JP2018500135A - 骨修復における骨誘導分子の改善された送達システム及び方法 - Google Patents
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Abstract
生体適合性マトリックス材料内に組み込むことができる多孔質セラミック顆粒に骨誘導剤が装填された合成骨誘導性骨移植片を調製するためのシステム及び方法が提供される。顆粒の装填は、幾つかの場合では低pH緩衝液及び前処理の使用により促進される。
Description
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、米国特許法第119条(e)項の下で、(i)2014年12月29日にVanderploegらにより出願された米国仮特許出願第62/097,363号、(ii)2015年4月7日にWilsonらにより出願された米国仮出願第62/144,276号、及び(iii)2015年6月19日にVanderploegらにより出願された米国仮特許出願第62/182,301号に対する優先権の利益を主張するものである。上記出願の各々の開示全体があらゆる目的で本明細書に援用される。
[0001]本出願は、米国特許法第119条(e)項の下で、(i)2014年12月29日にVanderploegらにより出願された米国仮特許出願第62/097,363号、(ii)2015年4月7日にWilsonらにより出願された米国仮出願第62/144,276号、及び(iii)2015年6月19日にVanderploegらにより出願された米国仮特許出願第62/182,301号に対する優先権の利益を主張するものである。上記出願の各々の開示全体があらゆる目的で本明細書に援用される。
[0002]本出願は、医療デバイス及び生物学的療法、より詳細には骨セメント、骨パテ、及び顆粒結合剤複合物に関する。
[0003]骨移植片は、毎年およそ200万件の整形外科処置で使用され、一般に3つの形態の1つをとる。患者の1つの部位から採取され、同じ患者の別の部位に移植される骨から典型的には成る自家移植片は、これらの材料が、同時に骨伝導性(新生骨の成長の足場となる)、骨誘導性(骨芽細胞の発生を促す)、及び骨形成性(新生骨を形成する骨芽細胞を含有する)であることから、骨移植片材料の標準である。しかしながら、自家移植片の供給限界が、死体由来の同種移植片の使用を必要としてきた。同種移植片は自家移植片よりも入手可能であるが、宿主−移植片免疫応答を引き起こすか又は感染症若しくはプリオン病を伝染させる可能性があり、しばしば滅菌され又は細胞を除去するように処理される。これは、同種移植片の骨形成性を排除する。
[0004]ヒト由来骨移植片材料の短所が、ペースト又はパテとして送達されるカルシウムセラミック及び/又はセメントを典型的には含む合成骨移植片材料への大きな関心をもたらしている。これらの材料は骨伝導性であるが、骨誘導性又は骨形成性ではない。合成骨移植片材料の有効性を改善するために、合成カルシウム含有材料に骨誘導性材料、特に、BMP−2、BMP−7などの骨形成タンパク質(BMP)、あるいは線維芽細胞増殖因子(FGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、及び/又はトランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)などの他の増殖因子が装填された。しかしながら、重大な技術的課題が合成骨移植代替物への骨誘導性材料の効率的な組み込みを妨げており、それが今度は、質の高い骨誘導性合成骨移植片材料の開発を制限している。
[0005]1つの課題は、単回の短いバースト放出よりもむしろ時間をかけて骨誘導性材料を送達し、新生骨の成長を支持する適切な物理的特性を有する移植片マトリックスの開発であった。適切な物理的特性を備える材料の作製は、幾つかの競合するニーズのバランスを取る必要がある。すなわち、理想の材料は、移植中及び移植後に、移植片にかかる荷重に耐えるのに十分な剛性であるべきであり;細胞及び組織浸透を可能にする十分な多孔性を有するべきであり;新生骨に取って代わられるのを可能にする速度で分解又は溶解するべきであり;骨生成に適した時間的及び空間的様式で骨誘導性材料を溶出するべきである。これらの設計基準の各々を満たす最適な移植片マトリックスはまだ実現されておらず、現在市販されているBMP溶出合成骨移植片はこれらの要件を満たしていない。したがって、これらの競合するニーズを調和させ、骨誘導性材料、特にBMPの最適な放出を提供する合成骨移植片材料のニーズが存在する。
[0006]本発明は、最適な物理的特性と組み合わせて骨誘導タンパク質の溶出が改善された合成骨移植片材料、並びにこれを作製及び使用する方法を提供することにより、当該分野における重要だが満たされていないニーズに対応する。1つの態様では、本発明は、カルシウムセラミック顆粒、骨誘導タンパク質、及び生体適合性マトリックスを含む組成物に関する。生体適合性マトリックス内に配置されたカルシウムセラミック顆粒は、少なくとも1つのマクロポア及び少なくとも1つのミクロポアを含み、比表面積は約30m2/gより大きい。幾つかの場合では、組成物は、平均断面寸法が以下の範囲:80〜250μ、90〜425μ、425〜800μ、及び1〜2mmの1つである複数のカルシウムセラミック顆粒を含む。様々な場合において、少なくとも1つのマクロポアは40〜100μの断面寸法を有し、少なくとも1つのミクロポアは約10μの断面寸法を有し、及び/又は骨誘導タンパク質は、少なくとも1つのミクロポア内で顆粒の表面に吸着される。また、幾つかの場合では、骨誘導タンパク質の少なくとも50%は、移植後7日〜14日の間隔後、少なくとも1つのカルシウムセラミック顆粒中に保持されている。
[0007]別の態様では、本発明はカルシウム顆粒自体に関するものであり、顆粒は少なくとも1つのマクロポア及び少なくとも1つのミクロポアを含み、比表面積は約50〜約80m2/gである。顆粒は、以下の特徴の1以上も含む。すなわち、顆粒の断面寸法は約80〜約1000μであり、少なくとも1つのマクロポアの断面寸法は約20〜約50μであり、及び/又は少なくとも1つのミクロポアの断面寸法は約10μであり、及び/又は骨誘導タンパク質は少なくとも1つのミクロポア内で顆粒の表面に吸着され;骨誘導タンパク質の少なくとも50%が、移植後7日〜14日の間隔後に顆粒中に保持されていてもよい。
[0008]別の態様では、本発明は、比表面積が30m2/gより大きい予め形成されたカルシウムセラミック顆粒を含む組成物に関するものであり、顆粒は、顆粒内部の少なくとも1つの表面を規定するミクロポアの相互連結網、及びその少なくとも1つの表面に結合した骨誘導タンパク質を有し、タンパク質は、顆粒の重心付近にある少なくとも1つの内表面の一部及び顆粒の外側付近の内表面の一部に分布される。例えば、幾つかの場合では、重心付近(すなわち、重心から外表面までの平均距離の約20%、又は幾つかの場合では10%の半径内)の内表面の骨誘導タンパク質の濃度は、顆粒外表面に見出されるタンパク質の濃度の少なくとも33%であり得る(例えば、表面のタンパク質の濃度対重心付近の濃度の比は3未満であってもよい)。他の実施形態では、重心付近のタンパク質の濃度は、外表面の濃度の少なくとも12%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、又は80%である。若干異なった骨組みでは、表面の濃度対重心付近の濃度の比は、様々な場合において8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、又は約1:1であってもよい。
[0009]本発明のこの態様による組成物は、pH4.5未満であり、骨誘導タンパク質とpKa2.3〜4.5の緩衝剤とを含む第1の溶液と顆粒を接触させるステップを含むプロセスにより得ることができる。幾つかの場合では、第1の溶液はpHが約4であり、骨誘導タンパク質、5mMグルタミン酸、0.15重量%グリシン、1重量%スクロース、及び注射用滅菌水から本質的に成る。他の場合では、第1の溶液はpHが約3.5であり、骨誘導タンパク質、25mMグルタミン酸、0.75重量%グリシン、1重量%スクロース、及び注射用滅菌水から本質的に成る。さらに他の場合では、第1の溶液はpHが約4であり、骨誘導タンパク質、25mMグルタミン酸、2重量%グリシン、1重量%スクロース、及び注射用滅菌水から本質的に成る。より一般には、緩衝剤はグリシン、乳酸、酢酸、ギ酸、リンゴ酸、マロン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、フマル酸、及びコハク酸の1以上であってもよい。幾つかの場合では、第1の溶液と接触する前の顆粒のpHが7未満である。該プロセスは、上記に記載された顆粒の内表面及び外表面に沿った骨誘導タンパク質の分布を容易にする。
[0010]別の態様では、本発明は、(a)比表面積が30m2/gより大きく、顆粒内部の少なくとも1つの表面を規定するミクロポアの相互連結網を有するカルシウムセラミック顆粒、並びに(b)少なくとも1つの内表面と結合され、顆粒の重心付近の内表面の一部及び顆粒の外側付近の内表面に分布された骨誘導タンパク質を含む組成物と、患者の骨組織を接触させるステップを含む、患者の治療方法に関する。骨組織は、場合により骨及び/又は脊椎への外傷部位である。組成物は、生体適合性マトリックス(場合によりコラーゲンを含有する)を含んでもよく、この場合、セラミック顆粒はマトリックス内に配置される。重心付近の骨誘導タンパク質の濃度は、好ましい例では(ただし、必ずしも全ての場合ではない)顆粒外表面に見出されるタンパク質の濃度の少なくとも33%である(例えば、表面のタンパク質の濃度対重心付近の濃度の比は3未満であってもよい)。他の場合では、重心付近のタンパク質の濃度は、外表面の濃度の少なくとも12%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、又は80%である。若干異なった骨組みでは、表面の濃度対重心付近の濃度の比は、様々な場合において8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、又は約1:1であってもよい。
[0011]さらに別の態様では、本発明は、多孔質ポリマーマトリックス(場合によりコラーゲンを含む)、多孔質ポリマーマトリックスと接している(例えば、多孔質ポリマーマトリックスの表面に埋め込まれた、部分的に埋め込まれた、及び/又は印加された)カルシウムセラミック顆粒であって、比表面積が30m2/gより大きく、顆粒内部の少なくとも1つの表面を規定するミクロポアの相互連結網を有するカルシウムセラミック顆粒、並びに骨誘導タンパク質の濃度が、顆粒の重心付近の内表面及び顆粒の外側付近の内表面で実質的に同じとなるように、少なくとも1つの内表面と結合された骨誘導タンパク質を含む組成物に関する。幾つかの場合では、マトリックスは複数の細孔を有するスポンジであり、細孔の平均直径は約150〜約300μである。あるいは又はさらに、骨誘導タンパク質と、pKa2.3〜4.5の緩衝剤とを含む第1の溶液であってpH4.5未満の溶液と顆粒を接触させるステップを含む方法により、骨誘導タンパク質は顆粒の少なくとも1つの内表面と結合される。重心付近の骨誘導タンパク質の濃度は、好ましい例では(ただし、必ずしも全ての場合ではない)顆粒外表面に見出されるタンパク質の濃度の少なくとも33%である(例えば、表面のタンパク質の濃度対重心付近の濃度の比は3未満であってもよい)。他の場合では、重心付近のタンパク質の濃度は、外表面の濃度の少なくとも12%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、又は80%である。若干異なった骨組みでは、表面の濃度対重心付近の濃度の比は、様々な場合において8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、又は約1:1であってもよい。
[0012]本発明の特定の実施形態を添付の図面により説明する。図面は必ずしも正確な縮尺ではないこと、及び本発明の理解に必要でない詳細、又は他の詳細を把握しづらくする詳細は省略され得ることが理解されるであろう。本発明は、本明細書で説明される特定の実施形態に必ずしも限定されないことが理解されるであろう。
骨誘導組成物
[0026]本発明の組成物を利用する合成骨移植片(互換的に「インプラント」又は「コンストラクト」とも称する)は、一般に3つの成分、すなわち、カルシウムセラミック又は他の固体ミネラルなどの骨伝導性材料、骨形成タンパク質などの骨誘導性材料、及びコラーゲンスポンジなどの生体適合性マトリックスを含む。本明細書で使用されるとき、骨伝導性材料は、骨芽細胞、前骨芽細胞、骨前駆細胞、間葉系幹細胞、並びに骨格組織を合成及び/又は維持する細胞に分化することができるかさもなければ該細胞の発生を促進することができる他の細胞を含む造骨細胞のイングロース又はオングロースを促すいずれかの材料を表す。本発明の好ましい実施形態では、骨伝導性材料は、顆粒に装填された骨誘導物質の持続放出をもたらすように適合された骨伝導性リン酸カルシウムセラミックを含む顆粒である。幾つかの場合では、顆粒は、相互連結された複雑な多孔質構造を含む。本発明者らが、本発明のコンストラクト、システム、及び方法に使用するのに最適化されたBMP結合及び溶出特性を示すことを見出した例示的な顆粒は、Bohnerらによる国際特許出願PCT/CH2014/000085号及びPCT/CH2015/000092号に記載されている。これらの出願の開示全体が、あらゆる目的で本明細書に援用される。
[0026]本発明の組成物を利用する合成骨移植片(互換的に「インプラント」又は「コンストラクト」とも称する)は、一般に3つの成分、すなわち、カルシウムセラミック又は他の固体ミネラルなどの骨伝導性材料、骨形成タンパク質などの骨誘導性材料、及びコラーゲンスポンジなどの生体適合性マトリックスを含む。本明細書で使用されるとき、骨伝導性材料は、骨芽細胞、前骨芽細胞、骨前駆細胞、間葉系幹細胞、並びに骨格組織を合成及び/又は維持する細胞に分化することができるかさもなければ該細胞の発生を促進することができる他の細胞を含む造骨細胞のイングロース又はオングロースを促すいずれかの材料を表す。本発明の好ましい実施形態では、骨伝導性材料は、顆粒に装填された骨誘導物質の持続放出をもたらすように適合された骨伝導性リン酸カルシウムセラミックを含む顆粒である。幾つかの場合では、顆粒は、相互連結された複雑な多孔質構造を含む。本発明者らが、本発明のコンストラクト、システム、及び方法に使用するのに最適化されたBMP結合及び溶出特性を示すことを見出した例示的な顆粒は、Bohnerらによる国際特許出願PCT/CH2014/000085号及びPCT/CH2015/000092号に記載されている。これらの出願の開示全体が、あらゆる目的で本明細書に援用される。
[0027]顆粒は一般に、本発明のインプラントが適所にとどまり、骨の形成及び治癒に最適な時間(例えば数週間又は数カ月)にわたって骨誘導性材料を放出できるようにするのに適した組成及び構造を有する、任意の適切な骨伝導性材料で作られる。これらの特徴は出願間で異なり得るが、顆粒としては一般に、リン酸一カルシウム一水和物、リン酸二カルシウム、リン酸二カルシウム無水物、リン酸八カルシウム、析出ヒドロキシアパタイト、析出非晶質リン酸カルシウム、リン酸一カルシウム、α−リン酸三カルシウム(α−TCP)、β−リン酸三カルシウム(β−TCP)、焼結ヒドロキシアパタイト、オキシアパタイト、リン酸四カルシウム、ヒドロキシアパタイト、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
[0028]骨誘導性材料としては一般に、前駆細胞集団からの骨芽細胞の生成を刺激するペプチド及び非ペプチド増殖因子が挙げられる。幾つかの実施形態では、骨誘導性材料は、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−9などのトランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)スーパーファミリーのメンバー、又は「デザイナー骨形成タンパク質」と題されたBerasiらによる米国特許第8,952,13号(その開示全体があらゆる目的で参照により本明細書に援用される)に記載されているBMP−GER若しくはBMP−GER−NRキメラBMPなどのデザイナーBMPである。他の実施形態では、骨誘導性材料は、線維芽細胞増殖因子、インスリン様増殖因子、血小板由来増殖因子、小分子、ヌクレオチド、脂質、又は本明細書に列挙されている1以上の因子の組合せである。
[0029]本明細書によるインプラント(本明細書では「コンストラクト」とも称する)の第3の成分は、生体適合性マトリックスである。生体適合性マトリックスは、(a)顆粒と協調して使用されるとき、移植された場合これにかけられる負荷に耐える十分な剛性及び/又はカラム強度を示す、(b)過剰な炎症(すなわち、新生骨の形成又は骨折の治癒を阻害又は妨げるのに十分な炎症)を引き起こさない、骨芽細胞の増殖を阻害しない、又はさもなければ顆粒及び/若しくは骨誘導性材料の活性を妨害しない、並びに(c)特定の領域内での新生骨の沈着を可能にする適切な間隔にわたって十分な接着性を有する任意の適切な生体適合性材料であり得る。さらに、生体適合性マトリックスは、場合により分解性及び/又は骨伝導性である。生体適合性マトリックスは、様々な実施形態では、ヒアルロン酸(HA)及びこの官能化型又は修飾型、コラーゲン(動物性又は組換えヒト)、ゼラチン(動物性又は組換えヒト)、フィブリン、キトサン、アルギン酸、アガロース、自己集合ペプチド、全血、多血小板血漿、骨髄穿刺液、ポリエチレングリコール(PEG)及びこの誘導体、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポロキサマー及び当技術分野で公知の他の感熱性又は逆感熱性ポリマー、並びに任意の1以上の上記のもののコポリマー又は混合物を含む官能化合成生体適合性ポリマー又はさもなければ架橋性合成生体適合性ポリマーである。
インプラント設計に関する技術的検討
[0030]上記に記載された骨誘導性材料、顆粒、及び生体適合性マトリックスを含む本発明のインプラントは概して、骨の成長及び治癒の促進に適合した、現在利用可能な合成骨移植片材料が示さない特徴を有する。本明細書に記載されたインプラントの1つの重要な際立った特徴は、ヒトにおいて骨形成を誘導するのに十分な間隔にわたって該インプラントが骨誘導性材料を保持し、放出することである。
インプラント設計に関する技術的検討
[0030]上記に記載された骨誘導性材料、顆粒、及び生体適合性マトリックスを含む本発明のインプラントは概して、骨の成長及び治癒の促進に適合した、現在利用可能な合成骨移植片材料が示さない特徴を有する。本明細書に記載されたインプラントの1つの重要な際立った特徴は、ヒトにおいて骨形成を誘導するのに十分な間隔にわたって該インプラントが骨誘導性材料を保持し、放出することである。
[0031]BMPは主に、骨の修復部位に内在するか又は周囲の軟組織の骨芽細胞前駆体の分化を刺激して骨形成を誘導する。生理学的骨修復は、骨の無機相に貯蔵されたBMPの、及び修復部位で骨前駆細胞により分泌される新規合成BMPからのpg/fgの量の放出により刺激される。負の調節因子と協調して、これらの2つの供給源は、奏功する骨修復を誘導するのに適切な期間にわたり修復部位のBMP濃度を生理学的レベルで維持する。
[0032]外因性BMPは、理想的には生理学的BMP応答を模倣する量及び間隔でBMPを溶出するコンストラクトで送達される。しかしながら、はるかに大きい薬理学的BMP濃度の投与は、BMPの生理学的濃度を細胞レベルで得ること、及び生理学的濃度を適切な期間維持することが概して必要とされることに留意するべきである。これは、完全には理解されていない要因の組合せに起因している。いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、これらのコンストラクトにおける超生理学的BMP濃度の必要性を推進している1つの要因は、骨からの内因性BMP及び細胞からの新たに形成された内因性BMPの生理学的局所放出の有効性を、外因性BMPが模倣できないことであると考えられる。さらに、rhBMPは生理学的pHで一般に不溶性であり、そのため(この場合もやはり、いかなる理論に拘束されることも望むものではないが)外因的に送達されるBMPの多くが生物学的に利用できない可能性がある。
[0033]骨修復を刺激するのに必要とされる外因性rhBMPの量は、種依存的であるようである。経験的データは、イヌ、ヒツジ、及びヤギを含むより大型動物と比べて、齧歯類及びウサギなどの小動物では骨形成を刺激するにはより低濃度の外因性rhBMPが必要とされることを示唆している。非ヒト霊長類及びヒトは、骨修復を刺激するのに最高濃度の外因性rhBMPを必要とするようである。例えば、イヌの骨修復のために吸収性コラーゲンスポンジ(ACS)で送達されるrhBMP−2のFDA認可濃度は、ヒトにおける1.5mg/mLと比べて.0.2mg/mLである。この場合もやはり、必要とされる外因性rhBMP濃度のこの差に寄与する要因ははっきりと理解されていないが、当業者は動物モデルにおける知見のヒト患者への適用性を評価する上で、種間差が検討されなければならないことを理解するであろう。
[0034]同様に、BMPが組織に送達されなければならない間隔は種によって異なる。齧歯類及びウサギにおける修復のためのBMP滞留時間は、骨形成の急速な固有速度のために数日と短い可能性があり、一方、非ヒト霊長類及びヒト患者は、一般に数週間のBMP滞留時間を必要とする。いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、霊長類及びヒトにおいて観察されるより長い間隔は、手術又は外傷に起因する最初の異化炎症期から、骨芽細胞前駆体の遊走及び分化並びに融合/修復プロセスを支持する関連する新生血管ユニットを伴う同化期へ移行する治癒プロセスの期間に関連しているようである。齧歯類に最適な短いBMP滞留時間は、骨形成速度がより緩徐な動物において骨修復を刺激するのに十分な期間で、生理学的BMPレベルを維持しない可能性がある。反対に、急速な固有の骨形成速度を有する動物において最適な骨形成を刺激するには、BMPは保持プロフィールがより長い担体から十分な量で放出されない可能性がある。
[0035]一例として、緩衝溶液で修復部位に局所送達されるBMPの滞留時間は極めて短く、比較的大量のBMPが溶液で送達される場合でさえ、適切な骨応答は齧歯類モデルで刺激されるのみである。非ヒト霊長類及びヒト患者に適用するには、持続放出担体を用いて、数週間にわたって治療部位にBMPを局在させることが好ましい。
[0036]持続局所BMP放出を提供するための1つの戦略は、内因性細胞外マトリックスへのBMPの結合を模倣する担体を利用することである。一例として、コラーゲン担体は、(いかなる理論にも拘束されるものではないが)内因性コラーゲンを含む細胞外マトリックス成分に対するBMPの固有の結合特性により、BMP溶液より長い滞留時間を示す。リン酸カルシウムマトリックス(CPM)を含むセラミック担体は、BMPがマトリックスから放出される継続時間をさらに延長することができる。セラミック担体からのBMPの放出は、骨からのBMPの放出で観察されるのと同じ破骨細胞性吸収を必要とする可能性がある。この特異的特性に基づき、複合担体内に埋め込まれたセラミック成分を含むインプラントは本発明で使用されるとき、他の天然由来及び合成の生体材料と比べてBMP送達のための優れたビヒクルとなり得る。
[0037]有効性の検討に加えて、担体からのBMPの放出を制御することも患者の安全性に重要である。海綿骨吸収の回避に関して、終板が貫通される椎体間固定術に関連した骨幹端骨内での又は海綿骨へのBMPの急速な放出は、かなりの数の破骨細胞前駆細胞もある場所で骨芽細胞前駆細胞の急速な上方制御をもたらす。これらの2つの細胞タイプ間の正常なクロストークの結果、十分な成熟破骨細胞が生成されて骨形成前に海綿骨の一時的な吸収を引き起こす。この現象は、BMPが椎体間固定術及び骨幹端骨修復で使用される場合に時折観察される骨溶解に一部関与している可能性がある。
最適なBMP送達のための顆粒の設計
[0038]リン酸カルシウムセメントでの以前の経験は、セメント自体内へのBMPの組み込みが、セグメント修復、骨幹修復、及び骨幹端修復を含む様々な適応において最適な骨形成に適切なBMP保持率をもたらすことを示した(図1)。しかしながら、カルシウムセメント硬化は硬化中に存在する条件に高度に依存し、多孔性等などの硬化セメントの物理的特性は、個々の適用によって著しく異なり得る。この変動性が、予め形成されたカルシウムセラミック顆粒などの他のより信頼性のある担体材料の探究を促した。
最適なBMP送達のための顆粒の設計
[0038]リン酸カルシウムセメントでの以前の経験は、セメント自体内へのBMPの組み込みが、セグメント修復、骨幹修復、及び骨幹端修復を含む様々な適応において最適な骨形成に適切なBMP保持率をもたらすことを示した(図1)。しかしながら、カルシウムセメント硬化は硬化中に存在する条件に高度に依存し、多孔性等などの硬化セメントの物理的特性は、個々の適用によって著しく異なり得る。この変動性が、予め形成されたカルシウムセラミック顆粒などの他のより信頼性のある担体材料の探究を促した。
[0039]いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、本発明の顆粒又は他の担体を用いて観察された最適BMP保持プロフィール(図4及び図5)は、1つには担体材料自体の中に組み込まれたBMPの細胞ベースの破骨細胞吸収の結果である。担体がセメントである場合、BMPは、セメント粉末前駆体を水和させるBMP溶液を用いてセメント内に組み込まれる。硬化反応中、BMPは急速に形成する低結晶性ヒドロキシアパタイトの表面に高親和性で結合し、セメント内及びセメント表面に閉じ込められる。BMPは次いで、セメント吸収プロセス中に破骨細胞により作り出された低pH環境により、恐らく可溶形態で徐々に放出される。破骨細胞は、含有されたBMPの全てを放出するのにセメントを完全に吸収しなければならない。
[0040]対照的に、硬化反応が起きた後でBMPが現在利用可能な予め形成されたリン酸カルシウムセメント粒子に加えられる場合、BMPはそのような粒子の外表面に集中する傾向がある。その結果、破骨細胞は顆粒の大幅な吸収を必要とすることなくBMPのほとんど全てに急速に近づき、放出することができるため、BMP保持率は有意に低下する(すなわち、放出がはるかに速くなる傾向がある)。
[0041]関連して、BMPがカルシウムセメントに組み込まれる場合、BMPは、現在利用可能なCaP顆粒に加えられる場合に観察されるより予測可能に及び一貫して放出される。いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、この場合もやはり、CaPセメントからの放出の一貫性は、1つには放出プロセスへの破骨細胞介在吸収の関与に起因していると考えられる。そしてこの場合もやはり、CaPセメントで観察される一貫した放出プロフィールは、予め形成された顆粒を用いて容易に再現されない。
[0042]以前に論じられたリン酸カルシウムマトリックス(CPM)で送達されるrhBMP−2を評価する以前の試験に基づき、予め形成されたCaP顆粒をヒトに利用するBMPの標的BMP保持プロフィールは、最初の24時間での最小バースト放出、約1週間の半減期、及び約2週間の平均滞留時間を必要とする。最適BMP保持プロフィールをもたらす予め形成されたCaP顆粒複合担体の能力は、顆粒に固有の幾つかのパラメータに依存する。CaP顆粒のBMP結合親和性は、BMP結合速度及びインビトロ/インビボ保持率を決定する。次いで、BMP結合親和性は、顆粒の界面化学及び比表面積(ナノスケールの粗度)に依存する。これらのパラメータは、BMPがどの程度顆粒の表面に結合するようになるかを決めるのに役立つが、セメントで観察されるBMP保持率及び放出動態を模倣するには十分でない。顆粒は適切な内部構造も有していなければならない。理想の顆粒構造は、(a)セメントで達成できる量と同様の量で顆粒にBMPを装填するための十分な内表面積を提供し、一方、(b)溶液中のBMPが顆粒の内部細孔表面に近づけるように顆粒の流体浸透を可能にし、及び(c)インビボでの使用に必要とされる閾値以下に顆粒の圧縮強度を下げない形で、マクロポア(直径又は断面寸法が40〜100μ程度の細孔)及びミクロポア(横断面約10μの細孔)の両方を包含する。現在利用可能な顆粒はこれらの基準を満たさないが、これらの要件を満たすCaP顆粒(以下に記載)では、BMP放出プロフィールはCaPセメントで観察されるものと一致しており、そのような顆粒からのBMPの放出は、内部細孔表面に結合したBMPが破骨細胞に容易に近づけないことから、(理論に拘束されることを望むものではないが)破骨細胞吸収に依存すると考えられる。
[0043] 比表面積(SSA)が50〜80m2/gの範囲のCaP顆粒は、最適なインビトロBMP結合を有するようである(図3〜6)。高比表面積は、CaPへのBMPの結合に利用可能な表面積を増やして結合を増大させる可能性がある。高比表面積CDHA顆粒は、低比表面積BCP顆粒と比べてBMP−2をより速く装填し、より高い割合の利用可能なBMP−2を装填した(図3)。さらに、80%を超える装填BMP−2が、その後12日間にわたって顆粒に結合されたままであった(図3)。対照的に、両方の低比表面積BCP顆粒は、最初の24時間でかなりの量のBMP−2を急速に放出し、13日目には最初に装填されたBMP−2の20%未満を保持した。比表面積が広範囲にわたる数多くの商業的顆粒の評価は、この結果を追認した。
[0044]興味深いことに、内部顆粒構造の追加(例えば、ミクロポアの組み込みによる)も、BMP−2結合速度、及び特に、高比表面積を有するより大きいCDHA顆粒に結合されたBMP−2の量をさらに増大させるようである(図4〜6)。この現象に対する説明は、結合に利用可能な追加の内表面、及び内部構造を有する顆粒の、含有液を顆粒に逃す能力に関連している可能性がある。内部構造がない顆粒の外表面がBMPで飽和状態になるか又は外表面の優先的BMP結合部位が飽和状態になる場合、これは重要となり得る。内部構造がない顆粒と比べて表面からの微多孔質構造内へのBMP−2の拡散限界も、BMP保持プロフィールの増大させる役割を果たしている可能性がある。
[0045]さらに、内部構造は、CaP顆粒における最適なインビボBMP保持率に必要とされるようである(図5)。BMPを顆粒の内側に浸透させるのに十分な内部構造を有する高SSA顆粒は、内部構造がない高SSA顆粒より優れたインビボBMP保持率を有する。最適なインビボBMP保持率は、破骨細胞が侵入するのを防ぎながらBMPを顆粒の内表面に結合させるように顆粒の内側のBMP溶液を導く、顆粒の内部構造の特定の寸法に起因する可能性がある。結果として、破骨細胞は、内部に結合したBMPを放出するために顆粒の大半を外側から内に吸収しなければならない。この現象は、CaPセメントからのBMPの最適な破骨細胞介在漸次放出を模倣している。
[0046]本発明のカルシウムセラミック顆粒の内部構造は、多くの場合ミクロポアにより規定される。ミクロポア寸法は一般に粒子自体のサイズによって異なるが、一般事項として本発明のカルシウムセラミック顆粒中のミクロポアは、流体が顆粒表面に出会う前に粒子の深部へ流れ、又は移動できるサイズである。故に、これらの顆粒がBMP含有溶液でインキュベートされる場合、BMPは顆粒の内側深くの表面に浸透し、接着することができる。
[0047]最適BMP保持率を可能にするために必要とされる内部顆粒構造の幾何学的形状の設計基準は複雑である。顆粒の外側のCaP表面にすぐに接触することなく溶液中のBMPを顆粒に浸透させるには、約2〜10μmのミクロポアが必要とされる。これは、特に高比表面積を有するCaPに対するBMPの高い結合親和性の結果として必要とされる。これらのタイプの表面は、BMPを結合するための極めて高い担持能力を有する。理論に拘束されることを望むものではないが、適切なミクロ多孔性なしで、顆粒の外側表面は溶液中の全ての利用可能なBMPを濾過除去し、顆粒の内部構造へのBMP浸透を防ぐと考えられる。ミクロポアのこのサイズ範囲はまた、多核破骨細胞が顆粒の内側に浸透するのを防ぐのにも十分小さい。直径が約200μmより大きい顆粒には、BMP溶液をさらに顆粒の内部へ導くために、約20〜50μmのより大きな第2のマクロポアが必要とされる。好ましい実施形態では、マクロ及びミクロポアは、流体が顆粒に浸透できる相互連結された通路網を形成する。しかしながら、この内部構造は、低比表面積を有する顆粒の最適BMP保持率には十分でないことに留意するべきである。
顆粒のタンパク質装填のための溶液及びキット
[0048]本発明のコンストラクトにおいて、BMPは主に、コンストラクト内に埋め込まれたセラミック顆粒により担持される。しかしながら、上に論じられているように、顆粒にBMPを装填する現在の方法は、顆粒の外表面にBMP蓄積をもたらし、上記の顆粒の高度に多孔質な構造に浸透するよりもむしろタンパク質の「縁」を作り出す。タンパク質の縁はコンストラクト移植後のBMPのバースト放出に寄与する可能性があるが、埋入された顆粒が例えば移植部位での破骨細胞活性により分解するまで、顆粒の内表面に結合されたBMPが放出から守られる限り、BMPの顆粒への浸透は持続放出プロフィールに寄与し得る。いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、一般に、BMPは低pH、低イオン強度の緩衝液中では高度に可溶性であると考えられ、これらの特性を有する最先端のBMP緩衝液は、一般に緩衝能力が低い。一方、CaP顆粒は一般にアルカリ性であり、この違いが、現在の方法を用いた顆粒へのBMPの比較的限られた浸透に寄与している可能性がある。
顆粒のタンパク質装填のための溶液及びキット
[0048]本発明のコンストラクトにおいて、BMPは主に、コンストラクト内に埋め込まれたセラミック顆粒により担持される。しかしながら、上に論じられているように、顆粒にBMPを装填する現在の方法は、顆粒の外表面にBMP蓄積をもたらし、上記の顆粒の高度に多孔質な構造に浸透するよりもむしろタンパク質の「縁」を作り出す。タンパク質の縁はコンストラクト移植後のBMPのバースト放出に寄与する可能性があるが、埋入された顆粒が例えば移植部位での破骨細胞活性により分解するまで、顆粒の内表面に結合されたBMPが放出から守られる限り、BMPの顆粒への浸透は持続放出プロフィールに寄与し得る。いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、一般に、BMPは低pH、低イオン強度の緩衝液中では高度に可溶性であると考えられ、これらの特性を有する最先端のBMP緩衝液は、一般に緩衝能力が低い。一方、CaP顆粒は一般にアルカリ性であり、この違いが、現在の方法を用いた顆粒へのBMPの比較的限られた浸透に寄与している可能性がある。
[0049]本発明者らは、顆粒の内部細孔構造へのBMPの浸透を促す2つの要因を発見した。第1に、本発明者らは、顆粒(単独又はコンストラクトに組み込まれた)をBMP含有溶液とインキュベーションする(「タンパク質装填」ステップと呼ばれる)前の、顆粒の「エッチング」とも称する酸性溶液(例えば、50mM塩酸(HCl)、又はより好ましくは500mM酢酸)による顆粒の前処理が、顆粒の内部細孔構造へのBMPの輸送を助けることを見出した。類似の結果を達成するための代替戦略は、顆粒の最終pHがpH7未満、より好ましくはpH6以下のままであるように顆粒を製造することである。第2に、本発明者らは、一般に比較的より高い緩衝能力を有するものを含む特定の組成物も、顆粒の内部細孔へのBMPの輸送を促すことを見出した。これらの要因の各々が、今度は以下に論じられる。
[0050]タンパク質装填前の顆粒のエッチングに関して、本発明者らは、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト(CDHA)顆粒1g重量当たり10mLの比の酸性溶液、好ましくは500mM酢酸で、顆粒を15分〜4時間インキュベーションして前処理すると、BMPの顆粒への浸透を改善することを見出した。酸による顆粒の処理は、顆粒のpHを5.5〜6.0に下げる。顆粒のpHは標準プロトコルに従って測定される。顆粒0.25gが1%NaClを含む溶液12.5mLと混合され、次いで得られたスラリーについてpH測定がなされる。
[0051]エッチングは、緩衝液が十分に高い緩衝能力及び十分に低いpHである特定の場合において、例えば顆粒を洗浄中に溶液へのBMPの放出を増加させることもできる。当業者はさらに、製造時の状態で本質的に低いpH(例えば7.0未満)を有する顆粒を利用して、顆粒のエッチングにより得られるものと類似したタンパク質装填及び溶出結果が場合によっては得られ得ることを理解するであろう。
[0052]新たなBMP緩衝液に関して、本発明者らは、幾つかの緩衝液成分及び/又は組成が顆粒の内部細孔へのBMPの浸透を改善できることを見出した。本明細書による緩衝液の非限定的な一覧(及び比較目的の臨床的に使用されるrhBMP−2緩衝液)を、表2に表す。
[0053]本発明者らは、BVB−005(「5×」)及びBVB−010(「10×」)緩衝液製剤が、以前に使用されたBMP−2緩衝液又は比較的弱い緩衝液BVB−001(「1×」)と比べて顆粒へのBMP浸透を改善することを見出した。より一般には、いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、顆粒とインキュベートされる場合、低pH(例えば5.0未満)を維持するのに十分な緩衝能力を有する弱酸性緩衝溶液が、本発明の様々な実施形態においては好ましい。具体的には、表2に記載された溶液はグルタミン酸及び/又はグリシンにより緩衝されるが、乳酸、酢酸、ギ酸、リンゴ酸、マロン酸、アスパラギン酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、フマル酸、及び/又はコハク酸を含む様々な他の緩衝剤が本発明のタンパク質装填溶液に有用である。好ましい例では、緩衝剤はpKaが約2.3〜4.5であり、一方、緩衝液は総じて、好ましくはpH3.5〜4.0である。
[0054]緩衝剤に加えて、本発明の溶液は場合により、0.01%〜0.1%(w/v)ポリソルベート80、0.5%〜5%(w/v)スクロース、0.5%〜5%(w/v)トレハロース、0.5%〜5%(w/v)ソルビトール、又は0.5%〜5%(w/v)マンニトールを含むがこれらに限定されない1以上の添加剤を組み込むことができる。
[0055](限定ではなく)例として、本明細書による1つの緩衝溶液は、5mMグルタミン酸、0.15%(w/v)グリシン、1%スクロース、及びpH4.0の水の組成を有する(すなわち、これらから本質的に成る)。別の緩衝溶液は、50mMグルタミン酸、1.5%(w/v)グリシン、1%スクロース、及び塩酸でpH3.0に調整された水であり、別の適切な緩衝液は、50mMグルタミン酸、0.75%(w/v)グリシン、1%スクロース、及びpH3.5の水である。さらに別の緩衝溶液は、25mMグルタミン酸、0.75%(w/v)グリシン、1%スクロース、及びHClでpH3.5に調整された水であり、別のものは25mMグルタミン酸、0.75%(w/v)グリシン、1%スクロース、及びpH3.7の水であり、別の緩衝溶液は、25mMグルタミン酸、2%(w/v)グリシン、1%スクロース、及びH4.0の水である。さらに別の適切な緩衝溶液は、50mMグルタミン酸、1.5%(w/v)グリシン、1%スクロース、及びpH3.7の水である。他の緩衝溶液は、追加の成分又は修飾された成分を含む類似の組成を有してもよい。
[0056]図8は、タンパク質装填ステップ中に様々なpH及び緩衝能力を有する緩衝液で処理された天然(パネルA、B、C)及びエッチングされた(パネルE、F、G)顆粒の幾つかの蛍光顕微鏡写真を含む。天然顆粒では、タンパク質の縁は全条件において見ることができ、天然及びエッチング顆粒のいずれにおいても、緩衝溶液の緩衝能力及び酸性度が増すにつれて顆粒の浸透が改善された。重要なことには、BMPの顆粒への浸透は、中間緩衝能力の緩衝液が使用された場合(パネルB及びE)エッチングにより改善されたが、良好な浸透は、緩衝能力が高い緩衝液で装填された天然顆粒でも観察された。これらの結果は、顆粒への良好なBMP浸透を得るために、高緩衝能力、低pHタンパク質装填緩衝液を顆粒エッチングと組み合わせる必要が厳密にはないことを示している。したがって、本発明の様々な実施形態は、エッチング及び/又は改善されたタンパク質装填緩衝液を利用する。この場合もやはり、当業者はさらに、製造時の状態で本質的に低いpH(例えば7.0未満)を有する顆粒を利用して、顆粒のエッチングにより得られるものと類似したタンパク質分布結果が場合によっては得られ得ることを理解するであろう。
[0057]しかしながら、本発明者らは、顆粒pH(例えばエッチング処理)及び緩衝溶液の種々の組合せが、BMP装填顆粒の生理食塩水洗浄で溶出されたBMPの割合から明らかなように、顆粒とBMPの見かけの結合の種々の程度をもたらし得ることも見出した。図10は、生理食塩水洗浄(濃いバー)及びその後の塩化グアニジンタンパク質抽出(淡いバー)で溶出されたBMP割合を説明するものである。BVB−010緩衝液を装填されたエッチング顆粒では、BMPのほぼ40%が洗浄中に溶出したが、一般に、BMPの約20%以下が生理食塩水洗浄中に溶出し、一方、BVB−005緩衝液を装填されたエッチング顆粒は洗浄中にBMPの10%未満を放出した。いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、これらの差は移植されたコンストラクトによるBMP放出の差と相関し得ると考えられ、本発明は、BMP装填緩衝液及び/又は顆粒のpH(エッチング)を変えることにより調整し得るBMP放出動態を有するコンストラクトを包含する。
[0058]使用において、本発明の組成物及び方法の使用により生成されるタンパク質装填顆粒は、患者の治療に使用するためのマルチパートコンストラクトの一部を形成する。上に記載されているように、これらのコンストラクトは一般に、様々なサイズのミクロポアの複雑な相互連結網を有する顆粒と好ましくは結合され、該顆粒から溶出する骨誘導タンパク質を含み、次いで顆粒はポリマーマトリックスに埋め込まれ、挿入され、又はさもなければ接触する。ポリマーマトリックスは、細胞及び血管浸潤を促すためのマクロ多孔質構造を有し、(上記により具体的に記載されているように、有利には骨誘導タンパク質の持続送達を可能にする)約数週間の滞留時間、並びに移植されたときにコンストラクトがインタクトなままであること、及び新生骨の成長の構造的支持を提供可能にする十分な剛性及び圧縮抵抗を特徴とする。これらのコンストラクトは、好ましくはコラーゲンを含むが、場合により他の天然由来又は合成ポリマーを含む、多孔質ポリマーマトリックスを典型的には含むであろう。
[0059]顆粒(単独又はコンストラクトに組み込まれた)は、1以上のBMP装填溶液、装填溶液を顆粒又は顆粒含有コンストラクト若しくは組成物に適用するための、及び/又はコンストラクトを患者の身体に入れるためのアプリケーター、並びに本発明の方法を実行するためにキットの使用又はキットの構成要素を記載する教材を含み得るキットにまとめることができる。例示的なキットが本明細書に記載されているが、他の有用なキットの内容は本開示に照らして当業者には明らかであろう。これらのキットの各々は本発明内に包含される。
[0060]本発明は、治療用キットを必要とする患者の骨量の低下を防ぎ、及び/又はこれを増加させるための治療用キットを含む。キットは、凍結乾燥若しくは他の乾燥形態又は、より好ましくは上に記載された緩衝液の溶液中にあってもよい骨誘導タンパク質と一緒に、上に記載された顆粒を含む組成物を含む。タンパク質が凍結乾燥され、又はさもなければ溶液中にない場合、キットは、好ましくは希釈剤又は上に記載された装填緩衝液も含む。キットはまた、流体をタンパク質容器に添加し、及び/若しくは顆粒含有組成物を濡らすためのシリンジ、又は骨誘導タンパク質を装填された顆粒を含む組成物を患者の身体に入れるための送達器具を含むがこれらに限定されないアプリケーターも含む。さらに、キットは、骨量の減少を治療若しくは予防し、骨折の癒合若しくは結合(knitting)を促進し、及び/又はさもなければ骨量を増加させ、若しくは患者における骨条件を治療するための、キットの使用に関する関連情報を記載する教材を場合により含んでもよい。
結論
[0061]本出願全体にわたって、「マクロポア」、「ミクロポア」、並びにマクロ及びミクロ多孔性に言及する。一般に、マクロポアは断面寸法が100μより大きいが、ミクロポアは100nm〜100μである。100nm未満の細孔はナノポアと呼ばれる。
結論
[0061]本出願全体にわたって、「マクロポア」、「ミクロポア」、並びにマクロ及びミクロ多孔性に言及する。一般に、マクロポアは断面寸法が100μより大きいが、ミクロポアは100nm〜100μである。100nm未満の細孔はナノポアと呼ばれる。
[0062]本明細書において「及び/又は」とは、そのように結合される要素、すなわち、幾つかの場合では結合的に存在し、他の場合では選言的に存在する要素の「どちらか一方又は両方」を意味すると理解されるべきである。明らかにその反対に示されない限り、具体的に特定されたそれらの要素に関係があろうとなかろうと、「及び/又は」により具体的に特定された要素以外に他の要素が場合により存在してもよい。故に、非限定例として、「A及び/又はB」への言及は、「含む」などの制限のない語と合わせて使用されるとき、1つの実施形態ではBなしのA(場合によりB以外の要素を含む)、別の実施形態ではAなしのB(場合によりA以外の要素を含む)、さらに別の実施形態ではA及びBの両方(場合により他の要素を含む)等を表し得る。
[0063]「から本質的に成る」とは、本明細書に特に定義されない限り、機能に寄与する他の材料を除外することを意味する。それでもなお、そのような他の材料が幾つかの場合において集合的に又は個々に、最大2%以上の微量で存在する場合がある。
[0064]本明細書で使用されるとき、「実質的に」又は「約」という用語は、±10%(例えば、重量又は容量)、幾つかの実施形態では±5%を意味する。本明細書全体にわたって「1つの例」「例」「1つの実施形態」又は「実施形態」への言及は、例に関連して記載される特定の特徴、構造、又は特性が本技術の少なくとも1つの例に含まれることを意味する。故に、本明細書全体にわたる様々な場所において、「1つの例において」「例において」「1つの実施形態」、又は「実施形態」の出現は、必ずしも全て同じ例に言及しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、経路、ステップ、又は特性は、技術の1以上の例において任意の適切な方法で結び付けられることがある。本明細書に提供された見出しは便宜のためのみであり、請求された技術の範囲又は意味を限定又は解釈するためのものではない。
[0065]本発明の特定の実施形態が上に記載されているが、本発明はそれらの実施形態に限定されるものではなく、むしろ本明細書に明示的に記載されたものへの追加及び変更も本発明の範囲に含まれることが意図されることに特に注意すべきである。さらに、本明細書に記載された様々な実施形態の特徴は、相互に排他的ではなく、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々に組み合わせ、並べ替えて存在できることが(たとえそのような組合せ又は並べ替えが本明細書に示されなかったとしても)理解されるべきである。実際、本明細書に記載されたものの変形形態、変更形態、及び他の実装を、当業者は本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく思いつくであろう。したがって、本発明は、前記例示的記載によってのみ定義されるべきではない。
Claims (9)
- 比表面積が30m2/gより大きく、顆粒内部の少なくとも1つの表面を規定するミクロポアの相互連結網を有する、予め形成されたカルシウムセラミック顆粒、並びに
少なくとも1つの内表面に結合し、顆粒の重心付近の内表面の一部及び顆粒の外側付近の内表面に分布される、骨誘導タンパク質、
を含む組成物。 - 顆粒の重心付近の骨誘導タンパク質の濃度が、顆粒の外表面の骨誘導タンパク質の濃度の約33%以上である、請求項1の組成物。
- 顆粒を、骨誘導タンパク質とpKa2.3〜4.5の緩衝剤とを含む、pH4.5未満の第1の溶液と接触させるステップを含む、請求項1又は2の組成物を作製する方法。
- 第1の溶液が、pHが約4であり、
骨誘導タンパク質、
5mMグルタミン酸、
0.15重量%グリシン、
1重量%スクロース、及び
水、
から本質的に成る、請求項3の方法。 - 第1の溶液が、pHが約3.5であり、
骨誘導タンパク質、
25mMグルタミン酸、
0.75重量%グリシン、
1重量%スクロース、及び
水、
から本質的に成る、請求項3の方法。 - 第1の溶液が、pHが約3であり、
骨誘導タンパク質、
50mMグルタミン酸、
1.5重量%グリシン、
1重量%スクロース、及び
水、
から本質的に成る、請求項3の方法。 - 第1の溶液が、pHが約4であり、
骨誘導タンパク質、
25mMグルタミン酸、
2重量%グリシン、
1重量%スクロース、及び
水、
から本質的に成る、請求項3の方法。 - 緩衝剤が、グリシン、乳酸、酢酸、ギ酸、リンゴ酸、マロン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、フマル酸、及びコハク酸から成る群より選択される、請求項3の方法。
- 第1の溶液と接触する前の顆粒のpHが7未満である、請求項3の方法。
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