JP2006507835A - リン酸特異的pak抗体および診断キット - Google Patents
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Abstract
Description
このように、一実施形態において、哺乳類は、ヒト、ラット、マウス、ブタ、ウシ、ヤギ、サル、ネコ、そしてイヌからなる群から選択される。好ましい実施形態では、哺乳類は、ヒトである。さらに別の実施形態では、哺乳類は、疾患を有する。他の実施形態では、疾患は、癌である。さらに別の実施形態では、癌は、甲状腺癌、結直腸癌、膵臓癌、乳癌、耳下腺癌、滑膜細胞癌、前立腺癌、喉頭癌、精巣癌、肝細胞癌、そして平滑筋肉腫からなる群から選択される。
全PAK4タンパク質(#933)に対するウサギポリクローナル抗体はペプチドATTARGGPGKAGSRGRFAGHSEA(配列番号2)に対して作成された。そして、このペプチドはPAK4タンパク質のアミノ酸122−144を表す。リン酸特異的抗PAK4ポリクローナル・ウサギ抗体#108は、セリン−474がリン酸化されるよう(CRRKpSLVGTPYWMAPE)(配列番号1)合成されたKLH結合リン酸化ペプチドに対して作成された。配列番号1の配列(RRKSLVGTPYWMAPE)は、PAK4タンパク質配列の領域371−385にわたる。リン酸特異的PAK4ポリクローナル#108血清は、プロテインAアフィニティーカラムで更に精製された。リン酸化されたセリン474に対する特異性を確認するために、リン酸化されたPAK4のためのプロテインA精製された血清の特異性が、PAK4ペプチドの抗原ペプチドCRRKpSLVGTPYWMAPE(配列番号1)、非リン酸化CRRKSLVGTPYWMAPE(配列番号3)(すなわちペプチド「#704」)、そしてリン酸化されたトレオニン−478(CRRKSLVGpTPYWMAPE)(配列番号4)(すなわちペプチド「#681」)の種類のPAK4ペプチドに対して試験することにより確認された。非リン酸化ペプチドと交差反応するとわかった任意の抗体は、プロテインAにより精製された血清をウルトラリンク−ヨードアセチル・カラム(Pierce、アメリカ合衆国)に結合させたペプチド#681を通すことにより除去された。
ミクロトームは、4−5ミクロンで組織切片を切るために用いた。本発明において、使用する組織型の例については下記の表1を参照のこと。上記切片は、水浴に浮べられて、スライド上へ拾い上げられた。パラフィン切片を含んでいるスライドは、キシレン、アルコールを使用して脱パラフィン化されて、再水和されて、それから蒸気による標的回復法により処理した(DAKO試薬#S1700)。免疫組織化学的実験は、DAKOにより開発された手順および試薬によりDAKO自動染色機上で実行された。詳細には、スライドは、ブロックされ(ブロッキング剤は、Vectastain ABC−APキットに含まれていた)、リンスされ、一次抗体がアプライされ、室温で45分間暖められた、スライドが再びリンスされた。それから、ビオチン化された二次抗体(5μl/mlに希釈されている、Vector 抗ウサギ二次抗体(BA−100)は、スライド上の組織にアプライされた。上記スライドは、それから室温で30分間インキューベートされ、リンスされ、Vector ABC−AP(AK−5000)試薬がアプライされた。Vector Red(SK−5100)が、Vector ABC−AP(AK−5000)のための基質として使われた。対照抗体(CD31)は、DAKO(M0823マウス・モノクローナル)から得られ、それらの条件に従って、1:80の希釈度で用いて、標本組織の品質および完全性を保証するために使用した。
(i)スライド調製
1. 4um組織切片を切って帯電したスライド上へ載せる。本発明において、使用する組織型の実施例として下記の表1を参照のこと。20分間60℃乾燥炉にスライドを置く。あるいは、スライドは、必要に応じて終夜空気乾燥されてもよい。
200mlの蒸留水を75mlの鶏卵代用品に加える。
鶏卵混合物の中で15分、スライドを浸漬して、2回、蒸留水の中でリンスする。
15分の間スライドを脱脂乳に浸漬する。
2回、蒸留水の中でリンスする。
スライドをPBST(ツイーンを加えたPBSバッファ)へ移す。
1. はじめに、1%のウシ血清アルブミンを含有するPBSにより、マウス一次抗体(すなわち、リン酸特異的PAK4抗体または全PAK4抗体)を希釈する。精製されたモノクローナル抗体にとって、1−5μg/mlの範囲の濃度は、通常最適である。しかしながら、有効濃度は、滴定により決定されなければならない。適当な量(たとえば約100ul)の希釈された一次抗体を組織にアプライする、組織全体をおおう。
カバーグラスは、24穴組織培養トレイの中で静置されて、ウェルあたり2x10の4乗細胞の密度で接種された。細胞は、ヒトPAK4クローンの発現を促進する哺乳類の発現ベクターによって、翌日トランスフェクションされた。上記培地はトランスフェクション後6時間で交換され、細胞は48時間成長させられた。カバーグラスは、PBSによって、丁寧に洗われて、それから冷たい4%のパラホルムアルデヒドで固定した。固定細胞は、0.5%のTriton−X−100の標準溶液を使用して可溶化され、洗われて、1%のウシ血清アルブミン、ペプチド#682(リン酸特異的S474)を標的とするProtein A精製されたウサギ血清を含むPBSで希釈されている一次抗体とともにインキューベートされ、脱塩され、使用前にリン酸特異的S474に対する特異性をウエスタンブロット分析法により確認される。HA−7抗体(Sigma、アメリカ合衆国)は、外因性PAK4を検出するために用いられた。発現したPAK4は、HA−7抗体により認識されるエピトープタグをそのN末端に融合した形で備える。上記カバーグラスは、PBSによって、丁寧に洗われて、室温の暗所で2時間、Hoechst番号33342(ビス−ベンズイミド、Sigma、アメリカ合衆国)1μg/mlと一緒に、ローダミン結合ヤギα−ウサギ二次抗体(Santa Cruz Biotechnology Inc. アメリカ合衆国)とともに、またはFITC結合ヤギα−マウス−フルオレセインイソチオシアネート(「FITC」)抗体(Santa Cruz Biotechnology Inc. アメリカ合衆国)とともに、インキューベートされた。上記カバーグラスは洗われて、Fluorosave(Calbiochem Corp.、アメリカ合衆国)に載置されて、終夜乾燥させられた。画像は、SPOT RTカメラを備えたNikon Eclipse E800顕微鏡上のNikon oil emersion 40 x/1.30対物レンズを使用して得られた。
大腸癌腫のリン酸特異的抗体(#108)についての上記データは特に有益である(6人の患者由来の6つのデータは、腫瘍では、顕著な核周囲の染色を示したが、遠位にある良性の組織では染色を示さなかった)。染色がベクター・レッドの基質(赤紫色/赤色の沈澱を引き起こす)を使用して検出された点に注意されたい。この結果は、PAK4が大腸癌細胞において、特に活性が高く、同じ患者由来の良性の大腸組織では活性が高くないことを強く示唆する。また、リン酸化されたPAK4の染色は、腎細胞癌、肺腺癌、前立腺癌、管内胸部腺癌および卵巣腺癌において、観察された。
Claims (15)
- 哺乳類についての治療組成物の効果を観察する方法であって、
(i)治療組成物の前記哺乳類投与前に前記哺乳類から得た第1の生検材料における第1のPAKリン酸化レベルを測定するステップと、
(ii)治療組成物の投与後に前記哺乳類から得た次の生検材料における第2のPAKリン酸化レベルを測定するステップと、
を含み、
第1の生検材料と比較して次の生検材料におけるPAKリン酸化のレベルがより低いことは、その哺乳類についてのその治療組成物の効き目を示す方法。 - 請求項1記載の方法において、
前記哺乳類は、ヒト、ラット、マウス、ブタ、ウシ、ヤギ、サル、ネコ、およびイヌからなる群から選択される方法。 - 請求項1記載の方法において、
前記哺乳類は、甲状腺癌、結直腸癌、膵臓癌、乳癌、耳下腺癌、滑膜細胞癌、前立腺癌、喉頭癌、精巣癌、肝細胞癌、および平滑筋肉腫からなる群から選択される癌を有する方法。 - 請求項1記載の方法において、
PAK4、PAK5またはPAK6の任意の組合せのリン酸化が測定される方法。 - PAK活性の活性調節因子による処理に適した哺乳類を選ぶ方法であって、
(i)候補哺乳類由来の組織の試験生検材料における全PAK4タンパク質に対するリン酸化されたPAKの比率を決定するステップと、
(ii)(i)の比率を、前記候補哺乳類の前記試験生検材料と同じ組織型から得られる対照生検材料における全PAK4タンパク質に対するリン酸化されたPAKの比率と比較するステップと、
を含み、
前記試験生検材料における全PAK4タンパク質に対するリン酸化されたPAKの比率が前記対照生検材料の前記比率より大きい場合、前記候補哺乳類は、PAK活性の活性調節因子による処理に適している方法。 - 請求項5記載の方法において、
リン酸化されたPAKのレベルは、PAK4の前記リン酸化されたセリンに特異的なリン酸特異的抗体を用いて決定され、
前記リン酸特異的抗体は、リン酸化されたセリンを含むペプチド(RRKSLVGTPYWMAPE)に対して作成され、
全PAK4タンパク質のレベルは、ペプチド配列(ATTARGGPGKAGSRGRFAGHSEA)に対して作成されるPAK4−特異抗体を使用して決定される方法。 - 哺乳類の生検材料におけるリン酸化されたPAKのレベルを決定する方法であって、
(i)前記生検材料をPAKに対して特異的なリン酸特異的抗体に接触させるステップと、
(ii)前記抗体を検出するステップと、
を含み、
検出される抗体のレベルは、前記哺乳類の生検材料におけるリン酸化されたPAKのレベルと相関している方法。 - 請求項7記載の方法において、
前記リン酸特異的抗体は、リン酸化されたセリンを含むペプチド(RRKSLVGTPYWMAPE)に対して作成される方法。 - PAK4ペプチドに対して作成されるリン酸特異的抗体であって、
前記PAK4ペプチドは、アミノ酸配列(KEVPRRKSLVGTPYWMAPE)を含み、かつリン酸化されたセリンを含むリン酸特異的抗体。 - ペプチド配列ATTARGGPGKAGSRGRFAGHSEAに対して作成されるPAK4−特異抗体。
- PAKリン酸化を調整する化合物を同定する方法であって、
(i)テスト化合物をPAK4タンパク質の標本に加えるステップと、
(ii)PAK4を標的とするリン酸特異的抗体を使用することにより、前記PAK4のリン酸化のレベルを測定するステップと、
(iii)前記処理済みのPAK4標本のレベルを未処理のPAK4標本のリン酸化レベルと比較するステップと、
を含み、
前記処理済みの標本の前記リン酸化のレベルが前記未処理の標本の前記リン酸化レベルと異なることは、前記テスト化合物がPAKリン酸化を調整する化合物であることを示す方法。 - PAKリン酸化を調整する化合物を同定する方法であって、
(i)細胞の培養物をテスト化合物に接触させるステップと、
(ii)PAK4を標的とするリン酸特異的抗体を使用することにより、PAKのリン酸化のレベルを測定するステップと、
(iii)該レベルを未処理の細胞におけるPAKリン酸化のレベルと比較するステップと、
を含み、
リン酸化のレベルが前記未処理の細胞より低いまたは高いことは、前記テスト化合物がPAKリン酸化を調整する化合物であることを示す方法。 - PAK活性の活性調節因子による処理に適した哺乳類を選ぶ方法であって、
PAK4タンパク質が前記哺乳類から得られる生検材料において、過剰発現するかどうか決定するステップを含み、
PAK4タンパク質のレベルが、同等な生検サンプルにおけるPAK4発現の正常レベルより大きいことは、前記哺乳類がPAK活性の活性調節因子による処理に適していることを示す方法。 - PAK活性の活性調節因子による処理に適した哺乳類を選ぶ方法であって、
(i)候補哺乳類の器官の第1の組織から得られる生検材料におけるPAK4タンパク質のレベルを測定するステップと、
(ii)候補哺乳類の前記器官の第2の組織から得られる生検材料におけるPAK4タンパク質のレベルを測定するステップと、
(iii)前記2つのレベルを比較するステップと、
を含み、
前記2つの生検材料におけるPAK4タンパク質のレベルの違いは、前記候補哺乳類がPAK活性の活性調節因子による処理に適していることを示す方法。 - PAK活性の活性調節因子による処理に適した哺乳類を選ぶ方法であって、
(i)候補哺乳類から得られる組織由来の生検材料において、PAK4メッセンジャーRNAが過剰発現するかどうか決定するステップを含み、
PAK4メッセンジャーRNAのレベルが、公知の健康な哺乳類由来の同等の組織から得られる生検材料におけるPAK4メッセンジャーRNA発現の正常レベルより大きいことは、前記候補哺乳類がPAK活性の活性調節因子による処理に適していることを示す方法。
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