JP2006501869A - 治療剤の損失を最小限にする、治療薬の管腔内デリバリーのためのカテーテル - Google Patents

Abstract

本発明は、血管壁内への流体、例えば治療液の腔内デリバリーのためのデバイス及び方法に関し、当該デバイス及び方法は、上記流体の損失を最小限にする。１の態様において、血管壁内に流体又は治療剤をデリバリーするためのカテーテルが提供され、ここで、上記カテーテルは、流体をデリバリーするための少なくとも１つのインジェクター、及び血管壁に接していないインジェクターを通る流体の通過を防ぐか又は最小限にするためのシーリング機構を有する。

Description

本発明は、臓器の血管のターゲット部位への治療薬のデリバリーに関する。より特に、本発明は、管腔の内壁に接した（ｅｎｇａｇｅｄ）インジェクターを通しての治療薬のデリバリーに関する。

病気の血管の管腔内壁への治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）のデリバリーは、現代医学の実施において、しばしば繰り返される、重要な手順である。治療薬は、管腔内壁面又は血管壁自体の治療、再生、又は選択的な作用を与えるために使用される。例えば、治療薬は、動脈内のプラークによる再狭窄を抑制又は予防するために血管壁に注入される。治療剤のデリバリーは、インジェクターを通した、ターゲット部位付近への、治療剤の注入によって達成され得る。これらのインジェクターは、バルーンが膨らんでいるとき、管腔に挿入され、血管の内部壁に接し及びはまり込んだバルーン・カテーテルの外側にある。

治療用インジェクターを有するカテーテルの例は、全てＶｉｇｉｌらに対する、米国特許番号第５，６８１，２８１号；同第５，７１３，８６３号；及び同第６，２１０，３９２号に示されている。米国特許番号第５，６８１，２８１号から得られた図１及び２は、デバイス（１０）と定義された前述のカテーテルを説明している。図１の３−３の線に沿って得られた拡大長軸断面図、図２は、膨らんでいるバルーン（１６）上の、血管内壁（５４）に接して、その中にはまり込んでいるインジェクター、（２０ａ、２０ｂ、２０ｃ、及び２０ｄ）を示す。血管壁中にはまり込んだインジェクターによって、治療剤が流体供給源（６０）（図１に示される）から輸液チャンバー（２６）中にポンプで送り出され、そして各々のインジェクターのチャネル（４８）を通しての血管壁内にデリバリーされる。

しかし、血管壁に接していないインジェクターからの直接血流への治療剤の放出の問題に対処するものは、これまでに議論された特許の中には存在しない。病気であるか又はそれ以外のターゲット化された領域は、内壁面に沿ったプラーク沈殿物によって不規則な形状を有するか、又は側血管(side vessel)又は二股に分かれた分岐血管の近くにある場合、インジェクターは血管壁に接していない。例えば、図３は、二股に分かれた血管（７０）内の、治療剤インジェクター（２０ａ〜２０ｄ）を有するカテーテル（１０）を表す。二股に分かれた血管（７０）は側血管の分岐（７１）を含んでおり、それがインジェクター（２０ａ）が、血管内壁（７２）の中にはまり込むことを妨げている。他の例として、図４のインジェクター（２０ａ）は、血管壁が不規則な形状を有するので血管内壁（７３）に接し又はその中にはまり込まない。血管壁（７３）のくぼみ（７４）が、インジェクター（２０ａ）に接触させない。くぼんでいるか又はそれ以外に不規則な形状を有する血管壁は、動脈硬化症により傷ついた動脈で典型的である。

従って、治療薬のデリバリーが開始されるとき、放出された治療剤は、接していないインジェクター（２０ａ）から、管腔壁内の代わりに直接血流中に流れる。いくつかの治療剤の有毒な性質のために、治療剤デリバリー・カテーテルは、血流中への治療薬の洗い流しを最小限にすべきである。さらに、より多くの治療剤が、接したインジェクターから血管壁にデリバリーされるよりも、接していないインジェクターから血流中に流れるであろう。なぜなら、接しているインジェクター、例えば図４のインジェクター（２０ｂ、２０ｃ、及び２０ｄ）を通る流れは、接していないインジェクター（２０ａ）を通る妨げられていない流れよりも血管内壁（７３）の圧力によって生じた大きな抵抗に直面する。よって、不規則な形状を有するか又は二股に分かれている血管による接していないインジェクターを通した治療剤の損失が、治療薬の安全で、効果的なデリバリーへの障害を提起する。

本発明の概要
本発明は、血管壁内への流体、例えば治療液（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｆｌｕｉｄ）の腔内デリバリーのためのカテーテルに関し、上記カテーテルは、上記流体の損失を最小限にする。1の態様において、血管壁内に流体又は治療剤をデリバリーするためのカテーテルが提供され、上記カテーテルは、流体をデリバリーするための少なくとも１つのインジェクターと、接していないインジェクターを通る流体の通過を防ぐか又は最小限にするためのシーリング・ユニットを有する。

本発明の選択的な態様において、流体の損失を最小限にする、血管壁内への流体の腔内デリバリーのための他のカテーテルが提供され、上記カテーテルは、流体をデリバリーするための少なくとも１つのインジェクター、接していないインジェクターを通る流体の通過を防ぐか又は最小限にするためのシーリング・ユニット、及びバルーンを膨らませ、そして流体を血管壁内に注入する混用膨張／輸液チャンバーを有する。

本発明の選択的な態様において、血管壁内への流体をデリバリーする方法が提供され、上記方法は、カテーテルを患者の血管に挿入し、膨張チャンバー内に流体を送り込むことによってバルーンを膨らませて血管壁内にインジェクターをはまり込ませ、輸液チャンバー内に治療液を送り込むことによってインジェクターを通して血管壁内に治療剤を注入し、そして血管壁内にはまり込んでいないインジェクターを選択的にとじることを含んでいる。

本発明のもう1つの選択的な態様において、血管壁内に流体をデリバリーする他の方法が提供され、上記方法は、カテーテルを患者血管に挿入し、膨張／輸液チャンバー内に流体に流し込むことによってバルーンを膨らませて、血管壁内にインジェクターをはめ込ませ、膨張／輸液チャンバーに治療液を流し込むことによってインジェクターを通して血管壁内に治療剤を注入し、そして血管壁内にはまり込んでいないインジェクターを選択的にとじることを含んでいる。

詳細な説明
先に議論されているとおり、図１は、治療薬供給源（６０）から血管壁内に治療液をデリバリーするためのインジェクター（２０ａ〜２０ｄ）を有する従前の治療剤デリバリー・カテーテル（１０）を説明する。治療薬は、管腔内壁又は血管壁自体の治療、再生、又はそれ以外の作用を与えるために使用される。治療される血管は、患者の体内又は体外にある血管である。それは、静脈、動脈、及び心臓小室のような血を運ぶ血管を含み、それは、食道、尿管、腸、脊柱の個々の脊椎内に位置する流体のポケット、及び当業者に明白なあらゆる他の好適な血管をも含む。本発明の方法によって治療される臓器及び組織は、インビボ又はエクズビボに位置するかにかかわらず、全ての哺乳動物の組織又は臓器を含んでいる。制限されることのない例は、心臓、肺、脳、肝臓、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、前立腺、眼、並びに腫瘍、軟骨及び骨を含んでいる。

図１の３−３の線に沿って得られた、従前の治療剤デリバリー・カテーテル（１０）の拡大された長軸断面図である図２は、膨らんだバルーン（１６）の上の血管内壁（５４）内に接したか又ははめ込まれたインジェクター（２０ａ、２０ｂ、２０Ｃ、及び２０ｄ）を示す。膨張チャンバー（３２）内に流体を注入することによってバルーン（１６）を膨らませる。血管壁（５４）内にはまり込んだインジェクター（２０ａ〜２０ｄ）によって、（図１に示される）治療剤が流体供給源（６０）から輸液チャンバー（２６）中に流し込まれ、そして各々のインジェクターのチャネル（４８）を通して血管壁内にデリバリーされる。

従前の治療剤デリバリー・カテーテル（１０）の他の拡大された長軸断面図である図３は、ベース（７６）、及びベース（７６）から外側に突出して治療剤をデリバリーするために中空の突起とベースを横切っている流体チャネル（４８）を形成する中空の突起（７７）を含む複数のインジェクター（２０）を示す。２０ａ、２０ｂ、２０ｃ、及び２０ｄと規定されたインジェクターは、これらのインジェクター（２０）の典型である。さらに、当業者は、ベース（７６）が複数の中空の突起（７７）に対応するように延長されうることを認識するであろう。中空の突起（７７）の末端は、接することによって血管壁に入り込むことを助けるような形状を有する先端（７８）をもつ。インジェクター（２０）は、ステンレス、プラスチック、及び他の好適な硬い重合体を含む多数の材料から作成されうる。１の態様において、インジェクター（２０）は、ニッケル又はニッケル合金から作られ、ベース（７６）から外側に突出した中空の突起（７７）を形成して、ベース（７６）から材料を打ち抜くことによって形成される。

先に述べられたデバイスを含む従前の治療剤デリバリー・カテーテルは、インジェクターを通る治療剤の流れを選択的にふさがなかった。従って、インジェクターが分岐血管若しくは血管内壁の不規則な形状によって血管壁に接しなかった場合、治療剤は、接していないインジェクターから血流中に流れる。

図３及び４は、そのような血管に配置された場合の、これらの従前のデバイスに関連する問題を説明する。図３は、図１の３−３の線に沿って得られた、血管壁内への流体のデリバリーのために患者の二股に分かれた血管（７０）に配置されたカテーテル（１０）の拡大された長軸断面図である。図３に示されるように、インジェクター（２０ｂ、２０ｃ、及び２０ｄ）は、血管壁（７２）に接したか又はその中はまり込んでいる。しかし、側血管分岐（７１）を含む二股に分かれた血管（７０）は、インジェクター（２０ａ）が血管内壁（７２）の中にはまり込むことを不可能にする。

他の例と同様に、図４のインジェクター（２０ａ）は、血管壁が不規則な形状を有するため血管内壁（７３）に接するか又はその中はまり込まない。図１の３−３の線に沿って得られた、不規則な形状を有する血管に配置されたカテーテル（１０）の拡大された長軸断面図である図４は、インジェクター（２０ａ）が血管壁に接するのを妨げる血管壁（７３）のくぼみ（７４）を表す。不規則な形状を有する血管壁は、血管壁の内部のプラーク堆積物の蓄積のより、血管壁の天然の物理的な構造により、又は血管壁（７３）内にある石灰化沈殿物により引き起こされうる。石灰化沈殿物は、管腔内壁面上に圧力をかけることができ、壁面を不規則な形状に変形させる。従って、治療薬のデリバリーが開始された場合、放出された治療剤は、接していないインジェクター（２０ａ）から管腔の壁内ではなく、直接血流中に流れる。流れの矢印Ａは、接していないインジェクター（２０ａ）を通って血流中への治療薬の流れの方向を明らかにする。インジェクター（２０）が血管壁（７３）に接しているところでは、治療薬は適切に血管壁内に放出される。流れの矢印Ｂは、接したインジェクター（２０ｄ）を通って血管壁（７３）内への治療薬の流れの方向を明らかにする。

図５において、治療剤の損失を最小限にする、治療薬の腔内デリバリーのための本発明によるデバイスが示され、一般に８０と表される。図５で見られるように、デバイス（８０）の構成要素は、カテーテル（８１）の外面に取り付けた膨張性バルーン（８２）を有する二重の腔内カテーテル（８１）を含む。図６は、カテーテル（８１）の末端（distal end）（９４）に結合されることで、膨張チャンバー（１００）を生み出した膨張性バルーン（８２）を示す。膨張チャンバー（１００）の流体は、カテーテル（８１）の第１の内部ルーメン及び空気入れ（８９）と接する（図５に示される）。図５中に管状スリーブ（８４）と示されている流体の流路は、膨張性バルーン（８２）の末端（９５）にて結合され、膨張性バルーン（８２）のかなりの部分を囲み、それにより輸液チャンバー（１０１）を作り出す。流体の流路は、膨張性バルーンの一部を外周で囲むスリーブであるか、又は膨張性バルーンの外面に沿って縦に配置された実質的に丸いか又は長方形の内管腔を有するチューブ片である。流体の流路は、柔軟であるか又は硬いかもしれない。複数のインジェクター（８３）が示され、そして管状スリーブ（８４）の外面に取り付けられる。輸液チャンバー（１０１）は、カテーテル（８１）の第２内管腔、（図５で示されている）治療液の供給源（８５）、及びインジェクター（８３）と流体を介して通じて、血管壁内に治療液をデリバリーする。シーリング・ユニット（９０）（図６及び７に示されている）は、接していないインジェクター（８３）を通る治療剤の流れをふさぐために含まれている。

８３ａ、８３ｂ、８３ｃ、及び８３ｄと規定されたインジェクターである、これらのインジェクター（８３）が模範的である。当業者は、インジェクター（８３）がいずれかの周知のやり方、例えば接着又は他の機械的な結合手段によってバルーン（８２）上に取り付けられることができることを認識している。図５においてデバイス（８０）の図解された態様のは、管状スリーブ（８４）に沿って均等にそして一様に間隔をあけるような３本のインジェクター（８３）の列を開示するが、これらのインジェクター（８３）は、異なるサイズ又は異なる形状であるかもしれず、そしてカテーテルに沿って異なる間隔で配置されるかもしれない。しかし、この典型的な態様において、これらのインジェクターは、血管壁内に治療剤の均一な分布を容易にするためにカテーテルに沿って均等な間隔で配置される。インジェクターは、円錐の形状、実質的に円筒形の形状であるか、又は実質的に円錐の先端によって形作られる。

図６は、図５の６−６の線に沿って得られた、そして血管壁への流体のデリバリーのために患者の二股に分かれた動脈（７０）に配置された、本発明のデバイスの拡大された長軸断面図である。シーリング・ユニット（９０）は、インジェクター（８３）を通る治療剤の流れを制御する。拡大された断面図である図７は、インジェクター（８３）、及びシール（９１）を含むシーリング・ユニット（９０）を図解する。

本発明のデバイスの操作において、（図５に示される）ガイドワイヤー（８７）は、目標領域に到達するように、治療剤デリバリー・カテーテル・デバイス（８０）のために経路を設立するために、最初に患者の動脈内に配置される。次に、ガイドワイヤー（８７）の近位末端が、カテーテル（８１）に挿入され、そしてデバイス（８０）が治療剤のデリバリーのための目標領域までガイドワイヤー上を進められる。

図６を参照して、治療剤のデリバリーは、まず（図５で示される）空気入れ（８９）によりバルーン（８２）を膨らますことによって血管壁（７２）内にインジェクター（８３）をはまり込ませることによって開始される。膨張性バルーン（８２）、カテーテル（８１）の第１内部管腔、及び空気入れ（８９）が、互いに流体を介してつながっている状態になる。カテーテル（８１）の近位末端に位置する空気入れ（８９）は、膨張用流体供給源及び流体ポンプを含む（示されていない）。流体ポンプのポンプ作用は、流体供給源からの生体適合性、非圧縮性の流体を発生し、カテーテル（８１）の近位末端からカテーテル（８１）の第１内部管腔に沿って流し込まれ、そして（図６に示されている）膨張チャンバー（１００）内に追い出されて、それによりバルーン（８２）を最初の膨張していない直径から第２の膨張した直径までの上記流体の圧力下で膨らませる。

膨張用流体供給源は、無毒な流体の供給源、例えば超音波、蛍光透視、及びＭＲＩ法に使用される造影溶液、又は様々な食塩水溶液であるかもしれない。無毒流体、例えばいくつかの治療液が膨張性バルーンの膨張によって破裂する事件において血流中に洗い流されることから守るために無毒な膨張用流体供給源が、膨張性バルーンを膨らませるために使用される。

流体ポンプは、シリンジ、又は流体に圧力をかけてバルーンの中へのそれ運ぶことができるあらゆる他のポンプ手段である。これらの選択的な手段は、マイクロポンプ及び折り畳み空気袋を含みうる。好ましい態様において、カテーテルに注入される流体の量及び／又は流体にかかる輸液の圧力は、管腔内（７０）のバルーン（８２）の膨張を観察する助けとして、そしてバルーン（８２）に注入されている流体の過剰量を除去するために計測される。圧力の量が流体の上に置いた測定でオペレーターは手順の進行を監視することができる。流体にかかる圧力の量を計測することによって、操作者は手順の進行を観察することができる。この好ましい態様において、血管内で生じた圧力の量は、治療される血管について知られている許容圧力レベルを超えない。

膨張性バルーン（８２）は、柔軟で、弾力性があるあらゆる材料でも作成され得る。ラテックス、シリコン、ポリウレタン、ゴム（スチレン及びイソブチレン・スチレンを含む）、及びナイロン樹脂の各々が膨張性バルーンを製造するために使用されうる材料の例である。カテーテル本体（８１）は、ステンレス、プラスチック、他の好適な硬質重合体を含む多数の材料から作製されうる。使用される材料は、それらが使用される可能性があるターゲット部位と適合し、かつそれらがそれらを通過する流体によって生じる圧力に耐えることができることが好ましい。さらに、カテーテルが不規則な形状を有する管腔のある体内の血管を通って効果的にくねって行くように、それらは十分に柔軟であるべきである。

図７に図解されるように、（図６に示されている）膨張性バルーン（８２）膨らまされる場合、インジェクター（８３ｂ及び８３ｃ）が血管壁（７２）に接し及びその中はまり込む。接することによって、押しの力、矢印Ｅは、インジェクター（８３）の末梢（９２）に生じる力の方向を明示しており、よって、シール（９１）は、インジェクター（８３ｃ）の末端（９２）付近の最初の位置から、インジェクター（８３ｃ）の遠位と近位末端（９２と９３）の間に配置された２番目の位置に移動することを促す。従って、開口部（９６）は、インジェクター（８３ｃ）の遠位末端（９２）に開けられている。流体ポンプ（８６）のポンプ作用は、治療液に圧力をかけて、それを、治療液供給源（８５）（８５及び８６が図５に示される）から、カテーテル（８１）の第２内部管腔に沿って、バルーン（８２）と管状のスリーブ（８４）の間に形成される輸液チャンバー（１０１）内へ、そして接した及びはまり込んでいるインジェクター（８３ｂ及び８３ｃ）の開口部（９６）を通り血管壁（７２）への流れを引き起こす。治療剤の流れの方向は、流れの矢印Ｆによって示される。流体のポンプ（８６）は、先に議論された選択的なポンプ手段のいずれかである。

しかし、二股に分かれた側血管（７１）で説明されるような不規則な血管壁（７２）が生じ、インジェクター（８３ａ）を血管壁（７２）に接し及びその中にはまり込ませず、シーリング・ユニット（９０）が接していないインジェクター（８３）を通る治療剤の流れを妨げる。図７に示されるとおり、インジェクター（８３ａ）は、血管壁（７２）に接し、そしてその中にはまり込んでいない、なぜなら二股に分かれた側血管の枝（７１）に配置されているからである。よって、血管壁（７２）がシール（９１）を押さないであろう。従って、シール（９１）は、インジェクター（８３ａ）の遠位末端（９２）付近の最初の位置にとどまり、接していないインジェクターから血流に向かっての治療薬の放出を防ぎ、それによって血流への有毒な治療薬の放出を最小限にする。機械的、化学的、流体、又は他の力が、接していないインジェクター（８３ａ）の遠位末端（９２）付近の最初の位置に、インジェクター（８３ａ）のシール（９１）を維持するために使用され、それにより血流中への治療薬の放出を防ぐ。これらの力の選択的な態様が、以下で詳細に議論される。当該態様及び以下で議論される選択的な態様におけるシール（９１）は、ステンレス、プラスチック、及び他の好適な硬質重合体を含む多数の材料から作製されうる。

別々の膨張チャンバー（１００）及び輸液チャンバー（１０１）を有するよりも、図８及び９に図解される治療剤デリバリー・カテーテル（１０２）の選択的な態様は、１つの膨張／注入チャンバー（１０３）を含む。シーリング・ユニット（９０）がインジェクター（８３）での流出をふさぐため、バルーンが膨らんでいる間デバイス（１０２）内の圧力を維持し、別々の膨張及び輸液チャンバーを、１つの膨張／注入チャンバーに組み合せることができる。図８は、本発明の選択的な態様（１０２）による透視図である。図９は、図８の９−９の線に沿った長軸断面図である。図９に示されるように、膨張性バルーン（１０４）は、カテーテル（１０５）の外面に取り付けられ、カテーテル（１０５）の遠位末端（１０６）にてカテーテル（１０５）の表面に直接結合され、デバイス（１０２）の膨張／注入チャンバー（１０３）を作る。複数のインジェクター（８３）が膨張性バルーン（１０４）の外面に取り付けられる。シーリング・ユニット（９０）が、先に開示されるようにインジェクター（８３）を通る流体の流れを選択的にふさぐ。膨張／注入チャンバー（１０３）は、カテーテル（１０５）の内部管腔、膨張用流体供給源（８８）、治療液供給源（８５）、及びインジェクター（８３）と流体を介して通じる。弁（１０８）が、膨張用流体供給源（８８）及び治療液供給源（８５）から膨張／注入チャンバー（１０３）への流体の流れを選択的に制御する。当業者は、弁（１０８）が関連技術において周知であるいずれかのやり方、例えば止水弁又は他の機械的な弁の手段を利用することによって設計されることができることを認識する。

治療剤デリバリー・カテーテル（１０２）の選択的な態様の操作は、膨張性バルーン（１０４）を膨らませて、血管壁中にインジェクター（８３）が接し、そしてはまり込むことによって始まる（示されていない）。図８に図解されるように、最初のまだ膨張していない直径から２番目の膨張した直径までの膨張性バルーン（１０４）の膨張は、流体ポンプ（１０９）のポンプ作用によって達成される。弁（１０８）が、膨張用流体供給源（８８）から膨張流体を流すために、そして治療液供給源（８５）から治療液を流すことを妨げるために選択的に開かれる。流体ポンプ（１０９）のポンプ作用は、圧力をかけ、そして膨張流体が膨張用流体供給源（８８）から膨張／輸液チャンバー（１０３）へと押し出されるようにする。シーリング・ユニット（９０）のシール（９１）は、膨張性バルーン（１０４）が膨らんでいる間、接していないインジェクター（８３）を通って血流中に膨張流体が追い出されるのを防ぐ。先に議論されているように、機械的、化学的、流体又は他の力が、インジェクター（８３）の開口部（９６）をふさぐ位置にシール（９１）を維持するために使用される。同様に先に議論されているように、一度インジェクター（８３）が血管壁に接し、そしてはまり込めば、シール（９１）は、血管壁から離れる方向に移動し、そして開口部（９６）が、インジェクター（８３）の遠位末端（９２）が開かれる。次に、弁（１０８）が、治療液が治療液供給源（８５）から流れ、そして膨張用流体が膨張用流体供給源（８８）から流れるのを防ぐように選択的に開かれる。次に、流体ポンプ（１０９）のポンプ作用が、圧力をかけ、そして治療液が治療液供給源（８５）から膨張／輸液チャンバー（１０３）に、そしてインジェクター（８３）を通って血管壁中に押し出されるようにする。

当該デバイスの他の選択的な態様（示されていない）において、２つの流体供給源−−１つの無毒性膨張用流体供給源及び１つの治療液供給源−−を有するより１つの無毒であるか、又は最小限の毒性をもつ治療液供給源が使用される。単独の治療液供給源は、まずバルーンを膨らませるための流体として働き、そしていったんシールがインジェクター開口部から押し離され、インジェクターを通して血管壁に押し出されることで血管壁へと流れることができる。

当業者は、種々のシール構造が種々のインジェクター構造に適応するように設計されることができることを認識する。先の態様において、例えば図７で示されるように、シーリング・ユニット（９０）のシール（９１）は、インジェクター（８３）の円錐形の内部流路に適応するように球状に形作られうる。当業者は、球形又は同じように丸いシールの使用が血栓症の可能性が高い血管の内壁の外傷を最小限にする助けとなることをも認識する。

図１０の、１５０と示されるシーリング・ユニットの他の態様において、インジェクター（１５２）の円筒形の内部流路（１５１）が適応することが示されている。シール（１５３）を含むシーリング・ユニット（１５０）が、弁棒（１５４）に付いた。弁棒（１５４）は、インジェクター（１５２）の遠位末端（１５５）を越えてのび、血管壁（７２）に接する。血管壁（７２）との接触によって、弁棒（１５４）は半径方向内向きに移動させ、シール（１５３）を開かせることで、治療液インジェクター（１５２）のが円筒形の内部流路（１５１）を通って血管壁に流れることを可能にする。流体の流れの矢印Ｈが、流体の流れの方向を明示する。弁棒（１５４）及びシーリング・ユニット（１５０）のジオメトリが、図７に圧力による力Ｅとして図解されている、血管壁（７２）によって生じた所定の力を受けたときにのみ、治療液が血管壁に流れることを可能にするために修飾されることは、当業者によって認識されている。

同様に、先端は、形作られるか又は（図１１で示される）インジェクター（１５２）の遠位末端（１５５）、（図７で示される）インジェクター（９２）の遠位末端（８３）、又は（図１０で示される）弁棒（１５４）の遠位末端に別個に付けられる。種々の切断デバイス及びインジェクター・ジオメトリ、そして形状が、治療剤が血管にデリバリーされるように血管壁を完全に刺し通すのではなく、血管の内壁上に形成されたプラークを刺し通すことを可能にすることを、当業者は認識している。

様々な力が、接していないインジェクターから血流への治療剤の流れを防ぐための位置にシールを維持するために利用されうる。図７において、（示されていない）治療液供給源（８５）への流体への加圧が、シール（９１）への流体圧力を生じ、インジェクター（８３）から血管壁（７２）への治療剤の流れを妨げる位置にシール（９１）を維持する。力の矢印Ｇは、シール（９１）への流体圧力の方向を明示する。他の選択的な態様において、シール（９１）は、シール（９１）の抵抗係数がインジェクターの内面の抵抗係数より大きくなるように形作られ、それによって接していないインジェクター（８３）のシール（９１）の周囲の治療液の流れによって生じる粘性の牽引力を与え、そして治療剤の流れを妨げる位置にシール（９１）を半径方向外向きに動かす。シール（９１）は、表面処理により起伏のある表面に模様付けされるか、又はシール（９１）の牽引力を高めるために幾何学的に成形されるかのいずれかでありうる。

同様に、図１０のシーリング・ユニット（１５０）は、図１１で図解されるように、シーリング・ユニット（１５０）に働く粘性の牽引力が高まるように修飾されうる。図１１に、弁棒（１５４）、シール（１５３）、及びカップ（１８１）を含むシーリング・ユニット（１８０）を示す。カップ（１８１）は、流れの矢印Ｊによって明示される方向に、カップ（１８１）の周りの治療液の流れとしてユニット（１８０）に働く牽引力を発生させる。この力は、シーリング・ユニット（１８０）を半径方向外向きに動かすように働き、それによってインジェクター（１５２）の近位末端（１８２）を閉じる。数個のカップ（１８１）が図１１に図解されているが、当業者は、１個のカップがシーリング・ユニット（１８０）を動かすために使用されうることを認識している。図１２で示される他の選択的な態様において、シーリング・ユニット（１８４）は、シーリング・ユニット（１８４）に働く牽引力を発生させるべく弁棒（１５４）に結合したブロック（１８３）を含む。

他の選択的な態様において、機械的な力が、シーリング・ユニット（１５０）に対する圧力を発生させるために使用される。図１３で図解されるように、バネ（１６０）を含むシーリング・ユニット（１９０）を、シール（１５３）と物理的に触れるように、（図６で示される）膨張性バルーン（８２）の外面に付けることができる。バネ（１６０）は、力の矢印Ｋによって明示された方向でシール（１５３）に半径方向外向きの力を働かせる。従って、シール（１５３）は、インジェクター（１５２）の近位末端（１５６）に対して働き、そして弁棒（１５４）は、インジェクター（１５２）の遠位末端（１５５）を越えて伸びる。シーリング・ユニット（１９０）は、インジェクター（１５２）の近位末端（１５６）に対するシール（１５３）のシーリングを手伝うために、シール（１５３）の外面（１５７）に付けられた対応のガスケット（１５８）をも含む。対応のガスケット（１５８）は、本明細書中に記載されるシーリング・ユニット（１５０）のいずれかの態様に含まれる。図１４に示されるように、一度インジェクター（１５２）が血管壁（７２）に接すれば、血管壁（７２）によって弁棒（１５４）に働く圧力による力がバネの力に打ち勝ち、弁棒（１５４）及びシール（１５３）に半径方向内向きに働き、そしてインジェクター（１５２）の円筒形の内部の流路（１５１）を通し血管壁（７２）へと治療薬を流す。治療剤の流れの方向は、方向の矢Ｈで図解される。バネの力がバネのバネ定数を調節することによって修飾されうることは、当業者に認識されている。

あるいは、機械的な力Ｋは、図１５のシーリング・ユニット（１９１）に示されるように、ゴムバンド（１７０）によってシール（１５３）に及ぼされる。ゴムバンド（１７０）は、管状のスリーブ（８４）の表面に付けるか、又はインジェクター（１５２）の基部に付けることができる。さらに、ゴムバンド（１７０）は、インジェクター（１５２）が血管壁に接しているとき、ゴムバンド（１７０）の周りか、又はそれを通過して治療液の流れを可能にするように付けられるであろう。当業者は、シーリング・ユニット（１９１）に血管壁（７２）よって及ぼされた圧力による力が、ゴムバンドの力Ｋに打ち勝ったときに、図１６に示されるようにシール（１５３）が半径方向内向きに動かされることで、方向の矢印Ｈによって明示される方向に、血管壁（７２）に治療薬を流すように、ゴムバンド（１７０）の力学特性が修飾されることを、認識している。先に議論した選択的な態様において、バネ（１６０）及びゴムバンド（１７０）は、ステンレス、プラスチック、他の好適な硬質重合体を含む多数の材料から作製される。さらに、バネ（１６０）及びゴムバンド（１７０）を、関連技術分野で周知のあらゆる方法、例えば接着又は他の機械的な接着手段で付けることができる。

さらに他の選択的な態様において、他の力、例えば化学的な又は静電気的な力が、インジェクターを通る流体の流れを防ぐために使用されもする。まず、シールを、インジェクターの開口部にシールを接着することによって、インジェクターに対して封をした位置に保持することができる。シールは、バルーンが膨らんでいる間、接していないインジェクターに封をする。しかし、インジェクターが血管壁に接し及びその中にはまり込んだとき、血管壁の圧力による力が結合剤の結合力に打ち勝ち、それによってインジェクターの開口部からシールを離す方向に動かし、そして治療剤を血管壁に流れるようにする。結合は、粘着性の結合、静電気的結合、化学結合、又は関連技術分野で知られている他の結合剤である。

全体を通して使用される場合、用語「治療剤」は、１以上の治療薬又は薬物を含む。用語「治療剤」及び「薬物」は、本明細書中で互換的に使用され、そして医薬として活性な化合物、担体ベクター［例えば、脂質、圧縮材（ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、ヒストン）、ウイルス（例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、及びα−ウイルス）、重合体、ヒアルロン酸、タンパク質、細胞など］を伴うか又は伴わない、ターゲット配列をもつか又はもたない核酸を含む。本発明に従って投与される治療剤は、前記治療薬及びその溶液を含む。

本発明に関連して使用される治療薬の特定の例は、例えば医薬として活性な化合物、タンパク質、細胞、オリゴヌクレオチド、リボザイム、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ圧縮材、遺伝子／ベクター・システム（すなわち、核酸の取り込み及び発現を可能にするあらゆる媒体）、核酸（例えば、組み換え核酸；裸のＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ；非感染性ベクター又はウイルス性ベクター中、ペプチド・ターゲット配列をさらに結合された、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ又はＲＮＡ；アンチセンス核酸（ＲＮＡ又はＤＮＡ）；そして遺伝子配列を含み、かつ、フェリー・タンパク質、例えば膜輸送配列（「ＭＴＳ」）及び単純ヘルペスウイルス−１（「ＶＰ２２」）をコードするＤＮＡキメラ、及び所望の適用に依存して多数の種類から選ばれるウイルス性、リポソーム、及び陽イオン性と陰イオン性重合体、及び中性の重合体を含む。

ウイルス・ベクター又はウイルス起源に由来するベクターの制限されることのない例は、アデノウイルス・ベクター、単純疱疹ベクター、乳頭腫ベクター、アデノ随伴ベクター、レトロウイルス・ベクターなどを含む。制限されることのない生物学的に活性な溶質の例は、抗血栓形成剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びＰＰＡＣＫ（デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン）；抗酸化剤、例えばプロブコール及びレチノイン酸；血管形成剤、及び抗血管形成剤及び因子；平滑筋細胞の増殖をブロックする薬剤、例えばラパマイシン、アンギオペプチン、及び平滑筋細胞増殖をブロックすることができるモノクローナル抗体；抗炎症剤、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、アセチルサリチル酸及びメサラミン；カルシウム流入遮断薬、例えばベラパミル、ジルチアゼム、及びニフェジピン；

抗悪性腫瘍剤／抗増殖剤／抗有糸分裂剤、例えばタキソール、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン及びチミジンキナーゼ阻害薬；抗微生物薬、例えばトリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びニトロフラントイン；麻酔剤、例えばリドカイン、ブピバカイン及びロピバカイン；酸化窒素（ＮＯ）ドナー、例えばリシドミン、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−タンパク質付加物、ＮＯ-炭水化物付加物、重合体又はオリゴマーＮＯ付加物；抗凝固剤、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチル・ケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワラフィン・ナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害薬、血小板阻害薬及びダニ抗血小板因子；

血管細胞増殖プロモーター、例えば増殖因子、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写活性化薬及び翻訳プロモーター；血管細胞増殖阻害薬、例えば増殖因子阻害薬、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害薬、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子と細胞毒から成る二機能性分子、抗体と細胞毒から成る二機能性分子；コレステロールを下げる薬剤；血管を拡張させる薬剤；内因性血管作用機構を妨げる薬剤；アゴニスト細胞死を保護する生存遺伝子、例えば抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー因子及びＡｋｔキナーゼ；そしてその組み合わせ物を含む。細胞は、ヒト起源（自家移植か又は同種）であるか、又は動物起源由来（異種）であるか、注入部位における着目のタンパク質をデリバリーすることが望まれる場合、遺伝学的に操作されたものである。細胞機能及び生存を維持するために必要とされている、介在されたデリバリーが計画される。あらゆる修飾が、当業者によって日常的に成される。

本発明の実施において有用なポリヌクレオチド配列は、細胞によって取り込まれた後に治療的な効果をもつＤＮＡ又はＲＮＡ配列を含む。治療的なポリヌクレオチドの例は、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡをコードするＤＮＡ；欠陥があるか若しくは不十分な内因性分子を置き換えるためのｔＲＮＡ若しくはｒＲＮＡをコードするＤＮＡを含む。本発明のポリヌクレオチドは、治療的なタンパク質又はポリペプチドをもコードする。ポリペプチドは、サイズ及びグリコシル化されているかにかかわらず、ポリヌクレオチドのあらゆる翻訳産物であると理解される。治療的なタンパク質及びポリペプチドは、主な例としては、動物における障害又は欠損種を補うタンパク質又はポリペプチド、あるいは体から有害な細胞を制限するか又は除去するための毒性効果を通して作用するもの含む。さらに、注入されうるポリペプチド若しくはタンパク質、又は組み込まれうるそのＤＮＡは、これだけに制限されることなく、血管形成因子及び血管形成を誘発することができる他の分子を含む。

酸性若しくは塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮細胞増殖因子、ｈｉｆ−１、上皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子-α、肝細胞増殖因子及びインシュリン様増殖因子；成長因子；ＣＤＫ阻害薬を含む細胞周期阻害薬；ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢ及びＥ２Ｆデコイ、チミジン・キナーゼ（「ＴＫ」）及びその組み合わせ物を含む抗再狭窄症薬剤、及び悪性腫瘍を治療するための薬剤を含む細胞増殖を妨げるのに有用な他の薬剤；ならびにその組み合わせ物を含む。ポリペプチド又はこれらのポリペプチドをコードするＤＮＡとして提供されうる、さらに他の有用な因子は、単球走化性タンパク質「ＭＣＰ−１」、及び骨形成タンパク質のファミリー（「ＢＭＰ’ｓ」）を含む。

既知のタンパク質は、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ-８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５及びＢＭＰ−１６を含む。今のところ好ましいＢＭＰ’ｓは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６及びＢＭＰ−７でもある。これらの二量体タンパク質は、単独で又は他の分子と一緒に、ホモダイマー、ヘテロダイマー又はその組み合わせ物として提供されうる。あるいは又はさらに、ＢＭＰの上流若しくは下流の効果を誘発することができる分子が提供されうる。前述の分子は、あらゆる「ヘッジホッグ」タンパク質、又はそれらをコードするＤＮＡを含む。

治療剤デリバリー・カテーテルは、例えば病気又は組織若しくは臓器の機能不全を治療するか、予防するか、又はその経過にそれ以外に影響を与えるためにあらゆる適用においても使用されうる。例えば、本発明の方法は、血管形成を誘発するか又は抑制するために、所望であれば、再狭窄症を予防又は治療するために、心筋症又は心臓の他の機能不全を治療するために、パーキンソン病若しくは脳卒中、又は脳の他の機能不全を治療するために、嚢胞性線維症又は肺の他の機能不全を治療するために、悪性細胞増殖の治療又は阻害のために、あらゆる悪性腫瘍の治療のために、そして特定の組織又は臓器における神経、血管又は組織再生を誘発するために使用されうる。

当業者は、多数の他の態様が、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく実施されるので、本明細書中に記載及び図解されている例が単に説明のためだけのものであることを認識している。

従前の治療剤デリバリー・カテーテルの透視図である。 図１の３−３の線に沿って得られた、血管壁内への流体のデリバリーのために患者の動脈に配置された従前の治療剤デリバリー・カテーテルの拡大された長軸断面図である。 図１の３−３の線に沿って得られた、血管壁内への流体のデリバリーのために患者の二股に分かれた動脈に配置された従前の治療剤デリバリー・カテーテルの拡大された長軸断面図である。 図１の３−３の線に沿って得られた、血管壁内への流体のデリバリーのために患者の不規則な形状を有する動脈に配置された従前の治療剤デリバリー・カテーテルの拡大された長軸断面図である。 本発明のデバイスの透視図である。 図５の６−６の線に沿って得られた、血管壁内への流体のデリバリーのために患者の二股に分かれた動脈に配置された本発明のデバイスの態様の拡大された長軸断面図である。 患者の二股に分かれた動脈に配置されたインジェクター及びシーリング・ユニットを図解する図６のデバイスの拡大された断面図である。 本発明の選択的な態様の透視図である。 図８の９−９の線に沿って得られた、図８の態様の拡大された長軸断面図である。 患者の不規則な形状を有する動脈に配置されたインジェクター及びシーリング・ユニットを図解する本発明の他の選択的な態様の拡大された断面図である。 インジェクター及びシーリング・ユニットを図解する本発明の他の選択的な態様の拡大された断面図である。 インジェクター及びシーリング・ユニットを図解する本発明の他の選択的な態様の拡大された断面図である。 インジェクター及びシーリング・ユニットを図解する本発明の他の選択的な態様の拡大された断面図である。 患者の動脈に配置された、接したインジェクター及びシーリング・ユニットを図解する本発明の他の選択的な態様の拡大された断面図である。 インジェクター及びシーリング・ユニットを図解する本発明の他の選択的な態様の拡大された断面図である。 患者の動脈に配置された接したインジェクター及びシーリング・ユニットを図解する本発明の他の選択的な態様の拡大された断面図である。

Claims (28)

1. 血管壁内への流体デリバリー・デバイスであって、以下の：
   第１内部管腔及び第２内部管腔を有するカテーテル；
   上記カテーテルの第１内部管腔に、流体を介して連絡し、かつ、外面を有する膨張性バルーン；
   上記カテーテルの第２内部管腔に、流体を介して連絡し、外面を有し、かつ、上記膨張性バルーンの外面に取り付けられた少なくとも１つの流体流路；
   上記流体流路の外面に取り付けられ、かつ、当該流体流路及び上記カテーテルの第２内部管腔に、流体を介して連絡している少なくとも１つのインジェクター；並びに
   上記インジェクターを通る流体の通過を防ぐためのシーリング・ユニット、
   を含む前記デバイス。
2. 前記カテーテルの第２内部管腔、前記流体流路、及びインジェクターに、流体を介して連絡している、治療液の供給源をさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記インジェクターが、第１末端及び第２末端を有する中空の突起を含む、請求項１に記載のデバイス。
4. 前記インジェクターが、血管壁に入り込むように、前記の中空の突起の第２末端に隣接する先端をさらに含む、請求項３に記載のデバイス。
5. 前記シーリング・ユニットがシールを含む、請求項３に記載のデバイス。
6. 前記シールが、前記の中空の突起の第１末端をシールする、請求項５に記載のデバイス。
7. 前記シールが、前記の中空の突起の第２末端をシールする、請求項５に記載のデバイス。
8. 前記シーリング・ユニットが、当該シーリング・ユニットの近くを流れる流体を食い止めるように形作られ、それにより当該シーリング・ユニットを変形させるように働くシーリング・ユニット上にかかる力を誘発し、そして前記インジェクターを通る流体の通過を防ぐ、請求項１に記載のデバイス。
9. 前記シーリング・ユニットの表面が、シーリング・ユニットの近くを流れる流体を食い止めるようにパターン形成され、それにより当該シーリング・ユニットを変形させるように働くシーリング・ユニット上にかかる力を誘発し、そして前記インジェクターを通る流体の通過を防ぐ、請求項１に記載のデバイス。
10. 前記シーリング・ユニットが、シーリング・ユニットの近くを流れる流体を食い止めるためにコートされ、それにより当該シーリング・ユニットを変形させるように働くシーリング・ユニット上にかかる力を誘発し、そして前記インジェクターを通る流体の通過を防ぐ、請求項１に記載のデバイス。
11. 前記シールが、実質的に球状である、請求項５に記載のデバイス。
12. 前記シーリング・ユニットが、シールを変形させる弁棒をさらに含む、請求項５に記載のデバイス。
13. 前記弁棒が第１末端と第２末端を有する請求項１２に記載のデバイスであって、
    上記弁棒が、前記シールから外側に突出し、かつ、前記の中空の突起と実質的にアラインされ、
    上記弁棒の第１末端が、上記シールに隣接して配置されるか、又は上記シールに結合され、そして
    上記弁棒の第２末端が、上記の中空の突起の第２末端を越えて半径方向に突出する、
    前記デバイス。
14. 前記シーリング・ユニットが、血管壁に入り込むように、前記弁棒の第２末端に隣接する先端をさらに含む、請求項１３に記載のデバイス。
15. 前記インジェクターをふさぎ、そして当該インジェクターを通る流体の通過を防ぐようにシールに働く力を用いるための機械的システムをさらに含む、請求項５に記載のデバイス。
16. 前記機械的システムがバネである、請求項１５に記載のデバイス。
17. 前記機械的システムがゴムバンドである、請求項１５に記載のデバイス。
18. 前記インジェクターを通る流体の通過を防ぐために、当該インジェクターに押しつけて密封される位置に前記シールを保持するための接着をさらに含む、請求項５に記載のデバイス。
19. 前記接着が粘着性の接着である、請求項１８に記載のデバイス。
20. 前記接着が静電結合である、請求項１８に記載のデバイス。
21. 前記接着が化学結合である、請求項１８に記載のデバイス。
22. 血管壁内への流体デリバリー・デバイスであって、以下の：
    １つの内部管腔を有するカテーテル；
    上記カテーテルの内部管腔に、流体を介して連絡し、かつ、外面を有する膨張性バルーン；
    上記膨張性バルーンの外面に取り付けられ、かつ、上記カテーテル及び上記膨張性バルーンの内部管腔に、流体を介して連絡している、少なくとも１つのインジェクター；並びに
    インジェクターを通る流体の通過を防ぐためのシーリング・ユニット、
    を含む前記デバイス。
23. 前記カテーテル及び膨張性バルーンの内部管腔に、流体を介して連絡している、流体の供給源をさらに含む、請求項２２に記載のデバイス。
24. 前記の流体の供給源が、治療液の供給源を含む、請求項２３に記載のデバイス。
25. 以下の：
    前記カテーテルの内部管腔に、流体を介して連絡している、膨張用流体の供給源；
    上記カテーテルの内部管腔に、流体を介して連絡している、治療液の供給源；及び
    上記の治療液の供給源から及び上記の膨張用流体の供給源から、上記のカテーテルの内部管腔への流体の流れを制御する弁、
    を含む、請求項２２に記載のデバイス。
26. 以下のステップ：
    第１内部管腔をもつ膨張性バルーン、第２内部管腔をもつ流体流路、及び上記第２内部管腔に、流体を介して連絡している、インジェクターを有するカテーテルを患者の血管内に挿入し；
    上記カテーテルを上記患者体内の血管の疾患部分に配置し；
    上記カテーテルの第１内部管腔内に流体を流し込むことによって上記膨張性バルーンを膨らませて、血管壁内に上記インジェクターをはまり込ませ；
    治療液を上記カテーテルの第２内部管腔及び上記の流体流路に流し込むことによって上記インジェクターを通して血管壁内に治療剤を注入し；そして
    血管壁内にはまり込んでいないインジェクターを選択的にふさぐ、
    を含む血管壁内への治療剤デリバリー方法。
27. 以下のステップ：
    内部管腔をもつ膨張性バルーン、及び上記膨張性バルーンに、流体を介して連絡している、インジェクターを有するカテーテルを患者の血管内に挿入し；
    上記カテーテルを上記患者体内の血管の疾患部分に配置し；
    上記カテーテルの内部管腔に流体を流し込むことによって上記膨張性バルーンを膨らませて、血管壁内に上記インジェクターをはまり込ませ；
    流体を上記インジェクターを通して血管壁内に注入し；そして
    血管壁内にはまり込んでいないインジェクターを選択的にふさぐ、
    を含む血管壁内への流体デリバリー方法。
28. 以下のステップ：
    前記カテーテルの内部管腔に治療液を流し込むことによって前記インジェクターを通して血管壁内に治療剤を注入する、
    をさらに含む、請求項２７に記載の方法。

Images