JP2006102512A - 抗生物質／抗生物質類を含有するｐｍｍａ−骨セメント - Google Patents

Abstract

【課題】極めて良好な初期の抗生物質／抗生物質類−放出を示すＰＭＭＡ−骨セメント。
【解決手段】１〜７０μｍの範囲内の粒径を有する互いに結合されているガラス状の抗生物質／抗生物質類−一次粒子から構成されている５０〜１０００μｍの範囲内の粒径を有する水溶性でガラス状の抗生物質／抗生物質類−グラニュール０．１〜５．０質量％が粉末成分中に含まれている抗生物質／抗生物質類を含有するＰＭＭＡ−骨セメント。
【選択図】なし

Description

本発明の対象は、粉末成分及び液状成分を有する抗生物質／抗生物質類を含有するＰＭＭＡ−骨セメントである。

抗生物質類を含有するＰＭＭＡ−骨セメント（ポリメタクリル酸メチル−骨セメント）はH. W. Buchholz及びKulzer社の研究に基づいて２０世紀の６０年代以来公知である (W. Ege, K.-D. Kuehn: Industrial development of bone cement- 25 years of experience. In: bone Cement and Cementing Technique. G. H. I. M. Walenkamp, D. W. Murray編, Springer Verlag Heidelberg 2001, 印刷中; H. W. Buchholz, E. Engelbrecht: Ueber die Depotwirkung einiger Antibiotika beim Vermischen mit dem Kunstharz Palacos. Chirurg 41 (1970) 511-515)。これらのＰＭＭＡ−セメントは幅広い受入れ性を見出しており、かつ体内プロテーゼ(Endoprothesen)の固定に大規模に使用される(K.-D. Kuehn: Knochenzemente fuer die Endoprothetik: ein aktueller Vergleich der physikalischen und chemischen Eigenschaften handelsueblicher PMMA-Zemente. Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York, 2001)。ＰＭＭＡ−骨セメント中に組み込まれた抗生物質は植込み後に多少迅速に骨セメント／骨の界面で局所的に放出され、かつそこで細菌定着を防止すべきである。できるだけ高い初期放出が得られるように努力されるので、臨床的に最も関連のある病原菌に対する使用された抗生物質の最小殺菌濃度（ＭＢＫ）が骨セメント／骨の界面で確実に達成され、かつ上回る。ＰＭＭＡ−骨セメントにおいてこれまで最も頻繁に使用される抗生物質は広範囲に有効なゲンタマイシンである。
W. Ege, K.-D. Kuehn: Industrial development of bone cement- 25 years of experience. In: bone Cement and Cementing Technique. G. H. I. M. Walenkamp, D. W. Murray編, Springer Verlag Heidelberg 2001 H. W. Buchholz, E. Engelbrecht: Ueber die Depotwirkung einiger Antibiotika beim Vermischen mit dem Kunstharz Palacos. Chirurg 41 (1970) 511-515 K.-D. Kuehn: Knochenzemente fuer die Endoprothetik: ein aktueller Vergleich der physikalischen und chemischen Eigenschaften handelsueblicher PMMA-Zemente. Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York, 2001

本発明の基礎となっているのは、極めて良好な初期の抗生物質／抗生物質類−放出を示すＰＭＭＡ−骨セメントを開発するという課題である。前記の抗生物質は、骨セメントの硬化後の最初の２４時間以内に骨セメントから高い量で放出されるべきである。

前記課題は請求項１の対象により解決される。有利な態様は従属請求項に記載されている。ＰＭＭＡ−骨セメントは、５０〜１０００μｍ、好ましくは６３〜９００μｍの範囲内の粒径を有する水溶性でガラス状の抗生物質／抗生物質類−グラニュール０．１〜５．０質量％が粉末成分中に含まれており、前記グラニュールが１〜７０μｍの範囲内の粒径を有する互いに結合されていてガラス状の抗生物質／抗生物質類−一次粒子から構成されていることにより特徴付けられている。

ＰＭＭＡ−骨セメントの粉末成分は、少なくとも１つの粉末状ポリメタクリル酸メチル又はメチルメタクリレートとメチルアクリレートとから構成されているコポリマー、粉末状レントゲン不透明化剤、例えば二酸化ジルコニウム及び／又は硫酸バリウム、及びラジカル開始剤、例えばジベンゾイルペルオキシドからなる混合物であると理解される。場合により、粉末成分の構成要素は薬剤学的に許容できる着色剤で着色されている。粉末成分は、ラジカル活性剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンが溶解されているメチルメタクリレート（ＭＭＡ）から構成されている液状成分との混合後に、可塑的に加工可能な素地をもたらし、この素地は数分後に、メチルメタクリレートのラジカル重合が始まることにより自力で硬化する。

ガラス状の抗生物質／抗生物質類−グラニュールという概念は、光学顕微鏡的に確認可能な結晶質構造を有さず、かつ透明及び／又は不透明に見える１つ又はそれ以上の抗生物質類からなるグラニュールであると理解される。抗生物質／抗生物質類−グラニュールはガラス状の外観を有する。さらに抗生物質／抗生物質類−グラニュールは約５０〜１０００μｍの粒径を有し、かつガラス状で互いに堅固に結合されている抗生物質／抗生物質類−一次粒子から構成されている。互いに堅固に結合されているガラス状の抗生物質／抗生物質類−一次粒子という概念は、互いに結合されている一次粒子から構成されているグラニュールが、一次粒子へのグラニュールの著しい崩壊が行われることなく、粉末成分の研磨作用のあるレントゲン不透明化剤、例えば二酸化ジルコニウム及び硫酸バリウムで問題なく粉砕されることができるか、又は適している装置を用いて混合されることができるように安定であると理解される。これに関連して同様にガラス状は、光学顕微鏡的に一次粒子中で結晶が確認不可能であり、かつ一次粒子自体が結晶ではないことを意味する。さらにガラス状という概念は、一次粒子が透明及び／又は不透明に見えることを意味する。

本発明により製造されるＰＭＭＡ−骨セメントは３７℃での試験管内条件下で極めて高い抗生物質−放出を示した。

ガラス状の一次粒子の粒界が抗生物質／抗生物質類−グラニュールの表面上でのみ光学顕微鏡的に確認可能であることは有利である。このことは、光学顕微鏡的にグラニュールの表面状態から抗生物質／抗生物質類−一次粒子のサイズへ近似して推量されることができることを意味する。

少なくとも１つの代表例からなる抗生物質／抗生物質類−グラニュールが、アミノグリコシド−抗生物質類、リンコサミド(Lincosamid)−抗生物質類、フルオロキノロン−抗生物質類、グリコペプチド−抗生物質類及びニトロイミダゾール類の群の少なくとも１つからなっていることは好都合である。ニトロイミダゾール類の群からの抗菌的に有効な化学療法剤は単純に抗生物質であるとも理解される。これらの化学療法剤は嫌気性病原菌に対して主に殺菌作用を有する。

抗生物質／抗生物質類−グラニュールが好ましくは硫酸ゲンタマイシン、塩酸ゲンタマイシン、硫酸アミカシン、塩酸アミカシン、硫酸トブラマイシン、塩酸トブラマイシン、塩酸クリンダマイシン、塩酸リンコサミン(Lincosaminhydrochlorid)、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、テイコプラニン、バンコマイシン、ラモプラニン(Ramoplanin)、メトロニダゾール、チニダゾール又はオミダゾール(Omidazol)又はそれらの混合物からなっていることは好都合である。これらの水溶性の抗生物質塩類及び抗生物質類に加えて、抗生物質類の水に微溶性の塩の形でも、例えばパルミチン酸塩類、ミリスチン酸塩類及びラウリン酸塩類が付加的に抗生物質／抗生物質類−粒子中に組み込まれていてよい。さらにオキサゾリドン類(Oxazolidone)、例えばリネゾリド(Linezolid)の群からの抗生物質類をグラニュール中へ一緒に組み込むことも可能である。

さらに、抗生物質／抗生物質類−グラニュールが場合により助剤として付加的にポリビニルピロリドン及び／又はポリエチレングリコール及び／又はポリエチレンオキシド及び／又はマルトース及び／又はソルビトール及び／又はマンニトールを含有することは有利である。これらの助剤により抗生物質／抗生物質類−グラニュールは安定化されることができる。同様に本発明の範囲内で抗生物質／抗生物質類−グラニュールは毒物学的に許容できる他のポリマー、例えばゼラチン、コラーゲン及びデキストランにより安定化されている。さらに本発明の範囲内で本発明による抗生物質／抗生物質類−グラニュールから、抗生物質／抗生物質類−結晶から形成されているグラニュールが誘導されることができ、前記結晶は接着助剤を用いてセメント接合又はセメント充填されて５０〜１０００μｍ、好ましくは６３〜９００μｍの範囲内の粒度を有する抗生物質／抗生物質類−グラニュールへ変換された。

本発明は２つの例に関して説明されるが、しかし本発明を限定するものではない。

例１：
図１には、１２５〜２５０μｍのふるい分級物の硫酸ゲンタマイシンからなる本発明による典型的な抗生物質−グラニュールが表現されており、その際に一次粒子が表面構造上で明らかに確認可能である。

例２：
本発明によるＰＭＭＡ−骨セメントの試験のために試験体の放出検査を実施した。まず最初に骨セメントPalacos^（Ｒ）(Heraeus Kulzer)の粉末成分４０．０ｇをその都度、
変型ａ）＜６３μｍのふるい分級物の硫酸ゲンタマイシン０．８ｇ
変型ｂ）６３〜２５０μｍのふるい分級物の、一次粒子から構成されているガラス状の硫酸ゲンタマイシン−グラニュール０．８ｇ
と混合することにより試験体の調製を行った。その後、これらの変性された粉末成分をその都度モノマー成分２０．０ｇと混合した。生素地を形成させ、これを中空の型中で塑造し、そこで数分後に硬化した。生じた円柱形の試験体は１ｃｍの高さ及び２．５ｃｍの直径を有していた。セメント変型１個当たりその都度５個の試験体を製造した。試験体を３７℃でその都度蒸留水２０ｍｌ中に別個に浸漬させた。毎日放出媒体を完全に取り出し、その中で放出されたゲンタマイシン量を測定した。ついで試験体を３７℃でその都度新鮮な蒸留水２０ｍｌ中に再び貯蔵した。放出されたゲンタマイシンの測定をAbott社のＴＤＸ−分析器を用いて行った。その都度放出されたゲンタマイシン塩基質量を、次の表中に試験体１ｇ当たり、放出媒体中の試験体の貯蔵時間に応じて記載した。

１２５〜２５０μｍのふるい分級物の硫酸ゲンタマイシンからなる本発明による典型的な抗生物質−グラニュールを示す図。

Claims (6)

1. 粉末成分及び液状成分を有する抗生物質／抗生物質類を含有するＰＭＭＡ−骨セメントにおいて、
   １〜７０μｍの範囲内の粒径を有する互いに結合されているガラス状の抗生物質／抗生物質類−一次粒子から構成されている水溶性でガラス状の抗生物質−／抗生物質類−グラニュール０．１〜５．０質量％が粉末成分中に含まれていることを特徴とする、抗生物質／抗生物質類を含有するＰＭＭＡ−骨セメント。
2. 抗生物質／抗生物質類−グラニュールが５０〜１０００μｍの範囲内の粒径を有している、請求項１記載のＰＭＭＡ−骨セメント。
3. ガラス状の抗生物質／抗生物質類−一次粒子の粒界が抗生物質／抗生物質類−グラニュールの表面上でのみ光学顕微鏡的に確認可能である、請求項１記載のＰＭＭＡ−骨セメント。
4. 少なくとも１つの代表例からなる抗生物質／抗生物質類−グラニュールが、アミノグリコシド−抗生物質類、リンコサミド−抗生物質類、フルオロキノロン−抗生物質類、グリコペプチド−抗生物質類又はニトロイミダゾール類の群の１つからなっている、請求項１、２又は３記載のＰＭＭＡ−骨セメント。
5. 抗生物質／抗生物質類−グラニュールが、硫酸ゲンタマイシン、塩酸ゲンタマイシン、硫酸アミカシン、塩酸アミカシン、硫酸トブラマイシン、塩酸トブラマイシン、塩酸クリンダマイシン、塩酸リンコサミン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、テイコプラニン、バンコマイシン、ラモプラニン、メトロニダゾール、チニダゾール又はオミダゾール又はその混合物からなっている、請求項１から４までのいずれか１項記載のＰＭＭＡ−骨セメント。
6. 抗生物質／抗生物質類−グラニュールが助剤として付加的にポリビニルピロリドン及び／又はポリエチレングリコール及び／又はポリエチレンオキシド及び／又はマルトース及び／又はソルビトール及び／又はマンニトールを含有している、請求項１から５までのいずれか１項記載のＰＭＭＡ−骨セメント。