JP2006199718A - ケラチノサイト収縮剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】毛穴自体を収縮させて目立たなくさせ、また角栓除去後の毛穴を収縮させて角栓の生成を予防できる化粧料の提供。
【解決手段】R1−OG (1)〔式中、R1は炭素数8〜32のアルキル基又はアルケニル基を示し、OGは、少なくとも一つの水酸基が硫酸化又はリン酸化された多価アルコール、単糖又はオリゴ糖の水酸基から水素を除いた残基を示す〕で表される化合物又はその塩を有効成分とするケラチノサイト収縮剤。
【選択図】なし
【解決手段】R1−OG (1)〔式中、R1は炭素数8〜32のアルキル基又はアルケニル基を示し、OGは、少なくとも一つの水酸基が硫酸化又はリン酸化された多価アルコール、単糖又はオリゴ糖の水酸基から水素を除いた残基を示す〕で表される化合物又はその塩を有効成分とするケラチノサイト収縮剤。
【選択図】なし
Description
本発明は皮膚の表皮細胞に作用し、毛穴を目立たなくさせることのできるケラチノサイト収縮剤に関する。
女性の肌の悩みで毛穴の目立ちは上位を占める。毛穴が目立つ原因としては、毛穴に形成された角栓、色素沈着、毛孔開口部の形状等がある。このうち、角栓については種々の角栓除去剤が開発され、広く用いられている。しかし、角栓を除去しても、毛穴が小さくならなければ、逆に毛穴が目立つという欠点がある。
従って、毛穴自体を収縮させて目立たなくさせ、また角栓除去後の毛穴を収縮させて角栓の生成を予防できる化粧料が望まれていた。
本発明者らは、表皮細胞の収縮と皮膚との関係について検討してきたところ、全く意外にもケラチノサイトを強く収縮させる成分を適用すると毛穴が収縮し、毛穴を目立たなくすることができることを見出した。また、アルキル基を有する多価アルコールや糖類の硫酸又はリン酸エステルがケラチノサイトを強く収縮させ、かつ毛穴収縮作用も優れていることを見出した。
すなわち、本発明は、次の一般式(1):
R1−OG (1)
R1−OG (1)
〔式中、R1は炭素数8〜32のアルキル基又はアルケニル基を示し、OGは、少なくとも一つの水酸基が硫酸化又はリン酸化された多価アルコール、単糖又はオリゴ糖の水酸基から水素を除いた残基を示す〕
で表される化合物又はその塩を有効成分とするケラチノサイト収縮剤、及び毛穴収縮剤を提供するものである。
で表される化合物又はその塩を有効成分とするケラチノサイト収縮剤、及び毛穴収縮剤を提供するものである。
本発明の毛穴収縮剤及びケラチノサイト収縮剤は、毛穴を収縮し、毛穴を目立たなくする効果に優れており、通常の化粧料として、また脱毛処理後の化粧料として、さらには角栓除去後の化粧料として有用である。
本発明の毛穴収縮剤及びケラチノサイト収縮剤は、ケラチノサイトを収縮させる成分であればよく、例えばヒト表皮ケラチノサイトを接着させたコラーゲンゲルに対して収縮作用を示す成分が挙げられる。具体例としては、前記一般式(1)で表される化合物又はその塩が挙げられる。
一般式(1)中、R1で示されるアルキル基としては炭素数8〜32のアルキル基が好ましく、特に炭素数10〜22のものが好ましく、更に16〜20のものがより好ましい。また、当該アルキル基は直鎖又は分岐のいずれでもよいが、効果の点から分岐が好ましい。具体的にはn−デシル、トリメチルデシル、n−ウンデシル、2−ヘプチルウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テトラデシル、n−ペンタデシル、n−ヘキサデシル、n−ヘプタデシル、n−オクタデシル、メチルヘプタデシル(イソステアリル)、2−ヘプチルウンデシル、n−ノナデシル、n−イコシル、n−ドコシル等が挙げられ、中でもイソトリデシル、イソパルミチル、メチルヘプタデシル(イソステアリル)、2−ヘプチルウンデシル等の炭素数10〜22の分岐状のアルキル基が特に好ましい。
なお、イソステアリル基は、牛脂や大豆油等からダイマー酸を製造する際、副生物であるイソステアリン酸を還元して得られるイソステアリルアルコールを原料に使用しているため、主に主鎖上の様々な位置にメチル分岐を有する混合物である。
なお、イソステアリル基は、牛脂や大豆油等からダイマー酸を製造する際、副生物であるイソステアリン酸を還元して得られるイソステアリルアルコールを原料に使用しているため、主に主鎖上の様々な位置にメチル分岐を有する混合物である。
R1で示されるアルケニル基としては、炭素数8〜32の直鎖又は分岐状のアルケニル基が好ましく、更に炭素数10〜22のものが好ましい。具体的には10−ウンデセニル、9−オクタデセニル(オレイル)、9,12−オクタジエニル、13−ドコセニル等が挙げられる。
一般式(1)中、OGは少なくとも一つの水酸基が硫酸化又はリン酸化された多価アルコール、単糖又はオリゴ糖の水酸基から水素を除いた残基、すなわち硫酸化又はリン酸化プロパンジオール基、硫酸化又はリン酸化グリセリル基、硫酸化又はリン酸化マンニトール基等の硫酸化又はリン酸化多価アルコール残基、硫酸化又はリン酸化単糖残基、硫酸化又はリン酸化オリゴ糖残基を示す。
多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−プロパンジオール、グリセリン、マンニトール、ペンタエリスリトール、ソルビトール等が挙げられ、特にグリセリンが好ましい。
また単糖としては、例えばキシロース、アラビノース、リボース、グルコース、ガラクトース、マンノース、タロース、イドース、アルトロース、アロース、グロース等のアルドペントース類及びアルドヘキソース類が挙げられ、オリゴ糖としては、効果等の点から構成単糖数が5以下のものが好ましく、特に2〜3が好ましい。また、単糖間のグリコシド結合は、特に限定されないが、(1→2)、(1→4)、(1→6)であるものが好ましい。また結合様式はα−形、β−形のいずれであっても構わない。
オリゴ糖としては、グルコオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、フルクトオリゴ糖等のホモオリゴ糖類やペントースとヘキソースから構成されるオリゴ糖類、異種のヘキソースからなるオリゴ糖類が挙げられ、特に好ましいものとして、グルコースの繰り返しからなるオリゴ糖が挙げられる。
これら単糖又はオリゴ糖の残基とR1との結合にはα−形とβ−形の立体異性があり、本発明にはいずれも含まれるが、糖残基がガラクトースの場合はβ−形が好ましい。
OGが硫酸化又はリン酸化多価アルコール残基、例えば硫酸化又はリン酸化グリセリル基の場合、一般式(1)の化合物はモノ若しくはジ硫酸エステル又はモノ若しくはジリン酸エステルであり、これらを単独で用いても、混合しても良い。また、OGが硫酸化又はリン酸化単糖又はオリゴ糖残基の場合、一般式(1)の化合物は単糖又はオリゴ糖部分の1位を除く水酸基の一部又は全部が硫酸化又はリン酸化され、硫酸エステル又はリン酸エステルとなっているものを意味するが、効果の点から全水酸基に対して10〜30%程度硫酸化又はリン酸化されたものが好ましい。
また、一般式(1)及び後記(3)の化合物の塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属類、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩や1級、2級、3級アミン塩及び4級アンモニウム塩、アルギニン、リジン等のアミノ酸塩が挙げられ、このうち効果の点から、ナトリウム塩、カリウム塩、4級アンモニウム塩、アルギニン塩が好ましく、特にナトリウム塩及びアルギニン塩が好ましい。
斯かるOGのうち、特に硫酸化又はリン酸化グリセリル基である場合が好ましく、この場合の一般式(1)の化合物は、以下の一般式(2)で示されるグリセリルエーテル誘導体となる。
〔式中、R1は前記と同じものを示し、X1及びX2はそれぞれ水素原子、−SO3OH又は−PO(OH)2を示す(但し、X1及びX2は同時に水素原子ではない)。〕
このうち、X1及びX2のいずれかが−PO(OH)2であり、R1がイソステアリル、2−ヘキシルデシル、2−ヘプチルウンデシル、2−オクチルドデシル、2−デシルテトラデシル、2−ドデシルヘキサデシル、2−テトラデシルオクタデシル、2−ヘキサデシルエイコシル又は2−(1,3,3−トリメチルブチル)−5,7,7−トリメチルオクチルである、下記式(3)で示されるリン酸化グリセリルエーテル誘導体は文献未記載の新規化合物である。
〔式中、R2はイソステアリル、2−ヘキシルデシル、2−ヘプチルウンデシル、2−オクチルドデシル、2−デシルテトラデシル、2−ドデシルヘキサデシル、2−テトラデシルオクタデシル、2−ヘキサデシルエイコシル又は2−(1,3,3−トリメチルブチル)−5,7,7−トリメチルオクチルを示す。〕
斯かる一般式(2)で示されるグリセリルエーテル誘導体のうち、好ましい例として、1−ドデシルグリセロール−3−硫酸、1−オクタデシルグリセロール−3−硫酸、1−イソステアリルグリセロール−3−硫酸、1−ドデシルグリセロール−2,3−ジ硫酸等の硫酸化グリセリルエーテル誘導体又はこれらの塩、1−デシルグリセロール−3−リン酸、1−ドデシルグリセロール−3−リン酸、1−テトラデシルグリセロール−3−リン酸、1−ヘキサデシルグリセロール−3−リン酸、1−オクタデシルグリセロール−3−リン酸、1−(2−ヘプチルウンデシル)グリセロール−3−リン酸、1−イソステアリルグリセロール−3−リン酸、1−オレイルグリセロール−3−リン酸、1−ドデシルグリセロール−2,3−ジリン酸等のリン酸化グリセリルエーテル誘導体又はこれらの塩が挙げられ、特に1−(2−ヘプチルウンデシル)グリセロール−3−リン酸及び1−イソステアリルグリセロール−3−リン酸のアルギニン塩は、後記実施例で示すように、極めて優れた毛穴収縮作用を示すと共に皮膚弾力性改善効果を併せ持ち、且つ生産性も優れることから有用性が高い。
また、グリコシド化合物の好ましい例としては、1−α−O−ドデシルグルコピラノシド−6−硫酸、1−β−O−ドデシルグルコピラノシド−6−硫酸、1−α−O−(2−ヘプチルウンデシル)グルコピラノシド−6−硫酸、1−β−O−(2−ヘプチルウンデシル)グルコピラノシド−6−硫酸、オクタデシルグルコピラノシド硫酸、1−α−O−テトラデシルガラクトピラノシド−6−硫酸、1−β−O−テトラデシルガラクトピラノシド−6−硫酸等が挙げられる。
また、ジオール化合物の好ましい例としては、1−ドデシルプロパンジオール−3−硫酸、1−ドデシルプロパンジオール−3−リン酸等が挙げられる。
また、多価アルコール化合物の好ましい例としては、1−イソステアリルマンニトール−5−硫酸、1−イソステアリルマンニトール−5−リン酸等が挙げられる。
本発明におけるグリセリル化合物は、例えば、ジオールエーテルやグリセリルエーテルを硫酸化又はリン酸化し、必要に応じて適宜アルカリで中和することにより得ることができる。
硫酸化反応は、公知の硫酸化剤、例えば発煙硫酸、濃硫酸、スルファミン酸、クロルスルホン酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄のジオキサンやピリジン錯体等を用いることができる(実験化学講座19 有機化合物の合成I P201〜203)。また、リン酸化反応にはオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、ポリリン酸、水と無水リン酸、リン酸と無水リン酸等を用いることができる(実験化学講座 有機化合物の合成IP206〜210)。
硫酸化反応は、公知の硫酸化剤、例えば発煙硫酸、濃硫酸、スルファミン酸、クロルスルホン酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄のジオキサンやピリジン錯体等を用いることができる(実験化学講座19 有機化合物の合成I P201〜203)。また、リン酸化反応にはオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、ポリリン酸、水と無水リン酸、リン酸と無水リン酸等を用いることができる(実験化学講座 有機化合物の合成IP206〜210)。
本発明におけるグリコシド化合物は、公知の合成法に基づいて製造することができるが(Carbohydro. Res., 230(1992),245等)、中でも糖のパーアセテートを酸性条件下でアルコールと反応させる方法が簡便で好ましい。即ち、予め全ての水酸基をアセチル化した還元糖とアルコール類とを酸触媒存在下でグリコシデーションさせ、次いで加水分解して脱アセチル化した後、硫酸化又はリン酸化することにより製造できる。
かくして得られる一般式(1)の化合物又はその塩は、後記実施例に示すように優れたケラチノサイト収縮作用を有し、ケラチノサイト収縮剤として有用である。
そしてまた、ケラチノサイト収縮剤を皮膚に適用すれば優れた毛穴収縮作用が得られる。従って、ケラチノサイト収縮剤は毛穴収縮剤として有用である。
本発明のケラチノサイト収縮剤及び毛穴収縮剤は、皮膚に適用して毛穴を目立たなくするための化粧料とするのが好ましい。
そしてまた、ケラチノサイト収縮剤を皮膚に適用すれば優れた毛穴収縮作用が得られる。従って、ケラチノサイト収縮剤は毛穴収縮剤として有用である。
本発明のケラチノサイト収縮剤及び毛穴収縮剤は、皮膚に適用して毛穴を目立たなくするための化粧料とするのが好ましい。
本発明のケラチノサイト収縮剤又は毛穴収縮剤は、軟膏等の薬用皮膚外用剤や化粧用皮膚外用剤の形態、具体的には、乳化化粧料、クリーム、乳液、ローション、ジェル等の種々の形態で用いることがとりわけ好ましい。この場合前記一般式(1)の化合物の他に、かかる形態に一般的に用いられる植物油、動物油等の油性基剤、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、ビタミン類、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を本発明の効果を妨害しない範囲で適宜配合することができる。
一般式(1)の化合物又はその塩の上記の皮膚外用剤への配合量は、0.001〜20重量%、特に0.01〜5重量%が好ましい。
一般式(1)の化合物又はその塩の上記の皮膚外用剤への配合量は、0.001〜20重量%、特に0.01〜5重量%が好ましい。
製造例1
1−イソステアリルグリセロール−3−硫酸ナトリウム塩(化合物3)の製造
イソステアリルグリセリルエーテル10g(0.029mol)を無水ピリジンに溶解し、氷冷後、三酸化硫黄・ピリジン錯体4.6g(0.029mol)を加え、氷冷下、1時間攪拌した。その後、室温中で12時間攪拌し、ピリジン留去後、精製水、水酸化ナトリウム1.16g(0.029mol)を加え、凍結乾燥して1−イソステアリルグリセロール−3−硫酸ナトリウム塩13.8gを得た。
1−イソステアリルグリセロール−3−硫酸ナトリウム塩(化合物3)の製造
イソステアリルグリセリルエーテル10g(0.029mol)を無水ピリジンに溶解し、氷冷後、三酸化硫黄・ピリジン錯体4.6g(0.029mol)を加え、氷冷下、1時間攪拌した。その後、室温中で12時間攪拌し、ピリジン留去後、精製水、水酸化ナトリウム1.16g(0.029mol)を加え、凍結乾燥して1−イソステアリルグリセロール−3−硫酸ナトリウム塩13.8gを得た。
製造例1と同様にして、1−ドデシルグリセロール−3−硫酸ナトリウム塩(化合物1)、1−オクタデシルグリセロール−3−硫酸ナトリウム塩(化合物2)、1−α−O−ドデシルグルコピラノシド−6−硫酸ナトリウム塩(化合物13)、1−β−O−ドデシルグルコピラノシド−6−硫酸ナトリウム塩(化合物14)、1−α−O−(2−ヘプチルウンデシル)グルコピラノシド−6−硫酸ナトリウム塩(化合物15)、1−β−O−(2−ヘプチルウンデシル)グルコピラノシド−6−硫酸ナトリウム塩(化合物16)、ドデシルグルコピラノシド硫酸ナトリウム塩混合物(化合物17)、オクチルグルコピラノシド硫酸ナトリウム塩混合物(化合物18)、テトラデシルグルコピラノシド硫酸ナトリウム塩混合物(化合物19)、オクタデシルグルコピラノシド硫酸ナトリウム塩混合物(化合物20)、(2−ヘプチルウンデシル)グルコピラノシド硫酸ナトリウム塩混合物(化合物21)、メチルヘプタデシルグルコピラノシド硫酸ナトリウム塩混合物(化合物22)、1−α−O−テトラデシルガラクトピラノシド−6−硫酸ナトリウム塩(化合物23)、1−β−O−テトラデシルガラクトピラノシド−6−硫酸ナトリウム塩(化合物24)及び1−イソステアリルマンニトール−5−硫酸ナトリウム塩(化合物30)を得た。
製造例2
1−イソステアリルグリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩(化合物9)の製造
イソステアリルグリセリルエーテル5g(0.015mol)をヘキサンに溶解し、50℃で105%ポリリン酸6.8g(0.075mol)を加え、70℃で12時間攪拌した。その後、蒸留水10gを加え、更に3時間攪拌し、放冷後、エタノールを加え水層を分離した。有機層を濃縮後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して1−イソステアリルグリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩7.1gを得た。
1−イソステアリルグリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩(化合物9)の製造
イソステアリルグリセリルエーテル5g(0.015mol)をヘキサンに溶解し、50℃で105%ポリリン酸6.8g(0.075mol)を加え、70℃で12時間攪拌した。その後、蒸留水10gを加え、更に3時間攪拌し、放冷後、エタノールを加え水層を分離した。有機層を濃縮後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して1−イソステアリルグリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩7.1gを得た。
製造例3
1−(2−ヘプチルウンデシル)グリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩(化合物28)の製造
製造例2と同様にして2−ヘプチルウンデシルグリセリルエーテルを用いて製造を行い、1−(2−ヘプチルウンデシル)グリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩を得た。
1−(2−ヘプチルウンデシル)グリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩(化合物28)の製造
製造例2と同様にして2−ヘプチルウンデシルグリセリルエーテルを用いて製造を行い、1−(2−ヘプチルウンデシル)グリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩を得た。
製造例2及び3と同様にして、1−デシルグリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩(化合物4)、1−ドデシルグリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩(化合物5)、1−テトラデシルグリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩(化合物6)、1−ヘキサデシルグリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩(化合物7)、1−オクタデシルグリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩(化合物8)、1−オレイルグリセロール−3−リン酸ジナトリウム塩(化合物10)及び1−イソステアリルマンニトール−5−リン酸ジナトリウム塩(化合物29)を得た。
製造例4
1−ドデシルグリセロール−2,3−ジ硫酸ナトリウム塩(化合物11)の製造
ドデシルグリセリルエーテル10g(0.039mol)を無水ピリジンに溶解し、室温下、三酸化硫黄・ピリジン錯体31g(0.195mol)を加え、70℃で1時間攪拌した。ピリジン留去後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して1−ドデシルグリセロール−2,3−ジ硫酸ナトリウム塩11.5gを得た。
1−ドデシルグリセロール−2,3−ジ硫酸ナトリウム塩(化合物11)の製造
ドデシルグリセリルエーテル10g(0.039mol)を無水ピリジンに溶解し、室温下、三酸化硫黄・ピリジン錯体31g(0.195mol)を加え、70℃で1時間攪拌した。ピリジン留去後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して1−ドデシルグリセロール−2,3−ジ硫酸ナトリウム塩11.5gを得た。
製造例5
1−ドデシルグリセロール−2,3−ジリン酸ジナトリウム塩(化合物12)の製造
ドデシルグリセリルエーテル2g(7.7mmol)を無水ピリジンに溶解し、−20℃でジフェニルリン酸クロリド10.4g(0.0387mol)を1時間かけて滴下した。同温度で48時間攪拌した後、イオン交換水0.75gを加え、ピリジンを減圧留去した。残渣をエーテルで抽出し、希塩酸、水で順次洗浄し、エーテルを留去後、カラムクロマトグラフィーに付し、反応中間体2.63gを得た。
次に、反応中間体0.5g(0.69mmol)を酢酸に溶解し、酸化白金0.2gを添加し、水素を吹き込みながら室温下で3時間攪拌した。酸化白金を濾別し、酢酸を留去後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥後、メタノール洗浄して1−ドデシルグリセロール−2,3−ジリン酸ジナトリウム塩0.33gを得た。
1−ドデシルグリセロール−2,3−ジリン酸ジナトリウム塩(化合物12)の製造
ドデシルグリセリルエーテル2g(7.7mmol)を無水ピリジンに溶解し、−20℃でジフェニルリン酸クロリド10.4g(0.0387mol)を1時間かけて滴下した。同温度で48時間攪拌した後、イオン交換水0.75gを加え、ピリジンを減圧留去した。残渣をエーテルで抽出し、希塩酸、水で順次洗浄し、エーテルを留去後、カラムクロマトグラフィーに付し、反応中間体2.63gを得た。
次に、反応中間体0.5g(0.69mmol)を酢酸に溶解し、酸化白金0.2gを添加し、水素を吹き込みながら室温下で3時間攪拌した。酸化白金を濾別し、酢酸を留去後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥後、メタノール洗浄して1−ドデシルグリセロール−2,3−ジリン酸ジナトリウム塩0.33gを得た。
製造例6
1−ドデシルプロパンジオール−3−硫酸ナトリウム塩(化合物25)の製造
1−ドデシルプロパンジオール0.5g(1.8mmol)を無水ピリジンに溶解し、氷冷後、三酸化硫黄・ピリジン錯体0.58g(3.6mmol)を加え、氷冷下、1時間攪拌した。その後、室温中で12時間攪拌し、ビリジン留去後、精製水、水酸化ナトリウム0.072g(1.8mmol)を加え、凍結乾燥して1−ドデシルプロパンジオール−3−硫酸ナトリウム塩0.6gを得た。
1−ドデシルプロパンジオール−3−硫酸ナトリウム塩(化合物25)の製造
1−ドデシルプロパンジオール0.5g(1.8mmol)を無水ピリジンに溶解し、氷冷後、三酸化硫黄・ピリジン錯体0.58g(3.6mmol)を加え、氷冷下、1時間攪拌した。その後、室温中で12時間攪拌し、ビリジン留去後、精製水、水酸化ナトリウム0.072g(1.8mmol)を加え、凍結乾燥して1−ドデシルプロパンジオール−3−硫酸ナトリウム塩0.6gを得た。
製造例7
1−ドデシルプロパンジオール−3−リン酸ジナトリウム塩(化合物26)の製造
1−ドデシルプロパンジオール0.5g(1.8mmol)をヘキサンに溶解し、50℃で105%ポリリン酸0.85g(9mmol)を加え、70℃で12時間攪拌した。その後、蒸留水10gを加え、更に3時間攪拌し、放冷後、エタノールを加え水層を分離した有機層を濃縮後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して1−ドデシルプロパンジオール−3−リン酸ジナトリウム塩0.66gを得た。
1−ドデシルプロパンジオール−3−リン酸ジナトリウム塩(化合物26)の製造
1−ドデシルプロパンジオール0.5g(1.8mmol)をヘキサンに溶解し、50℃で105%ポリリン酸0.85g(9mmol)を加え、70℃で12時間攪拌した。その後、蒸留水10gを加え、更に3時間攪拌し、放冷後、エタノールを加え水層を分離した有機層を濃縮後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して1−ドデシルプロパンジオール−3−リン酸ジナトリウム塩0.66gを得た。
製造例8
ドデシルグルコピラノシドリン酸ジナトリウム塩混合物(化合物27)の製造
ドデシルグルコピラノシド混合物1.0g(2.9mmol)をクロロホルムに溶解し、無水ピリジン0.54g(6.8mmol)を加え、−20℃に冷却後、オキシ塩化リン0.88g(5.7mmol)を加え、4時間攪拌した。その後、大量の氷水中に注ぎ、エタノールを加えて均一にした後、水酸化ナトリウムでpH=8.5まで中和し、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールに溶解後、不溶物を除去し、再び溶媒を留去してドデシルグルコピラノシドリン酸ジナトリウム塩混合物1.20g(2.54mmol)を得た。
ドデシルグルコピラノシドリン酸ジナトリウム塩混合物(化合物27)の製造
ドデシルグルコピラノシド混合物1.0g(2.9mmol)をクロロホルムに溶解し、無水ピリジン0.54g(6.8mmol)を加え、−20℃に冷却後、オキシ塩化リン0.88g(5.7mmol)を加え、4時間攪拌した。その後、大量の氷水中に注ぎ、エタノールを加えて均一にした後、水酸化ナトリウムでpH=8.5まで中和し、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールに溶解後、不溶物を除去し、再び溶媒を留去してドデシルグルコピラノシドリン酸ジナトリウム塩混合物1.20g(2.54mmol)を得た。
製造例9
1−イソステアリルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物31−A、31−B)の製造
トルエン150mlに95%リン酸47.4g(0.459mol)を混合し、窒素雰囲気下、室温下で牛脂由来のイソステアリルアルコールを原料として製造したイソステアリルグリシジルエーテル50g(0.153mol)30分間かけて滴下した。その後、更に2時間攪拌し、蒸留水50g、イソプロピルアルコール25gを加え、水層を分離した。有機層を2.5%硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を濃縮し、粗1−イソステアイリルグリセロール−3−リン酸を得た。得られた粗1−イソステアイリルグリセロール−3−リン酸をエタノール−ヘキサン混合溶媒に溶解し、50℃でL-アルギニン26.65g(0.153mol)を徐々に加え、70℃で2時間攪拌した。ろ過により不溶物を除去し、ろ液を10℃以下に冷却したアセトンに徐々に加え、析出した白色粉末をアセトンで洗浄し、乾燥して1−イソステアリルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩66.0g(収率72%)を得た。同様に、大豆由来のイソステアリルアルコールを原料として製造したイソステアリルグリシジルエーテルを用いて1−イソステアリルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物31−B)を得た。
1−イソステアリルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物31−A、31−B)の製造
トルエン150mlに95%リン酸47.4g(0.459mol)を混合し、窒素雰囲気下、室温下で牛脂由来のイソステアリルアルコールを原料として製造したイソステアリルグリシジルエーテル50g(0.153mol)30分間かけて滴下した。その後、更に2時間攪拌し、蒸留水50g、イソプロピルアルコール25gを加え、水層を分離した。有機層を2.5%硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を濃縮し、粗1−イソステアイリルグリセロール−3−リン酸を得た。得られた粗1−イソステアイリルグリセロール−3−リン酸をエタノール−ヘキサン混合溶媒に溶解し、50℃でL-アルギニン26.65g(0.153mol)を徐々に加え、70℃で2時間攪拌した。ろ過により不溶物を除去し、ろ液を10℃以下に冷却したアセトンに徐々に加え、析出した白色粉末をアセトンで洗浄し、乾燥して1−イソステアリルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩66.0g(収率72%)を得た。同様に、大豆由来のイソステアリルアルコールを原料として製造したイソステアリルグリシジルエーテルを用いて1−イソステアリルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物31−B)を得た。
製造例10
1−(2−ヘプチルウンデシル)−グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物32)の製造
製造例9と同様にして2−ヘプチルウンデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−(2−ヘプチルウンデシル)グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
1−(2−ヘプチルウンデシル)−グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物32)の製造
製造例9と同様にして2−ヘプチルウンデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−(2−ヘプチルウンデシル)グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
製造例11
1−(2−ヘキシルデシル)−グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物33)の製造
製造例9と同様にして2−ヘキシルデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−(2−ヘキシルデシル)グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
1−(2−ヘキシルデシル)−グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物33)の製造
製造例9と同様にして2−ヘキシルデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−(2−ヘキシルデシル)グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
製造例12
1−(2−オクチルドデシル)−グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物34)の製造
製造例9と同様にして2−オクチルドデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−(2−オクチルドデシル)グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
1−(2−オクチルドデシル)−グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物34)の製造
製造例9と同様にして2−オクチルドデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−(2−オクチルドデシル)グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
製造例13
1−[2−(1,3,3−トリメチルブチル)−5,7,7−トリメチルオクチル]−グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物35)の製造
製造例9と同様にして2−(1,3,3−トリメチルブチル)−5,7,7−トリメチルオクチルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−[2−(1,3,3−トリメチルブチル)−5,5,7−トリメチルオクチル]−グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
1−[2−(1,3,3−トリメチルブチル)−5,7,7−トリメチルオクチル]−グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物35)の製造
製造例9と同様にして2−(1,3,3−トリメチルブチル)−5,7,7−トリメチルオクチルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−[2−(1,3,3−トリメチルブチル)−5,5,7−トリメチルオクチル]−グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
製造例14
1−ドデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物36)の製造
製造例9と同様にしてドデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−ドデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
1−ドデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物36)の製造
製造例9と同様にしてドデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−ドデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
製造例15
1−テトラデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物37)の製造
製造例9と同様にしてテトラデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−テトラデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
1−テトラデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物37)の製造
製造例9と同様にしてテトラデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−テトラデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
製造例16
1−ヘキサデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物38)の製造
製造例9と同様にしてヘキサデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−ヘキサデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
1−ヘキサデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物38)の製造
製造例9と同様にしてヘキサデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−ヘキサデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
製造例17
1−オクタデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物39)の製造
製造例9と同様にしてオクタデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−オクタデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
1−オクタデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物39)の製造
製造例9と同様にしてオクタデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−オクタデシルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
製造例18
1−オレイルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物40)の製造
製造例9と同様にしてオレイルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−オレイルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
1−オレイルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物40)の製造
製造例9と同様にしてオレイルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−オレイルグリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
製造例19
1−(2−デシルテトラデシル)−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物41)の製造
製造例9と同様にして2−デシルテトラデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−(2−デシルテトラデシル)グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
1−(2−デシルテトラデシル)−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物41)の製造
製造例9と同様にして2−デシルテトラデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−(2−デシルテトラデシル)グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
製造例20
1−(2−ドデシルヘキサデシル)−グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物42)の製造
製造例9と同様にして2−ドデシルヘキサデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−(2−ドデシルヘキサデシル)グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
1−(2−ドデシルヘキサデシル)−グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩(化合物42)の製造
製造例9と同様にして2−ドデシルヘキサデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、1−(2−ドデシルヘキサデシル)グリセロール−3−リン酸モノアルギニン塩を得た。
化合物1〜42のうちの新規化合物についてのスペクトルデータを表1に示す。
実施例1
1)I型コラーゲン(セルマトリックスType I−A、新田ゼラチン)、MCDB153培地(シグマ社)5倍濃縮液、20mM HEPES(和光純薬工業)及び精製水を氷冷しながらよく混合した後、24穴プレート(ファルコン)に各ウェル500μLずつ注入し、インキュベーターで37℃に加温しゲル化させた。得られたコラーゲンゲルにMCDB153培地を用いてケラチノサイト(NHEK6306、クロネティクス)を2×104cells/cm2で1mLずつ播き、24時間培養した後、ピペットチップを用いてコラーゲンゲルを培養皿から剥離した。その直後最終濃度の100倍に調整した被験物質を10μLずつ添加した。添加1時間後にミノルタα707−siカメラ、50Macroレンズを用い、収縮の様子を撮影した。写真現像後、収縮環をOHP用紙に写し取り、画像解析ソフトImage-Pro PLUS(Media Cybanetics社)により収縮環内の面積を求め、コントロール(ゲル剥離のみ)を100として収縮率(%)を求めた。結果を表2に示す。
1)I型コラーゲン(セルマトリックスType I−A、新田ゼラチン)、MCDB153培地(シグマ社)5倍濃縮液、20mM HEPES(和光純薬工業)及び精製水を氷冷しながらよく混合した後、24穴プレート(ファルコン)に各ウェル500μLずつ注入し、インキュベーターで37℃に加温しゲル化させた。得られたコラーゲンゲルにMCDB153培地を用いてケラチノサイト(NHEK6306、クロネティクス)を2×104cells/cm2で1mLずつ播き、24時間培養した後、ピペットチップを用いてコラーゲンゲルを培養皿から剥離した。その直後最終濃度の100倍に調整した被験物質を10μLずつ添加した。添加1時間後にミノルタα707−siカメラ、50Macroレンズを用い、収縮の様子を撮影した。写真現像後、収縮環をOHP用紙に写し取り、画像解析ソフトImage-Pro PLUS(Media Cybanetics社)により収縮環内の面積を求め、コントロール(ゲル剥離のみ)を100として収縮率(%)を求めた。結果を表2に示す。
表2から明らかなように一般式(1)の化合物は優れたケラチノサイト収縮作用を有する。
実施例2
ニュージーランドホワイトウサギ(オス、約2.5kg)の中から耳の毛穴の目立つ個体を入手し、それを3匹使用した。左耳に2%化合物9(溶媒エタノール)を、右耳を対照部位として溶媒を、耳翼内側に週5日、一日二回、一回150μLを塗布した。
塗布開始から8週間後、皮膚を採取し毛穴の大きさを画像解析で測定した。ウサギを屠殺後、耳を得る。サンプル塗布部周囲にメスを入れ、軟骨の上で皮膚を剥離(軟骨はとらない)する。このとき皮膚の伸展が生じないように注意する。これをコルク板上に広げ、直径6mmのパンチでバイオプシーし、片耳6ケ所から皮膚を採取する。採取は左右で同じ部位からとるようにした。パンチバイオプシーで採取した皮膚は乾燥に注意し、ビデオマイクロスコープ(Hirox製)で40倍に拡大して、画像を取り込んだ。取り込んだ画像からの毛穴の測定は、画像解析ソフト:Image-Pro PLUS(Media Cybanetics社)にておこなった。取り込んだ画像を8ビットグレイスケールに変換し、閾値100で二値化する。この処理後に残った成分から、毛穴以外の成分を除去した。画像上で毛穴一つずつの面積を測定し、パンチ毎の毛穴の面積を算出した。パンチ6個の各毛穴面積の平均値を、各ウサギにおける各サンプル毎の毛穴の大きさとした。
ニュージーランドホワイトウサギ(オス、約2.5kg)の中から耳の毛穴の目立つ個体を入手し、それを3匹使用した。左耳に2%化合物9(溶媒エタノール)を、右耳を対照部位として溶媒を、耳翼内側に週5日、一日二回、一回150μLを塗布した。
塗布開始から8週間後、皮膚を採取し毛穴の大きさを画像解析で測定した。ウサギを屠殺後、耳を得る。サンプル塗布部周囲にメスを入れ、軟骨の上で皮膚を剥離(軟骨はとらない)する。このとき皮膚の伸展が生じないように注意する。これをコルク板上に広げ、直径6mmのパンチでバイオプシーし、片耳6ケ所から皮膚を採取する。採取は左右で同じ部位からとるようにした。パンチバイオプシーで採取した皮膚は乾燥に注意し、ビデオマイクロスコープ(Hirox製)で40倍に拡大して、画像を取り込んだ。取り込んだ画像からの毛穴の測定は、画像解析ソフト:Image-Pro PLUS(Media Cybanetics社)にておこなった。取り込んだ画像を8ビットグレイスケールに変換し、閾値100で二値化する。この処理後に残った成分から、毛穴以外の成分を除去した。画像上で毛穴一つずつの面積を測定し、パンチ毎の毛穴の面積を算出した。パンチ6個の各毛穴面積の平均値を、各ウサギにおける各サンプル毎の毛穴の大きさとした。
各サンプル塗布部位の毛穴の面積を計算したところ、対照部位、0.022mm2に対し化合物9塗布部位は0.015mm2と、約30%化合物9を塗布した方が、毛穴の面積が小さくなっていた。一対検定により有意差検定したところ、危険率5%以下で有意であった。また前記製造例で得られた化合物も、化合物9と同様に毛穴収縮作用を示した。
実施例3 コラーゲンゲル引き締め促進能の測定
真皮モデルである線維芽細胞包埋コラーゲンゲルの引き締め促進能の測定を行った。コラーゲンゲルは文献「J. Cell Science, 102, 315(1992) 」又は「J. Invest. Dermatol, 93, 792(1989)」に準じた方法で作製した。すなわち、氷冷下コラーゲンゲル溶液(新田ゼラチン社製、tapel-A(3.0mg/mL,pH=3))にHEPES、(250mM)の0.05Nの水酸化ナトリウム溶液、DMEM(GIBCO DMEM, Iow glucose )5倍濃縮溶液、FCS(2%、Fatal Calf Serum)、精製水を加え、最後にヒト皮膚線維芽細胞(ヒト包皮由来)の懸濁液を加え、十分に攪拌し気泡を取り除いた後、24穴ディッシュに各ウェル600μLずつ注入し、ただちにインキュベーターで37℃に加温しゲル化させた。3,4時間後、各ウェル1mLの無血清DMEM培地を添加し、周囲をディッシュから剥離しfloatingの状態にした。その18時間後、100〜10μMの被験物質を含有する無血清DMEM培地に培地を交換し、さらに48時間インキュベートした。
ゲル体積測定は、文献(J. Cell Science, 102, 315(1992))に準じた重量測定方法で行った。すなわち10%ホルマリン固定(4℃,24時間)後、水の表面張力をTriton X100(和光純薬社製)(1%)を加えることで減じたのち、重量を測定した。
真皮モデルである線維芽細胞包埋コラーゲンゲルの引き締め促進能の測定を行った。コラーゲンゲルは文献「J. Cell Science, 102, 315(1992) 」又は「J. Invest. Dermatol, 93, 792(1989)」に準じた方法で作製した。すなわち、氷冷下コラーゲンゲル溶液(新田ゼラチン社製、tapel-A(3.0mg/mL,pH=3))にHEPES、(250mM)の0.05Nの水酸化ナトリウム溶液、DMEM(GIBCO DMEM, Iow glucose )5倍濃縮溶液、FCS(2%、Fatal Calf Serum)、精製水を加え、最後にヒト皮膚線維芽細胞(ヒト包皮由来)の懸濁液を加え、十分に攪拌し気泡を取り除いた後、24穴ディッシュに各ウェル600μLずつ注入し、ただちにインキュベーターで37℃に加温しゲル化させた。3,4時間後、各ウェル1mLの無血清DMEM培地を添加し、周囲をディッシュから剥離しfloatingの状態にした。その18時間後、100〜10μMの被験物質を含有する無血清DMEM培地に培地を交換し、さらに48時間インキュベートした。
ゲル体積測定は、文献(J. Cell Science, 102, 315(1992))に準じた重量測定方法で行った。すなわち10%ホルマリン固定(4℃,24時間)後、水の表面張力をTriton X100(和光純薬社製)(1%)を加えることで減じたのち、重量を測定した。
コントロールの体積を100%としたときの、各化合物の相対体積の測定結果を表3に示す。
表3より明らかなように、化合物31−A及び化合物32の作用により、コラーゲンゲルの体積が小さくなり、コラーゲンゲルの引き締めが促進されていることがわかる。
処方例1 化粧水
下記に示す処方の化粧水を常法により調製した。
(成分) (重量%)
化合物1 2.0
化合物6 0.5
グリセリン 5.0
ジプロピレングリコール 4.0
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル(20EO) 1.0
チョウジエキス 1.0
トウヒエキス 1.0
アスナロエキス 0.5
エタノール 8.0
防腐剤 適量
香料 適量
緩衝剤 適量
精製水 バランス
下記に示す処方の化粧水を常法により調製した。
(成分) (重量%)
化合物1 2.0
化合物6 0.5
グリセリン 5.0
ジプロピレングリコール 4.0
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル(20EO) 1.0
チョウジエキス 1.0
トウヒエキス 1.0
アスナロエキス 0.5
エタノール 8.0
防腐剤 適量
香料 適量
緩衝剤 適量
精製水 バランス
処方例2 クリーム(W/O)
下記に示す処方のクリームを常法により調製した。
(成分) (重量%)
化合物9 2.0
化合物7 1.0
マイクロクリスタリンワックス 3.0
ラノリン 3.0
ワセリン 5.0
スクワラン 9.0
オリーブ油 12.0
セスキオレイン酸ソルビタン 3.0
トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20EO) 3.0
オオムギエキス 2.0
プラセンタエキス 1.0
アルブチン 1.0
コウジ酸 1.0
ホスファチジルコリン 1.0
香料 適量
緩衝剤 適量
精製水 バランス
下記に示す処方のクリームを常法により調製した。
(成分) (重量%)
化合物9 2.0
化合物7 1.0
マイクロクリスタリンワックス 3.0
ラノリン 3.0
ワセリン 5.0
スクワラン 9.0
オリーブ油 12.0
セスキオレイン酸ソルビタン 3.0
トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20EO) 3.0
オオムギエキス 2.0
プラセンタエキス 1.0
アルブチン 1.0
コウジ酸 1.0
ホスファチジルコリン 1.0
香料 適量
緩衝剤 適量
精製水 バランス
処方例3 化粧水
下記に示す処方の化粧水を常法により調製した。
(成分) (重量%)
化合物31−A 2.0
グリセリン 5.0
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル(20EO) 0.1
L−アルギニン 0.6
チューベロースポリサッカライド液 10.0
エタノール 10.0
防腐剤 適量
香料 適量
緩衝剤 適量
精製水 バランス
下記に示す処方の化粧水を常法により調製した。
(成分) (重量%)
化合物31−A 2.0
グリセリン 5.0
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル(20EO) 0.1
L−アルギニン 0.6
チューベロースポリサッカライド液 10.0
エタノール 10.0
防腐剤 適量
香料 適量
緩衝剤 適量
精製水 バランス
処方例4 化粧水
下記に示す処方の化粧水を常法により調製した。
(成分) (重量%)
化合物32 2.0
グリセリン 5.0
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル(20EO) 0.1
L−アルギニン 0.6
チューベロースポリサッカライド液 10.0
エタノール 10.0
防腐剤 適量
香料 適量
緩衝剤 適量
精製水 バランス
下記に示す処方の化粧水を常法により調製した。
(成分) (重量%)
化合物32 2.0
グリセリン 5.0
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル(20EO) 0.1
L−アルギニン 0.6
チューベロースポリサッカライド液 10.0
エタノール 10.0
防腐剤 適量
香料 適量
緩衝剤 適量
精製水 バランス
Claims (1)
- 次の一般式(1):
R1−OG (1)
〔式中、R1は炭素数8〜32のアルキル基又はアルケニル基を示し、OGは、少なくとも一つの水酸基が硫酸化又はリン酸化された多価アルコール、単糖又はオリゴ糖の水酸基から水素を除いた残基を示す〕
で表される化合物又はその塩を有効成分とするケラチノサイト収縮剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006123343A JP2006199718A (ja) | 2000-10-12 | 2006-04-27 | ケラチノサイト収縮剤 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000311627 | 2000-10-12 | ||
JP2006123343A JP2006199718A (ja) | 2000-10-12 | 2006-04-27 | ケラチノサイト収縮剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001199039A Division JP3887185B2 (ja) | 2000-10-12 | 2001-06-29 | 毛穴収縮剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000302666A (ja) * | 1999-04-22 | 2000-10-31 | Kao Corp | 皮膚弾力性改善剤 |
JP2001192315A (ja) * | 2000-01-07 | 2001-07-17 | Kao Corp | 皮膚弾力性改善剤 |
-
2006
- 2006-04-27 JP JP2006123343A patent/JP2006199718A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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