JP2006500956A - 腫瘍の低酸素領域で選択的に複製する組み換えアデノウイルスベクターの使用による、標的腫瘍治療 - Google Patents
腫瘍の低酸素領域で選択的に複製する組み換えアデノウイルスベクターの使用による、標的腫瘍治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006500956A JP2006500956A JP2004541999A JP2004541999A JP2006500956A JP 2006500956 A JP2006500956 A JP 2006500956A JP 2004541999 A JP2004541999 A JP 2004541999A JP 2004541999 A JP2004541999 A JP 2004541999A JP 2006500956 A JP2006500956 A JP 2006500956A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gene
- adenoviral vector
- adenoviral
- tumor
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
- A61K35/761—Adenovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/208—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
- A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
- C12N2710/10332—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
- C12N2710/10341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/10343—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
- C12N2710/10341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/10345—Special targeting system for viral vectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/001—Vector systems having a special element relevant for transcription controllable enhancer/promoter combination
- C12N2830/002—Vector systems having a special element relevant for transcription controllable enhancer/promoter combination inducible enhancer/promoter combination, e.g. hypoxia, iron, transcription factor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/008—Vector systems having a special element relevant for transcription cell type or tissue specific enhancer/promoter combination
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/15—Vector systems having a special element relevant for transcription chimeric enhancer/promoter combination
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/60—Vector systems having a special element relevant for transcription from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/80—Vector systems having a special element relevant for transcription from vertebrates
- C12N2830/85—Vector systems having a special element relevant for transcription from vertebrates mammalian
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2840/00—Vectors comprising a special translation-regulating system
- C12N2840/20—Vectors comprising a special translation-regulating system translation of more than one cistron
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2002年10月1日出願の米国仮特許出願第60/415,319号に基づきかつ優先権主張をしており、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
本試験は、米国国立衛生研究所(NIH)から、助成金CA81512号により援助された。したがって、米国政府は本発明の主題にある権限を有する。
本発明の主題は、一般に、低酸素細胞中で、制限増殖コンピテント(conditionally replication competent)アデノウイルスベクターを増殖させる方法に関する。より特には、方法は、低酸素細胞、例えば腫瘍中の低酸素細胞を、低酸素細胞中で複製するアデノウイルスベクターのような制限増殖コンピテントアデノウイルスベクターで感染させ、細胞を殺すことに関する。
医学的研究および技術の著しい進歩にもかかわらず、癌は米国および世界中で死亡の主な原因の一つのままである。米国だけで100万人を超える癌の新症例が報告され、50万人以上がこの国で毎年癌により死亡している。
本発明の主題は、最小プロモーターおよび低酸素反応エレメント(HRE)を含む転写制御エレメント(TRE)の転写制御下にアデノウイルス遺伝子を含むアデノウイルスベクターである。一つの実施態様において、アデノウイルス遺伝子はE1A遺伝子、E1B遺伝子、E2A遺伝子、E2B遺伝子およびE4遺伝子からなる群から選択される。一つの実施態様において、アデノウイルスベクターは、転写制御エレメント(TRE)の転写制御下に第2のアデノウイルス遺伝子を含む。一つの実施態様において、最小プロモーターは、サイトメガロウイルス(CMV)最小プロモーター、ヒトβ−アクチン最小プロモーター、ヒトEF2最小プロモーターおよびアデノウイルスE1B最小プロモーターからなる群から選択される。他の実施態様において、CMV最小プロモーターは配列番号1を含む。一つの実施態様において、低酸素反応エレメント(HRE)はヒト血管内皮細胞増殖因子(VEGF)遺伝子に由来する。他の実施態様において、HREは配列番号2の5つのタンデムコピーを含む。一つの実施態様において、アデノウイルスベクターはさらにトランス遺伝子を含む。一つの例において、トランス遺伝子は第2のアデノウイルス遺伝子を含む。他の例において、トランス遺伝子は、免疫刺激分子をコードする核酸を含む。さらに別の例において、トランス遺伝子は自殺遺伝子を含む。
本発明の主題は、一般に制限増殖コンピテントアデノウイルスベクターを、転写因子低酸素誘引因子1(HIF−1)を発現する細胞内で増殖させる方法に関する。一つの実施態様において、方法は、低酸素細胞、例えば腫瘍中の低酸素細胞を、低酸素細胞中で複製するアデノウイルスベクターのような制限増殖コンピテントアデノウイルスベクターで感染させ、細胞を殺すことを含む。
正常組織酸素張力より低い状態である低酸素は、近年、癌を含むヒト疾患と関連している。それは、腫瘍増殖および発育に主に関連する。特に、低酸素は変異の促進および悪性腫瘍細胞の選択に重要な役割を担うことが判明した。それはまた腫瘍血管形成の促進に関与する。
以下の用語は当業者には十分理解されていると考えるが、以下の定義を本発明の主題の説明を容易にするために示す。
本発明の主題にしたがって用いる核酸分子は、配列番号1および2の任意の一つ;配列番号1および2の任意の一つの配列と実質的に同一な配列;その保存的変異体、その部分配列および伸長した配列、相補的DNA分子、および対応するRNA分子の単離核酸分子の任意の一つを含むが、これらに限定されない。本発明の主題は、また記載の核酸配列を含む遺伝子、cDNA、キメラ遺伝子およびベクターも包含する。
本発明の主題と関連して使用するポリペプチドは、下記に定義のような治療ポリペプチド;下記に定義の治療ポリペプチドと実質的に同一のポリペプチド;下記に定義の治療ポリペプチドのポリペプチドフラグメント(一つの実施態様において生物学的に機能的なフラグメント)、下記に定義の治療ポリペプチドを含む融合タンパク質、その生物学的に機能性のアナログならびに、抗体、特に下記に定義の治療ポリペプチドを認識する抗体と交差反応するポリペプチドを含むが、これらに限定されない。本発明の主題と関連して使用するポリペプチドは、単離ポリペプチド、ポリペプチドフラグメント、記載のアミノ酸配列を含む融合タンパク質、生物学的に機能性のアナログ、および、抗体、特に記載のポリペプチドを認識する抗体と交差反応性のポリペプチドを含むが、これらに限定されない。
ヌクレオチドまたはポリペプチド配列に関連する“同一”またはその割合“同一性”なる用語は、比較し、最大一致に対して整列させた場合、本明細書に記載の配列アルゴリズムの一つを使用してまたは目視により測定して、同じまたは同じであるアミノ酸残基またはヌクレオチドの特異的な割合を有する2個またはそれ以上の配列または部分配列を意味する。
一つの実施態様において、本発明の主題のアデノウイルスベクターは、制限増殖コンピテントである。すなわち、それらは誘導プロモーターの転写制御下に、複製に必要な1個またはそれ以上の機能遺伝子を含む。これはインビボで非制御の複製を阻止し、ウイルス感染の望ましくない副作用を減少させる。複製コンピテント自己制御式または自己破壊式ウイルスベクターも、複製欠損ウイルスベクターが使用され得るように、使用できる。
本発明の主題の方法は、細胞中での複製のためにアデノウイルスベクターを使用し、それにより細胞の融解をもたらす。アデノウイルスベクターを含む細胞をより効率的に殺すために、本発明の主題はまたトランス遺伝子を含むアデノウイルスベクターも提供する。現在提供している対象にしたがい、トランス遺伝子は、腫瘍サプレッサー遺伝子、アポトーシス誘導遺伝子、抗脈管形成遺伝子、自殺プロドラッグ変換酵素遺伝子、細菌毒素遺伝子、アンチセンス遺伝子、腫瘍サプレッサー遺伝子、免疫刺激性遺伝子またはこれらの組み合わせを含む、治療遺伝子を含むことができる。
本発明の主題の治療法は、腫瘍中の低酸素細胞とアデノウイルスベクターを接触させ、それによりベクターが細胞内に入り、腫瘍増殖を阻害することを含む。例えば、記載のアデノウイルスベクターは、乳房の原発性および転移性固形腫瘍および癌腫;結腸;直腸;肺;中咽頭;下咽頭;食道;胃;膵臓;肝臓;胆嚢;胆管;小腸;腎臓、膀胱および尿道内皮を含む尿管;子宮頸、子宮、卵巣、絨毛癌および妊娠性絨毛性疾患を含む、女性生殖管;前立腺、精嚢、精巣および生殖細胞腫瘍を含む、男性生殖管;甲状腺、副腎および下垂体を含む内分泌腺;血管腫、黒色腫、骨またな軟骨組織起源の肉腫およびカポジ肉腫を含む皮膚;星状細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、網膜芽腫、神経腫、神経芽腫、神経鞘腫および髄膜腫を含む脳、神経、眼および髄膜の腫瘍;白血病のような造血転移由来であり、クロローマ、形質細胞腫、プラークならびに、菌状息肉腫および皮膚T細胞リンパ腫/白血病由来の腫瘍を含む、固形腫瘍;ホジキン病および非ホジキン病リンパ腫を含むリンパ腫の治療に有用であり得る。
ほとんどの実施態様において本発明の主題で処置する対象は、ヒト対象が望まれるが、本発明の主題の原則は、本発明の主題が、非脊椎動物および哺乳動物を含むすべての脊椎動物に対して有効であり、これを用語“対象”に包含することを意図することは理解されるべきである。さらに、哺乳動物は、癌の処置または予防が望まれる任意の哺乳動物種、特に農業用または飼育用哺乳動物種を含むことは理解される。
本発明の主題のアデノウイルスベクターは、実施態様において、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を構成する。任意の適当な医薬製剤を、対象に投与するためにアデノウイルスベクターを調製するために使用できる。
本発明の主題のアデノウイルスベクターの適当な投与法は、静脈内または腫瘍内注射を含むが、これらに限定されない。あるいは、アデノウイルスベクターを任意の他の方法で、例えばアデノウイルスベクターを含む組成物を肺経路内噴霧することにより、処置が必要な部位に付着させることができる。本発明の主題を投与する特定の形態は、処置する細胞の分布および発生量、用いるベクター、ベクターの付加的組織または細胞ターゲティング特性および投与部位からベクターが代謝または除去する機構を含む、種々の因子に依存する。例えば、相対的に表面の腫瘍は腫瘍内注射できる。対照的に、内部の腫瘍は、静脈内注射により処置できる。
本発明の主題のアデノウイルスベクター組成物の有効な投与量を、それを必要とする対象に投与する。“治療的有効量”は、測定可能な反応(例えば、処置している対象における細胞融解反応)を産生するのに有効な治療組成物の量である。一つの実施態様において、腫瘍増殖を阻害する活性を測定する。本発明の主題の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の対象のための所望の治療的反応を達成するのに十分な活性化合物(複数もある)の量を投与するように、変化し得る。選択する投与レベルは、治療組成物の活性、投与経路、他の薬剤または処置との組み合わせ、処置する状態の重症度および処置する対象の状態および投薬歴に依存する。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要なものより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成するまで徐々に投与量を増加させることは、当業者の範囲内である。
以下の実施例は、本発明の主題の形態を説明するために包含させる。以下の実施例中のある態様は、現在の共発明者により、本発明の主題の実施に十分働くように発見されまたは意図された技術および方法の観点を記載している。これらの実施例は、共発明者の標準研究業務を説明する。本明細書の記載および当分野の一般的技術レベルに照らして、当業者は、以下の実施例が例示のみを意図し、多くの変化、修飾および置換を本発明の範囲から逸脱することなく用いることができることを認め得る。
低酸素に暴露した細胞におけるEGFPのインビトロ発現
VEGFプロモーター中のHIF−1結合エレメントに基づいたプロモーターを構築した。低酸素反応性プロモーター(HRP)は、サイトメガロウイルス(CMV)由来の最小プロモーターに連結した、ヒトVEGFプロモーターのHREの5つのタンデムコピーを含んだ。このプロモーターの活性を試験するために、HRPが緑色蛍光タンパク質(EGFP)遺伝子の発現を制御する、図1に記載のプラスミドを構築した。HRP−EGFP構築物を使用して、安定な二つの腫瘍細胞系:HCT116(ヒト結腸癌細胞系);および4T1(マウス乳房腺癌)を確立した。低酸素条件(0.5から1.5%の酸素張力)に暴露した、安定に形質導入されたサブラインからの細胞は、インキュベーション24時間後、EGFPを強く発現した。
皮下腫瘍におけるHRP−駆動EGFP発現
腫瘍を、105−106細胞をマウス皮下に注射することにより確立した。注射した細胞は、構築物(HRP−EGFP;図1参照)を安定に形質導入され、EGFP遺伝子の発現を制御する低酸素反応性プロモーターを含む、4T1細胞であった。腫瘍を直径約5−8mmまで増殖させた。腫瘍を切除し、マウスを殺す直前、マウスにピモニダゾールを腹腔内に注射した。ピモニダゾール染色は、腫瘍内の低酸素領域の同定のための標準法である(Raleigh et al., 1998)。腫瘍の凍結切片を次いで抗ピモニダゾール抗体で染色し、蛍光顕微鏡下で観察した。同じ切片のEGFP発現パターンも観察した。EGFP発現とピモニダゾール染色の一致したパターンが各切片で観察され、低酸素腫瘍領域に伝達するためのHRP−EGFPレポーターの適切性が確認された。
制限増殖コンピテントアデノウイルスベクターのインビトロ複製
アデノウイルスE1A遺伝子をHRPプロモーターの制御下に含むアデノウイルスベクターを構築した(AdHRP−E1A−dsRed2;図2参照)。赤色蛍光タンパク質(dsRed2)をコードするレポーター遺伝子をベクター内に操作して入れ、ウイルス感染と複製の追跡を容易にした。このベクターを次いでHCT116ヒト結腸癌細胞系で試験した。低酸素はこのウイルスベクターの活性化を導いた。蛍光顕微鏡測定は、低酸素に暴露した細胞において、有意に多くのウイルスが複製および感染したことを証明した。フローサイトメトリーで測定した場合、dsRed2発現の差は少なくとも100倍であり、これはプラーク形成アッセイで確認された。E1Aタンパク質のウエスタンブロット分析は、E1Aが低酸素条件に付された細胞でのみ著しいレベルで発現されることを示した。
制限増殖コンピテントベクターのインビボ複製
HRP−EGFP構築物(図1参照)を形質導入されたHCT116細胞を使用して、ヌードマウスに腫瘍を確立した。これらの腫瘍を担持するマウスを、次いで、赤色蛍光タンパク質を運搬するアデノウイルスベクター(AdHRP−E1A−dsRed2;図2参照)で感染させた。腫瘍細胞はEGFPタンパク質をHRPの制御下に発現し、一方赤色蛍光マーカーをコードするウイルスベクターは、ウイルス複製と腫瘍低酸素の相対的発現パターンの比較を可能にした。
インビボ腫瘍増殖阻害
HCT116(ヒト結腸癌)細胞を、ヌードマウスに3.0×106細胞/マウスで皮下注射した。腫瘍が直径5−10mmに到達したとき、ウイルスベクターを腫瘍内注射した。制御グループ(図6B、黒四角)はAdCMV−dsRed2(図5)を注射し、一方、処置グループ(図6B、黒三角)はAdHRP−E1A−TNF−α(図6A)を注射し、これは、HRPに稼働し得るように連結したE1A遺伝子を含み、さらに構造性に発現するTNF−α遺伝子を含む制限増殖コンピテントアデノウイルスベクターであった。腫瘍あたり適当なウイルスの2.0×109pfuを腫瘍内注射した。腫瘍容量を2−3日毎に測定した。相対的容量を、0日目(すなわち、ベクター注射の直前の時点)の各腫瘍の容量を1.0と設定することにより計算した。図6Bに示されるように、制限増殖コンピテントアデノウイルスベクターを注射された腫瘍の増殖は、コントロールと比較してかなり遅い。
制限増殖コンピテントアデノウイルスベクター存在下でのE1−欠損AdCMV−EGFPの複製
制限増殖コンピテントアデノウイルスベクターが、複製欠損アデノウイルスベクターの複製を支持できる能力を試験した。構造性に活性なEGFP遺伝子をコードする複製欠損アデノウイルスベクター、AdCMV−EGFP(図5参照)を構築した。このベクターにおいて、E1およびE3遺伝子が欠損し、EGFP遺伝子(構造性に活性なCMVプロモーターの制御下)がウイルスのE1領域に挿入されている。構造性に活性なdsRedタンパク質をコードし、上記された制限増殖コンピテントアデノウイルスベクターAdHRP−E1A−dsRed2(図2参照)を使用した。
下に列記の引用文献ならびに明細書に引用した引用文献は、それらが本明細書で用いる方法、技術および/または組成物の背景を補い、説明し、提供するか、またはこれらを教示する範囲で、引用して本明細書に包含させる。
Altschul SF, Gish W, Miller W, Myers EW & Lipman DJ (1990) Basic Local Alignment Search Tool. J Mol Biol 215:403-410.
Ausubel FM, Brent R, Kingston RE, Moore DD, Seidman JG, Smith JA & Struhl K, eds. (1992) Current Protocols in Molecular Biology. Wiley, New York.
Barton GJ (1998) Protein Sequence Alignment Techniques. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 54:1139-1146.
Batzer MA, Carlton JE & Deininger PL (1991) Enhanced Evolutionary Pcr Using Oligonucleotides with Inosine at the 3'-Terminus. Nucleic Acids Res 19:5081.
Beroud C & Soussi T (1998) p53 Gene Mutation: Software and Database. Nucleic Acids Res 26:200-204.
Bischoff JR, Kirn DH, Williams A, Heise C, Horn S, Muna M, Ng L, Nye JA, Sampson-Johannes A, Fattaey A & McCormick F (1996) An Adenovirus Mutant That Replicates Selectively in p53-Deficient Human Tumor Cells. Science 274:373-376.
Brickell PM (1992) The P60c-Src Family of Protein-Tyrosine Kinases: Structure, Regulation, and Function. Crit Rev Oncog 3:401-446.
Cipolla DC, Gonda I, Shak S, Kovesdi I, Crystal R & Sweeney TD (2000) Coarse Spray Delivery to a Localized Region of the Pulmonary Airways for Gene Therapy. Hum Gene Ther 11:361-371.
Clifford SC & Maher ER (2001) Von Hippel-Lindau Disease: Clinical and Molecular Perspectives. Adv Cancer Res 82:85-105.
Colman MS, Afshari CA & Barrett JC (2000) Regulation of p53 Stability and Activity in Response to Genotoxic Stress. Mutat Res 462:179-188.
Cubitt AB, Heim R, Adams SR, Boyd AE, Gross LA & Tsien RY (1995) Understanding, Improving and Using Green Fluorescent Proteins. Trends Biochem Sci 20:448-455.
Dachs GU & Tozer GM (2000) Hypoxia Modulated Gene Expression: Angiogenesis, Metastasis and Therapeutic Exploitation. Eur J Cancer 36:1649-1660.
D'Andrea A, Rengaraju M, Valiante NM, Chehimi J, Kubin M, Aste M, Chan SH, Kobayashi M, Young D, Nickbarg E et al. (1992) Production of Natural Killer Cell Stimulatory Factor (Interleukin 12) by Peripheral Blood Mononuclear Cells. J Exp Med 176:1387-1398.
Dias S, Thomas H & Balkwill F (1998) Multiple Molecular and Cellular Changes Associated with Tumour Stasis and Regression During Il-12 Therapy of a Murine Breast Cancer Model. Int J Cancer 75:151-157.
Dix BR, Edwards SJ & Braithwaite AW (2001) Does the Antitumor Adenovirus Onyx-015/Dl1520 Selectively Target Cells Defective in the p53 Pathway? J Virol 75:5443-5447.
European Patent No. 0 439 095
Firth J, Ebert B, Pugh C & Ratcliffe P (1994) Oxygen-Regulated Control Elements in the Phosphoglycerate Kinase 1 and Lactate Dehydrogenase A Genes: Similarities with the Erythropoietin 3' Enhancer. PNAS 91:6496-6500.
Fisher KJ, Choi H, Burda J, Chen SJ & Wilson JM (1996) Recombinant Adenovirus Deleted of All Viral Genes for Gene Therapy of Cystic Fibrosis. Virology 217:11-22.
Forsythe J, Jiang B, Iyer N, Agani F, Leung SK, RD & Semenza G (1996) Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Gene Transcription by Hypoxia inducible Factor 1. Mol Cell Biol 16:4604-4613.
Frankel AE, Powell BL, Vallera DA & Neville DM, Jr. (2001) Chimeric Fusion Proteins--Diphtheria Toxin-Based. Curr Opin Investig Drugs 2:1294-1301.
Freeman SM, Whartenby KA, Freeman JL, Abboud CN & Marrogi AJ (1996) In Situ Use of Suicide Genes for Cancer Therapy. Semin Oncol 23:31-45.
Galanis E, Vile R & Russell SJ (2001) Delivery Systems Intended for in Vivo Gene Therapy of Cancer: Targeting and Replication Competent Viral Vectors. Crit Rev Oncol Hematol 38:177-192.
Gately MK, Warrier RR, Honasoge S, Carvajal DM, Faherty DA, Connaughton SE, Anderson TD, Sarmiento U, Hubbard BR & Murphy M (1994) Administration of Recombinant Il-12 to Normal Mice Enhances Cytolytic Lymphocyte Activity and Induces Production of Ifn-Gamma in Vivo. Int Immunol 6:157-167.
Glover DM & Hames BD (1995) DNA Cloning : A Practical Approach, 2nd ed. IRL Press at Oxford University Press, Oxford ; New York.
Goodrum FD & Ornelles DA (1998) p53 Status Does Not Determine Outcome of E1B 55-Kilodalton Mutant Adenovirus Lytic Infection. J Virol 72:9479-9490.
Gore M (1996) The Role of Interleukin-2 in Cancer Therapy. Cancer Biother Radiopharm 11:281-283.
Greenberg NM, DeMayo FJ, Sheppard PC, Barrios R, Lebovitz R, Finegold M, Angelopoulou R, Dodd JG, Duckworth ML, Rosen JM et al. (1994) The Rat Probasin Gene Promoter Directs Hormonally and Developmentally Regulated Expression of a Heterologous Gene Specifically to the Prostate in Transgenic Mice. Mol Endocrinol 8:230-239.
Hardy S, Kitamura M, Harris-Stansil T, Dai Y & Phipps ML (1997) Construction of Adenovirus Vectors through Cre-Lox Recombination. J Virol 71:1842-1849.
Haviv YS & Curiel DT (2001) Conditional Gene Targeting for Cancer Gene Therapy. Adv Drug Deliv Rev 53:135-154.
Henikoff JG, Pietrokovski S, McCallum CM & Henikoff S (2000) Blocks-Based Methods for Detecting Protein Homology. Electrophoresis 21:1700-1706.
Henikoff S & Henikoff JG (1992) Amino Acid Substitution Matrices from Protein Blocks. Proc Natl Acad Sci U S A 89:10915-10919.
Henikoff S & Henikoff JG (2000) Amino Acid Substitution Matrices. Adv Protein Chem 54:73-97.
Hickman ES, Moroni MC & Helin K (2002) The Role of p53 and pRB in Apoptosis and Cancer. Curr Opin Genet Dev 12:60-66.
Horiguchi Y, Larchian WA, Kaplinsky R, Fair WR & Heston WD (2000) Intravesical Liposome-Mediated Interleukin-2 Gene Therapy in Orthotopic Murine Bladder Cancer Model. Gene Ther 7:844-851.
Hsieh CS, Macatonia SE, Tripp CS, Wolf SF, O'Garra A & Murphy KM (1993) Development of Th1 Cd4+ T Cells through Il-12 Produced by Listeria-Induced Macrophages. Science 260:547-549.
Huang CC, Novak WR, Babbitt PC, Jewett AI, Ferrin TE & Klein TE (2000) Integrated Tools for Structural and Sequence Alignment and Analysis. Pac Symp Biocomput:230-241.
Idriss HT & Naismith JH (2000) TNFα and the TNF Receptor Superfamily: Structure-Function Relationship(S). Microsc Res Tech 50:184-195.
Ivan M & Kaelin WG, Jr. (2001) The Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Protein. Curr Opin Genet Dev 11:27-34.
Karlin S & Altschul SF (1993) Applications and Statistics for Multiple High-Scoring Segments in Molecular Sequences. Proc Natl Acad Sci U S A 90:5873-5877.
Karni R, Dor Y, Keshet E, Meyuhas O & Levitzki A (2002) Activated Pp60c-Src Leads to Elevated Hif-1 Alpha Expression under Normoxia. J Biol Chem:M206141200.
Klohs WD, Fry DW & Kraker AJ (1997) Inhibitors of Tyrosine Kinase. Curr Opin Oncol 9:562-568.
Kobayashi M, Fitz L, Ryan M, Hewick RM, Clark SC, Chan S, Loudon R, Sherman F, Perussia B & Trinchieri G (1989) Identification and Purification of Natural Killer Cell Stimulatory Factor (Nksf), a Cytokine with Multiple Biologic Effects on Human Lymphocytes. J Exp Med 170:827-845.
Kochanek S, Clemens PR, Mitani K, Chen HH, Chan S & Caskey CT (1996) A New Adenoviral Vector: Replacement of All Viral Coding Sequences with 28 Kb of DNA Independently Expressing Both Full-Length Dystrophin and Beta-Galactosidase. Proc Natl Acad Sci U S A 93:5731-5736.
Kumar-Singh R & Chamberlain JS (1996) Encapsidated Adenovirus Minichromosomes Allow Delivery and Expression of a 14 Kb Dystrophin Cdna to Muscle Cells. Hum Mol Genet 5:913-921.
Kurihara T, Brough DE, Kovesdi I & Kufe DW (2000) Selectivity of a Replication competent Adenovirus for Human Breast Carcinoma Cells Expressing the MUC1 Antigen. J Clin Invest 106:763-771.
Kyte J & Doolittle RF (1982) A Simple Method for Displaying the Hydropathic Character of a Protein. J Mol Biol 157:105-132.
Larchian WA, Horiguchi Y, Nair SK, Fair WR, Heston WD & Gilboa E (2000) Effectiveness of Combined Interleukin 2 and B7.1 Vaccination Strategy Is Dependent on the Sequence and Order: A Liposome-Mediated Gene Therapy Treatment for Bladder Cancer. Clin Cancer Res 6:2913-2920.
Lee SE, Jin RJ, Lee SG, Yoon SJ, Park MS, Heo DS & Choi H (2000) Development of a New Plasmid Vector with PSA-Promoter and Enhancer Expressing Tissue-Specificity in Prostate Carcinoma Cell Lines. Anticancer Res 20:417-422.
Lin P, Sankar S, Shan S, Dewhirst MW, Polverini PJ, Quinn TQ & Peters KG (1998) Inhibition of Tumor Growth by Targeting Tumor Endothelium Using a Soluble Vascular Endothelial Growth Factor Receptor. Cell Growth Differ 9:49-58.
Lindegaard JC, Overgaard J, Bentzen SM & Pedersen D (1996) Is There a Radiobiologic Basis for Improving the Treatment of Advanced Stage Cervical Cancer? J Natl Cancer Inst Monogr 21:105-112.
Luna MC, Ferrario A, Wong S, Fisher AM & Gomer CJ (2000) Photodynamic Therapy-Mediated Oxidative Stress as a Molecular Switch for the Temporal Expression of Genes Ligated to the Human Heat Shock Promoter. Cancer Res 60:1637-1644.
Mackensen A, Lindemann A & Mertelsmann R (1997) Immunostimulatory Cytokines in Somatic Cells and Gene Therapy of Cancer. Cytokine Growth Factor Rev 8:119-128.
Majewski S, Marczak M, Szmurlo A, Jablonska S & Bollag W (1996) Interleukin-12 Inhibits Angiogenesis Induced by Human Tumor Cell Lines in Vivo. J Invest Dermatol 106:1114-1118.
Manetti R, Parronchi P, Giudizi MG, Piccinni MP, Maggi E, Trinchieri G & Romagnani S (1993) Natural Killer Cell Stimulatory Factor (Interleukin 12 [Il-12]) Induces T Helper Type 1 (Th1)-Specific Immune Responses and Inhibits the Development of Il-4-Producing Th Cells. J Exp Med 177:1199-1204.
Margolin KA (2000) Interleukin-2 in the Treatment of Renal Cancer. Semin Oncol 27:194-203.
Maxwell PH, Pugh CW & Ratcliffe PJ (2001) Activation of the Hif Pathway in Cancer. Curr Opin Genet Dev 11:293-299.
Mitani K, Graham FL, Caskey CT & Kochanek S (1995) Rescue, Propagation, and Partial Purification of a Helper Virus-Dependent Adenovirus Vector. Proc Natl Acad Sci U S A 92:3854-3858.
Morsy MA, Gu M, Motzel S, Zhao J, Lin J, Su Q, Allen H, Franlin L, Parks RJ, Graham FL, Kochanek S, Bett AJ & Caskey CT (1998) An Adenoviral Vector Deleted for All Viral Coding Sequences Results in Enhanced Safety and Extended Expression of a Leptin Transgene. Proc Natl Acad Sci U S A 95:7866-7871.
Narvaiza I, Mazzolini G, Barajas M, Duarte M, Zaratiegui M, Qian C, Melero I & Prieto J (2000) Intratumoral Coinjection of Two Adenoviruses, One Encoding the Chemokine Ifn-Gamma-Inducible Protein-10 and Another Encoding Il-12, Results in Marked Antitumoral Synergy. J Immunol 164:3112-3122.
Needleman SB & Wunsch CD (1970) A General Method Applicable to the Search for Similarities in the Amino Acid Sequence of Two Proteins. J Mol Biol 48:443-453.
Nomura T & Hasegawa H (2000) Chemokines and Anti-Cancer Immunotherapy: Anti-Tumor Effect of Ebi1-Ligand Chemokine (Elc) and Secondary Lymphoid Tissue Chemokine (Slc). Anticancer Res 20:4073-4080.
Ohtsuka E, Matsuki S, Ikehara M, Takahashi Y & Matsubara K (1985) An Alternative Approach to Deoxyoligonucleotides as Hybridization Probes by Insertion of Deoxyinosine at Ambiguous Codon Positions. J Biol Chem 260:2605-2608.
Overwijk WW, Theoret MR & Restifo NP (2000) The Future of Interleukin-2: Enhancing Therapeutic Anticancer Vaccines. Cancer J Sci Am 6:S76-80.
Parks RJ & Graham FL (1997) A Helper-Dependent System for Adenovirus Vector Production Helps Define a Lower Limit for Efficient DNA Packaging. J Virol 71:3293-3298
Patterson LH (2002) Bioreductively Activated Antitumor N-Oxides: The Case of AQ4N, a Unique Approach to Hypoxia-Activated Cancer Chemotherapy. Drug Metab Rev 34:581-592.
PCT International Publication No. WO 96/33280
PCT International Publication No. WO 97/45550
PCT International Publication No. WO 97/47763
PCT International Publication No. WO 98/54345
Pearson WR & Lipman DJ (1988) Improved Tools for Biological Sequence Comparison. Proc Natl Acad Sci U S A 85:2444-2448.
Porter W, Wang F, Duan R, Qin C, Castro-Rivera E, Kim K & Safe S (2001) Transcriptional Activation of Heat Shock Protein 27 Gene Expression by 17β- Estradiol and Modulation by Antiestrogens and Aryl Hydrocarbon Receptor Agonists. J Mol Endocrinol 26:31-42.
Pugh CW, Tan CC, Jones RW & Ratcliffe PJ (1991) Functional Analysis of an Oxygen-Regulated Transcriptional Enhancer Lying 3' to the Mouse Erythropoietin Gene. Proc Natl Acad Sci U S A 88:10553-10557.
Putzer BM, Hitt M, Muller WJ, Emtage P, Gauldie J & Graham FL (1997) Interleukin 12 and B7-1 Costimulatory Molecule Expressed by an Adenovirus Vector Act Synergistically to Facilitate Tumor Regression. Proc Natl Acad Sci U S A 94:10889-10894.
Ries S & Korn WM (2002) Onyx-015: Mechanisms of Action and Clinical Potential of a Replication-Selective Adenovirus. Br J Cancer 86:5-11.
Robertson MJ, Soiffer RJ, Wolf SF, Manley TJ, Donahue C, Young D, Herrmann SH & Ritz J (1992) Response of Human Natural Killer (Nk) Cells to Nk Cell Stimulatory Factor (Nksf): Cytolytic Activity and Proliferation of Nk Cells Are Differentially Regulated by Nksf. J Exp Med 175:779-788.
Rossolini GM, Cresti S, Ingianni A, Cattani P, Riccio ML & Satta G (1994) Use of Deoxyinosine-Containing Primers Vs Degenerate Primers for Polymerase Chain Reaction Based on Ambiguous Sequence Information. Mol Cell Probes 8:91-98.
Rothmann T, Hengstermann A, Whitaker NJ, Scheffner M & zur Hausen H (1998) Replication of Onyx-015, a Potential Anticancer Adenovirus, Is Independent of p53 Status in Tumor Cells. J Virol 72:9470-9478.
Sadekova S, Lehnert S & Chow TY (1997) Induction of Pbp74/Mortalin/Grp75, a Member of the hsp70 Family, by Low Doses of Ionizing Radiation: A Possible Role in Induced Radioresistance. Int J Radiat Biol 72:653-660.
Sambrook J & Russell DW (2001) Molecular Cloning : A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.
Saqi MA, Wild DL & Hartshorn MJ (1999) Protein Analyst--a Distributed Object Environment for Protein Sequence and Structure Analysis. Bioinformatics 15:521-522.
Scharfmann R, Axelrod JH & Verma IM (1991) Long-Term in Vivo Expression of Retrovirus-Mediated Gene Transfer in Mouse Fibroblast Implants. Proc Natl Acad Sci U S A 88:4626-4630.
Semenza GL, Nejfelt MK, Chi SM & Antonarakis SE (1991) Hypoxia inducible Nuclear Factors Bind to an Enhancer Element Located 3' to the Human Erythropoietin Gene. Proc Natl Acad Sci U S A 88:5680-5684.
Semenza GL, Roth PH, Fang HM & Wang GL (1994) Transcriptional Regulation of Genes Encoding Glycolytic Enzymes by Hypoxia inducible Factor 1. J Biol Chem 269:23757-23763.
Shen Y & White E (2001) p53-Dependent Apoptosis Pathways. Adv Cancer Res 82:55-84.
Silhavy TJ, Berman ML, Enquist LW & Cold Spring Harbor Laboratory. (1984) Experiments with Gene Fusions. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.
Sinkovics JG & Horvath JC (2000) Vaccination against Human Cancers (Review). Int J Oncol 16:81-96.
Smith TF & Waterman M (1981) Comparison of Biosequences. Adv Appl Math 2:482-489.
Srivastava RK (2001) Trail/Apo-2l: Mechanisms and Clinical Applications in Cancer. Neoplasia 3:535-546.
Suit H (1996) Assessment of the Impact of Local Control on Clinical Outcome. Front Radiat Ther Oncol 29:17-23.
U.S. Patent No. 4,554,101
U.S. Patent No. 5,858,784
U.S. Patent No. 5,871,982
U.S. Patent No. 6,013,638
U.S. Patent No. 6,022,737
U.S. Patent No. 6,136,295
Valter MM, Hugel A, Huang HJ, Cavenee WK, Wiestler OD, Pietsch T & Wernert N (1999) Expression of the Ets-1 Transcription Factor in Human Astrocytomas Is Associated with Fms-Like Tyrosine Kinase-1 (Flt-1)/Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Synthesis and Neoangiogenesis. Cancer Res 59:5608-5614.
Voest EE, Kenyon BM, O'Reilly MS, Truitt G, D'Amato RJ & Folkman J (1995) Inhibition of Angiogenesis in vivo by Interleukin 12. J Natl Cancer Inst 87:581-586.
Vose JM & Armitage JO (1995) Clinical Applications of Hematopoietic Growth Factors. J Clin Oncol 13:1023-1035.
Walther W & Stein U (1999) Therapeutic Genes for Cancer Gene Therapy. Mol Biotechnol 13:21-28.
Williams RS, Thomas JA, Fina M, German Z & Benjamin IJ (1993) Human Heat Shock Protein 70 (Hsp70) Protects Murine Cells from Injury During Metabolic Stress. J Clin Invest 92:503-508.
Wolf SF, Temple PA, Kobayashi M, Young D, Dicig M, Lowe L, Dzialo R, Fitz L, Ferenz C, Hewick RM & et al. (1991) Cloning of Cdna for Natural Killer Cell Stimulatory Factor, a Heterodimeric Cytokine with Multiple Biologic Effects on T and Natural Killer Cells. J Immunol 146:3074-3081.
Yao L, Sgadari C, Furuke K, Bloom ET, Teruya-Feldstein J & Tosato G (1999) Contribution of Natural Killer Cells to Inhibition of Angiogenesis by Interleukin-12. Blood 93:1612-1621.
Yazawa K, Fisher WE & Brunicardi FC (2002) Current Progress in Suicide Gene Therapy for Cancer. World J Surg 26:783-789.
Yu DC, Chen Y, Seng M, Dilley J & Henderson DR (1999) The Addition of Adenovirus Type 5 Region E3 Enables Calydon Virus 787 to Eliminate Distant Prostate Tumor Xenografts. Cancer Res 59:4200-4203.
Claims (36)
- 最小プロモーターおよび低酸素反応エレメント(HRE)を含む転写制御エレメント(TRE)の転写制御下にアデノウイルス遺伝子を含む、アデノウイルスベクター。
- アデノウイルス遺伝子がE1A遺伝子、E1B遺伝子、E2A遺伝子、E2B遺伝子およびE4遺伝子からなる群から選択される、請求項1記載のアデノウイルスベクター。
- さらに第2のアデノウイルス遺伝子をTREの転写制御下に含む、請求項1記載のアデノウイルスベクター。
- 最小プロモーターがサイトメガロウイルス(CMV)最小プロモーター、ヒトβ−アクチン最小プロモーター、ヒトEF2最小プロモーターおよびアデノウイルスE1B最小プロモーターからなる群から選択される、請求項1記載のアデノウイルスベクター。
- CMV最小プロモーターが配列番号1を含む、請求項4記載のアデノウイルスベクター。
- HREがヒト血管内皮細胞増殖因子(VEGF)プロモーターに由来する、請求項1記載のアデノウイルスベクター。
- HREが配列番号2を含む、請求項6記載のアデノウイルスベクター。
- HREが配列番号2の5つのタンデムコピーを含む、請求項7記載のアデノウイルスベクター。
- さらにトランス遺伝子を含む、請求項1記載のアデノウイルスベクター。
- トランス遺伝子が第2のアデノウイルス遺伝子である、請求項9記載のアデノウイルスベクター。
- トランス遺伝子が免疫刺激分子をコードする、請求項9記載のアデノウイルスベクター。
- 免疫刺激分子がIL2およびIL12からなる群から選択される、請求項11記載のアデノウイルスベクター。
- トランス遺伝子が自殺遺伝子である、請求項9記載のアデノウイルスベクター。
- 自殺遺伝子がTNF−α遺伝子、Trail遺伝子、Bax遺伝子、HSV−tk遺伝子、シトシンデアミナーゼ遺伝子、p450遺伝子、およびジフテリア毒素遺伝子、s−Flt1遺伝子、およびex−Flk1遺伝子からなる群から選択される、請求項13記載のアデノウイルスベクター。
- 請求項1記載のアデノウイルスベクターを含む、組成物。
- さらに薬学的に許容される担体を含む、請求項15記載の組成物。
- 腫瘍増殖を抑制する方法であり、腫瘍中の低酸素細胞と請求項1記載のアデノウイルスベクターを接触させ、それによりベクターが細胞内に入り、腫瘍増殖を阻害することを含む、方法。
- 接触が、アデノウイルスベクターの腫瘍内注射を介した投与の結果である、請求項17記載の方法。
- 接触が、アデノウイルスベクターの静脈内注射による投与の結果である、請求項17記載の方法。
- さらに腫瘍を治療的有効量の第2の処置に暴露することを含み、該第2の処置が電離放射線照射、化学療法および光線力学療法からなる群から選択される、請求項17記載の方法。
- 請求項1記載のアデノウイルスベクターを含む、宿主細胞。
- 標的細胞に選択的細胞毒性を与える方法であり、HREが機能できる細胞と請求項1記載のアデノウイルスを接触させ、それによりアデノウイルスベクターが細胞内に入ることを含む、方法。
- HIF−1を発現する標的組織中でアデノウイルスを選択的に増殖させる方法であり、標的組織と請求項1記載のアデノウイルスを接触させ、それによりアデノウイルスが少なくとも1.0×107pfu/mlの力価まで増殖することを含む、方法。
- 標的組織の増殖を阻害する方法であり:
(a)標的組織中の低酸素細胞と第1のアデノウイルスベクターを接触させ、それにより第1のアデノウイルスベクターが細胞内に入り;そして
(b)低酸素細胞と複製欠損アデノウイルスベクターを接触させ、それにより複製欠損アデノウイルスベクターが細胞内に入ることを含む、方法。 - 標的組織が腫瘍である、請求項24記載の方法。
- 第1のアデノウイルスベクターが、HREを含むTREの転写制御下にアデノウイルス遺伝子を含む、請求項24記載の方法。
- 複製欠損アデノウイルスベクターが第2の遺伝子を含む、請求項24記載の方法。
- 複製欠損アデノウイルスベクターが構造性プロモーターの転写制御下に第2の遺伝子を含む、請求項27記載の方法。
- 複製欠損アデノウイルスベクターがHREを含むTREの転写制御下に第2の遺伝子を含む、請求項27記載の方法。
- (a)第1のアデノウイルスベクターが、HREを含むTREの転写制御下に少なくとも二つの必須アデノウイルス遺伝子を含み;そして
(b)複製欠損アデノウイルスベクターが、第1のアデノウイルスベクター中のHREを含むTREの転写制御下に必須アデノウイルス遺伝子の少なくとも二つが欠損している、請求項24記載の方法。 - 二つの必須アデノウイルス遺伝子が、各々E1A遺伝子、E1B遺伝子、E2A遺伝子、E2B遺伝子およびE4遺伝子からなる群から選択される、請求項30記載の方法。
- 第2の遺伝子が自殺遺伝子である、請求項27記載の方法。
- 自殺遺伝子が、TNF−α遺伝子、Trail遺伝子、Bax遺伝子、HSV−tk遺伝子、シトシンデアミナーゼ遺伝子、p450遺伝子およびジフテリア毒素遺伝子、s−Flt1遺伝子およびex−Flk1遺伝子からなる群から選択される、請求項32記載の方法。
- 第2の遺伝子が免疫刺激分子をコードする、請求項27記載の方法。
- 免疫刺激分子がIL2およびIL12からなる群から選択される、請求項32記載の方法。
- さらに標的組織を治療的有効量の第2の処置に暴露することを含み、該第2の処置が電離放射線照射、化学療法および光線力学療法からなる群から選択される、請求項24記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41531902P | 2002-10-01 | 2002-10-01 | |
PCT/US2003/031097 WO2004031357A2 (en) | 2002-10-01 | 2003-10-01 | Targeted tumor therapy by use of recombinant adenovirus vectors that selectively replicate in hypoxic regions of tumors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006500956A true JP2006500956A (ja) | 2006-01-12 |
Family
ID=32069840
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004541999A Pending JP2006500956A (ja) | 2002-10-01 | 2003-10-01 | 腫瘍の低酸素領域で選択的に複製する組み換えアデノウイルスベクターの使用による、標的腫瘍治療 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20060099709A1 (ja) |
EP (1) | EP1545627A4 (ja) |
JP (1) | JP2006500956A (ja) |
CN (1) | CN1720066B (ja) |
AU (1) | AU2003277191A1 (ja) |
CA (1) | CA2501010A1 (ja) |
WO (1) | WO2004031357A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008136213A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Oncolys Biopharma Inc. | 放射線増感増強剤 |
KR20180100089A (ko) * | 2015-09-01 | 2018-09-07 | 한양대학교 산학협력단 | IL12 및 shVEGF 동시발현 아데노바이러스를 포함하는 항종양 면역성 증진 조성물 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003222427B8 (en) | 2000-11-17 | 2010-04-29 | Vascular Biogenics Ltd. | Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same |
US8071740B2 (en) | 2000-11-17 | 2011-12-06 | Vascular Biogenics Ltd. | Promoters exhibiting endothelial cell specificity and methods of using same for regulation of angiogenesis |
EP2277887A3 (en) | 2001-10-19 | 2011-02-16 | Vascular Biogenics Ltd. | Polynucleotide constructs, pharmaceutical compositions and methods for targeted downregulation of angiogenesis and anticancer therapy |
EP2270152A1 (en) | 2003-12-03 | 2011-01-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Expression system using mammalian beta-actin promoter |
DE602006016577D1 (de) * | 2005-03-11 | 2010-10-14 | Nano Factory Co Ltd | Tiermodell mit in echtzeit beobachtbarem krankheitszustand, genkonstrukt zur herstellung davon und verwendung davon |
ES2276623B1 (es) * | 2005-12-12 | 2008-06-01 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L | Nuevos adenovirus recombinantes de replicacion condicionada (crad). |
US20100316609A1 (en) * | 2006-10-18 | 2010-12-16 | University Of Rochester | Conditionally Replicating Viruses for Cancer Therapy |
KR101667094B1 (ko) | 2010-08-16 | 2016-10-17 | 더 솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈 | 항암 아데노바이러스 |
WO2013138650A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Salk Institute For Biological Studies | Adenoviral tumor diagnostics |
WO2014153204A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Salk Institute For Biological Studies | Oncolytic adenovirus compositions |
CN103611168A (zh) * | 2013-12-02 | 2014-03-05 | 东南大学 | 一种靶向治疗肝癌的复合磁性纳米粒及制备方法 |
EP3390645B1 (en) | 2016-02-23 | 2022-09-14 | Salk Institute for Biological Studies | Exogenous gene expression in therapeutic adenovirus for minimal impact on viral kinetics |
WO2017147265A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Salk Institute For Biological Studies | High throughput assay for measuring adenovirus replication kinetics |
EP3532082A4 (en) | 2016-12-12 | 2020-08-26 | Salk Institute for Biological Studies | SYNTHETIC ADENOVIRUS TUMOR TARGETING AND THEIR USES |
CA3063695A1 (en) * | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Seattle Children's Hospital (Dba Seattle Children's Research Institute | Generating mammalian t cell activation inducible synthetic promoters (syn+pro) to improve t cell therapy |
US20220088225A1 (en) * | 2018-12-04 | 2022-03-24 | Sirion Biotech Gmbh | Viral transduction using poloxamines |
WO2023214183A2 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Antibody Analytics Limited | Chemically induced proximity systems |
WO2024119387A1 (zh) * | 2022-12-07 | 2024-06-13 | 上海鑫湾生物科技有限公司 | 一种响应缺氧环境控制目的基因表达的系统及其用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU5551996A (en) * | 1995-04-17 | 1996-11-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | An adenovirus helper-virus system |
US6403370B1 (en) * | 1997-02-10 | 2002-06-11 | Genstar Therapeutics Corporation | Oncolytic/immunogenic complementary-adenoviral vector system |
US6900049B2 (en) * | 1998-09-10 | 2005-05-31 | Cell Genesys, Inc. | Adenovirus vectors containing cell status-specific response elements and methods of use thereof |
US20010053362A1 (en) * | 2000-03-09 | 2001-12-20 | Lee Walters | Applications of immune system tolerance to treatment of various diseases |
ATE418342T1 (de) * | 2000-09-26 | 2009-01-15 | Univ Emory | Viren gegen hypoxische zellen und gewebe |
-
2003
- 2003-10-01 CN CN2003801047077A patent/CN1720066B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-01 AU AU2003277191A patent/AU2003277191A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-01 JP JP2004541999A patent/JP2006500956A/ja active Pending
- 2003-10-01 WO PCT/US2003/031097 patent/WO2004031357A2/en active Application Filing
- 2003-10-01 CA CA002501010A patent/CA2501010A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-01 EP EP03799374A patent/EP1545627A4/en not_active Withdrawn
- 2003-10-01 US US10/529,071 patent/US20060099709A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-19 US US12/708,866 patent/US20100151576A1/en not_active Abandoned
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008136213A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Oncolys Biopharma Inc. | 放射線増感増強剤 |
JP5580043B2 (ja) * | 2007-04-27 | 2014-08-27 | オンコリスバイオファーマ株式会社 | 放射線増感増強剤 |
KR20180100089A (ko) * | 2015-09-01 | 2018-09-07 | 한양대학교 산학협력단 | IL12 및 shVEGF 동시발현 아데노바이러스를 포함하는 항종양 면역성 증진 조성물 |
KR102046941B1 (ko) | 2015-09-01 | 2019-11-21 | 진메디신 주식회사 | IL12 및 shVEGF 동시발현 아데노바이러스를 포함하는 항종양 면역성 증진 조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1545627A2 (en) | 2005-06-29 |
AU2003277191A8 (en) | 2004-04-23 |
AU2003277191A1 (en) | 2004-04-23 |
CA2501010A1 (en) | 2004-04-15 |
EP1545627A4 (en) | 2006-12-27 |
CN1720066A (zh) | 2006-01-11 |
WO2004031357A2 (en) | 2004-04-15 |
CN1720066B (zh) | 2012-05-23 |
WO2004031357A3 (en) | 2004-07-15 |
US20060099709A1 (en) | 2006-05-11 |
US20100151576A1 (en) | 2010-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20100151576A1 (en) | Targeted tumor therapy by use of recombinant adenovirus vectors that selectively replicate in hypoxic regions of tumors | |
CN105307671B (zh) | 增强过继细胞疗法 | |
US20070135373A1 (en) | Method for selective expression of therapeutic genes by hyperthermia | |
Wu et al. | Cancer gene therapy by adenovirus-mediated gene transfer | |
HU220346B (hu) | Defektív rekombináns adenovírusok és alkalmazásuk a génterápiában rák kezelésére | |
JP6566214B2 (ja) | Reic遺伝子を発現する制限増殖型アデノウイルス | |
JP2017093426A (ja) | 12量体trail及びhsv−tk自殺遺伝子を同時に発現するベクター並びにそれを用いた抗癌幹細胞治療剤 | |
Hu et al. | Development of an adenovirus vector with tetracycline-regulatable human tumor necrosis factor α gene expression | |
US20050238622A1 (en) | Compositions and methods for treating cancer with an oncolytic viral agent | |
US20110178282A1 (en) | Methods and compositions for cancer therapy using a novel adenovirus | |
Sarkar et al. | Unique Conditionally Replication Competent Bipartite Adenoviruses—Cancer Terminator Viruses (CTV): Efficacious Reagents for Cancer Gene Therapy | |
Zhang et al. | Genetic immunotherapy of established tumours with adenoviral vectors transducing murine interleukin‐12 (mIL12) subunits in a rat medullary thyroid carcinoma model | |
JP2002335965A (ja) | 細胞特異的発現複製ベクター | |
WO2001079495A1 (en) | Method of inducing tumor cell apoptosis using trail/apo-2 ligand gene transfer | |
WO2022170919A1 (zh) | 一种重组溶瘤腺病毒及其应用 | |
JP5550803B2 (ja) | 新規アデノウイルスを用いた癌治療方法及び組成物 | |
JP7406263B2 (ja) | 改変アデノウイルス及びこれを含む医薬 | |
US7785870B2 (en) | Cell-specific expression/replication vector | |
US11951141B2 (en) | Replication-enhanced oncolytic adenoviruses | |
Zeng et al. | Therapeutic effect of targeted Fas-expressing adenoviruses method combining γδ T cells in a mouse model of human ovarian carcinoma | |
CN115029325A (zh) | 一种重组溶瘤腺病毒及其应用 | |
Haviv et al. | TISSUE TARGETED GENE EXPRESSION AND ANIMAL MODELS | |
Nagayama | Gene therapy for thyroid cancer | |
NAGAYAMA | 21. GENE THERAPY FOR THYROID CANCER | |
Frisbie | Interleukin-1 receptor antagonist delivery through adenoviral mediated gene transfer as a treatment for equine joint disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060920 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090428 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090728 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090804 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090825 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090901 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090925 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091002 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091022 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091117 |