施態様1bの製剤。
3b. GLP-2化合物の水溶液、及びバッファーを含む薬学的製剤、ここにおいて、前記GLP-2化合物は、0.1 mg/ml 〜 100 mg/mlの濃度で存在し、前記製剤はpH 8.0 〜 10である薬学的製剤。
4b. 前記GLP-2化合物は、1 mg/ml 〜 100 mg/mlの濃度で存在する、実施態様1b-3bの何れか一つの製剤。
5b. 前記製剤は、pH 8.5 〜 10である、実施態様1b-4bの何れか一つの製剤。
6b. 前記製剤は、pH 9.0 〜 10である、実施態様1b-5bの何れか一つの製剤。
7b. 実施態様1b-6bの何れか一つの製剤、ここにおいて、前記GLP-2化合物は、0.1 mg/ml 〜 80 mg/ml, 0.1 mg/ml 〜 50 mg/ml, 0.1 mg/ml 〜 20 mg/ml, 0.1 mg/ml 〜 10 mg/ml, 典型的には0.1〜5 mg/mlの濃度で存在する製剤。
8b. 実施態様1b-7bの何れか一つの製剤、ここにおいて、該GLP-2化合物は、1 mg/ml 〜 80 mg/ml, 1 mg/ml 〜 50 mg/ml, 1 mg/ml 〜 20 mg/ml, 1 mg/ml 〜 10 mg/ml, 典型的には、 1〜5 mg/mlの濃度で存在する製剤。
9b. さらに、保存剤を含む、実施態様1b-8bの何れか一つの製剤。
10b. 前記保存剤が、0.1mg/ml 〜 20mg/mlの濃度で存在する、実施態様9bの製剤。
11b. さらに、等張剤を含む、実施態様1b-10bの何れか一つの製剤。
12b. 前記等張剤は、1 mg/ml 〜 50 mg/mlの濃度で存在する、実施態様11bの製剤。
13b. さらにキレート剤を含む、実施態様1b-12bの何れか一つの製剤。
14b. 前記キレート剤は、0.1 mg/ml 〜 5 mg/mlの濃度で存在する、実施態様13bの製剤。
15b. さらに、安定化剤を含む、実施態様1b-14bの何れか一つの製剤。
16b. 前記安定化剤は、L-ヒスチジン、イミダゾール及びアルギニンから成る群から選択される、実施態様15bの製剤。
17b. 前記安定化剤は、高分子量のポリマー及び/又は低分子量化合物であり、0.1 mg/ml 〜 50 mg/mlの濃度で存在する、実施態様16bの製剤。
18b. さらに、界面活性剤を含む、実施態様1b-17bの何れか一つの製剤。
19b. 前記GLP-2化合物は、GLP-2(1-33), A2G-GLP-2(1-33), 及びそれらの類似体から成るリストから選択される、実施態様1b-18bの何れか一つの製剤。
20b. 前記GLP-2化合物は、GLP-2誘導体である、実施態様1b-18bの何れか一つの製剤。
21b. 前記GLP-2誘導体は、GLP-2ペプチドであり、ここにおいて、前記親ペプチドのアミノ酸残基は、任意にスペーサーを介する親油性置換基付加を有する、実施態様20bの製剤。
22b. 前記GLP-2誘導体は、GLP-2ペプチドであり、ここにおいて、親油性置換基は、配列番号：１のアミノ酸配列に関し、S5, S7, D8, E9, M10, N11, T12, I13, L14, D15, N16, L17, A18, D21, N24, 及び Q28から成るリストから独立的に選択される位置で、一以上のアミノ酸残基に結合する、実施態様21bの製剤。
23b. 実施態様22bの製剤であって、前記GLP-2ペプチドは、式ＩＩ

His-X2-X3-Gly-X5-Phe-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Ile-X28-Thr-X30-Ile-Thr-X33 (式ＩＩ)

又はそれらの断片である製剤; ここにおいて、X2 は、 Ala, Val 又は Glyであり; X3 は Asp, 又は Gluであり; X5 は Ser, 又は Lysであり; X7 は Ser, 又は Lysであり; X8 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X9 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X10 は Met, Lys, Leu, Ile, 又は ノルロイシンであり; X11 は Asn, 又は Lysであり; X12 は Thr, 又は Lysであり; X13 は Ile, 又は Lysであり; X14 は Leu, 又は Lysであり; X15 は Asp, 又は Lysであり; X16 は Asn, 又は Lysであり; X17 は Leu, 又は Lysであり; X18 は Ala, 又は Lysであり; X20 は Arg, 又は Lysであり; X21 は Asp, 又は Lysであり; X24 は Asn, 又は Lysであり; X28 は Gln, 又は Lysであり; X30 は Arg, 又は Lysであり; X33 は Asp, Glu, 又は Lys (式ＩＩ)である。
24b. 実施態様22b 又は 23bの何れかの製剤であって、前記GLP-2ペプチドは、式Ｉのアミノ酸配列

His-X2-X3-Gly-X5-Phe-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-Arg-X21-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Ile-X28-Thr-Arg-Ile-Thr-X33 (式Ｉ)

又はそれらの断片を含む製剤; ここにおいて、X2 は Ala, Val 又は Glyであり; X3 は Asp, 又は Gluであり; X5 は Ser, 又は Lysであり; X7 は Ser, 又は Lysであり; X8 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X9 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X10 は Met, Lys, Leu, Ile, 又は ノルロイシンであり; X11 は Asn, 又は Lysであり; X12 は Thr, 又は Lysであり; X13 は Ile, 又は Lysであり; X14 は Leu, 又は Lysであり; X15 は Asp, 又は Lysであり; X16 は Asn, 又は Lysであり; X17 は Leu, 又は Lysであり; X18 は Ala, 又は Lysであり; X21 は Asp, 又は Lysであり; X24 は Asn, 又は Lysであり; X28 は Gln, 又は Lysであり; X33 は Asp, Glu, 又は Lysである。
25b. 実施態様22b-24bの何れか一つの製剤であって、前記GLP-2ペプチドは、アミノ酸配列

His-X2-X3-Gly-X5-Phe-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Ile-X28-Thr-Arg-Ile-Thr-X33

又はそれらの断片から成る製剤; ここにおいて、X2 は Ala, Val 又は Glyであり; X3 は Asp, 又は Gluであり; X5 は Ser, 又は Lysであり; X7 は Ser, 又は Lysであり; X8 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X9 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X10 は Met, Lys, Leu, Ile, 又は ノルロイシンであり; X11 は Asn, 又は Lysであり; X12 は Thr, 又は Lysであり; X13 は Ile, 又は Lysであり; X14 は Leu, 又は Lysであり; X15 は Asp, 又は Lysであり; X16 は Asn, 又は Lysであり; X17 は Leu, 又は Lysであり; X18 は Ala, 又は Lysであり; X20 は Arg, 又は Lysであり; X21 は Asp, 又は Lysであり; X24 は Asn, 又は Lysであり; X28 は Gln, 又は Lysであり; X33 は Asp, Glu, 又は Lysである。
26b. X2 は Alaである、実施態様23b-25bの何れか一つの製剤。
27b. X2 は Glyである、実施態様23b-25bの何れか一つの製剤。
28b. X3 は Aspである、実施態様23b-27bの何れか一つの製剤。
29b. X3 は Gluである、実施態様23b-27bの何れか一つの製剤。
30b. X5 は Serである、実施態様23b-29bの何れか一つの製剤。
31b. X7 は Serである、実施態様23b-30bの何れか一つの製剤。
32b. X8 は Aspである、実施態様23b-31bの何れか一つの製剤。
33b. X8 は Gluである、実施態様23b-31bの何れか一つの製剤。
34b. X9 は Aspである、実施態様23-33の何れか一つの製剤。
35b. X9 は Gluである、実施態様23b-33bの何れか一つの製剤。
36b. X10 は、Met, Leu, Ile, 及び ノルロイシンから成る基から選択される、実施態様23b-35bの何れか一つの製剤。
37b. X11 は Asnである、実施態様23b-36bの何れか一つの製剤。
38b. X12 は Thrである、実施態様23b-37bの何れか一つの製剤。
39b. X13 は Ileである、実施態様23b-38bの何れか一つの製剤。
40b. X14 は Leuである、実施態様23b-39bの何れか一つの製剤。
41b. X15 は Aspである、実施態様23b-40bの何れか一つの製剤。
42b. X16 は Asnである、実施態様23b-41bの何れか一つの製剤。
43b. X17 は Leuである、実施態様23b-42bの何れか一つの製剤。
44b. X18 は Alaである、実施態様23b-43bの何れか一つの製剤。
45b. X21 は Aspである、実施態様23b-44bの何れか一つの製剤。
46b. X24 は Asnである、実施態様23b-45bの何れか一つの製剤。
47b. X28 は Glnである、実施態様23b-46bの何れか一つの製剤。
48b. X33 は Aspである、実施態様23b-47bの何れか一つの製剤。
49b. X33 は Gluである、実施態様23b-47bの何れか一つの製剤。
50b. X5, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X20, X21, X24, X28, 及び X33から成るリストから独立的に選択される少なくとも一つのアミノ酸がLysである、実施態様23b-25bの何れか一つの製剤。
51b. 総計で5までのアミノ酸残基、例えば4アミノ酸残基, 3アミノ酸残基, 2アミノ酸残基, 又は 1アミノ酸残基が、任意のα-アミノ酸残基と交換されている、実施態様21b-50bの何れか一つの製剤。
52b. 前記GLP-2ペプチドが、下記から成るリストから選択される、実施態様21b-25bの何れか一つの製剤：
K30R-GLP-2(1-33);
S5K-GLP-2(1-33);
S7K-GLP-2(1-33);
D8K-GLP-2(1-33);
E9K-GLP-2(1-33);
M10K-GLP-2(1-33);
N11K-GLP-2(1-33);
T12K-GLP-2(1-33);
I13K-GLP-2(1-33);
L14K-GLP-2(1-33);
D15K-GLP-2(1-33);
N16K-GLP-2(1-33);
L17K-GLP-2(1-33);
A18K-GLP-2(1-33);
D21K-GLP-2(1-33);
N24K-GLP-2(1-33);
Q28K-GLP-2(1-33);
S5K/K30R-GLP-2(1-33);
S7K/K30R-GLP-2(1-33);
D8K/K30R-GLP-2(1-33);
E9K/K30R-GLP-2(1-33);
M10K/K30R-GLP-2(1-33);
N11K/K30R-GLP-2(1-33);
T12K/K30R-GLP-2(1-33);
I13K/K30R-GLP-2(1-33);
L14K/K30R-GLP-2(1-33);
D15K/K30R-GLP-2(1-33);
N16K/K30R-GLP-2(1-33);
L17K/K30R-GLP-2(1-33);
A18K/K30R-GLP-2(1-33);
D21K/K30R-GLP-2(1-33);
N24K/K30R-GLP-2(1-33);
Q28K/K30R-GLP-2(1-33);
K30R/D33K-GLP-2(1-33);
D3E/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/S5K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/S7K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D8K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/E9K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/M10K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N11K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/T12K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/I13K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L14K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D15K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N16K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/A18K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D21K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N24K/K30R/D33E-GLP-2(1-33); 及び
D3E/Q28K/K30R/D33E-GLP-2(1-33)。
53b. ただ一つの親油性置換基が前記GLP-2ペプチドに結合する、実施態様21b-52bの何れか一つの製剤。
54b. 前記親油性置換基は、4〜40の炭素原子を含む、実施態様21b-53bの何れか一つの製剤。
55b. 前記親油性置換基は、8〜25の炭素原子を含む、実施態様54bの製剤。
56b. 前記親油性置換基は、12〜20の炭素原子を含む、実施態様55bの製剤。
57b. 前記親油性置換基は、該親油性置換基のカルボキシル基が、アミノ酸残基と、該アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成するような方法で結合する、実施態様21b-56bの何れかの製剤。
58b. 前記アミノ酸残基はLys 残基である、実施態様57bの製剤。
59b. 前記親油性置換基は、該親油性置換基のアミノ基が、アミノ酸残基と、該アミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するような方法で結合する、実施態様21b-58bの何れかの製剤。
60b. 前記親油性置換基は、スペーサーによって前記GLP-2ペプチドと結合する、実施態様21b-59bの何れかの製剤。
61b. 実施態様60bの製剤であって、前記スペーサーは、1〜7のメチレン基を有する非分枝のアルカンα,ω-ジカルボン酸基であり、例えば、そのスペーサーが、前記GLP-2ペプチドのアミノ基と前記親油性置換基のアミノ基との間でブリッジを形成する、二つのメチレン基である製剤。
62b. 前記スペーサーは、Cys 残基を除くアミノ酸残基か又はジペプチドである、実施態様60bの製剤。
63b. 前記スペーサーは、β-アラニン, ガンマ-アミノ酪酸 (GABA), γ-グルタミン酸, Lys, Asp, Glu, Aspを含むジペプチド, Gluを含むジペプチド,又は Lysを含むジペプチドから成るリストから選択される、実施態様62bの製剤。
64b. 前記親GLP-2 ペプチドのカルボキシル基が、前記スペーサーのアミノ基とアミド結合を形成し、前記アミノ酸又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基が、前記親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成する、実施態様62b 又は 63bの製剤。
65b. 前記親 GLP-2 ペプチドのアミノ基が、前記スペーサーのカルボン酸基とアミド結合を形成し、前記スペーサーのアミノ基が、前記親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成する、実施態様62b 又は 63bの製剤。
66b. 前記親油性置換基が、部分的又は完全に水素付加されたシクロペンタノフェナスレン（cyclopentanophenathrene）骨格である、実施態様21b-65b何れかの製剤。
67b. 前記親油性置換基は、直鎖又は分枝鎖のアルキル基である、実施態様21b-66bの何れかの製剤。
68b. 前記親油性置換基は、直鎖又は分枝鎖の脂肪酸のアシル基である、実施態様21b-66bの何れかの製剤。
69b. 前記アシル基は、CH3(CH2)nCO-を含む基から選択され、ここにおいてn は 4〜38であり、例えばCH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- 及び CH3(CH2)22CO-である、実施態様68bの製剤。
70b. 前記親油性置換基は、直鎖又は分枝鎖のアルカンα,ω-ジカルボン酸のアシル基である、実施態様21b-65bの何れかの製剤。
71b. 前記アシル基は、HOOC(CH2)mCO-を含む基から選択され、ここにおいて m は4〜38であり、例えば、HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- 及び HOOC(CH2)22CO-である、実施態様68bの製剤。
72b. 前記親油性置換基は、式 CH3(CH2)p((CH2)qCOOH)CHNH-CO(CH2)2CO-の基であり、ここにおいて p 及び q は整数であり、p+q は8〜40の整数、例えば12〜35である、実施態様21b-65bの何れかの製剤。
73b. 前記親油性置換基は、式 CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-の基であり、ここにおいてr は10〜24の整数である、実施態様21b-65bの何れかの製剤。
74b. 前記親油性置換基は、式 CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-の基であり、ここにおいてs は8〜24の整数である、実施態様21b-65bの何れかの製剤。
75b. 前記親油性置換基は、式 COOH(CH2)tCO-の基であり、ここにおいてt は8〜24の整数である、実施態様21b-65bの何れかの製剤。
76b. 前記親油性置換基は、式 NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3の基であり、ここにおいてu は8〜18の整数である、実施態様21b-65bの何れかの製剤。
77b. 前記親油性置換基は、式 NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3の基であり、ここにおいてw は10〜16の整数である、実施態様21b-65bの何れかの製剤。
78b. 前記親油性置換基は、式 NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)xCH3の基であり、ここにおいてx は10〜16の整数である、実施態様21b-65bの何れかの製剤。
79b. 前記親油性置換基は、式 NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)yCH3の基であり、ここにおいてy は０又は1〜22の整数である、実施態様21b-65bの何れかの製剤。
80b. 二つの親油性置換基を有する、実施態様21b-79bの何れかの製剤。
81b. 前記GLP-2 誘導体が下記から成る群から選択される、実施態様20bの製剤：
S5K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
S7K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
D8K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
E9K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
M10K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
N11K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
T12K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
I13K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L14K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
D15K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
N16K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(オクタノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ノナノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(デカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ウンデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ドデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(トリデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ヘプタデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(オクタデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ノナデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(エイコサノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
A18K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
D21K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
N24K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
Q28K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
S5K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
S7K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
D8K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
E9K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
M10K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
N11K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
T12K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
I13K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L14K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
D15K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
N16K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(オクタノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ノナノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(デカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ウンデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ドデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(トリデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ヘプタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(オクタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ノナデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(エイコサノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
A18K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
D21K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
N24K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
Q28K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
D3E/S5K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/S7K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D8K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/E9K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/M10K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N11K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/T12K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/I13K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L14K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D15K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N16K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(オクタノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ノナノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(デカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ウンデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ドデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(トリデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ヘプタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(オクタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ノナデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(エイコサノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/A18K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D21K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N24K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);及び
D3E/Q28K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33)。
82b. GLP-2化合物及びバッファーを含む製剤を調製することを含み、ここにおいて、該GLP-2化合物は0.1 mg/ml〜100 mg/mlの濃度で存在し、前記製剤はpH 8.0〜10である、物理的に安定なGLP-2化合物の薬学的製剤を調製する方法。
83b. 前記薬学的製剤は、実施態様1b-81bの何れかで定義されたものである、実施態様82bの方法。
84b. 前記GLP-2化合物は、0.1 mg/ml〜100 mg/mlの濃度で存在し、前記組成物はpH 8.0〜10であるか、又はそれらの凍結乾燥製剤である、GLP-2化合物及びバッファーを含む組成物。
85b. さらに水を含む、実施態様84bの組成物。
86b. GLP-2化合物が0.1 mg/ml〜100 mg/mlの濃度で存在し、前記組成物はpH 8.0〜10である、GLP-2化合物の水溶液及びバッファーを含む組成物。
さらなる実施態様：
1c. GLP-2 誘導体及びバッファー、又はそれらの凍結乾燥製剤を含む薬学的製剤であって、前記GLP-2 誘導はGLP-2ペプチドであり、親油性置換基が任意にスペーサーを介して、一以上のアミノ酸残基に、配列番号：１のアミノ酸配列に関しS5, S7, D8, E9, M10, N11, T12, I13, L14, D15, N16, L17, A18, D21, N24, 及び Q28から成るリストから独立的に選択される位置で結合され、前記GLP-2 誘導体は0.1 mg/ml〜100 mg/mlの濃度で存在し、前記製剤はpH 7.0〜10である、薬学的製剤。
2c. さらに水を含む、実施態様1cの製剤。
3c. 前記GLP-2 誘導体は0.1 mg/ml〜100 mg/mlの濃度で存在し、前記製剤はpH 7.0〜10である、GLP-2誘導体の水溶液及びバッファーを含む薬学的製剤。
4c. 前記GLP-2誘導体が1 mg/ml〜100 mg/mlの濃度で存在する、実施態様1c-3cの何れか一つの製剤。
5c. 前記製剤はpH 7.0〜9.0である、実施態様1c-4cの何れか一つの製剤。
6c. 前記製剤はpH 7.0〜8.0である、実施態様1c-5cの何れか一つの製剤。
7c. 前記GLP-2誘導体が、0.1 mg/ml〜80 mg/ml, 0.1 mg/ml〜50 mg/ml, 0.1 mg/ml〜20 mg/ml, 0.1 mg/ml〜10 mg/ml, 典型的には0.1〜5 mg/mlの濃度で存在する、実施態様1c-6cの何れか一つの製剤。
8c. 前記GLP-2誘導体が、1 mg/ml〜80 mg/ml, 1 mg/ml〜50 mg/ml, 1 mg/ml〜20 mg/ml, 1 mg/ml〜10 mg/ml, 典型的には1〜5 mg/mlの濃度で存在する、実施態様1c-7cの何れか一つの製剤。
9c. さらに保存剤を含む、実施態様1c-8cの何れか一つの製剤。
10c. 前記保存剤が0.1mg/ml〜20mg/mlの濃度で存在する、実施態様9cの製剤。
11c. さらに等張剤を含む、実施態様1c-10cの何れか一つの製剤。
12c. 前記等張剤は、1 mg/ml〜50 mg/mlの濃度で存在する、実施態様11cの製剤。
13c. さらにキレート剤を含む、実施態様1c-12cの何れか一つの製剤。
14c. 前記キレート剤が0.1 mg/ml〜5 mg/mlの濃度で存在する、実施態様13cの製剤。
15c. さらに安定化剤を含む、実施態様1c-14cの何れか一つの製剤。
16c. 前記安定化剤は、L-ヒスチジン, イミダゾール及びアルギニンから成る群から選択される、実施態様15cの製剤。
17c. 前記安定化剤は、高分子量のポリマー及び/又は低分子量の化合物であり、0.1 mg/ml〜50 mg/mlの濃度で存在する、実施態様16cの製剤。
18c. さらに界面活性剤を含む、実施態様1c-17cの何れか一つの製剤。
19c. 実施態様1c-18cの何れか一つの製剤であって、前記GLP-2 ペプチドが、
式ＩＩ

His-X2-X3-Gly-X5-Phe-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Ile-X28-Thr-X30-Ile-Thr-X33 (式ＩＩ)

又はそれらの断片である製剤; ここにおいて、X2 は Ala, Val 又は Glyであり; X3 は Asp, 又は Gluであり; X5 は Ser, 又は Lysであり; X7 は Ser, 又は Lysであり; X8 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X9 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X10 は Met, Lys, Leu, Ile, 又は ノルロイシンであり; X11 は Asn, 又は Lysであり; X12 は Thr, 又は Lysであり; X13 は Ile, 又は Lysであり; X14 は Leu, 又は Lysであり; X15 は Asp, 又は Lysであり; X16 は Asn, 又は Lysであり; X17 は Leu, 又は Lysであり; X18 は Ala, 又は Lysであり; X20 は Arg, 又は Lysであり; X21 は Asp, 又は Lysであり; X24 は Asn, 又は Lysであり; X28 は Gln, 又は Lysであり; X30 は Arg, 又は Lysであり; X33 は Asp, Glu, 又は Lysである(式ＩＩ)。
20c. 実施態様1c-19cの何れか一つの製剤であって、前記GLP-2 ペプチドが、式Ｉのアミノ酸配列

His-X2-X3-Gly-X5-Phe-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-Arg-X21-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Ile-X28-Thr-Arg-Ile-Thr-X33 (式Ｉ)

又はそれらの断片を含む製剤; ここにおいて、X2 は Ala, Val 又は Glyであり; X3 は Asp, 又は Gluであり; X5 は Ser, 又は Lysであり; X7 は Ser, 又は Lysであり; X8 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X9 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X10 は Met, Lys, Leu, Ile, 又は ノルロイシンであり; X11 は Asn, 又は Lysであり; X12 は Thr, 又は Lysであり; X13 は Ile, 又は Lysであり; X14 は Leu, 又は Lysであり; X15 は Asp, 又は Lysであり; X16 は Asn, 又は Lysであり; X17 は Leu, 又は Lysであり; X18 は Ala, 又は Lysであり; X21 は Asp, 又は Lysであり; X24 は Asn, 又は Lysであり; X28 は Gln, 又は Lysであり; X33 は Asp, Glu, 又は Lysである。
21c. 実施態様1c-20cの何れか一つの製剤であって、前記GLP-2 ペプチドが、アミノ酸配列

His-X2-X3-Gly-X5-Phe-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Ile-X28-Thr-Arg-Ile-Thr-X33

又はそれらの断片から成る製剤; ここにおいて、X2 は Ala, Val 又は Glyであり; X3 は Asp, 又は Gluであり; X5 は Ser, 又は Lysであり; X7 は Ser, 又は Lysであり; X8 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X9 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X10 は Met, Lys, Leu, Ile, 又は ノルロイシンであり; X11 は Asn, 又は Lysであり; X12 は Thr, 又は Lysであり; X13 は Ile, 又は Lysであり; X14 は Leu, 又は Lysであり; X15 は Asp, 又は Lysであり; X16 は Asn, 又は Lysであり; X17 は Leu, 又は Lysであり; X18 は Ala, 又は Lysであり; X20 は Arg, 又は Lysであり; X21 は Asp, 又は Lysであり; X24 は Asn, 又は Lysであり; X28 は Gln, 又は Lysであり; X33 は Asp, Glu, 又は Lysである。
22c. X2 は Alaである、実施態様19c-21cの何れか一つの製剤。
23c. X2 は Glyである、実施態様19c-21cの何れか一つの製剤。
24c. X3 は Aspである、実施態様19c-23cの何れか一つの製剤。
25c. X3 は Gluである、実施態様19c-23cの何れか一つの製剤。
26c. X5 は Serである、実施態様19c-25cの何れか一つの製剤。
27c. X7 は Serである、実施態様19c-26cの何れか一つの製剤。
28c. X8 は Aspである、実施態様19c-27cの何れか一つの製剤。
29c. X8 は Gluである、実施態様19c-27cの何れか一つの製剤。
30c. X9 は Aspである、実施態様19c-29cの何れか一つの製剤。
31c. X9 は Gluである、実施態様19c-29cの何れか一つの製剤。
32c. X10 は Met, Leu, Ile, 及び ノルロイシンから成る群から選択される、実施態様19c-31cの何れか一つの製剤。
33c. X11 は Asnである、実施態様19c-32cの何れか一つの製剤。
34c. X12 は Thrである、実施態様19c-33cの何れか一つの製剤。
35c. X13 は Ileである、実施態様19c-34cの何れか一つの製剤。
36c. X14 は Leuである、実施態様19c-35cの何れか一つの製剤。
37c. X15 は Aspである、実施態様19c-36cの何れか一つの製剤。
38c. X16 は Asnである、実施態様19c-37cの何れか一つの製剤。
39c. X17 は Leuである、実施態様19c-38cの何れか一つの製剤。
40c. X18 は Alaである、実施態様19-39の何れか一つの製剤。
41c. X21 は Aspである、実施態様19c-40cの何れか一つの製剤。
42c. X24 は Asnである、実施態様19c-41cの何れか一つの製剤。
43c. X28 は Glnである、実施態様19c-42cの何れか一つの製剤。
44c. X33 は Aspである、実施態様19c-43cの何れか一つの製剤。
45c. X33 は Gluである、実施態様19c-44cの何れか一つの製剤。
46c. X5, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X20, X21, X24, X28, 及び X33から成るリストから独立的に選択される少なくとも一つのアミノ酸がLysである、実施態様19c-45cの何れか一つの製剤。
47c. 総計5までのアミノ酸残基、例えば4アミノ酸残基, 3アミノ酸残基, 2アミノ酸残基, 又は 1アミノ酸残基が、任意のα-アミノ酸残基と交換されている、実施態様1c-46cの何れか一つの製剤。
48c. 実施態様1c-47cの何れか一つの製剤であって、前記GLP-2 ペプチドが、下記を含むリストから選択される製剤：
K30R-GLP-2(1-33);
S5K-GLP-2(1-33);
S7K-GLP-2(1-33);
D8K-GLP-2(1-33);
E9K-GLP-2(1-33);
M10K-GLP-2(1-33);
N11K-GLP-2(1-33);
T12K-GLP-2(1-33);
I13K-GLP-2(1-33);
L14K-GLP-2(1-33);
D15K-GLP-2(1-33);
N16K-GLP-2(1-33);
L17K-GLP-2(1-33);
A18K-GLP-2(1-33);
D21K-GLP-2(1-33);
N24K-GLP-2(1-33);
Q28K-GLP-2(1-33);
S5K/K30R-GLP-2(1-33);
S7K/K30R-GLP-2(1-33);
D8K/K30R-GLP-2(1-33);
E9K/K30R-GLP-2(1-33);
M10K/K30R-GLP-2(1-33);
N11K/K30R-GLP-2(1-33);
T12K/K30R-GLP-2(1-33);
I13K/K30R-GLP-2(1-33);
L14K/K30R-GLP-2(1-33);
D15K/K30R-GLP-2(1-33);
N16K/K30R-GLP-2(1-33);
L17K/K30R-GLP-2(1-33);
A18K/K30R-GLP-2(1-33);
D21K/K30R-GLP-2(1-33);
N24K/K30R-GLP-2(1-33);
Q28K/K30R-GLP-2(1-33);
K30R/D33K-GLP-2(1-33);
D3E/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/S5K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/S7K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D8K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/E9K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/M10K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N11K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/T12K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/I13K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L14K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D15K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N16K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/A18K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D21K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N24K/K30R/D33E-GLP-2(1-33); 及び
D3E/Q28K/K30R/D33E-GLP-2(1-33)。
49c. ただ一つの親油性置換基が、前記GLP-2 ペプチドに結合している、実施態様1c-48cの何れか一つの製剤。
50c. 前記親油性置換基が、4〜40の炭素原子を含む、実施態様1c-49cの何れか一つの製剤。
51c. 前記親油性置換基が8〜25の炭素原子を含む、実施態様50cの製剤。
52c. 前記親油性置換基が12〜20の炭素原子を含む、実施態様51cの製剤。
53c.前記親油性置換基が、アミノ酸残基と、該親油性置換基のカルボキシル基が、該アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成するような方法で結合する、実施態様1c-52cの何れかの製剤。
54c. 前記アミノ酸残基が Lys 残基である、実施態様53cの製剤。
55c. 前記親油性置換基が、アミノ酸残基と、該親油性置換基のアミノ基が該アミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するような方法で結合する、実施態様1c-54cの何れかの製剤。
56c. 前記親油性置換基が、スペーサーによって前記GLP-2 ペプチドに結合する、実施態様1c-55cの何れかの製剤。
57c. 前記スペーサーが、1〜7のメチレン基、例えば二つのメチレン基を有する非分枝鎖のアルカンα,ω-ジカルボン酸基であり、該スペーサーが、該GLP-2 ペプチドのアミノ基と該親油性置換基のアミノ基との間でブリッジを形成する、実施態様56cの製剤。
58c. 前記スペーサーがCys 残基を除くアミノ酸残基、又はジペプチドである、実施態様56cの製剤。
59c. 前記スペーサーが、β-アラニン, ガンマ-アミノ酪酸 (GABA), γ-グルタミン酸, Lys, Asp, Glu, Asp を含むジペプチド、 Gluを含むジペプチド、又は Lysを含むジペプチドから成るリストから選択される、実施態様58cの製剤。
60c. 前記親GLP-2ペプチドのカルボキシル基が、前記スペーサーのアミノ基とアミド結合を形成し、該アミノ酸又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基が、前記親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成する、実施態様58c又は59cの製剤。
61c. 前記親GLP-2ペプチドのアミノ基が、前記スペーサーのカルボン酸基とアミド結合を形成し、前記スペーサーのアミノ基が、前記親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成する、実施態様58c 又は 59cの製剤。
62c. 前記親油性置換基が、部分的又は完全に水素付加されたシクロペンタノフェナスレン骨格を含む、実施態様1c-61cの何れかの製剤。
63c. 前記親油性置換基は、直鎖又は分枝鎖のアルキル基である、実施態様1c-62cの何れかの製剤。
64c. 前記親油性置換基は、直鎖又は分枝鎖の脂肪酸のアシル基である、実施態様1c-62cの何れかの製剤。
65c. 前記アシル基は、CH3(CH2)nCO-を含む基から選択され、ここにおいて、n は4〜38であり、例えば、CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- 及び CH3(CH2)22CO-である、実施態様64cの製剤。
66c. 前記親油性置換基は、直鎖又は分枝鎖のアルカンα,ω-ジカルボン酸のアシル基である、実施態様1c-61cの何れかの製剤。
67c. 前記アシル基が、HOOC(CH2)mCO-を含む基から選択され、ここにおいて、m は4〜38であり、例えば、HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- 及び HOOC(CH2)22CO-である、実施態様66cの製剤。
68c. 前記親油性置換基は、式 CH3(CH2)p((CH2)qCOOH)CHNH-CO(CH2)2CO-の基であり、ここにおいて、p 及び q は整数であり、p+q は8〜40の整数、例えば12〜35である、実施態様1c-61cの何れかの製剤。
69c. 前記親油性置換基は、式 CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-の基であり、ここにおいて、r は10〜24の整数である、実施態様1c-61cの何れかの製剤。
70c. 前記親油性置換基は、式 CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-の基であり、ここにおいて、sは8〜24の整数である、実施態様1c-61cの何れかの製剤。
71c. 前記親油性置換基は、式 COOH(CH2)tCO-の基であり、ここにおいて、t は8〜24の整数である、実施態様1c-61cの何れかの製剤。
72c. 前記親油性置換基は、式 NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3の基であり、ここにおいて、u は8〜18の整数である、実施態様1c-61cの何れかの製剤。
73c. 前記親油性置換基は、式 NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3の基であり、ここにおいて、w は10〜16の整数である、実施態様1c-61cの何れかの製剤。
74c. 前記親油性置換基は、式 NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)xCH3の基であり、ここにおいて、x は10〜16の整数である、実施態様1c-61cの何れかの製剤。
75c. 前記親油性置換基は、式 NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)yCH3の基であり、ここにおいて、y は０又は1〜22の整数である、実施態様1c-61cの何れかの製剤。
76c. 二つの親油性置換基を有する、実施態様1c-75cの何れかの製剤。
77c. 前記GLP-2誘導体は、下記から成る群から選択される、実施態様1c-18cの何れかの製剤：
S5K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
S7K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
D8K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
E9K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
M10K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
N11K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
T12K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
I13K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L14K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
D15K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
N16K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(オクタノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ノナノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(デカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ウンデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ドデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(トリデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ヘプタデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(オクタデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ノナデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K(3-(エイコサノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
L17K(4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
A18K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
D21K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
N24K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
Q28K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
S5K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
S7K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
D8K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
E9K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
M10K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
N11K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
T12K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
I13K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L14K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
D15K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
N16K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(オクタノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ノナノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(デカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ウンデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ドデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(トリデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ヘプタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(オクタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(ノナデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(3-(エイコサノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K((S)-4-カルボキシ-4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
L17K(4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
A18K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
D21K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
N24K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
Q28K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
D3E/S5K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/S7K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D8K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/E9K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/M10K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N11K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/T12K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/I13K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L14K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D15K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N16K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(オクタノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ノナノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(デカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ウンデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ドデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(トリデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ヘプタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(オクタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(ノナデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(3-(エイコサノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/L17K(4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/A18K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/D21K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
D3E/N24K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33); and
D3E/Q28K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33).
78c. GLP-2誘導体の物理的に安定な薬学的製剤の調製方法であって、前記GLP-2誘導体がGLP-2ペプチドであり、親油性置換基が、配列番号：１のアミノ酸配列に関し、S5, S7, D8, E9, M10, N11, T12, I13, L14, D15, N16, L17, A18, D21, N24, 及び Q28から成るリストから独立的に選択される位置において、任意にスペーサーを介して一以上のアミノ酸残基に結合し、該方法は、該GLP-2誘導体及びバッファーを含む製剤を調製することを含み、ここにおいて、前記GLP-2誘導体は0.1 mg/ml〜100 mg/mlの濃度で存在し、前記製剤はpH 7.0〜10である、薬学的製剤の調製方法。
79c. 前記薬学的製剤は、実施態様1c-77cの何れかで定義される、実施態様82cの方法。
80c. GLP-2誘導体及びバッファーを含む組成物、又はそれらの凍結乾燥製剤であって、
前記GLP-2誘導体がGLP-2 ペプチドであり、親油性置換基が、配列番号：１のアミノ酸配列に関し、S5, S7, D8, E9, M10, N11, T12, I13, L14, D15, N16, L17, A18, D21, N24, 及び Q28から成るリストから独立的に選択される位置において、任意にスペーサーを介して一以上のアミノ酸残基に結合し、ここにおいて、前記GLP-2誘導体は0.1 mg/ml〜100 mg/mlの濃度で存在し、前記組成物はpH 7.0〜10である組成物。
81c. さらに水を含む、実施態様80cの組成物。
82c. GLP-2誘導体の水溶液及びバッファーを含む組成物であって、前記GLP-2誘導体がGLP-2ペプチドであり、親油性置換基が、配列番号：１のアミノ酸配列に関し、S5, S7, D8, E9, M10, N11, T12, I13, L14, D15, N16, L17, A18, D21, N24, 及び Q28から成るリストから独立的に選択される位置において、任意にスペーサーを介して一以上のアミノ酸残基に結合し、ここにおいて、前記GLP-2誘導体は0.1 mg/ml〜100 mg/mlの濃度で存在し、pH 7.0〜10である組成物。
本発明において、前記アミノ酸の３文字表記又は１文字表記は、表１に示したような、それらの従来の意味で用いられる。明白に示さない限り、ここで言及されるアミノ酸はＬ-アミノ酸である。さらに、ペプチドのアミノ酸配列の左末端及び右末端は、他に指定しない限り、それぞれＮ-末端及びＣ-末端である。
Figure 2006517389
本発明は以下の実施例によってさらに説明されるが、権利範囲が限定されるように解釈されるべきではない。上述した説明及び以下の実施例で開示された特徴は、単独及びそれらの任意の組合せで、多様な形態にある本発明を理解するための資料となり得る。
例
以下の略語を使用する：
DDE: 1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシ-1-イリデン)エチル
DIC: N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン
HBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ フォスフェート
HOAt: N-ヒドロキシ-9-アザベンゾトリアゾール
TNBS: 2,4,6 トリニトロ ベンゼンスルホン酸
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DCC: N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド
NMP: N-メチル-2-ピロリドン
EDPA: N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン
EGTA: エチレン グルコール-ビス(β-アミノエチル エーテル)-N,N,N’,N’-テトラ酢酸
GTP: グアノシン 5’-トリフォスフェート
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
H-Glu(OH)-OBut: L-グルタミン酸 α-tert-ブチル エステル
Cap-ONSu: オクタン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Lau-ONSu: ドデカン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Myr-ONSu: テトラデカン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Pal-ONSu: ヘキサデカン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Ste-ONSu: オクタデカン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
amu: 原子質量単位
Lit-Glu(ONSu)-OBut: Nα-リソコイル（Lithochoyl）-L-グルタミン酸 α-t-ブチル エステル γ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Cap-Glu(ONSu)-OBut: Nα-オクタノイル-L-グルタミン酸 α-t-ブチル エステル γ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Cac-Glu(ONSu)-OBut: Nα-デカノイル-L-グルタミン酸 α-t-ブチル エステル γ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Lau-Glu(ONSu)-OBut: Nα-ドデカノイル-L-グルタミン酸 α-t-ブチル エステル γ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Myr-Glu(ONSu)-OBut: Nα-テトラデカノイル-L-グルタミン酸 α-t-ブチル エステル γ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Pal-Glu(ONSu)-OBut : Nα-ヘキサデカノイル-(L)-グルタミン酸 α-t-ブチル-γ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル ジエステル
Ste-Glu(ONSu)-OBut : Nα-オクタデカノイル-(L)-グルタミン酸 α-t-ブチル-γ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル ジエステル
Lau-β-Ala-ONSu: Nβ-ドデカノイル-β-アラニン 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Myr-β-Ala- ONSu: Nβ- テトラデカノイル-β-アラニン 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Pal-β-Ala-ONSu: Nβ-ヘキサデカノイル-β-アラニン 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Lau-GABA-ONSu: Nγ-ドデカノイル-γ-アミノ酪酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Myr-GABA-ONSu: Nγ-テトラデカノイル-γ-アミノ酪酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Pal-GABA-ONSu: Nγ-ヘキサデカノイル-γ-アミノ酪酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル ester
Ste-GABA-ONSu: Nγ-オクタデカノイル-γ-アミノ酪酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Pal-Isonip-ONSu: N-ヘキサデカノイル-ピペリジン-4-カルボン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Pal-Glu(OBut)-ONSu: Nα-ヘキサデカノイル-L-グルタミン酸 α-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル γ-t-ブチル エステル
HOOC-(CH2)6-COONSu: ω-カルボキシヘプタン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
HOOC-(CH2)10-COONSu: ω-カルボキシウンデカン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
HOOC-(CH2)12-COONSu: ω-カルボキシトリデカン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
HOOC-(CH2)14-COONSu: ω-カルボキシペンタデカン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
HOOC-(CH2)16-COONSu: ω-カルボキシヘプタデカン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
HOOC-(CH2)18-COONSu: ω-カルボキシノナデカン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
［例１］
ペプチド合成による、ＧＬＰ-２ペプチド類縁体の誘導体の調製
アシル化されるべきε-アミノ基だけが保護されている、完全に保護された樹脂-結合ペプチド上でアシル化が行われる。ペプチドに結合される適切な保護樹脂は、Ｆｍｏｃ化学を用いて合成される、例えば：
↓ Boc-[1-33,Lys(Dde)]-樹脂
↓ 2%ヒドラジン/DMF 処理してDde基を除去
↓HOAt / DIC / DIEA / NMPを介してFmoc-Glu(γ-OH)-OButによるアシル化
↓ ピペリジン処理してFmoc基を除去
↓ HOAt / DIC / DIEA / NMPを介して、C16 酸によるアシル化、
↓ TFA 脱保護
↓ HPLC-精製
↓ 凍結乾燥
↓ LC-MS 及び 分析的 HPLCによる分析。
次いで、スペーサー及び脂肪酸の鎖長を改変する。アシル化位置を固定して保持し、３つのスペーサー：γ-グルタミン酸, γ-アミノ酪酸, β-アラニン、及びスペーサーなし、及び、３つの脂肪酸(C12, C14 及び C16)並びにコール酸、リトコール酸、及び ペンチル安息香酸を試験した。
保護されたペプチジル樹脂の合成：
保護されたアミノ酸誘導体を用いた：
Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Boc-His(Boc)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OBut)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, Boc-Lys(Fmoc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH。
Nα-ヘキサデカノイル-Glu(ONSu)-OButの合成
H-Glu(OH)-OBut (4.2 g, 20.6 mmol), DMF (500 ml) 及び EDPA (2.65 g, 20.6 mmol)の懸濁液に、DMF (100 ml)中のPal-ONSu (7.3 g, 20.6 mmol)溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で６４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して総量20ｍｌにした。残渣を、10%クエン酸水溶液(300 ml) 及び 酢酸エチル(250 ml)の間で分配し、そして層を分離した。有機層を真空中で濃縮し、その残渣をDMF (50 ml)に溶解した。得られた溶液を、10% クエン酸水溶液(500 ml)に、０℃に保ちながら一滴ずつ加えた。沈殿した化合物を集め、冷水で洗浄し、真空中の乾燥オーブンで乾燥した。乾燥した化合物をDMF (45 ml)に溶解し、HONSu (2.15 g, 18.7 mmol)を加えた。得られた混合物に、ジクロロメタン(67 ml)中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(3.5 g, 17 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で１６時間攪拌し、沈殿した化合物を濾過して取り出した。この沈殿物を、n-ヘプタン/2-プロパノールから再結晶して表題化合物を得た(6.6 g, 72%)。
［例２］
D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33)の合成
2.a 保護されたペプチジル樹脂の合成：
NMP (N-メチル ピロリドン)中においてカップリングを媒介するHBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3 テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート)、及びFmoc保護基の脱保護のUV モニタリングを使用する、製造者が与えるFastMoc UVプロトコールを用いて、0.25 mmolのスケールで、アプライド・バイオシステム（Applied Biosystems）431A ペプチド合成機で、Fmocストラテジーに従って、保護されたペプチジル樹脂を合成した。合成に用いた開始樹脂(400mg)は、置換容量が0.53 mmol / gである、(4-((2', 4'-ジメトキシフェニル)-(Fmoc-Glu(OBut)-O-p-ベンジロキシベンジル樹脂(ワン樹脂)(ノバ バイオケム, バッド ソーデン,ドイツ. cat. #: 04-12-2052)であった。
用いた保護されたアミノ酸誘導体は、Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Boc-His(Boc)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OBut)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(DDE)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OHである。
収量は、ペプチジル樹脂870mgであった。
2.b Dde除去及びアシル化
(1.a)から得られた、保護されたペプチジル樹脂 (290mg, 72μmol)に、NMP (N-メチル ピロリドン)(2ml), 及び NMP (10ml)中の2%ヒドラジン水和物の調製したての溶液を加えた。この反応混合物を室温で３分攪拌し、次いで濾過した（ガラスフィルター）。さらなるヒドラジン溶液(22ml)をフィルター上に加え、ヒドラジンを残してフィルター上で１５分反応させ、次いで減圧してフィルターオフした。
次いで樹脂を、NMP、ジクロロメタン及びNMPで広範に洗浄する。
NMP (≒5ml)中のDde脱保護された樹脂に、N-C16-Glu-α-OtBu-γ-ONSu (Nα-ヘキサデカノイル-L-グルタミン酸 α-tert-ブチル エステル γ-スクシンイミジル エステル) (4eq), 及び DIEA (ジイソプロピルエチルアミン)(4 eq)を加える。反応混合物を室温で１時間攪拌する。次いで、さらにN-C16-Glu-α-OtBu-γ-ONSu (4eq)をDIEA (4 eq)と共に加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を濾過し、樹脂をNMP, ジクロロメタン, 2-プロパノール, メタノール 及び ジエチルエーテルで広範に洗浄する。
2.c アシル化されたペプチドの樹脂からの切断：
TFA (トリフルオロ酢酸) (2 ml)、トリイソプロピルシラン(50 μl) 及び 水(50 μl)の混合物と共に室温で60分攪拌することによって、保護されたペプチジル樹脂からペプチドを切断する。切断混合物は、濾過され、濾液は窒素の流動によって約１ｍｌに濃縮される。この粗製ペプチドは、ジエチルエーテル(49.5 ml)によってこのオイルから沈殿され、ジエチルエーテル(3 回、50 ml)で洗浄され、乾燥されて白色粉末にされる。
2.d ペプチドの精製:
粗製ペプチドを、NH4OHでpH 7.5に調整した水/アセトニトリル(65:35) (100ml)に溶解し、半調製用（semipreparative）HPLC、7μ C-18 シリカで充填した25 mm x 250 mm カラムで精製する。カラムを、0.1% TFA/水に対して勾配 50〜70%のアセトニトリルで、４０℃で４７分、10 ml/分で溶出する。ペプチドを含む画分を回収し、３倍の水で希釈して凍結乾燥する。
得られた最終産物を、RP-HPLC / イオンスプレー質量分析法(LC-MS) (保持時間及び分子量)及び分析的RP-HPLC (保持時間及びペプチド量)によって性質決定する。ペプチド量は、ＵＶ検出器の反応を、その量がアミノ酸分析により決定されるＧＬＰ-２標準のものと比較する事によって算出する。ＲＰ-ＨＰＬＣ分析は、ビダック（Vydac）218TP54 4.6 mm × 250 mm 5μ C-18 シリカカラム(セパレーション・グループ, ヘスペリア) で、 214 nmでのＵＶ検出で行う。カラムは、0.1% TFA / H2Oで平衡化し、0.1%TFA/水に対して勾配0〜90%のCH3CNで、50 分、42 oCで、流速0.5ml/分で溶出する。保持時間は35.8分であることが分かり、ペプチド収量は29.3ｍｇになる。
LC-MS分析は、シンメトリー3.0 mm × 150 mm 5μ C-18 シリカカラム (ウォーターズ、ミルフォード MA., USA)を用いて行い、1 ml/分、室温で溶出する。これは 5 % CH3CN / 0.1% TFA / H2O で平衡化され、勾配 5% CH3CN / 0.1% TFA / H2O〜90% CH3CN / 0.1% TFA / H2O で、15分で溶出される。214nmでのＵＶ検出の他に、カラム溶出液の画分を、PE-Sciex API 100 質量分析器のイオンスプレーインターフェースに導入する。質量範囲300 - 3000 amu を、稼動の間２秒毎にスキャンする。
これらの条件を用い、ＵＶトレースから決定される産物の保持時間は6.1分であることがわかり、そして分子量は4204.4 amuであることがわかり、これは該方法の実験誤差（±1 amu）の範囲内で期待される構造に一致する。
［例３］
D3E/K30R/D33E/34K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33) (C-末端に加えられたLys 残基)の合成。
合成に用いた開始樹脂は、Fmoc-Lys(Dde)-2Cl-トリチル樹脂であり、製造者により記載された方法の後に、Fmoc-Lys(Dde)-OH 及び 2-Cl-トリチルクロリド樹脂(ノババイオケム, バッド・ソーデン, Germany. cat. #: 01〜64-0114)から調製した(置換容量1.13 mmol/g)。
保護されたペプチジル樹脂(200mg, 85μmol)を、例(2.a)のようなFmoc ストラテジーに従って合成し、(2.b)に記載されたように、Dde脱保護及びN-C16-Glu-α-OtBu-γ-ONSu (Nα-ヘキサデカノイル-L-グルタミン酸 α-tert-ブチル エステル γ-スクシンイミジルエステル)によりアシル化した。樹脂からの切断及び精製は、(2.c 及び 2.d)に従って行った。
(2.d)で記載された溶出条件下で得られた保持時間は、36.7分であり、ペプチド収量は1.3ｍｇであった。
産物のLC-MS分析によって、6.6分の保持時間がUVトレースから分かり、分子量が4319.4 amuであることが分かる。これは、方法の実験誤差 (± 1 amu)の範囲内で期待された構造に一致する。
［例４］
D3E/L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33)の合成。
保護されたペプチジル樹脂(200mg, 21μmol)を、例(2.a)のようなFmocストラテジーに従って合成し、Dde脱保護し、N-C16-Glu-α-OtBu-γ-ONSuによるアシル化の(2.b)における記載のように、C16-GABA-ONSu (N-ヘキサデカノイル-γ-アミノ酪酸スクシンイミジルエステル)よってアシル化した。樹脂からの切断及び精製を、(2.c 及び 2.d)に従って行った。
樹脂からの切断及び精製を、(2.c) 及び (2.d)に従って行った。
(2.d)で記載された溶出条件下で得られた保持時間は36.5分であり、ペプチド収量は1.9mgであった。
産物のLC-MS分析により、保持時間4.9分がUVトレースから分かり、分子量が4161.0 amuであることが分かった。これは、方法の実験誤差の範囲内で期待された構造に一致する(± 1 amu)。
［例５］
D3E/L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)K30R/D33E-GLP-2(1-33)の合成。
保護されたペプチジル樹脂(200mg, 21μmol)を、例(2.a)のようなFmocストラテジーに従って合成し、Dde脱保護し、N-C16-Glu-α-OtBu-γ-ONSuによるアシル化の(2.b)の記載のように、C16-オイル-β-Ala-ONSu (N-ヘキサデカノイル-β-アラニン-スクシンイミジルエステル)によってアシル化した。樹脂からの切断及び精製は、(2.c 及び 2.d)に従って行った。
樹脂からの切断及び精製は、(2.c 及び 2.d)に従って行った。
(2.d)で記載された溶出条件下で得られた保持時間は36.0分であり、ペプチド収量は2.8mgであった。
産物のLC-MS分析により、保持時間4.7分がUVトレースから分かり、分子量が4146.6 amuであることが分かった。これは、方法の実験誤差の範囲内で期待された構造に一致する(± 1 amu)。
［例６］
D3E/L17K(ヘキサデカノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33)の合成
保護されたペプチジル樹脂(200mg, 21μmol)を、例(2.a)のようなFmocストラテジーに従って合成し、Dde脱保護し、N-C16-Glu-α-OtBu-γ-ONSuによるアシル化の(2.b)の記載のように、C16-オイル-ONSu (ヘキサデカノン酸スクシンイミジルエステル)によってアシル化した。樹脂からの切断及び精製は、(2.c 及び 2.d)に従って行った。
(2.d)で記載された溶出条件下で得られた保持時間は36.9分であり、ペプチド収量は2.6mgであった。
産物のLC-MS分析により、保持時間5.1分がUVトレースから分かり、分子量が4076.4 amuであることが分かった。これは、方法の実験誤差の範囲内で期待された構造に一致する(± 1 amu)。
［例７］
D3E/L17K(コロイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33)の合成
保護されたペプチジル樹脂(250mg, 27μmol)を、例(2.a)のように合成した。Dde脱保護基を、例(2.b)のように除去する。
コール酸 (817mg), HOAt (N-ヒドロキシ-9-アザベンゾトリアゾール) (135mg) 及び DIC (N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド) (155μl)の混合物に、NMP 及び ジクロロメタン(1:1 v/v) (4ml)の混合物を加える。反応混合物を環境温度で１５分攪拌する。次いで、ペプチジル樹脂をDIEA (ジイソプロピルエチルアミン) (170μl)と共に添加する。この反応混合物を環境温度で一晩攪拌する。次いで樹脂を濾過し、ＮＭＰで、次いでジクロロメタン、2-プロパノール、メタノール及びジエチルエーテルで徹底的に洗浄する。
樹脂からの切断及び精製は、(2.c 及び 2.d)に従って行った。
(2.d)で記載された溶出条件下で得られた保持時間は30.0分であり、ペプチド収量は2.2mgであった。
産物のLC-MS分析により、保持時間4.2分がUVトレースから分かり、分子量が4228.2 amuであることが分かった。これは、方法の実験誤差の範囲内で期待された構造に一致する(± 1 amu)。
[例８]
1H((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/D3E/K30R/D33E-GLP-2(1-33)の合成
8.a 保護されたペプチジル樹脂の合成:
保護されたペプチジル樹脂を、0.25 mmolスケールのアプライド・バイオシステム431Ａペプチド合成でのFmocストラテジーに従って、NMP (N-メチル ピロリドン)でのカップリングを媒介するHBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3 テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロフォスフェート)を使用する、生産者が提供するFastMoc UVプロトコールを用いて、また、Fmoc 保護基の脱保護のＵＶモニタリングをして合成した。合成に用いた開始樹脂(454mg, 0.25mmoles)は(4-((2', 4'-ジメトキシフェニル)-(Fmoc-Glu(OBut)-O-p-ベンジルオキシベンジル 樹脂 (ワン樹脂) (ノババイオケム, バッド・ソーデン, Germany. cat. #: 04-12-2052)であり、置換容量0.55 mmol / gである。
用いられた保護されたアミノ酸誘導体は、Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OBut)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OHである。収量は1707mg ペプチジル樹脂であった。
8.b アシル化
NMP (≒5ml)中のペプチジル樹脂(200mg, 29μmoles)に、N-C16-Glu-α-OtBu-γ-ONSu (Nα-ヘキサデカノイル-L-グルタミン酸 α-tert-ブチル エステル γ-スクシンイミジルエステル) (4eq)、及び DIEA (ジイソプロピルエチルアミン)(4 eq)を加える。この反応混合物を、室温で１時間攪拌する。次いで、さらにN-C16-Glu-α-OtBu-γ-ONSu (4eq)を、DIEA (4 eq)と共に添加する。この反応混合物を室温で１晩攪拌する。この反応混合物を濾過し、樹脂を、NMP、ジクロロメタン、2-プロパノール、メタノール及びジエチルエーテルで広範に洗浄する。
樹脂からの切断及び精製は、(2.c 及び 2.d)に従って行った。
(2.d)で記載された溶出条件下で得られた保持時間は37.0分であり、ペプチド収量は6.0mgであった。
産物のLC-MS分析により、保持時間6.5分がUVトレースから分かり、分子量が4189.8 amuであることが分かった。これは、方法の実験誤差の範囲内で期待された構造に一致する(± 1 amu)。
[例９]
H1K-Nε-((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/D3E/K30R/D33E-GLP-2(1-33)の合成
9.a 保護されたペプチジル樹脂の合成：
保護されたペプチジル樹脂を、0.25 mmolスケールのアプライド・バイオシステム431Ａペプチド合成でのFmocストラテジーに従って、NMP (N-メチル ピロリドン)でのカップリングを媒介するHBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3 テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロフォスフェート)を使用する、生産者が提供するFastMoc UVプロトコールを用いて、また、Fmoc 保護基の脱保護のＵＶモニタリングをして合成した。合成に用いた開始樹脂(434mg, 0.24mmoles)は(4-((2', 4'-ジメトキシフェニル)-(Fmoc-Glu(OBut)-O-p-ベンジルオキシベンジル 樹脂 (ワン樹脂) (ノババイオケム, バッド・ソーデン, Germany. cat. #: 04-12-2052)であり、置換容量0.55 mmol / gである。
用いられた保護されたアミノ酸誘導体は、Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OBut)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Boc-Lys(Fmoc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OHである。収量は1551mg ペプチジル樹脂であった。
9.b アシル化
NMP (≒5ml)中のペプチジル樹脂(200mg, 31μmoles)に、N-C16-Glu-α-OtBu-γ-ONSu (Nα-ヘキサデカノイル-L-グルタミン酸 α-tert-ブチル エステル γ-スクシンイミジルエステル) (4eq)、及び DIEA (ジイソプロピルエチルアミン)(4 eq)を加える。この反応混合物を、室温で１時間攪拌する。次いで、さらにN-C16-Glu-α-OtBu-γ-ONSu (4eq)を、DIEA (4 eq)と共に添加する。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。この反応混合物を濾過し、樹脂を、NMP、ジクロロメタン、2-プロパノール、メタノール及びジエチルエーテルで広範に洗浄する。
樹脂からの切断及び精製は、(2.c 及び 2.d)に従って行った。
(2.d)で記載された溶出条件下で得られた保持時間は36.8分であり、ペプチド収量は4.4mgであった。
産物のLC-MS分析により、保持時間6.4分がUVトレースから分かり、分子量が4180.2 amuであることが分かった。これは、方法の実験誤差の範囲内で期待された構造に一致する(± 1 amu)。
[例１０]
H1K-Nα-((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/D3E/K30R/D33E-GLP-2(1-33)の合成
10.a 保護されたペプチジル樹脂の合成:
保護されたペプチジル樹脂を、0.25 mmolスケールのアプライド・バイオシステム431Ａペプチド合成でのFmocストラテジーに従って、NMP (N-メチル ピロリドン)でのカップリングを媒介するHBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3 テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロフォスフェート)を使用する、生産者が提供するFastMoc UVプロトコールを用いて、また、Fmoc 保護基の脱保護のＵＶモニタリングをして合成した。合成に用いた開始樹脂(455mg, 0.25mmoles)は、(4-((2', 4'-ジメトキシフェニル)-(Fmoc-Glu(OBut)-O-p-ベンジルオキシベンジル樹脂 (ワン樹脂) (ノババイオケム, バッド・ソーデン, Germany. cat. #: 04-12-2052)であり、置換容量0.55 mmol / gである。
用いられた保護されたアミノ酸誘導体は、Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OBut)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OHである。収量は1167mgペプチジル樹脂であった。
10.b アシル化
NMP (≒5ml)中のペプチジル樹脂(200mg, 43μmoles)に、N-C16-Glu-α-OtBu-γ-ONSu (Nα-ヘキサデカノイル-L-グルタミン酸 α-tert-ブチル エステル γ-スクシンイミジルエステル) (4eq)、及び DIEA (ジイソプロピルエチルアミン)(4 eq)を加える。この反応混合物を、室温で１時間攪拌する。次いで、さらにN-C16-Glu-α-OtBu-γ-ONSu (4eq)を、DIEA (4 eq)と共に添加する。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。この反応混合物を濾過し、樹脂を、NMP、ジクロロメタン、2-プロパノール、メタノール及びジエチルエーテルで広範に洗浄する。
Dde保護基は、(2.b)のように除去する。
樹脂からの切断及び精製は、(2.c 及び 2.d)に従って行った。
(2.d)で記載された溶出条件下で得られた保持時間は37.0分であり、ペプチド収量は4.0mgであった。
産物のLC-MS分析により、保持時間6.5分がUVトレースから分かり、分子量が4180.2 amuであることが分かった。これは、方法の実験誤差の範囲内で期待された構造に一致する(± 1 amu)。
この特徴づけは、分析的RP-HPLCシステムの保持時間、LC-MSシステムの保持時間及びLC-MSシステムで決定される分子量を含む。合成されたペプチドの総量は、ピークの領域をGLP-2標準のものと比較することによって算出した。得られた結果は、表２にまとめる。
表２：合成された GLP-2 誘導体のHPLC及び質量分析の性質決定。HPLC, rt (mn): 分析的RP-HPLCシステム(方法を参照)における保持時間（分）。LS-MS, rt (mn): RP-HPLC / イオンスプレー質量分析システム(方法を参照)における保持時間（分）. MW: 分子量。
Figure 2006517389
Figure 2006517389
Figure 2006517389
Figure 2006517389
Figure 2006517389
 [例２]
ブロック合成の成形：
成形ブロック１ エイコサンジオイック酸モノ-tert-ブチル エステル:
Figure 2006517389
エイコサンジオイック酸(3 g, 8.76 mmol)に、トルエン(25 mL)及び N,N ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタール(2.1 mL, 8.76 mmol)を加えた。この混合物を95oCに30分熱し、混合物を濾過し、蒸発して油にした。これをジクロロメタンに再溶解清水で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させて表題化合物722 mg (21 %)を得、続いてさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ10.90 (br s, 1H), 2.35 (t, 2H), 20 (t, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); 1.40-1.20 (m, 28H)。
L17K(3-(ω-カボキシペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)K30R/D33E-GLP-2(1-33)の合成
59.a 保護されたペプチジル樹脂の合成:
保護されたペプチジル樹脂を、
保護されたペプチジル樹脂を、0.25 mmolスケールのアプライド・バイオシステム431Ａペプチド合成でのFmocストラテジーに従って、NMP (N-メチル ピロリドン)でのカップリングを媒介するHBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3 テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロフォスフェート)又はHATU (O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート)を使用する、生産者が提供するFastMoc UVプロトコールを用いて、また、Fmoc 保護基の脱保護のＵＶモニタリングをして合成した。合成に用いた開始樹脂(400mg)は(4-((2', 4'-ジメトキシフェニル)-(Fmoc-Glu(OBut)-O-p-ベンジルオキシベンジル 樹脂 (ワン樹脂) (ノババイオケム, バッド・ソーデン, Germany. cat. #: 04-12-2052)であり、置換容量0.53 mmol / gである。
用いられた保護されたアミノ酸誘導体は、Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Boc-His(Boc)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OBut)-OH, Fmoc-(FmocHmb)Gly-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(DDE)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OHであった。
59.b Dde除去及びアシル化
(59.a)で得られた保護されたペプチジル樹脂(300 mg, 75μmol)に、NMP (12ml)中の２％ヒドラジン水和物の調製したての溶液を加える。反応混合物を室温で３分間振盪し、次いで濾過する。この反応混合物にさらにヒドラジン溶液(20 ml)を加え、１５分間振盪して濾過する。次いで樹脂をＮＭＰ(5 x 20 mL)で広範に洗浄する。
Fmoc-ベータ-アラニン(93 mg, 0.30 mmol), 3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(49 mg, 0.30 mmol) 及び ジイソプロピルエチルアミン (13 μL, 0.075 mmol)を、NMP (20 mL)に溶解し、そしてDde脱保護樹脂に加え、N,N´-ジイソプロピルカルボジイミド(46 μL, 0.3 mmol)を加え、この混合物を一晩振盪した。この樹脂を濾過し、NMP (5 x 20 mL)で洗浄した。樹脂をピペリジン(NMP中20 %, 20 mL)で10分間処理し、続いてピペリジン(NMP中20 %, 20 mL)で10分間もう一度処理した。樹脂を濾過し、NMP(5 x 20 mL)で洗浄した。
ヘキサデカンジオイック酸 モノ-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エステル(エバシら、EP511600) (107 mg, 0.3 mmol)を、NMP (20 mL)に溶解し、樹脂に添加して室温で一晩振盪した。この反応混合物を濾過し、樹脂をNMP, ジクロロメタン、2-プロパノール, メタノール及びジエチルエーテルで広範に洗浄した。
2.c アシル化されたペプチドの樹脂からの切断:
ペプチドを、TFA (トリフルオロ酢酸) (20 ml), トリイソプロピルシラン(500 μl) 及び水(500 μl)の混合物と室温で６０分間攪拌することによって、保護されたペプチジル樹脂から切断する。切断混合物を濾過し、濾液を窒素の流動によって約２ｍｌまで濃縮する。粗製ペプチドを、ジエチルエーテル(10 ml)によってこの油から沈殿させ、ジエチルエーテル(10ml、３回)で３回洗浄し、乾燥させて白色粉末にする。
2.d ペプチドの精製:
粗製ペプチドを、NH4OHでpH 7.5に調整した水/アセトニトリル(65:35)に溶解し、調製HPLC (Waters, Prep LC2000)、C-18 シリカを充填した25 mm x 250 mm カラムで精製した。カラムは、0.1% TFA/水に対して勾配43〜60%のアセトニトリルで、流速10 ml/分、室温で４０分間溶出した。ペプチドを含む画分を集め、３倍の水で希釈し、凍結乾燥する。収量は、乾燥重量で測定されて２１ｍｇとなる。
得られた最終産物を、RP-HPLC / イオンスプレー質量分析(LC-MS)で性質決定する(保持時間及び分子量)。
LC-MS分析は、シンメトリー（Symmetry）3.0 mm × 150 mm 5μ C-18 シリカカラム(ウォーターズ、ミルフォード MA., USA)を用いて行い、室温で1 ml/分で溶出する。5 % CH3CN / 0.1% TFA / H2Oで平衡化し、勾配5% CH3CN / 0.1% TFA / H2O〜90% CH3CN / 0.1% TFA / H2O で、１０分間溶出する。214nmでのＵＶ検出のほかに、カラム溶出の画分をPE-Sciex API 100質量分析器のイオンスプレーインターフェースに導入する。この質量範囲は、300〜2000 amuで、稼動する間、２秒毎にスキャンされる。
これらの条件を用いて、ＵＶトレースで決定された産物の保持時間は、3.84分であることが分かり、表示された分子量ピークは、1042.1(m/4)及び1388.6(m/3)であり、これは方法の実験誤差の範囲内（±１ amu）で期待された構造に一致する。
［例６０］
L17K(3-(ω-カボキシノナデカノイルアミノ)プロピオニル)K30R/D33E-GLP-2(1-33)の合成。
保護されたペプチジル樹脂(100mg, 25μmol)は、例(59.a)のようなFmoc ストラテジーに従って合成し、Dde脱保護及びFmoc-ベータ-アラニンによるアシル化、続いてFmoc基の除去を、59.bの記載のように行った。エイコサンジオイック酸モノ-tert-ブチルエステルによるアシル化は、次のように行った。エイコサンジオイック酸モノ-tert-ブチルエステル(40 mg, 0.1 mmol)、3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(16 mg, 0.1 mmol) 及び ジイソプロピルエチルアミン(4 μL, 0.025 mmol)を、NMP (2 mL)に溶解し、Fmoc脱保護樹脂に加え、N,N´-ジイソプロピルカルボジイミド(15 μL, 0.1 mmol)を加え、この混合物を一晩振盪した。
樹脂からの切断及び精製は、(59.c 及び 59.d)に従って行った。
得られた最終産物は、RP-HPLC / イオンスプレー質量分析(LC-MS) (保持時間及び分子量)、及び分析的RP-HPLC (保持時間及びペプチド量)によって性質決定する。ペプチド量は、ＵＶ検出器の応答を、その量がアミノ酸分析によって決定されているＧＬＰ-２標準のものと比較して算出する。RP-HPLC分析は、ビダック（Vydac）218TP54 4.6mm x 250mm 5μ C-18 シリカカラム(ザ・セパレーショングループ、ヘスペリア)で、214 nmでのＵＶ検出で行う。このカラムは、0.1% TFA / H2Oで平衡化し、0.1%TFA/水に対して勾配0〜90%の CH3CNで、50分、42℃、流速0.5ml/分で溶出する。保持時間は、35.0分、ペプチド収量は100μｇになる。
59.dで記載されたものと同様の条件で行われた産物のLC-MSによる分析によって、保持時間4.25分がUVトレースから分かり、分子量ピークは1055.1 (m/4) 及び 1407.6 (m/3)と示され、これは期待された構造と一致する。
［例６１］
酵母における組換え技術によるＧＬＰ−２ペプチド類縁体の調製
酵母発現系
宿主株（ＧＬＰ−２前駆体の発現に用いられる）は、ME1719と命名された倍数体株である。ME1719は、二つのアスパルチルプロテアーゼ、即ち、(1)一塩基又は二塩基のアミノ酸残基のＣ-末端を切断するヤプシン(yapsin)１（従来はＹＡＰ３ｐと呼ばれた）（Egel-Mitani, M, Flygenring, H.A. & Hansen, M.T., YEAST 6:127-137, 1990）及び(2)プロテアーゼＢ、カルボキシペプチダーゼＹ、アミノペプチダーゼＩ、ＲＮａｓｅ、アルカリフォスファターゼ、酸トレハラーゼ、及びエキソポリホスファターゼのような他のプロテアーゼの活性の原因である液胞（vacuolar）プロテアーゼA (Pra１p)、を欠いた表現型を有する。ME1719は、小ペプチドを安定して高い収率で生産することができ、これには、一塩基又は二塩基のアミノ酸が含まれる。他のペプチドの中でも、グルカゴン及びＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２のようなものが、この酵母株を用いるのに最も有利なものである（Egel-Mitani,, M., Brandt , J. and Vad, K.: Method for the production of polypeptides is described in US Patent US 6,110,703, 29.08.2000 及び Egel-Mitani, M., Anderson, A.S., Diers, I, Hach, M., Thim, L., Hastrup, S. and Vad, K.: Enzyme and Microbial Technology 26:671〜677, 2000）。さらにその上、トリホスフェートイソメラーゼ遺伝子（ＴＰＩ１）はこの株において破壊され、その表現型は、酵母形質転換体の選択マーカーとしてグルコースの利用を可能にし、これは高バイオマス、連続的な醗酵における今までのところ高い収率を得ることを可能にした。
酵母S.cerevisiaeにおいてヒトＧＬＰ−２を発現させるために、ヒトアミノ酸配列はＥＭＢＬ（V01515 HSGLUC）から得られるが、酵母コドンの使用がＧＬＰ-２生産を最適化するために導入される。本例において、４つのＧＬＰ-２ペプチド類縁体発現プラスミドのデータは；1) A2G-GLP-2(1-33), 2) M10K/K30R-GLP-2(1-33), 3) M10L/L17K/K30R-GLP-2(1-33), 4) L17K/K30R-GLP-2(1-33)を含む。
ＤＮＡ及びアミノ酸変異体は、野生型ヒトアミノ酸配列（HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD）に従って、対応する酵母コドンを使用して作製した。ＧＬＰ-２ペプチド類縁体のＤＮＡ配列は、発現ベクターに挿入した（図７）。図７に示したように、ＧＬＰ-２の発現は、ＴＰＩプロモーター及びＭＦαシグナル-リーダー配列、続いてＮｃｏｌ及びＸｂａｌ制限酵素サイトの間に挿入されたＧＬＰ-２コーディング配列によって駆動される。特異的プライマーを使用した、ポリメラーゼチェーンリアクションを用いたＤＮＡ構築物の調製のための方法は、当該分野の技術者には周知であり（例えば、PCR Protocols, 1990, Academic Press, San Diego, California, USA）、本発明の任意のＧＬＰ-２ペプチ及びド類縁体の調製のために用いられ得る。
酵母の醗酵及び定量
小スケールのバッチ式培養のため、形質転換体を５ｍｌのYPD + Ca2+ 培地(1% 酵母抽出物, 2% ペプトン, 5mM CaCl2)でインキュベートし、30℃で３日間振盪(200rpm)して培養した。細胞を遠心分離で回転下降させた後、培養物の上清をＨＰＬＣで分析した。以下のＨＬＰＣ方法を用いた：

カラム: C4 ユピテル（Jupiter）,300Å, 5um, 4,6x250mm
バッファー A: 0.10% TFA
バッファー B: 0.07% TFA 、CH3CN中
流速: 1ml/分
勾配: 30-60%B 15分以上. 室温

以下のＧＬＰ-２ペプチド類縁体の収量は、ME1719宿主株の小スケール(5 ml)培養において得られたものである：
Figure 2006517389
 精製及び性質決定
本発明のGLP-2ペプチド類縁体の全ては、以下の総合的な精製スキームを用いて精製され得る：
Figure 2006517389
 精製されたペプチドは、アミノ酸配列分析及び質量分析によって分析した。Ｎ-末端アミノ酸配列は、アプライド・バイオシステム・モデル494プロテイン・シークエンサーを基本的に製造者が説明するように用いて、自動エドマン分解法によって測定した。至適化されたシステムを用いることによって、300〜500 fmolのペプチドのような少量の部分的な配列を測定することが可能であった。
質量分析は、窒素レーザー(337 nm)を装備したボイジャー（Voyager）RP MALDI-TOF 機器(Perseptive Biosystems Inc., Framingham, MA)で行った。この機器は、遅れ抽出（delayed extraction）での線形モードで操作し、イオン源の加速電圧が２５ kVであった。
試料調製は、次のように行った：１ μlの試料溶液を、1 μlのマトリクス溶液（アセトニトリル:水:3%(v/v) TFAの5:4:1 (v/v/v)混合物中に溶解したアルファ-シアノ-4-ヒドロキシ-桂皮酸）と混合し、1 μlを試料プレートに置き、乾燥させた。較正は、外部標準を用いて行い、質量測定の精度を0.1％以内にした。
Figure 2006517389
 ＜酵母における組換え技術によって調製されたＧＬＰ−２ペプチドからのＧＬＰ−２誘導体の調製＞
以下の一般方法は、酵母における組換え技術によって調製されたＧＬＰ−２ペプチドのアシル化に用いた：
50 mgの凍結乾燥されたペプチドを、4℃、3.2 mlの水に溶解した。pHを、1 MのNaOHで12.2に調整した。溶液を10℃で2分間静置し、pHを1M HAcで9.5に調整した。7 mlの4℃の冷N-メチル-2-ピロリドン(NMP)を加え、温度を10℃に調整した。pHを、トリエチルアミンで11.5に調整した。アシル化試薬(例えば、Pal-β-Ala-ONSu)をNMPに溶解し、濃度20 mg/mlにした。容積0.78 mlのこの溶液を、ペプチド溶液に加え、アシル化反応を攪拌下、１５℃で１５分間継続させた。この反応を、0.65 mlの100 mg/mlのグリシン溶液を加えて停止させ、pHを5MのHAcで8.5に調整した。アシル化GLP-2ペプチド類縁体を、RP-HPLCで精製した。この例に従って用いられ得る、異なるアシル化試薬の例は、下記のものを含むが、これらに限定されない：
Lau-Glu(ONSu)-OBut: Nα-ドデカノイル-L-グルタミン酸 α-t-ブチルエステル γ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Pal-Glu(ONSu)-OBut : Nα-ヘキサデカノイル-(L)-グルタミン酸 α-t-ブチル-γ-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル ジエステル
Lau-β-Ala-ONSu: Nβ-ドデカノイル-β-アラニン 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Myr-β-Ala-ONSu: Nβ-テトラデカノイル-β-アラニン 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Pal-β-Ala-ONSu: Nβ-ヘキサデカノイル-β-アラニン 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Lau-GABA-ONSu: Nγ-ドデカノイル-γ-アミノ酪酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Myr-GABA-ONSu: Nγ-テトラデカノイル-γ-アミノ酪酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Pal-GABA-ONSu: Nγ-ヘキサデカノイル-γ-アミノ酪酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
Ste-GABA-ONSu: Nγ-オクタデカノイル-γ-アミノ酪酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル エステル
＜アシル化ＧＬＰ−２ペプチド類縁体（ＧＬＰ−２誘導体）の精製及び性質決定＞
アシル化類縁体は、次のスキーム全体を用いて精製した：
Figure 2006517389
 アシル化された類縁体は、記載されたような質量分析で性質決定した。
［例６２］
マウスにおけるバイオアッセイ。ＧＬＰ−２誘導体の投与量-応答調査
表3. 投与量及び体重と比較した小腸重量の非線形回帰分析に従うモデルパラメーター推定。
表 4. 投与量及び小腸重量の非線形回帰分析に従うモデルパラメーター推定。
表 5. L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)で処置したマウスの体重、小腸重量、及び相対小腸重量。
表 6. L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)で処置したマウスの体重、小腸重量、及び相対小腸重量。
表 7. A2G-GLP-2(1-33)で処置したマウスの体重、小腸重量、及び相対小腸重量。
表 8. 対照マウスの体重、小腸重量、及び相対小腸重量。
GLP-2 誘導体は、小腸症候群を含む多くの胃腸管系疾患を持つ人々の治療のために開発されている。
本研究の目的は、誘導体L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33), L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33), 及びA2G-GLP-2(1-33)を、７日間毎日、10日間の皮下投与で用いたマウスにおける、ＧＬＰ−２誘導体が誘導する小腸の成長の投与量-応答関係を確証することである。
次のGLP-2誘導体及び類縁体を試験した:
１．L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)。
２．L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)。
３．A2G-GLP-2(1-33)。
全ての誘導体を、以下を含むバッファーで溶解及び希釈した：
リン酸水素二ナトリウム1.42 mg/ml, マンニトール 36.9 mg/ml, フェノール 5 mg/ml,
pH 8.0。

189 雌性C57b1 マウスを研究に用いた。全ての動物を４つのグループに分けた：
グループ1: 対照
グループ2: L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)
グループ3: L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)
グループ4: A2G-GLP-2(1-33)。
＜投与＞
全ての動物は、以下の投与量で１０日間、１００μｌの皮下注射を毎日受けた：
Figure 2006517389
 ＜試料＞
１０日目に、動物を屠殺する前に重量を計測した（weighted）。それぞれの動物から腸を注意深く取り出し、小腸を解剖し、生理食塩水ですすいで重量を計測した。
＜データ分析＞
体重、小腸重量及び体重に対する小腸重量の関係を、全ての動物について報告し、投与量-応答の関係を作成するために用いた。小腸の絶対重量及び相対重量の両方で処置によって誘導された増加は、各処置グループで算出し、これは薬理学的に関連性のある有効性パラメーターと見なされる。
一般化したミハエリス-メンテンモデルは、片対数の投与量-応答曲線における丘勾配（Hillslope）に対応するγ因子の形状、及び、Ｄ＝０におけるバックグラウンド有効レベルを表すＥ０を有するが、投与量-応答モデルとして用いられる。Ｅmaxは、観察された最大効果であり、ＥＤ50はＥmaxの50％に等しい効果を与える投与量である。このモデルは、４つのパラメーターのロジスティック投与量-応答モデルの（１）と比較して柔軟性が高いために用いた。このモデルは、Ｅmax、ＥＤ50、γ及びＥ0のための推定を決定するために非線形回帰を用いてデータに当てはめた。
Ｅ＝（Ｅmax ・ Ｄγ）／（ＥＤ50γ＋Ｄγ）＋Ｅ０
一致の良さは、適合した曲線及び残りのプロットと共に、観察されたデータポイントを示すプロットの視覚的な検査によって評価した。パラメーターの推定は、ＣＶ％及び９５％ C.I.と共に提示している。
バックグラウンドの有効レベルにおける可変性の説明のために、対照データを、３つの処理グループの全てでＤ＝０として非線形回帰分析に含ませた。
非線形回帰分析は、ウィンノンライン・プロフェッショナル、3.1版、ファルサイトを用いて行った。非線形回帰は、ガウス-ニュートン（リーベンバーグ及びハートレイ）アルゴリズムを用いて行った。
＜結果＞
表５〜８に、それぞれの投与量レベル及び処置グループの全ての動物についての体重、小腸重量、及び、相対小腸重量を示す。
非線形回帰分析の結果、及び、小腸重量と相対小腸重量データのための投与量-応答モデルに適合した曲線を、表３及び４並びに図８〜１１に示す。
投与量-応答関係は、図８及び１０に視覚化されている。小腸重量及び相対小腸重量が有効パラメーターとして用いられた場合、同様の投与量‐応答曲線が、誘導体L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33) 及び L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)でも観察された。これは、体重に影響する処置が、何れの誘導体のための投与量-応答関係をもゆがめなかったことを示している。しかしながら、小腸重量が有効なパラメーターとして用いられた場合に、A2G-GLP-2(1-33)のための異なるＥmax-プラトーが確認された。これは、処置が体重に影響し得ない、或いは有効レベルがバックグラウンドレベルから区別できないことが示されている、相対的な小腸重量では観察されなかった。
図８及び１０で一致する曲線は、そのモデルが、小腸重量と投与量の間、並びに、相対小腸重量と投与量の間の両方の投与量-応答関係について、試験された３つの化合物の全てについて十分に説明できることを示している。組織的な傾向は、図９及び１１の何れの残ったプロットにも表れなかった。それ故、非特異的モデルは観察されなかった。
表３及び４におけるパラメーター推定は、小腸重量及び相対小腸重量の両方のデータが試験される場合に、かなり高い精度(CV %< 5)で推定されたＥ0レベルを示す。より高いＥmax推定を、A2G-GLP-2(1-33)と比較して、L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)及びL17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)の両方から得た。相対小腸重量が、L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33) 及び L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)の有効性パラメーターとして用いられた場合、A2G-GLP-2(1-33)と比較したＥmaxにおける増加は、それぞれ３３％及び１６％であり、小腸重量が用いられた場合は、それぞれ６７％及び３４％であった。
小腸重量及び相対小腸重量の両方における、処置が誘導する増加（Ｅmax-Ｅ0）は、曲線の一致手順の間の第二のパラメーターとして決定される。A2G-GLP-2(1-33)と比較した相対小腸重量における1.7 及び 2.5倍高い増加は、L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33) 及び L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)のそれぞれについて観察された。絶対小腸重量が測定された場合は、増加はそれぞれ4.9 及び 8.6 倍高かった。
バックグラウンドレベルとＥmaxレベルの間の間隔が狭いために、また、相対小腸重量データセットの場合は、完全な投与量-応答曲線が観察できないために、A2G-GLP-2(1-33)について、ＥＤ50の推定における相対的に低い精度が観察された。これは、用いられた最も低い投与量がＥmaxの30〜40％に相当する効果を誘導したために、L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)にとっても、ある程度の範囲であてはまった。投与量−応答曲線の初期部分における情報の欠如が、ＥＤ50値の推定における精度を減少させている。一般的な考えでは、L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33) 及び L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)について得られたＥＤ50の推定は、大きさに相当し、A2G-GLP-2(1-33)のための推定よりもより小さい。しかしながら、ＥＤ50における大きな変動のために、試験された誘導体の間の相対的な有効性評価は困難である。
結論として、L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33) 及び L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)は、A2G-GLP-2(1-33)と比べて67 % 及び 34 % のEmaxの増加を誘導する。L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33)によって、A2G-GLP-2(1-33)によるよりも８倍高い小腸重量の増加が誘導された。
Figure 2006517389
Figure 2006517389
Figure 2006517389
Figure 2006517389
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Figure 2006517389
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Figure 2006517389
Figure 2006517389
［例６３］
選択されたGLP-2 誘導体の代謝安定性。ブタ生体内におけるGLP-2 誘導体の分解が調査され、選択された本発明のGLP-2 誘導体のＴ1/2値が測定された（Ｔ1/2：末端血漿排出半減期）（表９）。
全ての試験物質は、20 mMのリン酸バッファー pH 7.4に溶解した。
50-75 kgの雌性ＬＹＤ雑種ブタを用いた。全ての試験物質は、0.5 nmol/kgで投与した。投薬量は各動物に約１ｍｌであった。
首の右側、耳から約７ｃｍ、及び首の中央から９ｃｍにおいて皮下注射した。針にストッパーをつけ、針が0.5ｃｍ挿入されるようにして注射した。
血液サンプルを、耳の静脈カテーテルから抜き取った。カテーテルは、生理食塩水中のヘパリン50 IE/mlですすいだ。サンプリングの間、吸引された最初のｍｌ血液を処分した。血液サンプルを遠心分離（4°C, 4000 rpm, 10 分）に供する前に、氷上で２０分以内で保持した。遠心分離の後、血漿を単離し、デュプロ中のミクロニックチューブに移した。血漿サンプルをＥＬＩＳＡで分析した。
Figure 2006517389
［例６４］
薬学的製剤
バッファー及び任意に防腐剤、任意に等張剤、任意にさらに、キレート剤、安定化剤（例えば、イミダゾール或いはヒスチジン又はアルギニンのようなあるアミノ酸（荷電塩基））及び界面活性剤から選択される添加剤を溶解し、pHを調整して規定のpHにする。
この後、GLP-2化合物を緩徐な攪拌下で溶解した。ｐＨを、水酸化ナトリウム及び／又は塩化水素を用いて規定に調整する。最後に、0.22 μmの滅菌フィルター通して濾過して、製剤を滅菌する。
製剤の物理的な安定性は、上面充填（top filled）ガラスカートリッジ中に製剤を様々な期間で貯蔵した後に、視覚的検査及び濁度によって評価する。カートリッジは５℃±３℃及び／又は上昇した温度（例えば２５℃又は３７℃）で貯蔵する。
製剤の視覚的検査は、暗い背景を用いて鋭い焦点光のなかで行う。製剤の濁度は、０〜３の濁度の程度の視覚的スコアランクによって特徴付けられる（混濁を示していない製剤は視覚的スコア０に相当し、昼光の下で視覚的混濁を示す製剤は視覚的スコア３に相当する）。製剤は、それが昼光のもとで視覚的混濁を示す場合、タンパク質凝集に関して物理的に不安定と分類される。
濁度は、比濁計を用いて比濁分析の濁度単位(NTU)でも測定され、これは、ホルマジン（Formazin）標準で較正される。濁度＞１０ ＮＴＵの製剤は、物理的に不安定と見なされる。
GLP-2化合物濃度は、ε280＝5700 Ｍ-1ｃｍ-1、分析的ＨＰＬＣを用いたＵＶ吸光度に基づく。試料中の無処理のGLP-2化合物の含有量は、Ｃ４カラム及び標準ＴＦＡ／ＭｅＣＮ勾配溶出を用いた逆相ＨＰＬＣで定量される。
GLP-2製剤は、平衡溶解度によって評価されることができる；GLP-2化合物は適切なバッファーに２ｍｇ/ｍｌの濃度で溶解され、その溶液は0.45 μmのフィルターで濾過される。保存溶液から試料を取り出し、ｐＨを所望の値に調整し、その試料を２３℃で２４時間インキュベートする。各試料を遠心分離（20,000 g、20分、23℃）した後、ｐＨを測定し、溶解度を、上清の吸光度（又はＨＰＬＣ分析）の測定値から評価する。
GLP-2製剤は、促進安定性試験によっても評価され得る；２ｍｇ/ｍｌのGLP-2化合物試料をバッファーａ−ｄで調製し、気-液界面層を残さず密閉された0.2ｍｌのＨＰＬＣバイアルに移す。温度が４〜４５℃の範囲に限定されたインキュベーションの後に、無処理のGLP-2化合物の含有量を、時間の関数としてＨＰＬＣ分析によって測定する。
GLP-2製剤は、物理的安定性によっても評価され得る；蛍光染料チオフラビンＴ（ＴｈＴ）は、アミロイドタンパク質のベータ構造構成物に結合する。結合した染料の蛍光量子収量における増加結果は、種々の溶媒の条件下でのGLP-2化合物の原繊維になる傾向を予測することに用いられる。簡単に言うと、GLP-2化合物は、関心のある条件で溶解され、ＴｈＴが追跡され、溶液が９６−ウェルマイクロタイタープレートに置かる。ここで蛍光は、アミロイド形成を促進するのに効果的な事前定義された温度措置及び振盪条件を用いて、時間の関数として読まれる。得られた蛍光対時間のデータは、次いで、設定条件下でのGLP-2化合物の原繊維になる相対的傾向を予測する。
GLP-2製剤は、分析的超遠心によっても評価され得る；沈降速度実験は、２３℃で、吸光度及び干渉顕微鏡の両者を用いた同時データ捕捉を装備したベックマン・オプティマＸＬ-Ａ超遠心で行う。
GLP-2製剤は、円偏光二色性分光法によっても評価され得る；遠-ＵＶ及び近-ＵＶのＣＤスペクトルを、(+)-10-カンファースルホン酸で較正したジャスコJ-715分光偏光計を用いて、室温で記録する。
［例６５］
GLP-2 誘導体の薬学的製剤
バッファー及び任意に防腐剤、任意に等張剤、任意にさらに、キレート剤、安定化剤（例えば、イミダゾール或いはヒスチジン又はアルギニンのようなあるアミノ酸（荷電塩基））及び界面活性剤から選択される添加剤を溶解し、pHを調整して規定のpHにする。
この後、GLP-2誘導体を緩徐な攪拌下で溶解した。ｐＨを、水酸化ナトリウム及び／又は塩化水素を用いて規定に調整する。最後に、0.22 μmの滅菌フィルター通して濾過して、製剤を滅菌する。
製剤の物理的な安定性は、上面充填（top filled）ガラスカートリッジ中に製剤を様々な期間で貯蔵した後に、視覚的検査及び濁度によって評価する。カートリッジは５℃±３℃及び／又は上昇した温度（例えば２５℃又は３７℃）で貯蔵する。
製剤の視覚的検査は、暗い背景を用いて鋭い焦点光のなかで行う。製剤の濁度は、０〜３の濁度の程度の視覚的スコアランクによって特徴付けられる（混濁を示していない製剤は視覚的スコア０に相当し、昼光の下で視覚的混濁を示す製剤は視覚的スコア３に相当する）。製剤は、それが昼光のもとで視覚的混濁を示す場合、タンパク質凝集に関して物理的に不安定と分類される。
濁度は、比濁計を用いて比濁分析の濁度単位(NTU)でも測定され、これは、ホルマジン（Formazin）標準で較正される。濁度＞１０ ＮＴＵの製剤は、物理的に不安定と見なされる。
GLP-2化合物濃度は、ε280＝5700 Ｍ-1ｃｍ-1、分析的ＨＰＬＣを用いたＵＶ吸光度に基づく。試料中の無処理のGLP-2化合物の含有量は、Ｃ４カラム及び標準ＴＦＡ／ＭｅＣＮ勾配溶出を用いた逆相ＨＰＬＣで定量される。
GLP-2製剤は、平衡溶解度によって評価されることができる；GLP-2誘導体は適切なバッファーに２ｍｇ/ｍｌの濃度で溶解され、その溶液は0.45 μmのフィルターで濾過される。保存溶液から試料を取り出し、ｐＨを所望の値に調整し、その試料を２３℃で２４時間インキュベートする。各試料を遠心分離（20,000 g、20分、23℃）した後、ｐＨを測定し、溶解度を、上清の吸光度（又はＨＰＬＣ分析）の測定値から評価する。
GLP-2製剤は、促進安定性試験によっても評価され得る；２ｍｇ/ｍｌのGLP-2誘導体試料をバッファーａ−ｄで調製し、気-液界面層を残さず密閉された0.2ｍｌのＨＰＬＣバイアルに移す。温度が４〜４５℃の範囲に限定されたインキュベーションの後に、無処理のGLP-2誘導体の含有量を、時間の関数としてＨＰＬＣ分析によって測定する。
GLP-2製剤は、物理的安定性によっても評価され得る；蛍光染料チオフラビンＴ（ＴｈＴ）は、アミロイドタンパク質のベータ構造構成物に結合する。結合した染料の蛍光量子収量における増加結果は、種々の溶媒の条件下でのGLP-2誘導体の原繊維になる傾向を予測することに用いられる。簡単に言うと、GLP-2誘導体は、関心のある条件で溶解され、ＴｈＴが追跡され、溶液が９６−ウェルマイクロタイタープレートに置かる。ここで蛍光は、アミロイド形成を促進するのに効果的な事前定義された温度措置及び振盪条件を用いて、時間の関数として読まれる。得られた蛍光対時間のデータは、次いで、設定条件下でのGLP-2誘導体の原繊維になる相対的傾向を予測する。
GLP-2製剤は、分析的超遠心によっても評価され得る；沈降速度実験は、２３℃で、吸光度及び干渉顕微鏡の両者を用いた同時データ捕捉を装備したベックマン・オプティマＸＬ-Ａ超遠心で行う。
GLP-2製剤は、円偏光二色性分光法によっても評価され得る；遠-ＵＶ及び近-ＵＶのＣＤスペクトルを、(+)-10-カンファースルホン酸で較正したジャスコJ-715分光偏光計を用いて、室温で記録する。
［例６６］
薬学的凍結乾燥製剤
凍結乾燥産物を提供する場合、基本的な特徴は、凍結乾燥されたケークに関する。それは、その形態と構造に関して良好な性質を有することが必要であり、即ち、崩壊したケークが、使用前に溶解（元へ戻す）ことが困難であるか或いは不可能であるように崩壊していてはならない。反対に、凍結乾燥ケークの物理的構造は、自由で軟質過ぎてはいけない。それ故、GLP-2及び変異体の薬学的な凍結乾燥製剤は、マンニトール、スクロース（増量剤）、及びグリシルグリシン（緩衝剤）を、以下の最終濃度で用いて調製される：
GLP-2 及び 変異体: 0.1 − 100 mg/ml
スクロース: 10 mg/ml
マンニトール: 37 mg/ml
グリシルグリシン: 1.32 mg/ml
pHは0.1N NaOH/HCl で8.00 ± 0.03に調整する。
溶液は適切なバイアルに充填し、ワン（Wang）らによって開示されている（International Journal of Pharmaceutics 203 (2000): 1〜60 (4節、16 ff頁参照)）標準的な凍結乾燥方法を用いて凍結乾燥する。凍結乾燥製剤の再構成は、適切な量の水を用いて行う。
33残基のヒトGLP-2のアミノ酸配列。N-末端 His-Ala は、GLP-2の代謝の間におけるアミノペプチダーゼ ジペプチジル ぺプチダーゼＩＶの切断配列を示す。Arg20 及び Lys30 残基は、GLP-2中の二つの基本的なアミノ酸残基である。 膵臓及び腸のプログルカゴンの組織特異的処理。 高度に保存されたGLP-2 ペプチドの配列アライメント。太字のアミノ酸残基は、ヒトGLP-2 配列と異なるものを表す。 種々のラット組織における、GLP-2R RNA分布の定量。 β-アラニンでアシル化されたL17K/K30R-GLP-2 (1-33)。 親油性置換基がヘキサデカノイルである、本発明に従った異なるスペーサーの使用の化学的構造の例。 GLP-2 ペプチド類縁体の発現及び分泌のための、S.セレビシア（cerevisiae）プラスミド。 マウスにおけるバイオアッセイ。GLP-2 誘導体の投与量-応答調査。観察されたデータポイント（平均±ＳＤ）及び小腸の重量データに関する適合曲線。 マウスにおけるバイオアッセイ。GLP-2 誘導体の投与量-応答調査。小腸重量データ緒に関する残余。 マウスにおけるバイオアッセイ。GLP-2 誘導体の投与量-応答調査。観察されたデータポイント（平均±ＳＤ）及び小腸の重量データに関する適合曲線。 マウスにおけるバイオアッセイ。GLP-2 誘導体の投与量-応答調査。小腸重量データ緒に関する残余。 配列番号１、配列番号２、及び配列番号３。

Claims (74)

  1. 式Ｉのアミノ酸配列を含むA GLP-2 ペプチド

    His-X2-X3-Gly-X5-Phe-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-Arg-X21-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Ile-X28-Thr-Arg-Ile-Thr-X33 (式Ｉ)

    又はそれらの断片；ここにおいて、X2 は Ala, Val 又は Gly であり; X3 は Asp, 又は Gluであり; X5 は Ser, 又は Lysであり; X7 は Ser, 又は Lysであり; X8 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X9 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X10 は Met, Lys, Leu, Ile, 又は ノルロイシンであり; X11 は Asn, 又は Lysであり; X12 は Thr, 又は Lysであり; X13 は Ile, 又は Lysであり; X14 は Leu, 又は Lysであり; X15 は Asp, 又は Lysであり; X16 は Asn, 又は Lysであり; X17 は Leu, 又は Lysであり; X18 は Ala, 又は Lysであり; X21 は Asp, 又は Lysであり; X24 は Asn, 又は Lysであり; X28 は Gln, 又は Lysであり; X33 は Asp, Glu, 又は Lysである。
  2. 請求項 1の GLP-2 ペプチドであって、アミノ酸配列

    His-X2-X3-Gly-X5-Phe-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Ile-X28-Thr-Arg-Ile-Thr-X33

    又はそれらの断片から成るペプチド；ここにおいて、X2 は Ala, Val 又は Glyであり; X3 は Asp, 又は Gluであり; X5 は Ser, 又は Lysであり; X7 は Ser, 又は Lysであり; X8 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X9 は Asp, Glu, 又は Lysであり; X10 は Met, Lys, Leu, Ile, 又は ノルロイシンであり; X11 は Asn, 又は Lysであり; X12 は Thr, 又は Lysであり; X13 は Ile, 又は Lysであり; X14 は Leu, 又は Lysであり; X15 は Asp, 又は Lysであり; X16 は Asn, 又は Lysであり; X17 は Leu, 又は Lysであり; X18 は Ala, 又は Lysであり; X20 は Arg, 又は Lysであり; X21 は Asp, 又は Lysであり; X24 は Asn, 又は Lysであり; X28 は Gln, 又は Lysであり; X33 は Asp, Glu, 又は Lysである。
  3. X2が Alaである、請求項1 又は 2のGLP-2 ペプチド。
  4. X2 が Glyである、請求項1 又は 2のGLP-2 ペプチド。
  5. X3 が Aspである、請求項1〜4の何れかのGLP-2 ペプチド。
  6. X3 が Gluである、請求項1〜4の何れかのGLP-2 ペプチド。
  7. X5 が Serである、請求項1〜6の何れかのGLP-2 ペプチド。
  8. X7 が Serである、請求項1〜7の何れかのGLP-2 ペプチド。
  9. X8 が Aspである、請求項1〜8の何れかのGLP-2 ペプチド。
  10. X8 が Gluである、請求項1〜8の何れかのGLP-2 ペプチド。
  11. X9 が Aspである、請求項1〜10の何れかのGLP-2 ペプチド。
  12. X9 が Gluである、請求項1〜10の何れかのGLP-2 ペプチド。
  13. X10 が Met, Leu, Ile, 及び ノルロイシンから成る群から選択される、請求項1〜12の何れかのGLP-2 ペプチド。
  14. X11 が Asn である、請求項1〜13の何れかのGLP-2 ペプチド。
  15. X12 が Thrである、請求項1〜14の何れかのGLP-2 ペプチド。
  16. X13 が Ileである、請求項1〜15の何れかのGLP-2 ペプチド。
  17. X14 が Leuである、請求項1〜16の何れかのGLP-2 ペプチド。
  18. X15 が Aspである、請求項1〜17の何れかのGLP-2 ペプチド。
  19. X16 が Asn である、請求項1〜18の何れかのGLP-2 ペプチド。
  20. X17 が Leuである、請求項1〜19の何れかのGLP-2 ペプチド。
  21. X18 が Alaである、請求項1〜20の何れかのGLP-2 ペプチド。
  22. X21 が Aspである、請求項1〜21の何れかのGLP-2 ペプチド。
  23. X24 が Asnである、請求項1〜22の何れかのGLP-2 ペプチド。
  24. X28 が Glnである、請求項1〜23の何れかのGLP-2 ペプチド。
  25. X33 が Aspである、請求項1〜24の何れかのGLP-2 ペプチド。
  26. X33 が Gluである、請求項1〜24の何れかのGLP-2 ペプチド。
  27. X5, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X20, X21, X24, X28, 及び X33から成るリストから独立的に選択される少なくとも一つのアミノ酸が Lys である、請求項1〜26の何れかのGLP-2 ペプチド。
  28. 総計で５までのアミノ酸残基、例えば、4アミノ酸残基、 3アミノ酸残基、2 アミノ酸残基、又は 1アミノ酸残基が、任意のα-アミノ酸残基と交換される、請求項1〜27の何れかのGLP-2 ペプチド。
  29. 前記ペプチドが下記から成るリストから選択される、請求項１のGLP-2 ペプチド：
    K30R-GLP-2(1-33);
    S5K-GLP-2(1-33);
    S7K-GLP-2(1-33);
    D8K-GLP-2(1-33);
    E9K-GLP-2(1-33);
    M10K-GLP-2(1-33);
    N11K-GLP-2(1-33);
    T12K-GLP-2(1-33);
    I13K-GLP-2(1-33);
    L14K-GLP-2(1-33);
    D15K-GLP-2(1-33);
    N16K-GLP-2(1-33);
    L17K-GLP-2(1-33);
    A18K-GLP-2(1-33);
    D21K-GLP-2(1-33);
    N24K-GLP-2(1-33);
    Q28K-GLP-2(1-33);
    S5K/K30R-GLP-2(1-33);
    S7K/K30R-GLP-2(1-33);
    D8K/K30R-GLP-2(1-33);
    E9K/K30R-GLP-2(1-33);
    M10K/K30R-GLP-2(1-33);
    N11K/K30R-GLP-2(1-33);
    T12K/K30R-GLP-2(1-33);
    I13K/K30R-GLP-2(1-33);
    L14K/K30R-GLP-2(1-33);
    D15K/K30R-GLP-2(1-33);
    N16K/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K/K30R-GLP-2(1-33);
    A18K/K30R-GLP-2(1-33);
    D21K/K30R-GLP-2(1-33);
    N24K/K30R-GLP-2(1-33);
    Q28K/K30R-GLP-2(1-33);
    K30R/D33K-GLP-2(1-33);
    D3E/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/S5K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/S7K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/D8K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/E9K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/M10K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/N11K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/T12K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/I13K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L14K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/D15K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/N16K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/A18K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/D21K/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/N24K/K30R/D33E-GLP-2(1-33); 及び
    D3E/Q28K/K30R/D33E-GLP-2(1-33)。
  30. 請求項1〜29の何れかのGLP-2 ペプチドをコードするポリヌクレオチド構築物。
  31. 請求項30のポリヌクレオチド構築物を含む宿主細胞。
  32. 真核細胞である、請求項31の宿主細胞。
  33. 前記細胞が酵母細胞である、請求項32の宿主細胞。
  34. GLP-2 ペプチドを含むGLP-2誘導体、ここにおいて、親油性置換基は、配列番号：１のアミノ酸配列に関して、S5, S7, D8, E9, M10, N11, T12, I13, L14, D15, N16, L17, A18, D21, N24, 及びQ28から成るリストから独立的に選択される位置の一以上のアミノ酸残基に結合する、但し、前記親油性置換基は、前記GLP-2 ペプチドのN-末端アミノ酸残基又はC-末端アミノ酸残基には結合しない。
  35. 請求項34のGLP-2 誘導体、ここにおいて、該GLP-2 ペプチドは、式ＩＩ

    His-X2-X3-Gly-X5-Phe-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Ile-X28-Thr-X30-Ile-Thr-X33 (式ＩＩ)

    又はそれらの断片による；ここにおいて、 X2 は Ala, Val 又は Glyであり ; X3 は Asp, 又は Gluであり ; X5 は Ser, 又は Lysであり ; X7 は Ser, 又は Lysであり ; X8 は Asp, Glu, 又は Lysであり ; X9 は Asp, Glu, 又は Lysであり ; X10 は Met, Lys, Leu, Ile, 又は ノルロイシンであり ; X11 は Asn, 又は Lysであり ; X12 は Thr, 又は Lysであり ; X13 は Ile, 又は Lysであり ; X14 は Leu, 又は Lysであり ; X15 は Asp, 又は Lysであり ; X16 は Asn, 又は Lysであり ; X17 は Leu, 又は Lysであり ; X18 は Ala, 又は Lysであり ; X20 は Arg, 又は Lysであり ; X21 は Asp, 又は Lysであり ; X24 は Asn, 又は Lysであり ; X28 は Gln, 又は Lysであり ; X30 は Arg, 又は Lysであり ; X33 は Asp, Glu, 又は Lys (式ＩＩ)である。
  36. 前記GLP-2 ペプチドは請求項1〜29の何れかによる、請求項34 又は 35のGLP-2 誘導体。
  37. ただ一つの親油性置換基が前記GLP-2 ペプチドに結合している、請求項34-36の何れかのGLP-2 誘導体。
  38. 前記親油性置換基が、４〜４０の炭素原子を含む、請求項34-37の何れかのGLP-2 誘導体。
  39. 前記親油性置換基が、８〜２５の炭素原子を含む、請求項38のGLP-2 誘導体。
  40. 前記親油性置換基が、１２〜２０の炭素原子を含む、請求項38のGLP-2 誘導体。
  41. 前記親油性置換基が、アミノ酸残基に、該親油性置換基のカルボキシル基が該アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成するように結合している、請求項34-40の何れかのGLP-2 誘導体。
  42. 前記アミノ酸残基はLys残基である、請求項41のGLP-2 誘導体。
  43. 前記親油性置換基が、アミノ酸残基に、該親油性置換基のアミノ基が該アミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するように結合する、請求項３４-４０の何れかのＧＬＰ-２誘導体。
  44. 前記親油性置換基は、スペーサーによって前記GLP-2ペプチドと結合している、請求項34-43の何れかのGLP-2 誘導体。
  45. 前記スペーサーは、１〜７のメチレン基、例えば二つのメチレン基を有する非分枝鎖アルカンα,ω-ジカルボン酸基であり、該スペーサーが、前記GLP-2 ペプチドのアミノ基と前記親油性置換基のアミノ基の間でブリッジを形成する、請求項４４のＧＬＰ-２誘導体。
  46. 前記スペーサーが、Cys残基を除くアミノ酸残基又はジペプチドである、請求項４４のGLP-2誘導体。
  47. 前記スペーサーは、β-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、γ-グルタミン酸、Lys、Asp、Glu、Aspを含むジペプチド、Gluを含むジペプチド、Lysを含むジペプチドから成るリストから選択される、請求項４６のGLP-2誘導体。
  48. 前記親GLP-2ペプチドのカルボキシル基は、前記スペーサーのアミノ基とアミド結合を形成し、前記アミノ酸のカルボキシル基またはジペプチドスペーサーは、前記親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成する、請求項４６又は４７のGLP-2誘導体。
  49. 前記親GLP-2ペプチドのアミノ基は、前記スペーサーのカルボン酸基とアミド結合を形成し、前記スペーサーのアミノ基は、前記親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成する、請求項４６又は４７のGLP-2誘導体。
  50. 前記親油性置換基は、部分的に又は完全に水素化されたシクロペンタノフェナトレン骨格を含む、請求項３４-４９の何れかのGLP-2誘導体。
  51. 前記親油性置換基は、直鎖又は分枝鎖のアルキル基である、請求項３４−５０の何れかのGLP-2誘導体。
  52. 前記親油性置換基は、直鎖又は分枝鎖の脂肪酸のアシル基である、請求項３４−５０の何れかのGLP-2誘導体。
  53. 前記アシル基は、CH3(CH2)nCO-を含む群から選択され、ここにおいて、n は4〜38であり、例えば CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- 及びCH3(CH2)22CO-である、請求項５２のGLP-2誘導体。
  54. 前記親油性置換基は、直鎖又は分枝鎖のアルカン、a,w‐ジカルボン酸のアシル基である、請求項34-49のGLP-2誘導体。
  55. 前記アシル基は、HOOC(CH2)mCO-を含む群から選択され、ここにおいて、m は4 〜 38であり、例えば、 HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO- 及び HOOC(CH2)22CO-である、請求項５２のGLP-2誘導体。
  56. 前記親油性置換基は、式 CH3(CH2)p((CH2)qCOOH)CHNH-CO(CH2)2CO-の基であり、ここにおいて、p 及び q は整数であり、p+q は8〜40の整数、例えば12〜35の整数である、請求項34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
  57. 前記親油性置換基は、式 CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-の基であり、ここにおいて、r は10〜24の整数である、請求項34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
  58. 前記親油性置換基は、式 CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-の基であり、ここにおいて、s は 8〜24の整数である、請求項34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
  59. 前記親油性置換基は、式 COOH(CH2)tCO-の基であり、ここにおいて、t は8〜24の整数である、請求項34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
  60. 前記親油性置換基は、式 -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3の基であり、ここにおいて、u は8〜18の整数である、請求項34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
  61. 前記親油性置換基は、式 -NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3の基であり、ここにおいて、w は10〜16の整数である、請求項34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
  62. 前記親油性置換基は、式 -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)xCH3の基であり、ここにおいて、x は10〜16の整数である、請求項34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
  63. 前記親油性置換基は、式 -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)yCH3の基であり、ここにおいて、y は０又は1〜22の整数である、請求項34-49の何れかのGLP-2 誘導体。
  64. 二つの親油性置換基を有する、請求項34-63の何れかのGLP-2 誘導体。
  65. 下記から成る群から選択される、請求項34-64の何れかのGLP-2 誘導体
    S5K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    S7K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    D8K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    E9K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    M10K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    N11K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    T12K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    I13K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L14K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    D15K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    N16K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(オクタノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ノナノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(デカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ウンデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ドデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(トリデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ヘプタデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(オクタデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ノナデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(エイコサノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)-GLP-2(1-33);
    A18K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    D21K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    N24K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    Q28K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)-GLP-2(1-33);
    S5K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    S7K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    D8K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    E9K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    M10K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    N11K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    T12K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    I13K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L14K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    D15K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    N16K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(オクタノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ノナノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(デカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ウンデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ドデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(トリデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ヘプタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(オクタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(ノナデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(3-(エイコサノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K((S)-4-カルボキシ-4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    L17K(4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R-GLP-2(1-33);
    A18K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    D21K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    N24K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    Q28K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R-GLP-2(1-33);
    D3E/S5K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/S7K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/D8K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/E9K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/M10K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/N11K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/T12K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/I13K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L14K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/D15K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/N16K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(オクタノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(ノナノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(デカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(ウンデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(ドデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(トリデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(テトラデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(ペンタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(ヘプタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(オクタデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(ノナデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(3-(エイコサノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K((S)-4-カルボキシ-4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(オクタノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(ノナノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(デカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(ウンデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(ドデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(トリデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(テトラデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(オクタデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(ノナデカノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/L17K(4-(エイコサノイルアミノ)ブタノイル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/A18K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/D21K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33);
    D3E/N24K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33); 及び
    D3E/Q28K(3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピオニル)/K30R/D33E-GLP-2(1-33)。
  66. 親油性置換基が、配列番号：１のアミノ酸配列に関して、S5, S7, D8, E9, M10, N11, T12, I13, L14, D15, N16, L17, A18, D21, N24, 及び Q28 から成るリストから選択される位置で一以上のアミノ酸残基に結合し、但し、前記親油性置換基は、前記GLP-2ペプチドのＮ-末端アミノ酸残基又はＣ-末端アミノ酸残基には結合しない、GLP-2 ペプチドを含むGLP-2 誘導体を含む薬学的組成物。
  67. 請求項34-65の何れかで定義されたGLP-2 誘導体及び任意に薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
  68. 薬剤の調製のための、請求項34-65の何れかで定義されたGLP-2 誘導体の使用。
  69. 遅延性効果を有する薬剤の調製のための、請求項34-65の何れかで定義されたGLP-2 誘導体の使用。
  70. 腸不全又は腸における栄養分の吸収不良を導く他の状態の治療のための薬剤の調製のための、請求項34-65の何れかで定義されたGLP-2 誘導体の使用。
  71. 小腸症候群、炎症性腸症候群、クローン病、膠原結腸炎、放射線性結腸炎、潰瘍性結腸炎 慢性放射線性腸炎を含む結腸炎、非-熱帯性(グルテン不耐性)及び熱帯性スプルー、セリアック病（Coeliac disease）(グルテン過敏性腸症)、血管閉塞又は外傷後の障害性組織、下痢、例えば観光者の下痢及び感染後の下痢、慢性腸機能不全、脱水症、菌血症、敗血症、神経性食欲不振、化学療法後の障害性組織、例えば、化学療法誘導性腸粘膜炎、早産乳児における腸不全を含む早産乳児、出産前乳児における腸不全を含む出産前乳児、硬皮症（schleroderma）、萎縮性胃炎、幽門洞切除後の萎縮性胃炎 及び ヘリコバクターピロリ胃炎を含む胃炎、膵臓炎、一般的な敗血症性ショック性潰瘍、腸炎、盲嚢、リンパ性閉塞、血管疾患 及び対宿主性移植片、外科手術後の治癒、後放射線性萎縮症及び 化学療法、パーキンソン病における体重損失、外科手術後の腸適合、中心静脈栄養法に誘導される粘膜萎縮、例えば、総合的な中心静脈栄養法(TPN)によって誘導される粘膜萎縮、及び 骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症を含む骨関連疾患、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲組織、パジェット病、骨ジストロフィー、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性の高カルシウム血症、骨転移によって生じる骨溶解性の病変、不動化による骨損失、性ステロイドホルモンの欠乏による骨損失、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療によって誘発された骨異常、骨軟化症、ベッカー病、骨軟化症、骨過形成、大理石骨病、転移性の骨疾患、不動化-誘導性骨減少症、又は糖質コルチコイド誘導性骨粗鬆症の治療のための薬剤の調製のための、請求項34-65の何れかで定義されたGLP-2誘導体の使用。
  72. 腸不全又は腸における栄養分の吸収不良を導く他の状態の治療のための方法であって、該方法は、請求項34-65の何れかで定義されたGLP-2 誘導体の、治療的又は予防的に有効な量を、それらを必要とする対象に投与することを含む方法。
  73. 小腸症候群、炎症性腸症候群、クローン病、膠原結腸炎、放射線性結腸炎、潰瘍性結腸炎 慢性放射線性腸炎を含む結腸炎、非-熱帯性(グルテン不耐性)及び熱帯性スプルー、セリアック病（Coeliac disease）(グルテン過敏性腸症)、血管閉塞又は外傷後の障害性組織、下痢、例えば観光者の下痢及び感染後の下痢、慢性腸機能不全、脱水症、菌血症、敗血症、神経性食欲不振、化学療法後の障害性組織、例えば、化学療法誘導性腸粘膜炎、早産乳児における腸不全を含む早産乳児、出産前乳児における腸不全を含む出産前乳児、硬皮症（schleroderma）、萎縮性胃炎、幽門洞切除後の萎縮性胃炎 及び ヘリコバクターピロリ胃炎を含む胃炎、膵臓炎、一般的な敗血症性ショック性潰瘍、腸炎、盲嚢、リンパ性閉塞、血管疾患 及び対宿主性移植片、外科手術後の治癒、後放射線性萎縮症及び 化学療法、パーキンソン病における体重損失、外科手術後の腸適合、中心静脈栄養法に誘導される粘膜萎縮、例えば、総合的な中心静脈栄養法(TPN)によって誘導される粘膜萎縮、及び、骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症を含む骨関連疾患、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲組織、パジェット病、骨ジストロフィー、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性の高カルシウム血症、骨転移によって生じる骨溶解性の病変、不動化による骨損失、性ステロイドホルモンの欠乏による骨損失、ステロイドホルモン処置による骨異常、癌治療によって誘発された骨異常、骨軟化症、ベッカー病、骨軟化症、骨過形成、大理石骨病、転移性の骨疾患、不動化-誘導性骨減少症、又は糖質コルチコイド誘導性骨粗鬆症の治療方法であって、該方法は、請求項３４〜６５の何れかで定義されたGLP-2の治療的又は予防的に有効な量を、それらを必要とする対象に投与することを含む方法。
  74. 請求項1〜29の何れかで定義されたGLP-2 ペプチドを調製する方法であって、該方法は、請求項31-33の何れか一つで定義された宿主細胞を、適切な増殖培地で、ポリヌクレオチド構築物の発現を可能にする条件下で培養することと、得られたペプチドを該培養培地から回収することとを含む方法。
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