JP2006509813A - ホスフィチル化剤を製造するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
合成オリゴヌクレオチドは、遺伝的疾患及びウイルス性疾患の検出のための重要な診断手段である。さらに、オリゴヌクレオチド及び修飾されたオリゴヌクレオチドは、遺伝子発現又はタンパク質機能を阻害する治療的候補としての興味が持たれている。サイトメガロウイルス(CMV)の治療のためのオリゴヌクレオチド類縁体に対するFDAの承認があったこと、及び他のいくつかのオリゴヌクレオチド類縁体が臨床試験中であることから、治療的候補として使用するためにオリゴヌクレオチドの大量合成が益々重要になってきている。一つの臨床試験には、キログラム量の精製オリゴヌクレオチド類縁体が必要である。
a)式PX3の化合物を式HNR2R3の化合物と反応させて式X−P(NR2R3)2の化合物を形成すること、及び、
b)溶媒の存在下、前記式X−P(NR2R3)2の化合物を式R1−Y1−Hの化合物と反応させて式R1−Y1−P(NR2R3)2の化合物を形成すること、
を含み、そして、前記b)の反応に使用される溶媒が炭化水素溶媒であることを特徴とする。ここで、R1はリン保護基を表す。R2及びR3はそれぞれ独立にアルキル基、好ましくはC1-6アルキル基、を表すか、又は、R2とR3が連結し、それらが結合している窒素と共に5−7員環を形成してもよい。Y1はO又はS、好ましくはO、を表し、そして、Xはハロゲン、好ましくはCl、を表す。
本発明の方法によって製造された化合物において、R2とR3は同じであることが好ましい。R2とR3が共に−CH(CH3)2である場合が特に好ましい。特に好ましくは、Y1はOであり、そして、R1は−CH2CH2CNである。
式X−P(NR2R3)2の化合物と式R1−Y1−Hの化合物の反応は、好ましくは、塩基の存在下で行われる。使用することができる塩基は、炭酸ナトリウム等の無機塩基、及び有機塩基を含む。有機塩基が好ましい。有機塩基の例は、ピリジン等の芳香族アミン、及び、アルキルアミン、好ましくはトリ(C1-4アルキル)アミン、特に好ましくはトリエチルアミン、等のトリアルキルアミン等の無機アミンを含む。
本発明の方法の工程a)は、通例、室温(例えば、約15℃乃至約30℃)から使用される溶媒の還流温度(例えば、約50℃乃至約120℃)までの範囲の温度において実施される。
多くの実施態様において、本発明の方法は、窒素又はアルゴン雰囲気下等の不活性雰囲気下で実施される。
[実施例]
工程a)
マグネチックスターラー及び窒素バブラーに連結されたコールドフィンガー蒸留ヘッド(cold−finger distillation head)装着し、窒素を流した、2L丸底フラスコにジイソプロピルアミン(383g)、トルエン(1087g)及び水素化カルシウム(10g)を加えた。そして、その混合物を2時間、還流下で加熱(98℃)して痕跡量の水分をすべて除去した。そうして乾燥したアミン/トルエン混合物を、メカニカルスターラー、100mLの均圧(pressure−equalizing)滴下漏斗、熱ウエル(thermowell)及び窒素バブラーに連結された冷却器が装着された、オーブンで乾燥し、窒素を流した、3Lの4口丸底フラスコに蒸留し、そして、室温(約17℃)まで冷却した。三塩化リン(99.999%、100g)を、滴下漏斗より約30分で加えた。混合物の温度が約25℃に上がるのが観測された。混合物を還流下加熱し(100−110℃)、24時間撹拌した。この間に、その混合物は、沈澱したジイソプロピルアミン塩酸塩で粘稠となった。混合物を室温に冷却し、そして、窒素下で加圧濾過(pressure−filtered)によりアミン塩を除いた。なお、すべての器具はオーブンで乾燥後に使用した。濾過ケーキを217gのトルエンで洗浄した。濾過液と洗浄液を合わせ、減圧下で大部分のトルエンを蒸留で除去した。この間、固体が沈澱し、混合物はドロドロとなった。トルエンの蒸留がなくなってから、窒素により減圧を解き、蒸留容器を、冷却トラップを経由して、真空ポンプに直接連結した。固体生成物、{[(CH3)2CH]2N}2−P−Cl、が一定の質量になるまで、残留トルエンをポンプで除いた。31PNMRで96−97面積%を示したこの物質を、それ以上精製することなく工程b)に使用した。
工程b)
マグネチックスターラー及び窒素バブラーに連結されたコールドフィンガー蒸留ヘッドを装着し、窒素を流した、1L丸底フラスコにトリエチルアミン(49.4g)、トルエン(649.5g)及び水素化カルシウム(5g)を加えた。そして、その混合物を2時間、還流下で加熱(98℃)して痕跡量の水分を除去した。そうして乾燥した混合物を、メカニカルスターラー、熱ウエル、及び窒素バブラーに連結された50mLの均圧滴下漏斗が装着され、ジャケットで覆った(jacketed)、オーブンで乾燥し、窒素を流した、2Lの3口丸底フラスコに蒸留した。その混合物を、循環冷却器を使い、反応容器のジャケットにエチレングリコール/水をポンプで通して、−15℃以下に冷却した。そして、そこに工程a)の生成物(130.3g)を加えた。温度を−10℃以下に保ちながら、約30分で滴下漏斗より2−シアノエタノール(39.9g)をそのまま(neat)で加えた。その混合物を、窒素雰囲気下、−15℃から−18℃で18時間撹拌して反応を完結させた。混合物を室温まで昇温後、窒素下で加圧濾過によりトリエチルアミン塩酸塩を除いた。なお、すべての器具はオーブンで乾燥後に使用された。トルエンをロータリーエバポレーター(浴温約50℃)により除いた。窒素により減圧を解き、蒸留容器を、冷却トラップを経由して、真空ポンプに直接連結した。残留トルエンをポンプで除き、139.5gの粗生成物を得た。ワイプド−フィルム(wiped−film)エバポレーター(加熱域(heated zone)70℃、圧力0.008mmHg)により、1.5時間で、粗生成物を蒸留して115.9gの生成物を得た。
Claims (15)
- a)式PX3の化合物を式HNR2R3の化合物と反応させて式X−P(NR2R3)2の化合物を形成すること、及び、
b)溶媒の存在下、前記式X−P(NR2R3)2の化合物を式R1−Y1−Hの化合物と反応させて式R1−Y1−P(NR2R3)2の化合物を形成すること、
を含む式R1−Y1−P(NR2R3)2の化合物を製造するための方法であって、前記b)の反応に使用される前記溶媒が炭化水素溶媒であることを特徴とする方法[ここで、R1はリン保護基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立にアルキル基を表すか、又は、R2とR3が連結し、それらが結合している窒素と共に5−7員環を形成してもよく、Y1はOまたはSを表し、そして、Xはハロゲンを表す]。 - 前記a)工程の式PX3の化合物と式HNR2R3の化合物との反応が、前記b)工程の式X−P(NR2R3)2の化合物と式R1−Y1−Hの化合物との反応において使用される溶媒と同じ溶媒の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- R1がメチル基、式−CH2CH2−Si(CH3)2C6H5の基、式−CH2CH2−S(O)2−CH2CH3の基、式−CH2CH2−C6H4−NO2の基、式−CH2CH2CNの基、フェニル基、4−クロロフェニル基、2−クロロフェニル基、2−ニトロフェニル基又は4−ニトロフェニル基を表す、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- R1が式−CH2CH2CNの基を表し、Y1がOを表す、請求項3に記載の方法。
- R2及びR3がそれぞれ独立にC1-6アルキル基を表す、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の方法。
- R2及びR3がイソプロピル基を表す、請求項5に記載の方法。
- Y1がOを表す、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の方法。
- XがClを表す、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記炭化水素溶媒がトルエンである、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記b)工程の式X−P(NR2R3)2の化合物と式R1−Y1−Hの化合物との反応が塩基の存在下に行われる、請求項1乃至9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基がトリ(C1-4アルキル)アミンである、請求項10に記載の方法。
- a)トルエン中で、PCl3と[(CH3)2CH]2N−Hとを反応させて{[(CH3)2CH]2N}2−P−Clを形成すること、及び、
b)トルエン中で、{[(CH3)2CH]2N}2−P−ClとHO−CH2CH2CNとを反応させて{[(CH3)2CH]2N}2−P−O−CH2CH2CNを形成すること、
を含む、{[(CH3)2CH]2N}2−P−O−CH2CH2CNを製造するための方法。 - 実質的に無水の反応条件が使用される、請求項1乃至12のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒の存在下、式X−P(NR2R3)2の化合物を式R1−Y1−Hの化合物と反応させて式R1−Y1−P(NR2R3)2の化合物を形成すること、を含む式R1−Y1−P(NR2R3)2の化合物を製造するための方法であって、前記溶媒が炭化水素溶媒であることを特徴とする方法[ここで、R1はリン保護基を表し、R2及びR3はそれぞれ独立にアルキル基を表すか、又は、R2とR3が連結し、それらが結合している窒素と共に5−7員環を形成してもよく、Y1はOまたはSを表し、そして、Xはハロゲンを表す]。
- R1がNCCH2CH2−を表し、Y1がOを表し、R2及びR3がそれぞれイソプロピルを表し、Xがクロロであり、そして、前記炭化水素溶媒がトルエンである、請求項14に記載の方法。
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