JP2006193441A - 水溶性カンプトテシン製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】長鎖アルキル基を有する安息香酸誘導体を用いるカンプトテシンまたはその誘導体の可溶化方法、および、その可溶化方法による長鎖アルキル基を有する安息香酸誘導体およびカンプトテシンまたはその誘導体を含有するリポソームからなる医薬組成物。
【選択図】 なし
Description
既存の制癌薬がDNAトポイソメラーゼIIの阻害剤であるのに対して、カンプトテシンはDNAトポイソメラーゼIを阻害することにより、顕著な抗腫瘍活性を示すので、薬剤耐性を示す癌の治療に用いることができることから注目を集めている。しかし、カンプトテシンは水に難溶性であり、塩基性は弱く、塩酸などの鉱酸とも水溶性の塩を作らないので、水溶性の製剤化をすることが難しい。そのため、臨床では、水溶性のカンプトテシン誘導体である塩酸イリノテカンやトポテカンが用いられている。しかし、これらの誘導体はカンプトテシンよりも活性が低いことが知られている。また、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液中では、カンプトテシンのE環ラクトンが開環し、溶解度は高まるが、この構造変化によって抗腫瘍効果は減弱することが報告されている。
従って、現在でも、カンプトテシンあるいはその難水溶性誘導体の新たな可溶化方法が望まれている。
本発明におけるカンプトテシンまたはその誘導体としては、天然のカンプトテシン、天然由来のカンプトテシン誘導体、全合成で得られたカンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体、または、天然のカンプトテシン等を原料に用いて化学修飾して得られる半合成のカンプトテシン等が挙げられる。例えば、10−ヒドロキシカンプトテシン、11−ヒドロキシカンプトテシン、9−メトキシカンプトテシン、10−メトキシカンプトテシン、11−メトキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、7−エチルカンプトテシン、9−ニトロカンプトテシン、10,11−メチレンジオキシカンプトテシン、9−アミノ−10,11−メチレンジオキシカンプトテシン、9−クロロ−10,11−メチレンジオキシカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン等である。本発明は、その中でも、特にカンプトテシンおよびその難水溶性誘導体の可溶化に対して顕著な効果がある。
リポソーム組成中の長鎖アルキル基を有する安息香酸誘導体量は、モル比で、1〜25%、好ましくは5〜15%である。
リポソーム組成中のカンプトテシンの含有量、モル比で、1〜25%、好ましくは5〜15%である。
リポソームはサイズのコントロールや、官能基を有する脂質誘導体による表面修飾が可能であり、それらを適切に行うことによって、さらに抗腫瘍効果を高めることができる。
PEG2000-DSPE、HSPC、OAは日本油脂株式会社、CPT、Chは和光純薬工業株式会社、HSAはシグマ化学薬品株式会社から購入した。ALは、Bull. Chem. Soc. Jpn. (2001) 74, 733-738に従って合成した。
リポソームの構成脂質として、HSPC、Ch、OA、PEG2000-DSPE、ALを用い、HSPC/Ch/OA/PEG2000-DSPE (7:3:1:0.4 molar ratio)をOA-L、HSPC/Ch/OA/AL/PEG2000-DSPE(7:3:1:1:0.4 molar ratio)をAL-Lとし、それぞれのCPT担持リポソームの調製を行った。
CPT担持リポソームの調製方法には薄膜法を用いた。各組成の脂質とCPTをクロロホルムとメタノールの混液(4:1 v/v)に溶かし、ロータリーエバポレーターで溶媒を取り除き、窒素置換を行い、薄膜を得た。この薄膜に、総脂質濃度として20mMになるようにリン酸緩衝液(pH=6.02)を加え、バス型の超音波装置により超音波を約30分照射し、大きい粒子を取り除くため遠心分離(3,400rpm 10min)し、上清を回収し、CPT担持リポソームを得た。
CPT担持リポソームの粒子径は電気泳動光散乱光度計を用いて測定した。またCPTの担持率はCPT担持リポソームを超遠心分離(48,000rpm, 1hr)し、リポソームを沈殿させ、その上清を蛍光光度計(ex369nm, em426nm)で測定し、仕込み量に対する比率として算出した。
AL-Lを用いたCPT担持リポソームの粒子径は約140nmであり、CPT担持リポソームの薬物担持率は70〜90%と高い担持率を持つCPT担持リポソームを調製することができた。
CPT担持リポソームを雄性のddYマウス(18-20g)に尾静脈内注射(2.5mgCPT/kg)し、投与4時間後に、採血し、血漿サンプルを得た。クロロホルム:メタノール(4:1 v/v)でCPTを抽出し、血中濃度をHPLCで定量した。HPLCの条件として、移動相はアセトニトリル:1%トリエチルアミンアセテート緩衝液(pH=5.5)=23:77(v/v)を用いた。流速は、1ml/minとし、サンプルを25μlずつ測定した。C18(150×4.6 mmI.D.)カラムで分離し、蛍光検出器(ex369nm em426nm)で検出した。
実施例1で調製したCPT担持リポソームを用いて、それぞれの4時間後の血中濃度を求めたところ、OA-Lの0.31%に対し、AL-Lは1.21%と、ALを添加したリポソームの方が4時間後の血中薬物残存率が高いことが明らかとなった。
リポソームの脂質二重膜表面に蛋白やペプチドを結合させると血中半減期が長くなることが知られている。そこで、リポソーム表面に蛋白質であるヒト血清アルブミン(HSA)を吸着させ、血中滞留性の向上を図った。8%のHSA溶液を調製し、1:1(volume ratio)の割合で、実施例1で調製したCPT担持リポソーム(AL-L)と混合し、室温で1時間インキュベーションし、HSA吸着CPT担持リポソーム(HSA-AL-L; HSA4%)を調製した。
5週齢のCDF1(雌18-20g n=5)マウスにColon26細胞(結腸癌細胞)1.0×105Cellを右横腹に皮下移植した担癌マウスを作成した。移植後15日目の担癌マウスに、HSA吸着CPT担持リポソームを10mg/kg単回投与または2回投与、対照として生理食塩液単回投与し、その比較検討を行った。投与後8日間における腫瘍の拡大の様子と体重の変化を測定した。腫瘍の大きさは、下の式によって腫瘍の体積として算出した。
Tumor volume (mm3)=π/6×長径×短径2
HSA-AL-Lを用いて抗腫瘍効果を検討した結果を[図1]に示す。HSA-AL-L(10mg/kg×1)単回投与群は生理食塩液投与群に比べて有意に腫瘍の成長を抑えた。また、2回投与群は3日後に2回目の投与後2日間ですべてのマウスが死亡した。これは可溶化により、致死量を越える充分量のCPTが投与可能であることを示唆している。また、単回投与群はsaline群と体重変化を比較すると有意な差がなく、副作用である下痢も観察されなかったため、CPTによる毒性はみられないと考えられる。
Claims (4)
- 長鎖アルキル基を有する安息香酸誘導体を用いるカンプトテシンまたはその誘導体の可溶化方法。
- 長鎖アルキル基を有する安息香酸誘導体として、3,5−ビス(アルキルオキシ)安息香酸を用いる、請求項1に記載のカンプトテシンまたはその誘導体の可溶化方法。
- 長鎖アルキル基を有する安息香酸誘導体およびカンプトテシンまたはその誘導体を含有するリポソームからなる医薬組成物。
- 長鎖アルキル基を有する安息香酸誘導体として、3,5−ビス(アルキルオキシ)安息香酸を用いる、請求項3に記載の医薬組成物。
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