JP2006517029A - 流体操作および分析のための微小流体デバイス - Google Patents

流体操作および分析のための微小流体デバイス Download PDF

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ジェフリー エム． ホウカル，
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シー． フレデリック バトレル，
ベルンハード エイチ． ウェイグル，
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Abstract

本発明は、微小流体デバイスおよび流体サンプルを操作および分析するための方法に関する。本発明は、流体サンプルを操作および分析するための、微小流体デバイスおよび方法に関連する。これらの開示した微小流体デバイスは、複数の微小流体チャネル、入り口、バルブ、フィルタ、ポンプ、流体バリア、および、流体サンプルを分析用に調製するために流体サンプルのフローを操作するような種々の配置において配置される他の要素を利用する。

Description

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、一般に、微小流体デバイスおよび分析方法に関し、より具体的には、流体サンプルを操作および分析するための微小流体デバイスおよび方法に関する。
（関連技術の説明）
微小流体デバイスは、分析試験を実施するために、近年、多く出回るようになってきた。半導体産業により開発されたツールを用いてエレクトロニクスを小型化すると、安価に量産され得る複雑な流体システムを製造することが可能になってきた。情報を取得し、そして、処理するための種々の分析技術を実行するためのシステムが開発されてきた。
微小流体的に分析する能力によって、スループット、試薬の消費、および自動化における実質的な利点が、提供される。微小流体システムの別の利点は、分析および／または合成のための試薬の処理を実施するための単一の「ラップ−オン−チップ（ｌａｐ−ｏｎ−ａ−ｃｈｉｐ）」デバイス上で複数の異なる操作を統合する能力である。
微小流体デバイスは、多層積層構造体として構築され得る。ここで、層の各々は、流体が流れるミクロスケールの空隙またはチャネルを形成するために、薄層から製造されたチャネルおよび構造体を有している。ミクロスケールのチャネルまたは微小流体チャネルは、一般的に、５００μｍ未満であり、代表的には、約０．１μｍと約５００μｍとの間である少なくとも１つの内部断面の寸法を有する流体経路として規定される。
米国特許第５，７１６，８５２号（これは、その全体が、本明細書中で参考として援用される）は、微小流体デバイスの一例である。この米国特許第５，７１６，８５２号によって、指示薬流とサンプル流とを提供する少なくとも２つのインプットチャネルを有する層流チャネルを使用するサンプル流中の分析物粒子の存在を検出するための微小流体システムが教示される。ここで、層流チャネルは、それらの流れの層流を可能にするのに十分なほど浅さ、およびその分析物の粒子がその指示薬流に拡散して検出領域を形成するのに十分な長さを有し、かつ、単一の混合流を形成するためのチャネルの外の出口を有する。このデバイスは、Ｔセンサ（Ｔ−Ｓｅｎｓｏｒ）として既知であり、これによって、拡散による以外は混合することなしに、チャネル内で互いに隣接する異なる流体層の移動が可能となる。サンプル流（例えば、全血液）、レセプター流（例えば、指示薬溶液）および参照流（これは、既知の分析標準であり得る）を、Ｔセンサ内の共通の微小流体チャネルに導入され、そして、これらの流れは、それらがそのチャネルを出るまでは互いに隣接して流れる。小さな粒子（例えば、イオンまたは低分子量タンパク質）は、それらの流体の境界を横切って急速に拡散し、他方、大きな分子は、それよりも遅く拡散する。大きな粒子（例えば、血球）は、２つの流れる流体が接触する時間内で有意な拡散を示さない。
代表的には、微小流体システムは、いくらかの型の外部流体駆動機（例えば、圧電ポンプ、マイクロシリンジポンプ、電気浸透型ポンプなど）が機能することを必要とする。しかし、米国特許出願番号０９／６８４，０９４（この出願は、本願の譲受人に対して譲渡され、これは、その全体が参考として本明細書中で援用される）において、重力、静水圧、毛管引力、多孔性物質による吸収、または化学的に誘導された圧力または減圧のような固有の利用可能な内的な力によって完全に駆動される微小流体システムが、記載されている。
さらに、微小流体デバイスにおける流体を制御するための多くの様々なバルブが、開発されてきた。例えば、米国特許番号６，４３２，２１２号は、積層微小流体構造体において使用されるための一方向バルブ（ｏｎｅ−ｗａｙ ｖａｌｖｅ）を記載しており、米国特許第６，５８１，８９９号は、積層微小流体構造体における使用のためのボールベアリングバルブを記載し、そして、米国特許第１０／１１４，８９０号（この出願は、その発明の譲受人に譲渡された）は、積層微小流体構造体における使用のための、デッドボリュームバルブとしても知られている空気圧バルブインターフェースを記載する。上述の特許および特許出願は、それらの全体が、参考として援用される。
当該分野において進展が存在するものの、流体サンプルを操作および分析するための新規かつ改善された微小流体デバイスに対する必要性がいまだ存在する。本発明は、これらの必要性について取り組み、かつ、さらなる関連する利点を提供する。
手短に述べると、本発明は、流体サンプルを操作および分析するための、微小流体デバイスおよび方法に関連する。これらの開示した微小流体デバイスは、複数の微小流体チャネル、入り口、バルブ、フィルタ、ポンプ、流体バリア、および、流体サンプルを分析用に調製するために流体サンプルのフローを操作するような種々の配置において配置される他の要素を利用する。従って、このサンプルの分析は、当該分野において公知である手段のいずれかによって実施され得る。例えば、本明細書中で開示されるように、本発明の微小流体デバイスは、血液型分類アッセイの一部分として、１以上の試薬との血液サンプルを反応を促進するのに使用され得る。
第１の実施形態において、液体サンプルを分析するための微小流体デバイスが提供され、そのデバイスは、以下の（ａ）〜（ｅ）を備える：（ａ）第１端部および第２端部を有する微小流体チャネル；（ｂ）その液体サンプルを受容するために、その微小流体チャネルの第１端部に流体接続されたサンプル入り口；（ｃ）サンプル入り口と微小流体チャネルの第１端部との間に入れられたフィルタであって、液体サンプルから選択された粒子を除去する、フィルタ；（ｄ）その微小流体チャネルのその第２端部に流体接続されたベローポンプ；ならびに（ｅ）そのベローポンプとその微小流体チャネルのその第２端部との間に入れられた液体バリアであって、ここでその液体バリアは、気体透過性であり、かつ液体不透過性である、液体バリア。
さらなる実施形態において、上述のベローポンプは通気口を備え、そのフィルタは、膜を備えるか、またはその微小流体デバイスは、さらに、以下を備える：（ａ）ベローポンプと上述の液体バリアとの間に入れられた第１チェックバルブであって、ここでその第１チェックバルブは、流体フローをそのベローポンプに向かわせる、第１チェックバルブ；および（ｂ）上述のベローポンプに流体接続された第２チェックバルブであって、その第２チェックバルブは、流体フローをそのベローポンプから離れるようにする、第２チェックバルブ。
第２の実施形態において、液体サンプルを分析するための微小流体デバイスが提供され、このデバイスは、以下を備える：（ａ）第１端部および第２端部を有する第１微小流体チャネル；（ｂ）その液体サンプルを受容するために、上述の第１微小流体チャネルの第１端部に流体接続されたサンプル入り口；（ｃ）そのサンプル入り口とその第１微小流体チャネルのその第１端部との間に入れられた可変バルブ；（ｄ）その可変バルブを作動させるための手段；（ｅ）第１微小流体チャネルの第２端部に流体接続された第１ベローポンプ；（ｆ）第１ベローポンプと第１微小流体チャネルのその第２端部との間に入れられた液体バリアであって、ここでその液体バリアは、気体透過性であり、かつ液体不透過性である、液体バリア；（ｇ）第１端部および第２端部を有する第２微小流体チャネルであって、ここでその第１端部は、その可変バルブに隣接した位置において、その第１微小流体チャネルに流体接続されている、第２微小流体チャネル；（ｈ）その第２微小流体チャネルのその第１端部とその第１微小流体チャネルとの間に入れられた受動バルブであって、ここでその受動バルブは、その第１微小流体チャネルにおける流体圧が、その第２微小流体チャネルにおける流体圧より大きい場合、開く、受動バルブ；および（ｉ）その第２微小流体チャネルのその第２端部に流体接続されたサンプルレザバ。
さらなる実施形態において、上述の第１ベローポンプは、通気口を備え、可変バルブを作動させるための手段は、第２ベローポンプを含み、そして／または上述のサンプルレザバは通気口を備える。
第３の実施形態において、液体サンプルを分析するための微小流体デバイスが提供され、このデバイスは、以下の（ａ）〜（ｈ）を備える：（ａ）第１端部および第２端部を各々有する、第１および第２の微小流体チャネル；（ｂ）上述の液体サンプルを受容するために、その第１微小流体チャネルのその第１端部に流体接続されたサンプル入り口；（ｃ）第１微小流体チャネルの第２端部と第２微小流体チャネルの第１端部に流体接続され、かつこれらの間に入れられた第１ベローポンプ；（ｄ）その第２微小流体チャネルのその第２端部に流体接続された第２ベローポンプであって、ここでその第２ベローポンプは、流体出口を有する、第２ベローポンプ；（ｅ）そのサンプル入り口とその第１微小流体チャネルのその第１端部との間に入れられた第１チェックバルブであって、ここでその第１チェックバルブは、流体フローがその第１微小流体チャネルに向かうようにする、第１チェックバルブ；（ｆ）その第１微小流体チャネルのその第２端部とその第１ベローポンプとの間に入れられた第２チェックバルブであって、ここでその第２チェックバルブは、流体フローがその第１ベローポンプに向かうようにする、第２チェックバルブ；（ｇ）その第１ベローポンプとその第２微小流体チャネルのその第１端部との間に入れられた第３チェックバルブであって、ここでその第３チェックバルブは、流体フローがその第２微小流体チャネルに向かうようにする、第３チェックバルブ；ならびに（ｈ）その第２微小流体チャネルのその第２端部とその第２ベローポンプとの間に入れられた第４チェックバルブであって、ここでその第４チェックバルブは、流体フローがその第２ベローポンプに向かうようにする、第４チェックバルブ、
を備える、微小流体デバイス。
第４の実施形態おいて、液体サンプルを分析するための微小流体デバイスが提供され、そのデバイスは、以下の（ａ）〜（ｅ）を備える：（ａ）第１端部および第２端部を有する第１微小流体チャネル；（ｂ）その液体サンプルを受容するために、第１微小流体チャネルの第１端部に流体接続されたサンプル入り口；（ｃ）第１試薬を受容するために、第１微小流体チャネルの第１端部に流体接続された第１試薬入り口；（ｄ）第１微小流体チャネルの第２端部に流体接続されたベローポンプ；ならびに（ｅ）ベローポンプと第１微小流体チャネルのその第２端部との間に入れられた第１液体バリアであって、ここで、液体バリアは、気体透過性であり、かつ液体不透過性である、第１液体バリア。
さらなる実施形態において、上述のベローポンプは、通気口を備えるか、または、上述の微小流体デバイスは、そのベローポンプに流体接続されたチェックバルブをさらに備え、ここで、そのチェックバルブは、流体フローが上述のベローポンプから離れるようにする。
別のさらなる実施形態において、上述の微小流体デバイスは、以下の（ａ）〜（ｃ）をさらに備える：（ａ）上述のサンプル入り口に流体接続された第１端部と、上述のベローポンプに流体接続された第２端部とを有する第２微小流体チャネル；（ｂ）第２試薬を受容するために、第２微小流体チャネルの第１端部に流体接続された第２試薬入り口；ならびに（ｃ）そのベローポンプと第２微小流体チャネルの第２端部との間に入れられた第２液体バリアであって、ここでその第２液体バリアは、気体透過性であり、かつ液体不透過性である、第２液体バリア。
なおさらなる別の実施形態において、上述の微小流体デバイスは、以下の（ａ）〜（ｃ）をさらに備える：（ａ）上述のサンプル入り口に流体接続された第１端部と、上述のベローポンプに流体接続された第２端部とを有する第３の微小流体チャネル；（ｂ）第３試薬を受容するために、その第３微小流体チャネルのその第１端部に流体接続された第３試薬入り口；ならびに（ｃ）そのベローポンプとその第３微小流体チャネルのその第２端部との間に入れられた第３液体バリアであって、ここでその第３液体バリアは、気体透過性であり、かつ液体不透過性である、第３液体バリア。
本発明のこれらおよび他の局面は、添付の図面および以下の詳細な説明を参照すると、明らかである。
（発明の詳細な説明）
前述したように、本発明は、複数の微小流体チャネル、入り口、バルブ、膜、ポンプ、液体バリア、および、流体サンプルを分析用に調製するために流体サンプルのフローを操作するような種々の配置において配置される他の要素を利用する、微小流体チャネルおよび方法を提供する。以下の記載において、本発明のデバイスおよび方法の特定の具体的な実施形態が示されているが、以下の種々の実施形態および要素は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、組合せまたは改変され得ることを当業者は理解する。
図１Ａ〜１Ｃは、デバイス１１０の一連の断面図であり、これらによって、本発明の第1の実施形態の操作が例示される。図１Ａにおいて示されるように、微小流体デバイス１１０は、第1端部１２２および第2端部１２４を有する微小流体チャネル１２０を備える。例示されるように、デバイス110は、カートリッジの形態であるが、デバイス１１０の形態は、本発明にとって本質的なものではなく、当業者は、所定の応用のために適切な形態を容易に選択し得る。本発明の流体デバイス（例えば、デバイス１１０）は、射出形成または積層のような方法を用いて、材料（例えば、透明プラスチック、マイラーシートまたはラテックス）から構築され得る。
図１Ａにさらに示されるように、デバイス１１０は、液体サンプルを受容するために、微小流体チャネル１２０の第１端部１２２に流体接続されたサンプル入り口１３０、およびサンプル入り口１３０と微小流体チャネル１２０の第１端部１２２との間に入れられたフィルタ１４０を備える。フィルタ１４０は、その液体サンプルから選択された粒子（例えば、白血球、赤血球、ポリマービーズ（例えば、１〜１００ミクロンのサイズを有するポリスチレンまたはラテックス）、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ））を除去し得、（例示されるように）膜を含み得る。通気口１５２を有するベローポンプ１５０は、微小流体チャネル１２０の第２端部に流体接続され、液体バリア１６０は、ベローポンプ１５０と微小流体チャネル１２０の該第２端部１２４との間に入れられる。液体バリア１６０は、気体透過性であり、かつ液体不透過性である。
操作の間に、液体サンプルは、サンプル入り口１３０に入れられ（図１Ｂに示される）、ベローポンプ１５０は、ユーザーによって手動で、または外部デバイスによって機械的にかのいずれかで、押し下げられ、通気口１５２は、例えば、通気口１５２を覆うことによって実質的にシールされ、ベローポンプ１５０は、次いで、解放される。ベローポンプ１５０の押し下げの間に、通気口１５２は、ベローポンプ１５０中の流体が、通気口１５２を通して排出され得るように、覆われないままである。ベローポンプ１５０の解放の際には、負の流体圧が微小流体チャネル１２０中に作り出され、その液体サンプルは、フィルタ１４０を通して、微小流体チャネル１２０へ、そして微小流体チャネル１２０を通って液体バリア１６０へと（図１Ｃに示されるように）引っ張られる。
図１Ａにさらに示されるように、微小流体チャネル１２０は、１以上の光学観察領域１７０を備え得る。光学観察領域１７０は、液体サンプルが、微小流体チャネル１２０を通って流れていることをユーザーが視覚的に確認できるようにする。
図２Ａ〜２Ｃは、本発明の第２の実施形態の操作を例示する、デバイス２１０の一連の断面図である。図２Ａに例示される微小流体デバイス２１０は、図１Ａのデバイス１１０と類似しており、第１端部２２２および第２端部２２４を有する微小流体チャネル２２０、液体サンプルを受容するために、サンプル入り口２３０と微小流体チャネル２２０の第１端部２２２との間に入れられたフィルタ２４０、微小流体チャネル２２０の第２端部２２４に流体接続されたベローポンプ２５０、ならびにそのベローポンプ２５０と微小流体チャネル２２０の第２端部２２４との間に入れられた液体バリア２６０を備える。
図１Ａに示されるようなベローポンプ２５０における換気口を提供することよりむしろ、デバイス２１０は、第１チェックバルブ２５４および第２チェックバルブ２５６を利用して、ベローポンプ２５０の押し下げの間に、ベローポンプ２５０中の流体が微小流体チャネル２２０へと排出されるのを防止する。チェックバルブ（一方向バルブとしても公知）は、一方向のみに流体を流すことを可能にする。微小流体構造において使用するための例示的なチェックバルブは、米国特許第６，４３１，２１２号（その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される。第１チェックバルブ２５４は、ベローポンプ２５０と液体バリア２２４との間に入れられ、流体がベローポンプ２５０に向かって流れることを可能にする。第２チェックバルブ２５６は、ベローポンプ２５０に流体接続され、流体をベローポンプから離れるように（例えば、雰囲気へと換気することにより）流す。
操作の間に、液体サンプルは、サンプル入り口２３０に配置され（図２Ｂに示される）、ベローポンプ２５０は、ユーザーによって手動で、または外部デバイスによって機械的にかのいずれかで、押し下げられ、次いで、ベローポンプ２５０は、解放される。ベローポンプ２５０の押し下げの間に、第１チェックバルブ２５４は、閉じたままであり、ベローポンプ２５０から微小流体チャネル２２０へと流体が流れないようにし；第２チェックバルブ２５６は開き、その流体をベローポンプ２５０から追い出して排出する。ベローポンプ２５０の解放の際に、負の流体圧が微小流体チャネル１２０中に作り出され、第１チェックバルブ２５４は開き、微小流体チャネル２２０からベローポンプ２５０へと流体を流し、第２チェックバルブ２５６は閉じ、例えば、雰囲気からベローポンプ２５０へ流体が流れないようにし、その液体サンプルは、フィルタ２４０を通して、微小流体チャネル２２０へ、そして微小流体チャネル２２０を通って液体バリア２６０へと（図２Ｃに示されるように）引っ張られる。
さらに、図１Ａに類似して、微小流体チャネル２２０は、微小流体チャネル１２０を通って流れていることをユーザーが視覚的に確認できるようにするために、必要に応じて、１以上の光学観察領域２７０を備え得る。
図３Ａ〜３Ｆは、本発明の第３の実施形態の操作を例示する一連の断面図である。図３Ａに示されるように、微小流体デバイス３１０は、第１端部３２２および第２端部３２４を有する第１微小流体チャネル３２０を備える。サンプル入り口３３０は、液体サンプルを受容するために、第１微小流体チャネル３２０の第１端部３２２に流体接続される。通気口３５２を有する第１ベローポンプ３５０は、第１流体チャネル３２０の第２端部３２４に流体接続される。液体バリア３６０は、第１ベローポンプ３５０と微小流体チャネル３２０の第２チャネル３２４との間に入れられる。図１Ａおよび２Ａにおけるように、その液体バリア３６０は、気体透過性であり、かつ液体不透過性である。
さらにデバイス３１０は、サンプル入り口３３０と第１微小流体チャネル３２０の第１端部３２２との間に入れられたオン／オフ可変バルブ３７０、ならびに可変バルブ３７０を作動させるための手段３７２を備える。例示されるように、手段３７２は、第２ベローポンプ３７２を備えるが、当業者は、手動での圧力または流体圧を付与して、可変バルブ３７０を作動するための代替の適切な手段を容易に選択し得る。デバイス３１０はまた、第１端部３８２および第２端部３８４を有する第２微小流体チャネル３８０を備える。示されるように、第２微小流体チャネル３８０の第１端部３８２は、可変バルブ３７０に隣接した位置にある第１微小流体チャネル３２０に流体接続され、第２微小流体チャネル３８０の第２端部３８４は、通気口３９２を有するサンプルレザバ３９０に流体接続される。受動バルブ３７５は、第２微小流体チャネル３８０の第１端部３８２と第１微小流体チャネル３２０との間に入れられる。受動バルブ３７５は、第１微小流体チャネル３２０における流体圧が、第２微小流体チャネル３８０における流体圧より大きい場合、開くように設計される。微小流体構造において使用するための例示的な受動バルブ（ゼロデッドボリュームバルブとしても公知）は、米国特許出願第１０／１１４，８９０号（この出願は、本発明の譲受人に譲渡されており、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される。
初期操作の間に、液体サンプルは、サンプル入り口３３０に入れられ（図３Bに示される）、第１ベローポンプ３５０は、ユーザーによって手動で、または外部デバイスによって機械的にかのいずれかで押し下げられ、通気口３５２は覆われ、次いで、第１ベローポンプ３５０は解放される。第１ベローポンプ３５０の押し下げの間に、通気口３５２は、第１ベローポンプ３５０中の流体が通気口３５２を通って排出され得るように、覆われていないままである。第１ベローポンプ３５０の解放の際に、負の流体圧が微小流体チャネル３２０において作り出され、流体サンプルは、可変バルブ３７０を通って微小流体チャネル３２０へ、そして微小流体チャネル３２０を通って液体バリア３６０へと引っ張られる（図３Ｃに示される）。最初の押し下げおよび第１ベローポンプ３５０の解放の間に、第１微小流体チャネル３２０における流体圧は、第２微小流体チャネル３８０における流体圧より低く、よって、受動バルブ３７５は閉じ、その流体サンプルは、第２微小流体チャネル３８０へ流れないようにされる。
操作の次の段階（図３Ｄに示される）の間に、通気口３５２は覆われ、第２ベローポンプ３７２は押し下げられ、それによって、受動流体圧を第１微小流体チャネル３２０において作り出す。結果として、第１微小流体チャネル３２０における流体圧は、第２微小流体チャネル３８０における流体圧より上昇し（すなわち、より大きく）、受動バルブ３７５は開き、その流体サンプルは、第１微小流体チャネル３２０から第２微小流体チャネル３８０へ押される。
操作のさらなる段階の間に、前述の２工程が繰り返されて、流体サンプルのさらなる部分を第１微小流体チャネル３２０へ引っ張り、次いで、流体サンプルのさらなる部分を第２微小流体チャネル３８０へ押し出し、それにより、第２微小流体チャネル３８０中に既にある流体サンプルの第１の部分をサンプルレザバ３９０へ押し出す。流体サンプルの量およびサンプルレザバのサイズに依存して、操作の前述のさらなる段階は、多数回反復され得る。
図３Ａ〜３Ｆにさらに示されるように、本発明の微小流体チャネル、ポンプおよびバルブアセンブリのうちの１つより多くが、単一の微小流体デバイスに配置され得る。このようにして、多くの流体操作および分析が、同時期に行われ得る。
図４Ａ〜４Ｅは、本発明の第４の実施形態の操作を例示する一連の断面図である。図４Ａに示されるように、微小流体デバイス４１０は、第１端部４２２および第２端部４２４を有する第１微小流体チャネル４２０、第１端部４３２および第２端部４３４を有する第２微小流体チャネル４３０、ならびに第１端部４４２および第２端部４４４を有する第３微小流体チャネル４４０を備える。サンプル入り口４１５は、液体サンプルを受容するために、第１微小流体チャネル４２０の第１端部４２２および第３微小流体チャネル４４０の第２端部４４４の両方に流体接続されている。第１ベローポンプ４５０は、第１微小流体チャネル４２０の第２端部４２４および第２微小流体チャネル４３０の第１端部４３２に流体接続され、かつそれらの間に入れられ、第２ベローポンプ４６０は、第２微小流体チャネル４３０の第２端部４３４および第３微小流体チャネル４４０の第１端部４４２に流体接続され、かつそれらの間に入れられる。
示されるように、デバイス４１０はまた、複数のチェックバルブを備える。第１チェックバルブ４７０は、サンプル入り口４１５と第１微小流体チャネル４２０の第１端部４２２との間に入れられ、流体フローが第１微小流体チャネル４２０に向かうようにする。第２チェックバルブ４７２は、第１微小流体チャネル４２０の第２端部４２４と第１ベローポンプ４５０との間に入れられ、流体フローが第１ベローポンプ４５０に向かうようにする。第３チェックバルブ４７４は、第１ベローポンプ４５０と第２微小流体チャネル４３０の第１端部４３２との間に入れられ、流体フローが第２微小流体チャネル４３０に向かうようにする。第４チェックバルブ４７６は、第２微小流体チャネル４３０の第２端部４３４と第２ベローポンプ４６０との間に入れられ、流体フローが第２ベローポンプ４６０に向かうようにする。第５チェックバルブ４７８は、第２ベローポンプ４６０と第３微小流体チャネル４４０の第１端部４４２との間に入れられ、流体フローが第３微小流体チャネル４４０に向かうようにする。第６チェックバルブ４８０は、第３微小流体チャネル４４０の第２端部４４４とサンプル入り口４１５との間に入れられ、流体フローがサンプル入り口４１５に向かうようにする。図２Ａにおけるように、第１チェックバルブ４７０、第２チェックバルブ４７２、第３チェックバルブ４７４、第４チェックバルブ４７６、第５チェックバルブ４７８および第６チェックバルブ４８０は、流体フローを、一方向のみに向かうようにする（図４Ａにおいて矢印によって示される）。前述のように、微小流体構造において使用するための例示的チェックバルブは、米国特許第６，４３１，２１２号に記載される。
操作の間に、サンプル入り口４１５に入れた状態の液体サンプル（図４Ｂに示される）ならびに第１ベローポンプ４５０および第２ベローポンプ４６０は、交互に、連続して、および／または繰り返して、ユーザーによって手動で、または外部デバイスによって機械的にかのいずれかで、押し下げられかつ解放されて、液体サンプルをその第１微小流体チャネル４２０、第２微小流体チャネル４３０、および第３微小流体チャネル４４０を押し引きする（図４Ｃ〜４Ｅに示される）。これらの一連の押し下げおよび解放の間に、第１チェックバルブ４７０、第２チェックバルブ４７２、第３チェックバルブ４７４、第４チェックバルブ４７６、第５チェックバルブ４７８および第６チェックバルブ４８０は、その液体サンプルが、微小流体デバイス４１０を通して一連続方向に流れることを確実にする。
第３の微小流体チャネル４４０に流体接続されているよりむしろ、サンプル入り口４１５に流体接続されて、流体ループを形成する、この第４の実施形態の変形例において、第２ベローポンプ４６０の１以上の流体出口は、１以上の微小流体チャネルに流体接続され得、これらの微小流体チャネルは、次に、１以上のさらなる微小流体チャネル、ベローポンプおよびチェックバルブに流体接続される。このようにして、当業者は、一連のチェックバルブおよびベローポンプが、複数の異なる構成において組み立てられ、かつ利用されて、微小流体チャネルのネットワークを介して液体サンプルを移動し得ることが理解される。
図５Ａ〜５Ｃは、本発明の第５の実施形態の操作を例示する微小流体デバイス５１０の一連の断面図である。図５Ａに例示される微小流体デバイス５１０は、第１端部５２２および第２端部５２４を有する第１微小流体チャネル５２０、第１端部５３２および第２端部５３４を有する第２微小流体チャネル５３０、ならびに第１端部５４２および第２端部５４４を有する第３微小流体チャネル５４０を備える。サンプル入り口５１８は、第１微小流体チャネル５２０、第２微小流体チャネル５３０および第３微小流体チャネル５４０の第１端部５２２、５３２および５４２に流体接続される。デバイス５１０は、第１試薬を受容するための第１試薬入り口５１２、第２試薬を受容するための第２試薬入り口５１４および第３試薬を受容するための第３試薬入り口５１６をさらに備える。例示されるように、第１試薬入り口５１２、第２試薬入り口５１４および第３試薬入り口５１６の各々は、第１微小流体チャネル５２０の第１端部５２２に流体接続される。ベローポンプ５５０は、第１微小流体チャネル５２０、第２微小流体チャネル５３０および第３微小流体チャネル５４０の第２端部５２４、５３４および５４４に流体接続され、第１液体バリア５２６、第２液体バリア５３６、および第３液体バリア５４６は、ベローポンプ５５０と、第１微小流体チャネル５２０、第２微小流体チャネル５３０および第３微小流体チャネル５４０の第２端部５２４、５３４および５４４との間に入れられる。図１Ａ、２Ａおよび３Ａにおけるように、第１液体バリア５２６、第２液体バリア５３６および第３液体バリア５４６は、気体透過性であり、かつ液体不透過性の膜である。
示されるように、ベローポンプ５５０は、チェックバルブ５５２に流体接続され、流体フローがベローポンプ５５０から離れるようにする。代わりに、そのベローポンプは、図１Ａおよび３Ａの実施形態において通気口を備え得る。
操作の間に、サンプル入り口５１８に入れた状態の液体サンプル、第１試薬入り口５１２に入れた状態の第１試薬があると、第２試薬が第２試薬入り口５１４に入れられ、第３試薬が第３試薬入り口５１６に入れられ（図５Ｂに示される）、ユーザーによって手動でまたは外部デバイスによって機械的にかのいずれかでベローポンプ５５０は押され、次いで、ベローポンプ５５０は解放される。ベローポンプ５５０の押し出しの間に、チェックバルブ５４６、または通気口（示さず）は、流体がベローポンプ５５０から第１微小流体チャネル５２０、第２微小流体チャネル５３０および第３微小流体チャネル５４０へ流れるのを防止する。ベローポンプ５５０の解放に際して、負の流体圧は、第１微小流体チャネル５２０、第２微小流体チャネル５３０および第３微小流体チャネル５４０において精製され、その液体サンプル、第１試薬、第２し試薬、および第３試薬は、第１微小流体チャネル５２０、第２微小流体チャネル５３０および第３微小流体チャネル５４０へ、これらのチャネルを通って、第１液体バリア５２６、第２液体バリア５３６および第３液体バリア５４６（図５Ｃに示される）へと引かれる。これらのプロセスの間に、その液体サンプルと第１試薬、第２試薬および第３試薬との混合が、第１微小流体チャネル５２０、第２微小流体チャネル５３０および第３微小流体チャネル５４０内で生じる。
さらに、図１Ａおよび２Ａと同様に、第１微小流体チャネル５２０、第２微小流体チャネル５３０および第３微小流体チャネル５４０は、その液体サンプルならびに第１試薬、第２試薬および第３試薬が、第１微小流体チャネル５２０、第２微小流体チャネル５３０および第３微小流体チャネル５４０を通って流れていることを視覚的に確認できるようにするために、１以上の光学観察領域５６０、５６２および５６４を備え得る。さらに、光学観察領域５６０、５６２および５６４は、ユーザーがその液体サンプル（ｓａｍｅ）と第１試薬、第２試薬および第３試薬との間で起こる反応を視覚的に観察できるようにする。
微小流体デバイス５１０は、迅速な、使い捨て可能な、血液型分類アッセイとして使用され得る。このようなアッセイは、例えば、輸血前に患者のＡＢＯ群のベッド脇での確認に利用され得る。図６Ａ〜６Ｆは、本発明の局面に従う血液型分類カードの模式図である。
図６Ａは、微小流体デバイス、またはカード６００を例示する。この実施形態において、抗体−Ａのための試薬入り口６０２、抗体−Ｂのための試薬入り口６０４、および抗体−Ｄのための試薬入り口６０６が例示される。代わりに、このような試薬は、デバイス６００の製造の間に充填されてもよく、入り口６０２、６０４および６０６は排除されてもよい。容易に使用するために、入り口６０２、６０４および６０６（これらは、それぞれ、対応するレザバ６０８、６１０および６１２を満たすためのアクセスを提供する）は、必要に応じて、装飾インジケーター６１４、６１６、および６１８で印が付けられる。
図６Ａは、試験用の血液サンプルまたは他の流体サンプルを受容するためのサンプル入り口６２０をさらに示す。本発明の実施形態において、サンプル６２０は、装飾インジケーター６２２で表示される。その装飾インジケーター６２２は、サンプル入り口６２０を介して受容される流体のためのレザバの視覚的インジケーターを提供する透明ウインドウ６２４を取り囲む。代替的実施形態において、ウインドウ６２４は省略されてもよい。
図６Ａは、３つの試薬試薬６２６、６２８および６３０のための確認ウインドウをさらに例示する。３つの確認ウインドウは、それらの試薬が、設計されたように、実際に微小流体チャネルを通して移動するという視覚的確認を提供するために、その対応する微小流体チャネルの上に整列される。試薬入り口と同様に、その試薬確認ウインドウは、適切に印が付けられる。
図６Ａは、血液型分類結果を見るための適切に印が付けられた光学観察領域６３２、６３４および６３６をさらに例示する。現在の実施形態において、凡例６３８は、その視覚的結果を解釈し、その血液型を決定するにあたって、ユーザーの助けとするために提供される。さらなる凡例６４０は、その血液がＲｈ＋かＲｈ−かを決定するにあたって、ユーザーの助けとするために提供される。
図６Ａは、そのデバイスを介して流体フローを作動するためのベローポンプ６４２をさらに示す。そのベローポンプは、出口ポート６４４と流体接続している。
図６Ａにおける実施形態は、微小流体デバイスが、流体の容器または血液型分類される血液のバッグに直接取り付けられ得るように、固定デバイスを受容するように設計された開口部６４６をさらに備える。代替的実施形態において、その固定機構としては、接着テープ、結束機構、クランプが挙げられ得るか、またはその流体容器上のポケットに単に挿入されてもよいし、そのデバイスを正しい位置に固定する任意の他の標準的な手段であってもよい。
図６Ｂは、そのデバイスに取り付けられたフェースプレート６５０を含む微小流体デバイス６００の一実施形態を例示する。図６Ｂは、図６Ａにおいて示されるように、その入り口、確認ウインドウ、凡例、および印を示す。しかし、図６Ｂは、デバイス６００に取り付けられたオープンフェイスプレートまたはカバープレート６５０をさらに示す。例示された実施形態において、フェイスプレート６５０は、そのデバイス６００に蝶番によって接続される。代替的実施形態において、そのフェイスプレートは、取り外され得る。フェイスプレート６５０が開いた位置にある場合、その曝された側面は、ユーザーの便宜のために、操作説明書６５２をさらに備え得る。そのフェイスプレートは、デバイス６００が使用されていないときに、そのデバイスの観察ウインドウおよび入り口をさらに保護する。
図６Ｃは、なお別の実施形態を例示し、入り口、観察ウィンドウおよび図６Ａに示される凡例を覆ってる閉じたフェイスプレート６５０、ならびにシース６９０を有する微小流体デバイス６００を示す。本実施形態におけるシースは、スライド可能であり、下方向に滑る場合に、そのシースの下側リップ６９２は、フェイスプレートを正しい場所に保持するロック機構を提供する。そのフェイスプレート６５０（上記に記載されている）は、その下にある入り口、観察ウインドウ、凡例、およびそのデバイス上に備えられる凡例図に対する保護を提供する。そのフェイスプレート６５０は、血液型分類が完了した後に封じ込め機構としてさらに使用され得、そのようにして、試験されるその血液または流体との接触を防止する。図６Ｄは、図６Ｃの実施形態をさらに例示し、シース６９０がロック位置にスライドされ、よってフェイスプレート６５０をその閉じた位置に保持する場合のデバイスを示す。
図６Ｅは、その取り付けられたフェイスプレート６５０の別の実施形態を例示する。この実施形態において、そのフェイスプレート６５０は、血液型分類試験を完了するための操作説明書６５２を備える。そのフェイスプレートカバーは、この実施形態において、サンプル入り口をシールするために使用され得る接着ストリップ６５４をさらに備えるか、または代わりに、フェイスプレートを閉じたまま保持するために使用され得る。図６Ｅは、そのシース６９０が、この実施形態において、抗原レザバを覆っていることをさらに例示する。さらなる実施形態において、シース６９０の下向きの動きは、レザバからの抗原の放出を作動するために利用され得る。
図６Ｆは、デバイス６００の代替的構成およびより容易に使用するためのレイアウトを示す。図６Ｆにおいて、その試薬確認ウインドウ６２６、６２８および６３０は、より容易な確認のために一緒にまとめられる。さらに、この実施形態において、ヘッダ６７０が備えられて、その血液型ウインドウが識別される。代替的実施形態に関するその凡例のさらなる使用は、その基質に対する種々の機能を表すために特定の色を使用することを包含し得る。例えば、赤丸で、血液ポートを取り囲み得る。
前述から、かつ上記で記載されるように、本発明の特定の実施形態が例示目的で本明細書中で記載されてきたものの、種々の改変が発明の趣旨および範囲から逸脱することなく成され得ることが明らかである。当業者は、複数の微小流体チャネル、入り口、バルブ、膜、ポンプ、液体バリアおよび他の要素が、分析のための流体サンプルを調製するために、本発明に従う種々の構成で配置されて、そのようなサンプルの流れが操作され得ることを理解する。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によるとおりであることを除いて、限定されない。
図１Ａ〜１Ｃは、本発明の局面に従った微小流体デバイスの第１の実施形態の操作を例示する、一連の断面図である。 図２Ａ〜２Ｃは、本発明の局面に従った微小流体デバイスの第２の実施形態の操作を例示する、一連の断面図である。 図３Ａ〜３Ｆは、本発明の局面に従った微小流体デバイスの第３の実施形態の操作を例示する、一連の断面図である。 図 ４Ａ〜４Ｅは、本発明の局面に従った微小流体デバイスの第４の実施形態の操作を例示する、一連の断面図である。 図５Ａ〜５Ｃは、本発明の局面に従った微小流体デバイスの第５の実施形態の操作を例示する、一連の断面図である。 図６Ａ〜６Ｆは、本発明の局面に従った血液分類の概略図である。 図６Ａ〜６Ｆは、本発明の局面に従った血液分類の概略図である。 図６Ａ〜６Ｆは、本発明の局面に従った血液分類の概略図である。 図６Ａ〜６Ｆは、本発明の局面に従った血液分類の概略図である。 図６Ａ〜６Ｆは、本発明の局面に従った血液分類の概略図である。 図６Ａ〜６Ｆは、本発明の局面に従った血液分類の概略図である。

Claims (20)

  1. 液体サンプルを分析するための微小流体デバイスであって、該デバイスは、以下：
    第１端部および第２端部を有する微小流体チャネル；
    該液体サンプルを受容するために、該微小流体チャネルの該第１端部に流体接続されたサンプル入り口；
    該サンプル入り口と該微小流体チャネルの該第１端部との間に入れられたフィルタであって、ここで該フィルタは、該液体サンプルから選択された粒子を除去する、フィルタ；
    該微小流体チャネルの該第２端部に流体接続されたベローポンプ；ならびに
    該ベローポンプと該微小流体チャネルの該第２端部との間に入れられた液体バリアであって、ここで該液体バリアは、気体透過性であり、かつ液体不透過性である、液体バリア、
    を備える微小流体デバイス。
  2. 前記ベローポンプは通気口を備える、請求項１に記載の微小流体デバイス。
  3. 以下：
    前記ベローポンプと前記液体バリアとの間に入れられた第１チェックバルブであって、ここで該第１チェックバルブは、流体フローを該ベローポンプに向かわせる、第１チェックバルブ；および
    該ベローポンプに流体接続された第２チェックバルブであって、該第２チェックバルブは、流体フローを該ベローポンプから離れるようにする、第２チェックバルブ、
    をさらに備える、請求項１に記載の微小流体デバイス。
  4. 前記フィルタは膜を含む、請求項１に記載の微小流体デバイス。
  5. 前記微小流体チャネルは、１以上の光学観察領域をさらに備える、請求項１に記載の微小流体デバイス。
  6. 前記液体サンプルから前記フィルタによって除去された、前記選択された粒子は、白血球、赤血球、ポリマービーズもしくは細菌細胞を含む、請求項１に記載の微小流体デバイス。
  7. 液体サンプルを分析するための微小流体デバイスであって、該デバイスは、以下：
    第１端部および第２端部を有する第１微小流体チャネル；
    該液体サンプルを受容するために、該第１微小流体チャネルの該第１端部に流体接続されたサンプル入り口；
    該サンプル入り口と該第１微小流体チャネルの該第１端部との間に入れられた可変バルブ；
    該可変バルブを作動させるための手段；
    該第１微小流体チャネルの該第２端部に流体接続された第１ベローポンプ；
    該第１ベローポンプと該第１微小流体チャネルの該第２端部との間に入れられた液体バリアであって、ここで該液体バリアは、気体透過性であり、かつ液体不透過性である、液体バリア；
    第１端部および第２端部を有する第２微小流体チャネルであって、ここで該第１端部は、該可変バルブに隣接した位置において、該第１微小流体チャネルに流体接続されている、第２微小流体チャネル；
    該第２微小流体チャネルの該第１端部と該第１微小流体チャネルとの間に入れられた受動バルブであって、ここで該受動バルブは、該第１微小流体チャネルにおける流体圧が、該第２微小流体チャネルにおける流体圧より大きい場合、開く、受動バルブ；および
    該第２微小流体チャネルの該第２端部に流体接続されたサンプルレザバ、
    を備える、微小流体デバイス。
  8. 前記第１ベローポンプは通気口を備える、請求項７に記載の微小流体デバイス。
  9. 前記可変バルブを作動させるための手段は、第２ベローポンプを含む、請求項７に記載の微小流体デバイス。
  10. 前記サンプルレザバは通気口を備える、請求項７に記載の微小流体デバイス。
  11. 液体サンプルを分析するための微小流体デバイスであって、該デバイスは、以下：
    第１端部および第２端部を各々有する、第１および第２微小流体チャネル；
    該液体サンプルを受容するために、該第１微小流体チャネルの該第１端部に流体接続されたサンプル入り口；
    該第１微小流体チャネルの該第２端部と該第２微小流体チャネルの該第１端部に流体接続され、かつこれらの間に入れられた第１ベローポンプ；
    該第２微小流体チャネルの該第２端部に流体接続された第２ベローポンプであって、ここで該第２ベローポンプは、流体出口を有する、第２ベローポンプ；
    該サンプル入り口と該第１微小流体チャネルの該第１端部との間に入れられた第１チェックバルブであって、ここで該第１チェックバルブは、流体フローが該第１微小流体チャネルに向かうようにする、第１チェックバルブ；
    該第１微小流体チャネルの該第２端部と該第１ベローポンプとの間に入れられた第２チェックバルブであって、ここで該第２チェックバルブは、流体フローが該第１ベローポンプに向かうようにする、第２チェックバルブ；
    該第１ベローポンプと該第２微小流体チャネルの該第１端部との間に入れられた第３チェックバルブであって、ここで該第３チェックバルブは、流体フローが該第２微小流体チャネルに向かうようにする、第３チェックバルブ；ならびに
    該第２微小流体チャネルの該第２端部と該第２ベローポンプとの間に入れられた第４チェックバルブであって、ここで該第４チェックバルブは、流体フローが該第２ベローポンプに向かうようにする、第４チェックバルブ、
    を備える、微小流体デバイス。
  12. 液体サンプルを分析するための微小流体デバイスであって、該デバイスは、以下：
    第１端部および第２端部を有する第１微小流体チャネル；
    該液体サンプルを受容するために、該第１微小流体チャネルの該第１端部に流体接続されたサンプル入り口；
    第１試薬を受容するために、該第１微小流体チャネルの該第１端部に流体接続された第１試薬入り口；
    該第１微小流体チャネルの該第２端部に流体接続されたベローポンプ；ならびに
    該ベローポンプと該第１微小流体チャネルの該第２端部との間に入れられた第１液体バリアであって、ここで該液体バリアは、気体透過性であり、かつ液体不透過性である、第１液体バリア、
    を備える、微小流体デバイス。
  13. 前記ベローポンプは通気口を備える、請求項１２に記載の微小流体デバイス。
  14. 前記ベローポンプに流体接続されたチェックバルブをさらに備え、ここで該チェックバルブは、流体フローが該ベローポンプから離れるようにする、請求項１２に記載の微小流体デバイス。
  15. 前記第１微小流体チャネルは、１以上の光学観察領域をさらに備える、請求項１２に記載の微小流体デバイス。
  16. 以下：
    前記サンプル入り口に流体接続された第１端部と、前記ベローポンプに流体接続された第２端部とを有する第２微小流体チャネル；
    第２試薬を受容するために、該第２微小流体チャネルの該第１端部に流体接続された第２試薬入り口；ならびに
    該ベローポンプと該第２微小流体チャネルの該第２端部との間に入れられた第２液体バリアであって、ここで該第２液体バリアは、気体透過性であり、かつ液体不透過性である、第２液体バリア、
    をさらに備える、
    請求項１２に記載の微小流体デバイス。
  17. 前記第２微小流体チャネルは、１つ以上の光学観察領域をさらに備える、請求項１６に記載の微小流体デバイス。
  18. 以下：
    前記サンプル入り口に流体接続された第１端部と、前記ベローポンプに流体接続された第２端部とを有する第３の微小流体チャネル；
    第３試薬を受容するために、該第３微小流体チャネルの該第１端部に流体接続された第３試薬入り口；ならびに
    該ベローポンプと該第３微小流体チャネルの該第２端部との間に入れられた第３液体バリアであって、ここで該第３液体バリアは、気体透過性であり、かつ液体不透過性である、第３液体バリア、
    をさらに備える、請求項１６に記載の微小流体デバイス。
  19. 前記液体サンプルは、血液サンプルを含み、前記第１試薬は抗体−Ａを含み、前記第２試薬は抗体−Ｂを含み、前記第３試薬は、抗体−Ｄを含む、請求項１８に記載の微小流体デバイス。
  20. 前記第３微小流体チャネルは、１以上の光学観察領域をさらに備える、請求項１８に記載の微小流体デバイス。
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