TWI465266B - 用於骨水泥之添加劑及包含有該添加劑的骨水泥 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種用於骨水泥之添加劑；本發明另關於一種骨水泥，尤指一種包含前述添加劑，且具有較高藥物釋放速率之骨水泥。
於矯形外科移植中，諸如完全髖關節取代，骨水泥(bone cement)係一種用於人工替代物(prothesis)及骨頭之間的灌漿劑(grouting agent)，亦可用於固定人工替代物。骨水泥最常見的問題在於術後感染，而具有抗生素承載(antibiotic-loaded)之骨水泥係一種可避免及治療人工替代物感染的方法。Virto等人研究改良的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)骨水泥，其包含不同比例之建它黴素(gentamicin)以及可釋放調節劑(modulator)諸如乳糖(lactose)或羥丙甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)；Frutos等人添加乳糖至聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥以承載建它黴素硫酸鹽(gentamicin sulphate)，其中乳糖可調控釋放建它黴素硫酸鹽。Padilla等人研究具有氫氧磷灰石(hydroxyapatite)、聚甲基丙烯酸甲酯及聚甲基丙烯酸乙酯[poly(ethyl methacrylate)]之樣本可釋放建它黴素硫酸鹽，且建它黴素硫酸鹽釋放百分比隨著氫氧磷灰石含量增加而增加。Cornell等人揭露具有抗生素承載之骨誘導瓷珠(osteoinductive ceramic bead)可有效消滅骨髓腔(osteomyelitic cavity)之細菌；Dimaio等人揭露以含浸有塞普沙辛(ciprofloxacin-impregnated)之聚甲基丙烯酸甲酯
水泥珠(cement bead)可用於慢性骨髓炎(Chronic osteomyelitis)之局部釋放(local deluvery)；Steven等人揭露具有含浸抗生素之Palacos®骨水泥於全膝關節形成術(total knee arthroplasty)可提供有效的局部藥物傳導；Neut等人揭露骨水泥承載結合建它黴素及梭鏈孢酸(fusidic acid)具有87%抗菌活性(antimicrobial activity)；Goodwin等人揭露正常及低黏度(viscosity)之聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥可釋放生物活性重組人類生長荷爾蒙(bioactive recombinant human growth hormone)；Gerhart等人揭露包含有建它黴素及萬古黴素(vancomycin)之可生物分解(biodegradable)及粒子(particulate)組成之骨水泥可用於治療及預防大鼠金黃色葡萄球菌骨髓炎(Staphylococus aureus osteomyelitis)。
儘管具有抗生素承載之骨水泥容易於商業上取得，但現有技術之骨水泥皆具有以下缺點：(1)具有抗生素承載之骨水泥難以控制及維持足夠之機械強度以及(2)具有抗生素承載之骨水泥的抗生素釋放速率低，使得後續恐感染具有抗藥性(antibiotics-resistant)之凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci,CNS)。
許多因素影響具有抗生素承載之骨水泥釋放抗生素，諸如水泥特性、表面粗糙度及骨水泥之濕潤性(wettability)。其中起始釋放速率會隨著表面粗糙度增加而增加，這是因為粗造的表面具有較大的面積可釋放；為了維持釋放，必須讓液體可穿透水泥，因此，抗生素總釋放量主要受骨水泥之孔隙度(porosity)及濕潤性影響。骨水泥之孔隙度係由於骨水泥於混合及固化(solidification)時，空氣進入所導致，所以提
升骨水泥之孔隙度會降低骨水泥之機械特性。現有技術係藉由提升骨水泥濕潤性或提升具有抗生素承載之骨水泥的抗生素量，以解決具有抗生素承載之骨水泥之抗生素低釋放的問題，但當骨水泥含有抗生素時，其機械強度弱於普通骨水泥。
鑒於現有技術之具有抗生素承載之骨水泥的藥物釋放速率低以及機械強度弱的缺點，故本發明之目的在於提供一種用於骨水泥之添加劑及包含有該添加劑的骨水泥，該骨水泥具有較高藥物釋放速率且不影響骨水泥之機械強度。
為達上述目的，本發明提供一種用於骨水泥之添加劑，其包含聚合交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)[cross-linked poly(methyl methacrylate-acrylic acid sodium salt-allylmethacrylate),cross-linked poly(MMA-AAS-AMA)]。
較佳的，所述之聚合交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)之體積比係介於70：30：10至80：20：10之間。
本發明另提供一種骨水泥，其包含前述之用於骨水泥之添加劑、骨水泥主劑以及至少一藥物，該骨水泥具有較高的藥物釋放速率。
依據本發明，「骨水泥主劑」於此所涉係可為任一商業上購得之習用骨水泥，其中該骨水泥主劑包含液體及粉體兩部分，該液體含有單體、催化劑及抑制劑，該粉體含
有聚合物及起始劑；於使用時，係將粉體與液體相混合，以進行聚合反應後，固化形成固體以當作人工填充物使用。
較佳的，所述之骨水泥主劑包括，但不限於聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚苯乙烯)[poly(methylmethacrylate)-co-styrene]、聚(甲基丙烯酸甲酯)、起始劑、甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate)、N,N-二甲基對甲苯胺(N,N-Dimethyl-p-toluidine)以及對苯二酚(hydroquinone)。
更佳的，所述之骨水泥主劑更包含顯影劑，該顯影劑可協助觀察骨水泥植入人體之位置。
更佳的，所述之骨水泥主劑之粉體係40公克(g)，其包含：87.5 w/w%聚(甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯)、10 w/w%硫酸鋇(barium sulfate)，作為顯影劑；1 w/w%至2.5 w/w%過氧化苯甲醯(benzoyl peroxide)，作為起始劑；液體係20毫升(mL)，包含99.25 v/v%甲基丙烯酸甲酯，作為單體；0.75 v/v% N,N-二甲基對甲苯胺(N,N-Dimethyl-p-toluidine)，作為催化劑；以及75±10百萬分之一(ppm)對苯二酚，作為抑制劑。
較佳的，所述之藥物占整體骨水泥之重量百分比係介於0.5%至10%。
較佳的，所述之藥物包括，但不限於抗生素、止痛劑及生長因子(growth factor)。
更佳的，所述之抗生素包括，但不限於萬古黴素(vancomycin)、頭孢華定(cephradine)、青黴素G(penicillin G)、頭孢他汀(ceftazidime)、安比西林(ampicillin)、紅黴素(erythromycin)及建它黴素(gentamicin)。
更佳的，所述之止痛劑包括，但不限於可多普洛菲(ketoprofen)、阿斯匹靈(aspirin)及乙醯胺苯酚(acetaminophen)。
更佳的，所述之生長因子包括，但不限於轉變生長因子(transforming growth factor beta,TGF-β)、類胰島素生長因子(insulin like growth factor-1,IGF-1)、骨形成蛋白-2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)及骨形成蛋白-7(bone morphogenetic protein-7,BMP-7)。
較佳的，所述之藥物釋放速率包括起始藥物釋放速率、於第432小時至第1440小時之間的藥物釋放速率(每小時釋放毫克藥物，mg/hour)以及一個星期後藥物總釋放量(佔總量之百分比)。
依據本發明，「藥物釋放速率」於此處係指本發明之骨水泥應用於植入人體後，所釋放藥物之速率；以「起始釋放速率」為例，係指本發明之骨水泥應用於植入人體後6小時內之藥物釋放速率，該起始釋放速率係以每小時每平方公分釋放微克藥物(μg/cm2
/h)為單位。
更佳的，所述之起始藥物釋放速率係介於5 μg/cm2
/h至50 μg/cm2
/h之間。
更佳的，所述之第432小時至第1440小時之間的藥物釋放速率係介於1×10-5
mg/hour至5×10-5
mg/hour之間。
更佳的，所述之一個星期後藥物總釋放量係介於5%至20%之間。
依據本發明，「機械強度」於此所涉係包括骨水泥之抗壓強度及接觸角測試；本發明之較佳實施例中，抗壓強
度係介於70 MPa至90 MPa之間；接觸角係介於65 degree至75 degree之間。
本發明之用於骨水泥之添加劑中的聚合交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)具有吸水膨脹的特性；本發明之骨水泥藉由該添加劑之聚合交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)可增加藥物通透度和潤濕性；且藉由調控添加劑之甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸鈉鹽以及甲基丙烯酸烯丙酯之體積比例，使得本發明之骨水泥整體具有較高的藥物釋放速率，並可降低外科移植感染之風險。
本發明透過以下的實施例證實本發明提供之用於骨水泥之添加劑，添加於作為骨骼替代性基質的骨水泥主劑(諸如於任一習用骨水泥)，可達到增加藥物釋放速率之功效，而降低使用骨水泥之外科移植手術的感染風險，其應用不限於下述實施例中所使用的特定習用骨水泥主劑。
材料與方法
以2,2-偶氮雙異丁腈(2,2-azobisisobutyronitrile,AIBN)(購自於日本昭和化學工業株式會社，Showa Chemical Co,Ltd)做為自由基(free radical)聚合反應(polymerization)的起
始劑(initiator)，再將甲基丙烯酸甲酯(購自於日本關東化學株式會社)、丙烯酸(係購自於美國Alfa Aesar公司)以及甲基丙烯酸烯丙酯單體(係購自於美國Acros Organics公司)分別以80 mL、20 mL及10 mL以及70 mL、30 mL及10 mL與每100毫升0.1克(0.4 g/100 mL)之起始劑加以混合，並分別放入玻璃試管(glass test tube)中，再將玻璃試管緊密封合並筆直放入恆溫水槽，並將溫度以每小時3℃(℃/hr)逐漸上升至65℃並維持2天。接著，將玻璃試管由水浴槽取出，待冷卻後將試管弄破以取出聚合物樣本。上述初始聚合化階段完成後，樣本後硬化(postcure)且已完全交聯反應(cross-linking reaction)，並確保無遺漏游離單體(free monomer)。再將各樣本放置於具有溫度調控之烘箱，並使每分鐘1℃緩慢上升至150℃。各樣本放置於150℃至少需歷經5小時，之後再歷經隔夜(overnight)冷卻(cooling)。再將1莫耳濃度(M)之氫氧化鈉溶液(sodium hydroxide,NaOH)滴入於已交聯之聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸-甲基丙烯酸烯丙酯)[cross-linked poly(MMS-AA-AMA)]歷經數天，直至完全飽和(full saturation)，再利用蒸餾水(distilled water)中洗使之形成交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)。將上述交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)選擇性地乾燥及沖洗數次，最後將乾燥之交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸-甲基丙烯酸烯丙酯)磨碎成粉末，並以140篩孔之過濾器進行篩選。
Osteobond®
骨水泥主劑係購自於美國Zimmer公司，並
以Osteobond®
骨水泥主劑之(1)10 mL液體(2)20 g粉體以及(3)0.844 g可多普洛菲粉體充分混合而形成一具有承載可多普洛菲之骨水泥(本實施例中，可多普洛菲於骨水泥粉體部分之重量百分比係4.22%)，並以該具有承載可多普洛菲之骨水泥作為控制組。
將由製備例1所製得不同比例之1 g交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽)粉末與Osteobond®
骨水泥主劑之(1)10 mL液體(2)19 g粉體以及(3)0.844 g可多普洛菲粉體充分混合，而形成各骨水泥混合物，各骨水泥混合物經聚合反應後會固化成所需之形狀，即可獲得各骨水泥樣本；各骨水泥混合物之組成如下列表1所示。
如表1所示，控制組骨水泥具有20 g粉體及0.844 g可多普洛菲。
系統80-19-S-k骨水泥係具有藥物承載之交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)骨水泥，其粉體部分包括19 g粉體、1 g且體積比為80：20：10交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)以及0.844 g可多普洛菲。
系統70-19-S-k骨水泥係具有藥物承載之交聯聚(甲基
丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)骨水泥，其粉體部分包括19 g粉體1g且體積比為70：30：10之1 g交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)以及0.844 g可多普洛菲。
本實施所述之「膨脹測試」係指控制組骨水泥以及具有不同比例之甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯之骨水泥(系統80-19-S-k以及系統70-19-S-k骨水泥)之重量及體積的改變。
將製備例2所得之各骨水泥樣本於37℃完全浸於10 mL磷酸鹽溶液(phosphate buffer solution,PBS)，以模擬各骨水泥樣本應用於植入人體之試驗；其中磷酸鹽溶液包含pH7.4每公升8.76克(g/L)氯化鈉、0.87 g/l磷酸氫鉀及0.68 g/l磷酸二氫鉀。在設計的取樣間隔中，各骨水泥樣本被放置於10 mL新鮮磷酸鹽溶液中，並取出10 mL磷酸鹽溶液做為藥物釋放分析使用。各骨水泥樣本的尺寸係直徑6.0毫米(mm)及長12.5 mm。
為了測量膨脹百分比，於各骨水泥樣本表面乾燥後，於不同時間間隔測量各樣本之重量及體積；任一時間點之膨脹重量百分比如下列公式計算：%W=[Wt
-Wo
/Wo
]x 100
其中Wt
係樣本於t時間之重量；Wo
係樣本於起始時間乾燥狀態之重量。
結果如圖1所示，系統80-19-S-k骨水泥之重量增加率為2.94±0.32%；系統70-19-S-k骨水泥之重量增加率為2.76
±0.18%；控制組骨水泥之重量增加率為1.39±0.27%。
任一時間點之膨脹體積百分比如下列公式計算：%V=[Vt
-Vo
/Vo
]x 100
其中Vt
係樣本於t時間之體積；Vo
係樣本於起始時間乾燥狀態之體積。
結果如圖2所示，系統80-19-S-k骨水泥之體積增加率為1.33±0.19%；系統70-19-S-k骨水泥之體積增加率為1.28±0.13%；控制組骨水泥之體積增加率為0.67±0.3%。
由圖1至圖2之結果得知，具有添加交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)之骨水泥(系統80-19-S-k骨水泥以及系統70-19-S-k骨水泥)具有較高體積；水吸收度主要係由於丙烯酸鈉鹽。
骨水泥收縮(shrinkage)之聚合反應(polymerization)係發生於骨頭與骨水泥之介面，而導致喪失負載轉移(loss of load tranfer)，亦為人工替代物鬆脫(prosthetic loosening)之原因，而鬆脫即為植入(implantation)失敗。現有技術以丙烯酸酯為基質之骨水泥之典型收縮，並無降低1%至2%混合壓力(mixing pressure)。由本實施例可知，系統80-19-S-k骨水泥於浸潤1440小時後之體積增加率為1.33±0.19%，顯示系統80-19-S-k骨水泥可抵消骨水泥於聚合反應之收縮。
如實施例1所述，各骨水泥樣本(尺寸為直徑6.0 mm及長12.5 mm)完全浸於10 mL磷酸鹽溶液歷經一段時間後，將各骨水泥樣本由磷酸鹽溶液取出，並將各骨水泥樣本浸泡過的磷酸鹽溶液以紫外線光譜儀(UV
spectrophotometer，購自於日本Jasco公司，型號為B550)測定吸光率(absorbance)。可多普洛菲之釋放量可於作用時間藉由監測最大波長260奈米(nm)(λ max=260 nm)而被測定。以上藥物釋放實驗皆經4次重複試驗。
結果如圖3所示，可多普洛菲於起始高釋放之後，逐漸平緩，並持續釋放可多普洛菲。系統80-19-S-k骨水泥及系統70-19-S-k骨水泥之可多普洛菲釋放量皆高於控制組骨水泥之可多普洛菲釋放量。於前200小時，可多普洛菲於鄰近骨水泥表面之區域迅速被釋放；釋放可多普洛菲400小時後，可多普洛菲之釋放速率逐漸穩定。藉由擴散整個骨水泥，第432小時至第1440小時期間之曲線斜率可表示可多普洛菲之釋放速率(毫克/小時，mg/hour)。系統80-19-S-k骨水泥、系統70-19-S-k骨水泥及控制組骨水泥之釋放可多普洛菲速率分別為2x10-5
mg/hour、1x10-5
mg/hour及8x10-6
mg/hour。由於交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)於浸泡磷酸鹽溶液後會於骨水泥內膨脹，故結果顯示，系統80-19-S-k骨水泥及系統70-19-S-k骨水泥比控制組骨水泥具有較高的可多普洛菲釋放速率。
結果如圖4(a)至圖4(f)所示，其中圖4(a)至圖4(c)係控制組骨水泥及其開始釋放藥物及持續釋放藥物之示意圖；圖4(d)至圖4(f)係系統80-19-S-k骨水泥或系統70-19-S-k骨水泥及其開始釋放藥物及持續釋放藥物之示意圖。由圖4(e)至圖4(f)可知，可多普洛菲1於骨水泥3中，可容易穿過膨脹之交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸
烯丙酯)2，但於持續釋放時期，系統70-19-S-k骨水泥3釋放可多普洛菲1速率慢於系統80-19-S-k骨水泥3釋放可多普洛菲1速率。儘管骨水泥3膨脹主要係藉由交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)2之丙烯酸鈉鹽部分，但提升丙烯酸鈉鹽會降低可多普洛菲1的釋放，這是因為交聯聚(甲基丙烯酸酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)2較多的羧基(-COO-
)官能基於膨脹後會吸引更多可多普洛菲1，但羥基(-OH)官能基會影響延遲擴散可多普洛菲1。
如表2所示，控制組骨水泥於起始釋放速率及一個星期後總釋放量(佔總量之百分比)分別為每小時每平方公分18.1±0.4毫克(μg/cm2
/h)及6.4±0.3%。Belt等人曾報導商業上具有浸漬建它黴素(gentamicin-impregnated)之骨水泥：CMW1,CMW3,CMW Endurance及CMW2000皆含有2.5重量百分比(w/w%)之建它黴素及4.22 w/w%建它黴素硫酸鹽(gentamicin sulphate)(購自於英國DePuy international Ltd.公司)，其中CMW1,CMW3,CMW Endurance及CMW2000之建它黴素之起始釋放速率係由9.2±0.3 μg/cm2
/h至13.1±0.6 μg/cm2
/h以及一個星期後總釋放量係由4.0±0.2%至5.3±0.2%。CMW1,CMW3,CMW Endurance及CMW2000之建它黴素之起始釋放速率及一個星期後總釋放量與控制組骨水泥類似。
本發明之系統80-19-S-k骨水泥及系統70-19-S-k骨水泥之可多普洛菲起始釋放速率分別為23.8±0.5 μg/cm2
/h及34.1±0.8 μg/cm2
/h；系統80-19-S-k骨水泥及系統70-19-S-k骨水泥之可多普洛菲起始釋放速率與控制組骨水泥之可多普洛菲起始釋放速率相較之下，分別為31.5%及88.4%；系統80-19-S-k骨水泥及系統70-19-S-k骨水泥之可多普洛菲於一個星期後總釋放量(佔總量之百分比)分別為11.9±0.5%及10.6±0.2%。系統80-19-S-k骨水泥及系統70-19-S-k骨水泥之可多普洛菲於一個星期後總釋放量分別提升85.9%及65.6%。
系統80-19-S-k骨水泥及系統70-19-S-k骨水泥之可多普洛菲起始釋放速率及一個星期後總釋放量皆提升係因為骨水泥具有親水性(hydrophilic)的交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)可提升可溼性及膨脹度(swell)。特別是系統80-19-S-k骨水泥之可多普洛菲起始釋放速率略小於系統70-19-S-k骨水泥之可多普洛菲起始釋放速率，但系統80-19-S-k骨水泥之一個星期後總釋放量係大於系統70-19-S-k骨水泥。結果顯示，可多普洛菲由骨水泥之起始釋放係表面現象(surface phenomenon)(表示大面積釋放)，然而總釋放量卻是受穿透深度(penetration depth)(一種擴散機制)影響。
於起始釋放時期，藉由交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽)(於液體中膨脹)的幫助，系統80-19-S-k骨水泥及系統
70-19-S-k骨水泥比控制組骨水泥具有更大面積可釋放；尤其系統70-19-S-k骨水泥具有最大親水性而具有最大面積釋放以及最大起始可多普洛菲釋放速率。於總可多普洛菲釋放時期(包含起始釋放及持續釋放)，由於系統80-19-S-k骨水泥及系統70-19-S-k骨水泥具有交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽)(於液體中膨脹)，相較於控制組骨水泥可提供較佳的濕潤性及擴散(diffusion)，且系統80-19-S-k骨水泥及系統70-19-S-k骨水泥於一個星期後總可多普洛菲釋放量，也高於控制組骨水泥。
於測試之前，由製備例2所製得的各骨水泥樣本皆於37℃之環境下完全浸於磷酸鹽溶液歷經2568小時；各骨水泥樣本之抗壓強度可由拉伸強度試驗機(購自於INSTRON公司，型號為5582)測量，並藉由美國材料試驗協會F451(American Society for Testing and Materials F451,ASTM F451)進行骨水泥之抗壓強度分析，其中各樣本之尺寸為直徑6.0 mm及長12.5 mm；衝頭速度(crosshead speed)為每分鐘25毫米(mm/min)。
結果如表3所示，控制組骨水泥、系統80-19-S-k骨水泥及系統70-19-S-k骨水泥之抗壓強度分別為75.8±9.2兆帕(MPa)、80.8±1.1 MPa、73.1±5.3 MPa，普通骨水泥之抗壓強度係介於44 MPa至103 MPa。Osteobond®
骨水泥之抗壓強度(於37℃浸潤食鹽水1200小時後，抗壓強度係105.3±21.9 MPa)高於控制組之骨水泥(於37℃浸潤食鹽水2568小時後，抗壓強度係75.8±9.2 MPa)，這是因為具有藥物承載的
骨水泥與普通骨水泥相比，具有較高液體吸收性而導致較弱的機械特性。結果顯示，系統80-19-S-k骨水泥相較於控制組骨水泥具有較佳的抗壓強度，這表示系統80-19-S-k骨水泥可提供較佳藥物釋放速率但不會損失骨水泥之機械特性。
由製備例2所製得的各骨水泥樣本係於水中藉由接觸角分析儀(contact angle meter)(購自於日本Kyowa Interface Science Co.,Ltd公司，型號為Model CA-D)分析，每一水泥係由三個分開的樣本分析，並於每一樣本放置3個小滴(droplets)；可藉由接觸角之測量推知骨水泥之濕潤性，當接觸角越小，表示骨水泥具有較佳的濕潤性。
如表4所示，控制組骨水泥、系統80-19-S-k骨水泥及系統70-19-S-k骨水泥之接觸角分別為80±4度(degree)、70±3 degree、65±4 degree。系統70-19-S-k骨水泥之親水性(hydrophility)係最佳的，而控制組骨水泥具有最高的疏水性(hydrophobility)，且丙烯酸鈉鹽含量越高，骨水泥之親水性越佳。
1‧‧‧可多普洛菲
2‧‧‧交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)
3‧‧‧骨水泥
圖1係本發明之各骨水泥系統於浸置磷酸鹽溶液1440小時後之重量百分比；其中A係系統80-19-S-k骨水泥；B係系統70-19-S-k骨水泥；C係控制組骨水泥。
圖2係本發明之各骨水泥系統於浸置磷酸鹽溶液1440小時後之體積百分比；其中A係系統80-19-S-k骨水泥；B係系統70-19-S-k骨水泥；C係控制組骨水泥。
圖3係本發明之各骨水泥系統藥物釋放之累計圖；其中A係系統80-19-S-k骨水泥；B係系統70-19-S-k骨水泥；C係控制組骨水泥。
圖4係本發明之骨水泥釋放藥物之示意圖。圖4(a)係控制組骨水泥；圖4(b)係控制組骨水泥開始釋放藥物；圖4(c)係控制組骨水泥持續釋放藥物；圖4(d)係本發明具有藥物承載之交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)之骨水泥；圖4(e)係本發明具有交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)之骨水泥開始釋放藥物；圖4(f)係本發明具有交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)之骨水泥持續釋放藥物。
Claims (7)
- 一種骨水泥添加劑，其包含聚合交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)[cross-linked poly (methyl methacrylate-acrylic acid sodium salt -allylmethacrylate),cross-linked poly(MMA-AAS-AMA)]。
- 如請求項1所述之骨水泥添加劑，其中該聚合交聯聚(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸鈉鹽-甲基丙烯酸烯丙酯)之體積比係介於70：30：10至80：20：10之間。
- 一種骨水泥，其包含一種如請求項1或2所述之骨水泥添加劑、骨水泥主劑以及至少一止痛劑，其中至少一止痛劑占骨水泥主劑之重量百分比係介於0.5%至10%，其中骨水泥添加劑占骨水泥主劑之重量百分比係介於1%至25%。
- 如請求項3所述之骨水泥，其中止痛劑係可多普洛菲(ketoprofen)、阿斯匹靈(aspirin)或乙醯胺苯酚(acetaminophen)。
- 如請求項3所述之骨水泥，其中骨水泥具有一起始藥物釋放速率，且該起始藥物釋放速率係介於5μg/cm2 /h至50μg/cm2 /h之間。
- 如請求項3所述之骨水泥，其中骨水泥具有一第432小時至第1440小時之間的藥物釋放速率，且該第432小時至第1440小時之間的藥物釋放速率係介於1×10-5 mg/hour至5×10-5 mg/hour之間。
- 如請求項3所述之骨水泥，其中骨水泥具有一個星期後藥物總釋放量，且該一個星期後藥物總釋放量係介於5% 至20%之間。
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