JP2006515354A - 医薬エアロゾル組成物 - Google Patents
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Abstract
サブユニットワクチンなど、その投与を受けた哺乳動物に防御免疫応答を引き起こす非生物試薬を含む生分解性小球体を含むエアロゾル製剤。このような製剤を含有する噴霧器及び吸入器も記載されており、権利が請求されている。
Description
本発明は、感染症の予防的及び治療的処置に使用される医薬組成物、特に免疫原を含む組成物に関する。
例えば、噴霧器又は乾燥粉末吸入器などの吸入器を用いた吸入による自己投与ワクチンを選択できることは、物流的な観点から有利であり、気道を冒す病原体又は体内への侵入口として気道を使用する病原体から個体を保護するために特に有効であり得る。
米国特許第6,428,771号は、薬物が取り込まれた微粒子を用いた肺系への制御された薬物送達法を記載している。粒子は、0.5から10μmの直径を有するとして記載されている。前記薬物は、実際に、防御免疫応答を惹起することを目的とした抗原を含み得ることが示唆されている。しかし、これが実証されているわけではない。
さらに、とりわけ、サブユニットワクチンなどの非生物ワクチンの投与が、かかる投与様式を用いて効果的な保護を与えることは未だ明らかとなっていなかった(例えば、C.W. Purdy et al., Current Microbiology,(1989),37、p5を参照)。
小球体が肺に最も効率的に送達される種類のものであれば、抗原を含有する生分解性小球体は、エアロゾルの形態で実験動物に送達された後に免疫学的応答を引き起こすことができることを、本出願人らは見出した。
本発明によれば、0.5から5μmの平均直径を有する生分解性小球体を含み、且つその投与を受けた宿主哺乳動物に防御免疫応答を引き起こす非生物試薬を含む、エアロゾル製剤が提供される。
本明細書において使用される「非生物試薬」という用語は、例えば、細菌、ウイルス又は真菌などの病原体に由来する、ポリペプチド又はタンパク質等の免疫原を表す。非生物試薬は、熱的又は化学的に死滅された細菌及び/又はウイルスなどの不活化された微生物も表す。
「エアロゾル」という用語は、気体中の固体及び/又は液体の分散物の形態で送達可能な製剤を表す。これらは、噴霧器などの装置を用いて、水などの液体中への製剤の懸濁液から調製することができ、又は乾燥粉末吸入器を用いて乾燥粉末から調製することができる。噴霧されるエアロゾルの場合には、前記分散物は、空気中の湿潤小球体を実質的に備える。
本明細書において使用される「平均直径」という用語は、小球体の質量平均空気力学的直径を表す。質量平均空気力学的直径とは、エアロゾル中の粒径の尺度であり、粒子が呼吸可能であれば、予想を試みる場合に最も適切な尺度である。
これらの製剤は、その投与を受けた動物(特に、哺乳動物)に防御免疫応答を惹起することができる試薬の投与において有効である。このような試薬の例には、抗原性ポリペプチド、及びこれらのポリペプチドをコードすることができ、「DNAワクチン」として知られる核酸配列が含まれる。
適切なポリペプチドは、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、ボツリヌス毒素FHc及び炭疽菌感染防御抗原(PA)などの、サブユニットワクチン等である。
本明細書において使用される「ポリペプチド」という表現は、タンパク質又はそれらのエピトープ断片を包含する。
適切なポリペプチドは、サブユニットワクチンである。
好ましい実施形態において、本発明の製剤は、ペスト菌(Yersinia pestis)に対する防御免疫応答を惹起することができる生物学的に活性な薬剤を含む。好適には、該薬剤は、サブユニットワクチン、例えば、ペスト菌のV抗原若しくは免疫学的に活性なその断片若しくはこれらの変異形であり、若しくはペスト菌のF1抗原若しくは免疫学的に活性なその断片若しくはこれらの変異形であり、又はこれらの組み合わせである。特に、WO 96/28551号に記載されているように、好ましいワクチンは、F1抗原とV抗原の組み合わせを含む。
本明細書において使用される「断片」という用語は、少なくとも一つの抗原決定基を含む基本配列の一部を表す。これらは欠失変異体であり得る。前記配列の一以上のエピトープ領域は、互いに連結することができる。
「変異形」という表現は、基礎配列内の一以上のアミノ酸が他のアミノ酸に置換されている点で、変異形が誘導された基礎配列と異なる核酸の配列を表す。あるアミノ酸が、概ね類似の特性を有する別のアミノ酸で置換されている場合、アミノ酸置換は、「保存的」であると考えることができる。非保存的置換とは、アミノ酸が異なる種類のアミノ酸で置換されている場合である。大まかにいって、ポリペプチドの生物活性を変化させずに行うことができる非保存的置換の数は少ないであろう。好適には、変異形は、基礎配列と少なくとも60%同一、好ましくは少なくとも75%同一、より好ましくは少なくとも90%同一であろう。この場合の同一性は、広く使用されているBLASTプログラムなどの利用可能なアルゴリズムを用いて決定することができる。
本出願人は、PLA小球体の噴霧がエアロゾル化された粒子の呼吸可能な「噴出物(plume)」を与えることを見出し、実験動物の気道に免疫原を送達するためにこのアプローチを使用できることを見出した。乾燥粉末吸入器などの吸入器の他の形態を用いて、同様の噴出物を生成させることが可能である。
好適には、使用される小球体は、慣用の噴霧器又は吸入器を用いて深部肺まで投与できるように十分小さい。この目的のために、小球体は、5μm未満の平均直径、好ましくは3μm未満の平均直径、例えば0.5から3μm、又はより好ましくは1から3μmの平均直径であり、最も好ましくは1から1.5μmの平均直径を有するであろう。
好適には、小球体の0%が10μmを上回る空気力学的直径を有する。より好適には、小球体の0%が9μmを上回る空気力学的直径を有し、好ましくは、小球体の0%が6μmを上回る空気力学的直径を有する。
好適には、製剤中の小球体の少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%は、5μm未満の空気力学的直径を有し、粒子の少なくとも80%が3μm未満の質量平均空気力学的直径を有する。
このサイズの小球体を使用することによって、深部肺への試薬の効率的な送達が達成される。防御免疫応答を達成するために実用可能且つ安全に送達することができる最も高い試薬濃度を達成することが不可欠なので、この種の試薬を送達する上で、このことは重要である。
好適には、小球体は生分解性であり、ポリマー材料から製造される。ポリマー材料は、好適には、脂質以外の生分解性ポリマーであり、特に生分解性ポリエステルである。マイクロカプセルの調製に使用するために特に適切なポリマーは、ポリ乳酸(PL;Poly−lactide)であるが、乳酸・グリコール酸共重合体PLGAなどの他のポリマーを利用することもできる。
小球体は、必要に応じて、ポリビニルアルコール(PVA)、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン(DPPC)又はメチルセルロース、好ましくはポリビニルアルコールのような、エマルジョンを安定化させる物質をさらに含むことができる。
好適には、非生物試薬は、小球体(マイクロカプセル)中に封入される。これによっても、高用量の前記試薬が肺に確実に送達されるが、防御免疫応答を惹起すべき場合には、これは重要である。
マイクロカプセルは、例えば、「Beck et al. , 1979, Fertility and Sterility, 31: 545−551」に記載されているように、好適には、ダブルエマルジョン/溶媒蒸発法などの慣用法を用いて調製される。
封入は、好適には、ダブルエマルジョン溶媒蒸発法を用いて達成される。ダブルエマルジョン溶媒蒸発法では、非生物試薬と構造ポリマーにより第一のエマルジョンが形成され、第二のエマルジョンを形成するために、これを水相(構造ポリマーを有していないことが適切である。)と混合し、溶媒を蒸発させ、小さな小球体を単離する。特に、薬学的に活性な成分は、PVAなどの乳化剤を必要に応じて含む水溶液中に溶解又は懸濁される。乳化剤が存在する場合、乳化剤は、好適には、例えば5%w/v未満の低濃度で含まれる。次いで、この溶液又は懸濁液は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中の高分子量構造ポリマーの溶液と混合される。次いで、特に該混合物の超音波処理によって、一次エマルジョンが形成される。次いで、激しく攪拌されている乳化剤を好ましくは含む二次水相に、この一次エマルジョンを加える。次いで、室温で都合よく、好ましくは溶媒を蒸発させる。
次いで、例えば、遠心後に凍結乾燥することによって、小球体を回収することができる。
本発明の製剤は、例えば凍結乾燥によって必要に応じて保存される小球体自体を含むことができ、又は、前記小球体は薬学的に許容される担体若しくは賦形剤と組み合わせることができる。適切な担体の例には、本分野において噴霧器中で使用されるものとして理解されている固体担体が含まれる。
特に好ましい実施形態において、前記製剤は、遊離型の非生物試薬をさらに含む。前記組成物中に使用される小球体と結合された試薬に対する遊離試薬の量の比は、使用されている具体的な薬剤に応じて変動し得る。好適には、小球体中に含有される試薬に対する遊離試薬の比は、1:20から2:1の範囲にあり、好ましくは約1:10である。
本発明の製剤は、投与される生物学的に活性な物質に対する免疫応答を増強するために、さらにアジュバントを含むことができる。適切なアジュバントには、フロイントの不完全アジュバント、アルヒドロゲル、アルミニウム化合物などの薬学的に許容されるアジュバント、好ましくは、CTB(コレラ毒素(CT)の非毒性五量体Bサブユニット)又はE.coliの変異熱不安定性毒素(mLT)などの粘膜応答を上方制御することが知られているアジュバントが含まれる。適切なアジュバントには、サイトカイン及びCpGモチーフなどの免疫調節物質も含まれ得る。
他のアジュバントの種類は、国際特許出願WO00/56282号、WO00/56362号及びWO00/56361号に記載されている。
好適には、前記製剤は単位剤形である。これは、使用されている活性因子の性質、患者の性質、治療されている症状及び他の臨床的要因に応じて変動するであろう。しかしながら、一般に、本発明の製剤は、約0.5から10w/wの非生物試薬を含むであろう。
曝露される動物、この場合にはマウスは、液性応答で応答する。組換えV抗原を含有するエアロゾル化された小球体に曝露することによって、疫病を引き起こす細菌(ペスト菌)などの病原体を用いた致死的曝露から、この処置により実験動物を保護できることも見出された。従って、本出願人は、非生物ワクチンを用いて、気体産生性の免疫化を上手く行えることを初めて実証した。
本発明の製剤の投薬量は、患者の性質、使用される抗原などの様々な要因に依存するものと思われ、公知の臨床慣行に従って決定されるであろう。
特に好ましい実施形態において、マウスへの小球体調製物の各投与は、1から100μg、適切には30から50μg、最も好ましくは約40μgの前記各抗原を含有する。好ましくは、ヒト及び哺乳動物への投薬量は、mg/Kgに関して同一の桁であろう。
本発明のさらなる態様によれば、上記製剤を含む噴霧器又は吸入器が提供される。
乾燥粉末吸入器中で使用されると思われる乾燥ワクチン製剤は周温で安定であるので、本発明において、乾燥粉末吸入器は特に有用であり得る。
さらに別の態様において、本発明は、エアロゾルとして投与するためのワクチンの調製における、その投与を受けた哺乳動物に防御免疫応答を引き起こす非生物試薬を含む小球体の使用を提供する。
さらに、本発明によれば、上記エアロゾル製剤の防御量を哺乳動物の肺に投与することを含む、防御免疫応答を必要としている哺乳動物に防御免疫応答を引き起こす方法が提供される。
ここで、添付の図面を参照しながら、実施例によって、本発明を具体的に説明する。
ダブルエマルジョン溶媒蒸発法の改変法を用いて、BSA又はペスト菌由来の組換えV抗原の何れかを含有するポリ乳酸(resomer L210)小球体を作製した。Resomer L210の商品名で販売されているPLAは、約3.6の固有粘度を有する直鎖の結晶性ホモポリマーである。
本ポリマーは、ジクロロメタン(10mL)中、1.38%w/vの濃度で使用した。次いで、目的の抗原(約4mg)を含有する水溶液(0.5mL)を添加し、この混合物を高速で攪拌してエマルジョンを生成させた。次いで、このエマルジョンを第二の水相に添加し、高速で一緒に混合した。
次いで、溶媒を蒸発させると、抗原が負荷された小球体の水性懸濁液が残った。
Sidestream(商標)噴霧器を用いて、粒子をエアロゾル化した。サイズ特性を分析するためにエアロゾル粒子寸法測定機を使用した。三段階式液体捕集装置を用いて試料を集め、走査型電子顕微鏡、SDS PAGE及びウェスタンブロッティング手法を用いて分析した。
頭部のみを露出して整列された6匹のBALB/cマウスを、エアロゾル化された小球体の流れに曝露した。rVを負荷された小球体77mgを、遊離Vの17mL(蒸留水中に0.4mg ml−1)中に懸濁した。エアロゾル化された小球体に、マウスを10分間3回曝露し、この間、曝露操作ごとに約3mLの粒子懸濁液を噴霧した。実験の0、21及び107日目にこれを繰り返し、間接ELISAを用いて、抗V−IgGの存在について血清を分析した。Vを負荷された小球体の吸入によって与えられた保護の程度を評価するために、実験の136日目に、6.3MLDのペスト菌(GB株)をマウスに皮下注射した。
結果と考察
小球体には、3.8% w/w(BSA)と3.3% w.w(rV)が負荷された。エアロゾル化の後に、BSAが負荷された粒子は、1.3±1.4μmの中央値質量空気力学的直径を有しており、粒子の93%が3μm未満であった。噴霧後に、粒子は、それらの形態/形状を保持しており(図1)、ウェスタンブロッティングによって検出したところ、抗原性物質を含有していた。
エアロゾル化されたペスト菌rV抗原に対する血清抗体応答には、動物間に幾分ばらつきが存在していたが、免疫量を3回与えた後に、6匹のマウスが全て血清転換していた(図2)。6匹のマウスのうち2匹は、疫病を引き起こす細菌の注射による曝露から保護を与える著しい大きさの抗体力価で応答した(図3)。
エアロゾル化による肺及び肺リンパ節への微小封入された抗原の送達
ダブルエマルジョン溶媒蒸発法の改変法を用いて、FITC−BSAを含有するポリ乳酸(resomer L210、Alfa chemicals イギリス)小球体を作製した。Sidestream(商標)噴霧器(Profile、イギリス)を用いて、粒子をエアロゾル化した。頭部のみ露出させるチャンバー中において、雌のBALB/cマウスをエアロゾル化された小球体に曝露した。曝露から24時間後にマウスを屠殺し、マウスの肺及び肺リンパ節を取り出した。取り出された組織から、クリオスタットを用いて凍結切片を得た。FITC−BSA負荷された小球体の存在について、凍結切片が蛍光顕微鏡を用いて検査され、肺及び肺リンパ節についてのその結果が、それぞれ図4及び5に示されている。
前記切片中の点状蛍光物質を可視化すると、肺及びリンパ節中にFITC−BSAが負荷された小球体が存在することが示された。これらのデータは、噴霧後に、小球体が、下気道に到達し、進入できるという見解を支持している。さらに、これらのデータは、噴霧後に、小球体が肺から流入領域リンパ節へと移動され得ることを示している。
Claims (17)
- その投与を受けた哺乳動物に防御免疫応答を引き起こす非生物試薬(non−living reagent)を含む、平均直径が0.5から5μmの生分解性小球体を含む、エアロゾル製剤。
- 前記非生物試薬が抗原性ポリペプチドであるか、又はこのようなポリペプチドをコードし得る核酸配列である、請求項1に記載の製剤。
- 前記非生物試薬がサブユニットワクチンである、請求項2に記載の製剤。
- 前記非生物試薬が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、ボツリヌス毒素FHc、炭疽菌感染防御抗原(PA)であり、又はペスト菌に対する防御免疫反応を惹起することができるポリペプチドである、請求項1から3の何れか1項に記載の製剤。
- 前記非生物試薬が、ペスト菌のV抗原若しくは免疫学的に活性なその断片若しくはこれらの変異形であり、若しくはペスト菌のF1抗原若しくは免疫学的に活性なその断片若しくはこれらの変異形であり、又はこれらの組み合わせである、請求項4に記載の製剤。
- 前記小球体が3μm未満の平均直径を有する、請求項1から5の何れか1項に記載の製剤。
- 前記マイクロカプセルが1から1.5μmの平均直径を有する、請求項6に記載の製剤。
- 前記小球体が生分解性ポリエステルを含む、請求項1から7の何れか1項に記載の製剤。
- 前記ポリエステルがポリ乳酸(PL)を含む、請求項8に記載の製剤。
- 前記マイクロカプセルが凍結乾燥される、請求項1から9の何れか1項に記載の製剤。
- 前記非生物試薬が前記小球体の中に封入されている、請求項1から10の何れか1項に記載の製剤。
- 遊離型の非生物試薬をさらに含む、請求項1から11の何れか1項に記載の製剤。
- 小球体と結合された試薬に対する遊離試薬の量の比が、1:20から2:1の範囲にある、請求項12に記載の製剤。
- 単位剤形である、請求項1から13の何れか1項に記載の製剤。
- 請求項1から14の何れか1項に記載の製剤を含む、噴霧器又は吸入器。
- エアロゾルとして投与するためのワクチンの調製における、0.5から5μmの平均直径を有し、その投与を受けた哺乳動物に防御免疫応答を引き起こす非生物試薬を含む生分解性小球体の使用。
- 請求項1から14の何れか1項に記載のエアロゾル製剤の防御量を哺乳動物の肺に投与することを含む、防御免疫応答を必要としている哺乳動物に防御免疫応答を引き起こす方法。
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