JP2006052191A - Composition for preventing, ameliorating or treating diabetes - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、糖尿病に罹患している患者、または罹患の疑いのあるヒトに使用することのできる糖尿病予防、改善、または治療用組成物に関する。 The present invention relates to a composition for preventing, ameliorating, or treating diabetes that can be used in patients suffering from diabetes or a human suspected of suffering from diabetes.
糖尿病は、多飲、多尿、体重減少などの症状、慢性の高血糖を主な特徴とし、一般的に、網膜症、腎症、末梢神経障害などの合併症を伴う疾患である。糖尿病は、病因により、一次性糖尿病（インスリン依存性糖尿病（I型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（II型糖尿病））、二次性糖尿病（膵臓性糖尿病、膵外性／内分泌性糖尿病、薬剤誘発性糖尿病）などに分類されている。さらに、糖尿病は、心筋梗塞、脳梗塞などの動脈硬化性疾患の危険因子となることが知られている。 Diabetes is mainly characterized by symptoms such as polydipsia, polyuria, weight loss, and chronic hyperglycemia, and is generally a disease accompanied by complications such as retinopathy, nephropathy, and peripheral neuropathy. Depending on the etiology of diabetes, primary diabetes (insulin-dependent diabetes (type I diabetes), non-insulin-dependent diabetes (type II diabetes)), secondary diabetes (pancreatic diabetes, extrapancreatic / endocrine diabetes, drugs Induced diabetes). Further, diabetes is known to be a risk factor for arteriosclerotic diseases such as myocardial infarction and cerebral infarction.
従来、糖尿病の治療方法として、例えば、例えば、食事療法、運動療法などによる生活改善をはじめ、インスリン注射、薬物投与などの治療方法が行われていた。また、植物由来の物質も糖尿病の治療に用いられている（例えば、特許文献１参照）。
しかしながら、従来の糖尿病の治療方法を適用しても、所望の効果が得られない症例もある。また、薬物療法においては、その薬物による治療効果のほかに副作用が生じるおそれがあるなどの問題を有している。 However, there are cases in which a desired effect cannot be obtained even when a conventional method for treating diabetes is applied. In addition, drug therapy has problems such as the possibility of side effects in addition to the therapeutic effect of the drug.
したがって、本発明の目的は、副作用などの問題が生じにくく、安全性の高い糖尿病の予防、改善または治療用組成物を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide a highly safe composition for preventing, improving or treating diabetes that is less likely to cause problems such as side effects and has high safety.
本発明は、
〔１〕ガラクトマンナン分解物、難消化性デキストリン、ポリデキストロース、イヌリン、アラビノガラクタン、コーンファイバー、水溶性大豆多糖類、サイリウム、および低分子化アルギン酸ナトリウムからなる群より選択される１種以上の食物繊維およびポリフェノール化合物を含有する糖尿病予防、改善または治療用組成物、
〔２〕ガラクトマンナン分解物およびポリフェノール化合物を含有する〔１〕記載の組成物、
〔３〕ガラクトマンナン分解物がグアガム、ローカストビーンガムおよびタラガムからなる群より選択されるガラクトマンナンの分解物である〔１〕または〔２〕記載の組成物、
〔４〕ガラクトマンナン分解物がガラクトマンナンをβ−ガラクトマンナナーゼで分解して得られるものである〔１〕〜〔３〕いずれか記載の組成物、
〔５〕ガラクトマンナン分解物の糖鎖の80％以上が22〜47単位のマンノース重合度である〔１〕〜〔４〕いずれか記載の組成物、
〔６〕ガラクトマンナン分解物の5℃、5重量％水溶液の粘度がブルックフィールド粘度計で130mPa・s以下である〔１〕〜〔５〕いずれか記載の組成物、
〔７〕ポリフェノール化合物が、ツバキ科植物の熱水抽出画分より得られるものである〔１〕〜〔６〕いずれか記載の組成物、
〔８〕ツバキ科植物が茶である〔７〕記載の組成物、
〔９〕ポリフェノール化合物が緑茶の熱水抽出画分より得られるものである〔１〜〔８いずれか記載の組成物、
〔１０〕ポリフェノール化合物が（＋）−カテキン、（＋）−ガロカテキン、（−）−ガロカテキンガレート、（−）−エピカテキン、（−）−エピカテキンガレート、（−）−エピガロカテキン、（−）−カテキンガレート、（−）−エピガロカテキンガレート、没食子酸、遊離型テアフラビン、テアフラビンモノガレートＡ、テアフラビンモノガレートＢおよびテアフラビンジガレートからなる群より選択される１種以上である〔１〕〜〔９〕いずれか記載の組成物、
〔１１〕糖尿病がII型糖尿病である〔１〕〜〔１０〕いずれか記載の組成物、
〔１２〕医薬品または食品の形態である〔１〕〜〔１１〕いずれか記載の組成物、
〔１３〕ガラクトマンナン分解物、難消化性デキストリン、ポリデキストロース、イヌリン、アラビノガラクタン、コーンファイバー、水溶性大豆多糖類、サイリウム、および低分子化アルギン酸ナトリウムからなる群より選択される１種以上の食物繊維の投与患者に投与するための、ポリフェノール化合物を含有する糖尿病予防、改善または治療用組成物、ならびに
〔１４〕ポリフェノールを投与患者に投与するための、ガラクトマンナン分解物、難消化性デキストリン、ポリデキストロース、イヌリン、アラビノガラクタン、コーンファイバー、水溶性大豆多糖類、サイリウム、および低分子化アルギン酸ナトリウムからなる群より選択される１種以上の食物繊維を含有する糖尿病予防、改善または治療用組成物
に関する。
The present invention
[1] One or more selected from the group consisting of galactomannan degradation products, indigestible dextrin, polydextrose, inulin, arabinogalactan, corn fiber, water-soluble soybean polysaccharide, psyllium, and low molecular weight sodium alginate A composition for preventing, ameliorating or treating diabetes, comprising dietary fiber and a polyphenol compound;
[2] The composition according to [1], comprising a galactomannan degradation product and a polyphenol compound,
[3] The composition according to [1] or [2], wherein the galactomannan degradation product is a degradation product of galactomannan selected from the group consisting of guar gum, locust bean gum and tara gum.
[4] The composition according to any one of [1] to [3], wherein the galactomannan decomposition product is obtained by decomposing galactomannan with β-galactomannanase,
[5] The composition according to any one of [1] to [4], wherein 80% or more of the sugar chains of the galactomannan degradation product have a mannose polymerization degree of 22 to 47 units,
[6] The composition according to any one of [1] to [5], wherein the galactomannan decomposition product has a viscosity of 5 ° C. and a 5% by weight aqueous solution of 130 mPa · s or less by a Brookfield viscometer,
[7] The composition according to any one of [1] to [6], wherein the polyphenol compound is obtained from a hot water extract fraction of a camellia plant,
[8] The composition according to [7], wherein the camellia plant is tea,
[9] The composition according to any one of [1 to [8], wherein the polyphenol compound is obtained from a hot water extraction fraction of green tea.
[10] The polyphenol compound is (+)-catechin, (+)-gallocatechin, (−)-gallocatechin gallate, (−)-epicatechin, (−)-epicatechin gallate, (−)-epigallocatechin, ( -)-Catechin gallate, (-)-epigallocatechin gallate, gallic acid, free theaflavin, theaflavin monogallate A, theaflavin monogallate B and theaflavin digallate [1] To [9] any one of the compositions,
[11] The composition according to any one of [1] to [10], wherein diabetes is type II diabetes,
[12] The composition according to any one of [1] to [11], which is in the form of a pharmaceutical product or food,
[13] One or more selected from the group consisting of galactomannan degradation product, indigestible dextrin, polydextrose, inulin, arabinogalactan, corn fiber, water-soluble soybean polysaccharide, psyllium, and low molecular weight sodium alginate A composition for preventing, ameliorating or treating diabetes containing a polyphenol compound for administration to a patient to which dietary fiber is administered, and [14] a galactomannan degradation product, an indigestible dextrin for administering polyphenol to a patient to be administered, A composition for preventing, improving or treating diabetes comprising one or more dietary fibers selected from the group consisting of polydextrose, inulin, arabinogalactan, corn fiber, water-soluble soybean polysaccharide, psyllium, and low molecular weight sodium alginate Related to things.
本発明により、投与による副作用などの問題が生じにくく、安全性の高い糖尿病の予防、改善または治療用組成物を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a highly safe composition for preventing, ameliorating or treating diabetes, which is unlikely to cause problems such as side effects due to administration.
本発明者らは、鋭意研究を行なった結果、特定の食物繊維およびポリフェノール化合物を含有する組成物が顕著な糖尿病の予防、改善または治療作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that a composition containing a specific dietary fiber and a polyphenol compound has a significant preventive, ameliorating or therapeutic action for diabetes, and has completed the present invention. .
すなわち、本発明の組成物は、特定の食物繊維およびポリフェノール化合物を含有することを一つの大きな特徴とする。 That is, the composition of the present invention is characterized by containing a specific dietary fiber and a polyphenol compound.
本発明に用いられる特定の食物繊維は、ガラクトマンナン分解物、難消化性デキストリン、ポリデキストロース、イヌリン、アラビノガラクタン、コーンファイバー、水溶性大豆多糖類、サイリウム、および低分子化アルギン酸ナトリウムからなる群より選択される１種以上の食物繊維であり、豆科植物由来という消費者の天然志向および食物繊維として古くから食経験があり、さらに安全性が明らかにされている観点から、ガラクトマンナン分解物が好ましい。 The specific dietary fiber used in the present invention is a group consisting of galactomannan degradation product, indigestible dextrin, polydextrose, inulin, arabinogalactan, corn fiber, water-soluble soybean polysaccharide, psyllium, and low molecular weight sodium alginate A galactomannan degradation product that is one or more types of dietary fiber selected from the viewpoint of the natural orientation of consumers derived from leguminous plants, the dietary fiber as a dietary fiber, and the safety has been clarified. Is preferred.
本発明において、ガラクトマンナンとは、マンノースを主成分とする糖鎖にガラクトースを主成分とする側鎖が結合した多糖類をいい、その具体例としては、グアガム、ローカストビーンガム、タラガムなどが挙げられ、好ましくは、グアガムまたはローカストビーンガムである。ガラクトマンナンの市販品としては、ネオソフトＧ（太陽化学社製）、ネオソフトＬ（太陽化学社製）などが挙げられる。 In the present invention, galactomannan refers to a polysaccharide in which a side chain mainly composed of galactose is bonded to a sugar chain mainly composed of mannose, and specific examples thereof include guar gum, locust bean gum, and tara gum. Preferably, it is guar gum or locust bean gum. Examples of commercially available products of galactomannan include Neosoft G (manufactured by Taiyo Kagaku) and Neosoft L (manufactured by Taiyo Kagaku).
本発明において、ガラクトマンナン分解物は、上記ガラクトマンナンの１種または２種以上を混合して分解あるいは分解して混合することにより得られる。 In the present invention, the galactomannan degradation product is obtained by mixing one or more galactomannans and decomposing or decomposing them.
ガラクトマンナンを分解する方法としては、特に限定されないが、酵素分解法、酸分解法などが挙げられ、一定の品質のものが得られやすいため酵素分解法が好ましい。酵素分解法に用いられる酵素としては、マンノースを主成分とする糖鎖を加水分解するものであれば、市販のものでも天然由来のものでもよいが、好ましくは、アスペルギルス属菌またはリゾープス属菌由来のβ−ガラクトマンナナーゼ、より好ましくはアスペルギルス属菌由来のβ−ガラクトマンナナーゼである。なお、分解に使用される酵素は、１種または２種以上を使用してもよい。 The method for decomposing galactomannan is not particularly limited, and examples thereof include an enzyme decomposing method and an acid decomposing method, and an enzyme decomposing method is preferable because a product having a certain quality can be easily obtained. The enzyme used in the enzymatic degradation method may be either commercially available or naturally derived as long as it hydrolyzes a sugar chain mainly composed of mannose, but preferably derived from Aspergillus or Rhizopus Β-galactomannanase, more preferably β-galactomannanase derived from the genus Aspergillus. In addition, the enzyme used for a decomposition | disassembly may use 1 type (s) or 2 or more types.
上記のようにして得られたガラクトマンナン分解物の5重量％溶液の5℃における粘度は、ブルックフィールド粘度計（Ｂ型粘度計）を用いて測定した場合、
加工上の操作性および治療効果の維持の観点から、5〜130mPa・sであることが好ましく、5〜50mPa・sであることがより好ましく、5〜20mPa・sであることがさらに好ましい。
When the viscosity at 5 ° C. of a 5% by weight solution of the galactomannan decomposition product obtained as described above is measured using a Brookfield viscometer (B-type viscometer),
From the viewpoint of maintenance of processing operability and therapeutic effect, the pressure is preferably 5 to 130 mPa · s, more preferably 5 to 50 mPa · s, and still more preferably 5 to 20 mPa · s.
ガラクトマンナン分解物は、治療効果の維持の観点から、好ましくは糖鎖の80％（この「％」は下記高速液体クロマトグラフィーの測定結果から得られる曲線下面積における面積比率をいう）以上が22〜47単位のマンノース重合度、より好ましくは30〜42単位のマンノース重合度であり、さらに好ましくは32〜40単位のマンノース重合度を有する。なお、マンノース重合度は、ガラクトマンナン分解物を水に溶解し、G3000PW（東ソー社製）を用いて高速液体クロマトグラフィーで測定する。このとき糖鎖単位の標準試薬としては、グルコース重合度が既知の直鎖デキストリン（グルコースの重合度：50、100、150）を用いる。 The galactomannan degradation product is preferably 80% of the sugar chain (this “%” means the area ratio in the area under the curve obtained from the measurement result of the following high performance liquid chromatography) from the viewpoint of maintaining the therapeutic effect. It has a degree of mannose polymerization of ˜47 units, more preferably a degree of mannose polymerization of 30 to 42 units, and further preferably a degree of mannose polymerization of 32 to 40 units. The degree of mannose polymerization is measured by high performance liquid chromatography using G3000PW (manufactured by Tosoh Corporation) after dissolving the galactomannan decomposition product in water. At this time, a linear dextrin having a known degree of glucose polymerization (degree of polymerization of glucose: 50, 100, 150) is used as a standard reagent for the sugar chain unit.
また、ガラクトマンナン分解物の重量平均分子量は、治療効果の維持の観点から、3,000〜100,000であることが好ましく、5,000〜50,000であることがより好ましく、10,000〜30,000であることがさらに好ましい。なお、重量平均分子量は、ポリエチレングリコール（分子量：2,000、20,000および200,000）を分子量マーカーとする高速液体クロマトグラフィー（ワイエムシイ社製カラム：YMC-Pack Diol-120）に供し、その分子量分布を得、それを分子量マーカーにより得られた検量線に当てはめて数値化し、得られた値を平均することにより求めることができる。 Further, the weight average molecular weight of the galactomannan degradation product is preferably 3,000 to 100,000, more preferably 5,000 to 50,000, and further preferably 10,000 to 30,000, from the viewpoint of maintaining the therapeutic effect. The weight average molecular weight was subjected to high performance liquid chromatography (YMC-Pack Diol-120 column) using polyethylene glycol (molecular weight: 2,000, 20,000 and 200,000) as molecular weight markers to obtain its molecular weight distribution. Is applied to a calibration curve obtained with a molecular weight marker to make a numerical value, and the obtained value is averaged.
さらにガラクトマンナン分解物の繊維含量は、AOAC公定法（Official Methods of Analysis of AOAC INTERNATIONAL, 16th Edition, Volume II, Chapter 32, p.７）で測定する場合、本発明の効果をさらに高める観点から、好ましくは60重量％以上であり、より好ましくは65重量％以上であり、さらに好ましくは75重量％以上である。 Furthermore, when the fiber content of the galactomannan degradation product is measured by AOAC official method (Official Methods of Analysis of AOAC INTERNATIONAL, 16th Edition, Volume II, Chapter 32, p.7), from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, Preferably it is 60 weight% or more, More preferably, it is 65 weight% or more, More preferably, it is 75 weight% or more.
以上の操作により、ガラクトマンナン分解物が得られる。得られた分解物はそのまま、または所望により、さらに水などで洗浄して使用することもできる。また、市販のものを用いることもできる。市販品としては、例えば、サンファイバー（太陽化学社製）、ファイバロン（大日本製薬社製）などが挙げられる。 By the above operation, a galactomannan decomposition product is obtained. The obtained decomposition product can be used as it is or after washing with water or the like if desired. Commercially available products can also be used. Examples of commercially available products include Sun Fiber (manufactured by Taiyo Chemical Co., Ltd.) and Fiberlon (manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.).
難消化性デキストリンの市販品としては、例えば、ファイバーソル２（松谷化学工業社製）、パインファイバー（松谷化学工業社製）、ニュートリオース（ロケット社製）が挙げられる。ポリデキストロースの市販品としては、例えば、ライテス（ダニスコ・ジャパン社製）、ライテスＩＩ（ダニスコ・ジャパン社製）、ライテスＩＩＩ（ダニスコ・ジャパン社製）、STA-LITE III（A. E. STALEY MFG. Co製）が挙げられる。イヌリンの市販品としては、例えば、ラフティリン（日本シーベルへグナー社製）、ラフティノース（日本シーベルへグナー社製）、フジＦＦ（フジ日本精糖社製）が挙げられる。アラビノガラクタンの市販品としては、例えば、ファイバーエイド（ＭＲＣポリサッカライド社製）、アラビノガラクタン（生物有機化学研究所社製）が挙げられる。コーンファイバーの市販品としては、例えば、水溶性コーンファイバー（日本食品化工社製）、日食アラビノキシラン（日本食品化工社製）、トウモロコシ植物繊維（富士産業社製）が挙げられる。水溶性大豆多糖類の市販品としては、例えば、ソヤファイブ（不二製油社製）、ＳＭ−７００（三栄源エフ・エフ・アイ社製）が挙げられる。サイリウムの市販品としては、例えば、サイリウム８０ＰＳ（備前化成株式会社製）、サイリウムシードガム（敷島紡績社製）が挙げられる。低分子化アルギン酸ナトリウムの市販品としては、例えば、ソルギン（カイゲン株式会社製）が挙げられる。 Examples of commercially available indigestible dextrin include Fiber Sol 2 (manufactured by Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), Pine Fiber (manufactured by Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), and Nutriose (manufactured by Rocket Corporation). Examples of commercially available polydextrose include Lites (manufactured by Danisco Japan), Lightes II (manufactured by Danisco Japan), Lightes III (manufactured by Danisco Japan), STA-LITE III (manufactured by AE STALEY MFG. Co ). Examples of commercially available inulin include Raftilin (made by Nippon Sebel Hegner), Raftinose (made by Japan Sebel Hegner), and Fuji FF (made by Fuji Nippon Seika Co., Ltd.). Examples of commercially available products of arabinogalactan include fiber aid (manufactured by MRC Polysaccharide) and arabinogalactan (manufactured by Bioorganic Chemistry Laboratories). Examples of commercially available corn fiber include water-soluble corn fiber (manufactured by Nippon Shokuhin Kako), solar eclipse arabinoxylan (manufactured by Nippon Shokuhin Kako), and corn plant fiber (manufactured by Fuji Sangyo Co., Ltd.). Examples of commercially available water-soluble soybean polysaccharides include Soya Five (Fuji Oil Co., Ltd.) and SM-700 (San-Eigen FFI Co., Ltd.). Examples of commercially available psyllium include psyllium 80PS (manufactured by Bizen Kasei Co., Ltd.) and psyllium seed gum (manufactured by Shikishima Boseki Co., Ltd.). Examples of commercially available products of low molecular weight sodium alginate include Sorgin (manufactured by Kaigen Co., Ltd.).
本発明の組成物における前記特定の食物繊維の含有量は、単糖類などの不純物による吸湿性を低減する観点から、好ましくは60〜95重量％、より好ましくは70〜90重量％である。 The content of the specific dietary fiber in the composition of the present invention is preferably 60 to 95% by weight, more preferably 70 to 90% by weight, from the viewpoint of reducing hygroscopicity due to impurities such as monosaccharides.
本発明に用いられるポリフェノール化合物としては、特に限定されないが、ツバキ科植物、ココア、ブドウ種子、サツマイモおよび赤ワイン由来のポリフェノール化合物が好ましく、植物体そのまま、植物体からの抽出物、または抽出残渣が用いられ、あるいは化学合成品を用いてもよい。植物体からの抽出物は、熱水抽出画分、アルコール、酢酸エチル、石油エーテル等の有機溶媒による溶剤抽出画分、水蒸気蒸留画分、圧搾画分、油脂吸着画分、液化ガス抽出画分、超臨界抽出画分、または乾留画分により得られる抽出物が挙げられる。なかでも、ポリフェノール化合物の組成比の割合の観点から、ツバキ科植物の熱水抽出画分より得られたポリフェノール化合物がより好ましい。 The polyphenol compound used in the present invention is not particularly limited, but polyphenol compounds derived from camellia plants, cocoa, grape seeds, sweet potatoes and red wine are preferable, and the plant body as it is, an extract from the plant body or an extraction residue is used. Or a chemically synthesized product may be used. Extracts from plant bodies include hot water extraction fractions, solvent extraction fractions with organic solvents such as alcohol, ethyl acetate and petroleum ether, steam distillation fractions, compressed fractions, oil and fat adsorption fractions, and liquefied gas extraction fractions. , A supercritical extraction fraction, or an extract obtained by a dry distillation fraction. Especially, the polyphenol compound obtained from the hot water extraction fraction of the camellia plant is more preferable from a viewpoint of the ratio of the composition ratio of a polyphenol compound.
前記ツバキ科植物の中では、茶（Camellia sinensis L.）が好ましく、なかでもポリフェノール化合物は、緑茶、ウーロン茶または紅茶の抽出物が好ましく、特に、緑茶の抽出物が好ましい。前記熱水抽出画分は、例えば、特開平８−１０３２２５号公報記載の方法により調製することができる。さらに好ましくは、治療効果を阻害せず、カフェインによる副作用の低減の観点から、該緑茶の抽出物からカラムクロマトグラフィーによってカフェインを取り除いた抽出物である。茶抽出物中のポリフェノール化合物の含有量は、食品に用いた際の味の低減を防止する観点から、乾燥物に換算して70重量％以上であることが好ましく、75重量％以上がより好ましく、80重量％以上がさらに好ましい。該含有量は、以下の実施例に記載の方法により測定することができる。茶抽出物中のカフェインの含有量は、治療効果を阻害せず、カフェインによる副作用の低減の観点から、乾燥物に換算して1.5重量％以下であることが好ましく、1.0重量％以下がより好ましく、0.5重量％以下がさらに好ましい。 Among the camellia plants, tea (Camellia sinensis L.) is preferable, and among them, the polyphenol compound is preferably an extract of green tea, oolong tea or black tea, and particularly an extract of green tea is preferable. The hot water extraction fraction can be prepared, for example, by the method described in JP-A-8-103225. More preferably, it is an extract obtained by removing caffeine from the green tea extract by column chromatography from the viewpoint of reducing side effects caused by caffeine without inhibiting the therapeutic effect. The content of the polyphenol compound in the tea extract is preferably 70% by weight or more, more preferably 75% by weight or more in terms of dry matter, from the viewpoint of preventing taste reduction when used in food. 80% by weight or more is more preferable. The content can be measured by the method described in the following examples. The content of caffeine in the tea extract is preferably 1.5% by weight or less, preferably 1.0% by weight or less in terms of dry matter, from the viewpoint of reducing side effects caused by caffeine without inhibiting the therapeutic effect. More preferred is 0.5% by weight or less.
前記ポリフェノール化合物の具体例としては、例えば、（＋）−カテキン、（＋）−ガロカテキン、（−）−ガロカテキンガレート、（−）−エピカテキン、（−）−エピカテキンガレート、（−）−エピガロカテキン、（−）−エピガロカテキンガレート、没食子酸、遊離型テアフラビン、テアフラビンモノガレートＡ、テアフラビンモノガレートＢ、テアフラビンジガレート等が挙げられる。前記ポリフェノール化合物は単独でまたは混合して用いることができる。前記ポリフェノール化合物の中では、（−）−ガロカテキンガレート、（−）−エピカテキンガレート、（−）−エピガロカテキンガレートからなる群より選ばれた少なくとも１種のポリフェノール化合物が好ましい。 Specific examples of the polyphenol compound include (+)-catechin, (+)-gallocatechin, (-)-gallocatechin gallate, (-)-epicatechin, (-)-epicatechin gallate, (-)- Examples include epigallocatechin, (−)-epigallocatechin gallate, gallic acid, free theaflavin, theaflavin monogallate A, theaflavin monogallate B, and theaflavin digallate. The polyphenol compounds can be used alone or in combination. Among the polyphenol compounds, at least one polyphenol compound selected from the group consisting of (−)-gallocatechin gallate, (−)-epicatechin gallate, and (−)-epigallocatechin gallate is preferable.
前記ポリフェノール化合物を混合して用いる場合、ポリフェノール化合物混合物中の各ポリフェノール化合物の含量が、（＋）−カテキン0.2〜5.0重量％、（＋）−ガロカテキン0.5〜10.0重量％、（−）−ガロカテキンガレート3.0〜8.0重量％、（−）−エピカテキン3.0〜10.0重量％、（−）−エピカテキンガレート5.0〜15.0重量％、（−）−エピガロカテキン2.0〜18.0重量％、（−）−エピガロカテキンガレート25.0〜75.0重量％、没食子酸0〜2.0重量％、遊離型テアフラビン0〜20.0重量％、テアフラビンモノガレートＡ0〜5.0重量％、テアフラビンモノガレートＢ0〜5.0重量％、テアフラビンジガレート0〜5.0重量％であることが好ましい。 When the polyphenol compound is mixed and used, the content of each polyphenol compound in the polyphenol compound mixture is (+)-catechin 0.2 to 5.0 wt%, (+)-gallocatechin 0.5 to 10.0 wt%, (−)-gallocatechin 3.0 to 8.0% by weight of gallate, 3.0 to 10.0% by weight of (-)-epicatechin, 5.0 to 15.0% by weight of (-)-epicatechin gallate, 2.0 to 18.0% by weight of (-)-epigallocatechin, (-)-epi Gallocatechin gallate 25.0-75.0 wt%, gallic acid 0-2.0 wt%, free theaflavin 0-20.0 wt%, theaflavin monogallate A 0-5.0 wt%, theaflavin monogallate B 0-5.0 wt%, theaflavin digallate 0-5.0 It is preferable that it is weight%.
本発明において、前記特定の食物繊維およびポリフェノール化合物の混合比率（食物繊維／ポリフェノール化合物）（重量比）は、好ましくは1/5〜5/1であり、より好ましくは1/3〜3/1であり、さらに好ましくは1/2〜2/1である。 In the present invention, the mixing ratio (dietary fiber / polyphenol compound) (weight ratio) of the specific dietary fiber and polyphenol compound is preferably 1/5 to 5/1, more preferably 1/3 to 3/1. More preferably, it is 1/2 to 2/1.
また、本発明の組成物としては、日常の使用に適するという観点から、食品または医薬品が好ましい。 Moreover, as a composition of this invention, a foodstuff or a pharmaceutical is preferable from a viewpoint that it is suitable for daily use.
本発明に包含される食品としては、乾燥食品、サプリメントなどの固形食品、また、清涼飲料やミネラルウォーター、嗜好飲料、アルコール飲料などの液状食品が挙げられる。固形食品としては、特に限定されるものではないが、練り製品、大豆加工品、調味料、ムース、ゼリー、冷菓、飴、チョコレート、ガム、クラッカー、ケーキ、パンなどが挙げられる。また、液状食品としては、特に限定されるものではないが、緑茶、ウーロン茶、紅茶、ハーブティーなどの茶類、濃縮果汁、濃縮還元ジュース、ストレートジュース、果実ミックスジュース、果肉入り果実ジュース、果汁入り飲料、果実・野菜ミックスジュース、野菜ジュース、炭酸飲料、清涼飲料、乳飲料、日本酒、ビール、ワイン、カクテル、焼酎、ウイスキーなどが挙げられる。 Examples of foods included in the present invention include solid foods such as dried foods and supplements, and liquid foods such as soft drinks, mineral water, taste drinks, and alcoholic drinks. Examples of the solid food include, but are not limited to, kneaded products, processed soybean products, seasonings, mousses, jelly, frozen desserts, strawberries, chocolate, gum, crackers, cakes, breads and the like. The liquid food is not particularly limited, but teas such as green tea, oolong tea, black tea, herbal tea, concentrated fruit juice, concentrated reduced juice, straight juice, fruit mixed juice, fruit juice with fruit juice, fruit juice drink , Fruit / vegetable mixed juice, vegetable juice, carbonated drink, soft drink, milk drink, sake, beer, wine, cocktail, shochu, whiskey, etc.
また、本発明に包含される医薬品としては、溶液、懸濁物、粉末、固体成型物などのいずれでもよく、その剤型としては、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤、注射剤、貼付剤、坐剤、吸入剤などが挙げられる。 In addition, the pharmaceutical products included in the present invention may be any of solutions, suspensions, powders, solid moldings, and the dosage forms include tablets, capsules, powders, granules, drinks, injections. Agents, patches, suppositories, inhalants and the like.
本発明の組成物の製法は、一般的な食品または医薬品の製法を適用することができる。 As a method for producing the composition of the present invention, a general food or pharmaceutical production method can be applied.
本発明の所望の効果を得るための本発明の組成物の投与量は、食物繊維として、好ましくは0.3〜10g/日、より好ましくは、0.5〜5g/日であり、ポリフェノール化合物として、好ましくは100〜800mg/日、より好ましくは、200〜600mg/日である。ただし、個体差（ストレス状態の種類や程度、年齢など）があるため、本発明における投与量は、かかる範囲にのみ限定されるものではなく、本発明の所望の効果が得られるように、個別具体的に投与量を適宜設定すればよい。 The dosage of the composition of the present invention for obtaining the desired effect of the present invention is preferably 0.3 to 10 g / day, more preferably 0.5 to 5 g / day as dietary fiber, and preferably as a polyphenol compound. 100 to 800 mg / day, more preferably 200 to 600 mg / day. However, since there are individual differences (such as the type and degree of stress state, age, etc.), the dose in the present invention is not limited to such a range, and individual doses can be obtained so as to obtain the desired effects of the present invention. Specifically, the dose may be set appropriately.
本発明の組成物の投与方法としては、特に限定されないが、好ましくは、経口投与、静脈投与、経直腸投与、より好ましくは、経口投与であり、前記の好適範囲で投与すればよい。 The administration method of the composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably oral administration, intravenous administration, rectal administration, more preferably oral administration, and may be administered within the above-mentioned preferred range.
本発明の組成物は、前記食物繊維および前記ポリフェノール化合物の両方を同時に患者に投与してもよいが、食物繊維を患者に投与し、さらにポリフェノール化合物を該患者に投与してもよく、あるいはポリフェノール化合物を患者に投与し、さらに食物繊維を患者に投与してもよい。 The composition of the present invention may administer both the dietary fiber and the polyphenol compound to the patient at the same time, but may administer dietary fiber to the patient and further administer the polyphenol compound to the patient. The compound may be administered to the patient and dietary fiber may be administered to the patient.
さらに本発明の組成物は、従来の糖尿病治療薬と併用して用いることもできる。 Furthermore, the composition of the present invention can also be used in combination with conventional therapeutic agents for diabetes.
本発明の組成物により、糖尿病誘発ラットにおいて、血糖値、血中グリコシル化タンパク質量および血清Cr値の低下がもたされることが見出されている。したがって、本発明の組成物は、I型またはII型糖尿病を予防、改善および治療するために使用することができる。 It has been found that the composition of the present invention has a decrease in blood glucose level, blood glycosylated protein level and serum Cr level in diabetes-induced rats. Thus, the compositions of the present invention can be used to prevent, ameliorate and treat type I or type II diabetes.
以下に本発明を実施例と試験例により説明するが、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。 The present invention will be described below with reference to examples and test examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
実施例１
水900重量部にクエン酸100重量部を加えてpHを3.0に調整した。これにアスペルギルス属菌由来のβ−ガラクトマンナナーゼ（ノボノルディクバイオインダストリー社製、商品名：Viscozyme、1,000単位）0.2重量部とグアガム粉末100重量部を添加混合して40〜45℃で24時間酵素を作用させた。反応終了後、90℃で15分間加熱して酵素を失活させた。濾別して不溶物を除去し、得られた透明な溶液を減圧濃縮した。得られた濃縮物（固形分20％）を噴霧乾燥し、ポリガラクトマンナンの白色粉末65重量部を得た。
Example 1
The pH was adjusted to 3.0 by adding 100 parts by weight of citric acid to 900 parts by weight of water. To this was added 0.2 parts by weight of β-galactomannanase derived from Aspergillus spp. (Novo Nordic Bioindustry, trade name: Viscozyme, 1,000 units) and 100 parts by weight of guar gum powder and mixed for 24 hours at 40-45 ° C Acted. After completion of the reaction, the enzyme was inactivated by heating at 90 ° C. for 15 minutes. The insoluble material was removed by filtration, and the resulting clear solution was concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate (solid content 20%) was spray-dried to obtain 65 parts by weight of white powder of polygalactomannan.
得られたガラクトマンナン分解物について、重量平均分子量、マンノース重合度、粘度および繊維含量を以下のように測定した。 About the obtained galactomannan decomposition product, the weight average molecular weight, the mannose polymerization degree, the viscosity, and the fiber content were measured as follows.
重量平均分子量
ガラクトマンナン分解物を水に溶解させて0.5（w/v）％濃度の水溶液を調製し、ポリエチレングリコール（分子量；2,000、20,000、100,000など）をマーカーとする、高速液体クロマトグラフ法（カラム；YMC-Pack Diol-120、ワイエムシィー社製）に供して重量平均分子量を測定した。
Weight average molecular weight Dissolved galactomannan decomposition product in water to prepare 0.5 (w / v)% aqueous solution, and high performance liquid chromatography using polyethylene glycol (molecular weight: 2,000, 20,000, 100,000, etc.) as a marker ( Column; YMC-Pack Diol-120, manufactured by YMC), and the weight average molecular weight was measured.
マンノース重合度
固定層としてカラムにG3000PW（東ソー社製）を用いて高速液体クロマトグラフィー（流速：1.0ml/min、40℃、溶出液：0.2Mリン酸緩衝液（pH6.9））で測定した結果、ガラクトマンナン分解物の糖鎖の80％以上はマンノース重合度が30〜40単位の範囲内に包含されていた。このとき糖鎖単位の標準試薬として、グルコース重合度が既知の直鎖デキストリン（グルコースの重合度：50、100、150）を用いた。
Degree of mannose polymerization Measured by high-performance liquid chromatography (flow rate: 1.0 ml / min, 40 ° C., eluent: 0.2 M phosphate buffer (pH 6.9)) using G3000PW (manufactured by Tosoh Corporation) as a fixed layer for the column. As a result, 80% or more of the sugar chains of the galactomannan degradation product were included in the range of 30 to 40 units of mannose polymerization degree. At this time, a linear dextrin having a known glucose polymerization degree (glucose polymerization degree: 50, 100, 150) was used as a standard reagent for the sugar chain unit.
粘度
ガラクトマンナン分解物を水に溶解させて0.5（w/v）％濃度の水溶液を調製し、その粘度をＢ型粘度計（東機産業社製）で5℃にて測定した。
Viscosity A galactomannan decomposition product was dissolved in water to prepare an aqueous solution having a concentration of 0.5 (w / v)%, and the viscosity was measured at 5 ° C. with a B-type viscometer (manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd.).
繊維含量
ガラクトマンナン分解物の繊維含量をAOAC公定法（Official Methods of Analysis of AOAC INTERNATIONAL, 16th Edition, Volume II, Chapter 32, p.７）で測定した。
Fiber content The fiber content of the galactomannan degradation product was measured by AOAC official method (Official Methods of Analysis of AOAC INTERNATIONAL, 16th Edition, Volume II, Chapter 32, p. 7).
得られたガラクトマンナン分解物は、重量平均分子量、マンノース重合度、粘度および繊維含量はそれぞれ20,000、30〜40単位、13mPa・sおよび75重量％であった。 The obtained galactomannan degradation product had a weight average molecular weight, a degree of mannose polymerization, a viscosity and a fiber content of 20,000, 30 to 40 units, 13 mPa · s and 75% by weight, respectively.
実施例２
緑茶（Camellia sinensis L.）1,000kgに約1500Lの水を加え撹拌し、80℃で3時間抽出し、濾過して濾液を得た。この濾液を酢酸エチルで分配し、酢酸エチルを蒸発除去することでポリフェノール化合物100kgを得た。
Example 2
About 1,000 L of water was added to 1,000 kg of green tea (Camellia sinensis L.), stirred, extracted at 80 ° C. for 3 hours, and filtered to obtain a filtrate. The filtrate was partitioned with ethyl acetate, and ethyl acetate was removed by evaporation to obtain 100 kg of a polyphenol compound.
得られたポリフェノール化合物の含量は、（＋）−カテキン0.6重量％、（＋）−ガロカテキン4.6重量％、（−）−ガロカテキンガレート6.3重量％、（−）−エピカテキン6.5重量％、（−）−エピカテキンガレート9.8重量％、（−）−エピガロカテキン14.5重量％、（−）−カテキンガレート0重量％、（−）−エピガロカテキンガレート45.8重量％、没食子酸0.5重量％、遊離型テアフラビン0重量％、テアフラビンモノガレートＡ0重量％およびテアフラビンモノガレートＢ0重量％、テアフラビンジガレート0重量％であった。また、総ポリフェノール含量は、85.7重量％であり、カフェインは0.1重量％であった。 The content of the obtained polyphenol compound was (+)-catechin 0.6% by weight, (+)-gallocatechin 4.6% by weight, (−)-gallocatechin gallate 6.3% by weight, (−)-epicatechin 6.5% by weight, (− ) -Epicatechin gallate 9.8% by weight, (-)-epigallocatechin 14.5% by weight, (-)-catechin gallate 0% by weight, (-)-epigallocatechin gallate 45.8% by weight, gallic acid 0.5% by weight, free type They were 0% by weight of theaflavin, 0% by weight of theaflavin monogallate A, 0% by weight of theaflavin monogallate B, and 0% by weight of theaflavin digallate. The total polyphenol content was 85.7% by weight and caffeine was 0.1% by weight.
試験例１
ウィスター系雄性ラット（体重：120〜130g）を用い、室温を25℃として湿度約60％に保ち、針金底のケージを使い、照明の条件は12時間明／12時間暗とした。実験飼料は24.0重量％タンパク質／3.5重量％脂質／60.5重量％炭水化物を含むクレア（CLEA）社のものを用い、水は自由に与え、数日間適応後、一夜絶食させて、クエン酸バッファーに溶解させたストレプトゾトシン（Streptozotocin、（STZ、シグマケミカル社製））50mg/kgを腹腔内に注射した。
Test example 1
Wistar male rats (weight: 120 to 130 g) were used, the room temperature was kept at 25 ° C., the humidity was about 60%, a wire bottom cage was used, and the lighting conditions were 12 hours light / 12 hours dark. The experimental feed is CLEA, which contains 24.0 wt% protein / 3.5 wt% lipid / 60.5 wt% carbohydrate. Water is given freely. After adaptation for several days, it is fasted overnight and dissolved in citrate buffer. Streptozotocin (Streptozotocin, (STZ, Sigma Chemical Co.)) 50 mg / kg was injected intraperitoneally.
注射から１週間経過後、実施例１で調製したガラクトマンナン分解物、難消化性デキストリン（松谷化学工業株式会社製、商品名：ファイバーソル２）、ポリデキストロース（カルター・フードサイエンス株式会社製、商品名：ライテス）、イヌリン（日本シーベルへグナー株式会社製、商品名：ラフティリン）、アラビノガラクタン（MRCポリサッカライド株式会社製、商品名：ファイバーエイド）、コーンファイバー（日本食品化工株式会社製、商品名：水溶性コーンファイバー）、水溶性大豆多糖類（不二製油株式会社製、商品名：ソヤファイブ）、サイリウム（備前化成株式会社製、商品名：サイリウム８０ＰＳ）、低分子化アルギン酸ナトリウム（カイゲン株式会社製、商品名：ソルギン）を用い、ポリフェノール化合物として実施例２で調製したポリフェノール化合物を用い、表１で示した組成と試験群で50日間連続的に経口的に投与した。 One week after injection, galactomannan degradation product prepared in Example 1, indigestible dextrin (manufactured by Matsutani Chemical Industry Co., Ltd., trade name: Fiber Sol 2), polydextrose (manufactured by Carter Food Science Co., Ltd., product) Name: Lites), Inulin (made by Nippon Sebel Hegner Co., Ltd., trade name: Raftirin), Arabinogalactan (made by MRC Polysaccharide Co., Ltd., trade name: Fiber Aid), Corn fiber (made by Nippon Food Chemical Co., Ltd., product) Name: water-soluble corn fiber), water-soluble soybean polysaccharide (manufactured by Fuji Oil Co., Ltd., trade name: Soya Five), psyllium (manufactured by Bizen Kasei Co., Ltd., trade name: psyllium 80PS), low molecular weight sodium alginate (Kaigen shares) Made as a polyphenol compound using a product made by the company, trade name: Sorgin) Using a polyphenol compound prepared in 2 was administered Table 1 indicated a composition and test group 50 days continuously orally with.
被験物質を投与後50日目に血液を採取し、血清を分離して、血清中のグルコース濃度、グルコシル化タンパク質量およびCr濃度を測定し、その結果を表２および３に示す。 On the 50th day after administration of the test substance, blood was collected, serum was separated, and the glucose concentration, glucosylated protein amount and Cr concentration in the serum were measured, and the results are shown in Tables 2 and 3.
尚、グルコース、グルコシル化タンパク質およびCrは、下記の方法を用いて測定した。 Glucose, glucosylated protein and Cr were measured using the following method.
グルコースの測定
血清グルコースの測定には、グルコースCII試験キット（和光純薬社製）を用いた。肝臓、腎臓のグルコースについては、各組織を0.15M Ba(OH)2と5重量％ZnSO4を含んだ氷冷生理的食塩水の9倍量で磨砕し、遠心分離（3000rpm、15分）し、上清（0.5mL）について上記キットにて測定した。
Measurement of glucose A glucose CII test kit (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used for measurement of serum glucose. For liver and kidney glucose, each tissue was ground with 9 times the amount of ice-cold physiological saline containing 0.15M Ba (OH) 2 and 5 wt% ZnSO 4 and centrifuged (3000rpm, 15 minutes) The supernatant (0.5 mL) was measured with the above kit.
グルコシル化タンパク質の測定
血清タンパク質のグルコシル化の程度を血清タンパク質と非酵素的に結合したグルコースが5-ヒドロキシメチルフルフラール（5-HMF）として放出されるのを測定した。すなわち、FluckigerとWinterhalterの方法に従い、血清0.1mLを1.0mLに希釈し、0.1M蓚酸0.5mLと混合して、100℃で4.5時間加水分解したのち、チオバルビツール酸（TBA）と反応させ、443nmにおける吸光度を測定した。
Measurement of Glucosylated Protein The degree of glucosylation of the serum protein was measured by the release of glucose non-enzymatically bound to the serum protein as 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF). That is, according to the method of Fluckiger and Winterhalter, 0.1 mL of serum is diluted to 1.0 mL, mixed with 0.5 mL of 0.1 M oxalic acid, hydrolyzed at 100 ° C. for 4.5 hours, and then reacted with thiobarbituric acid (TBA). Absorbance at 443 nm was measured.
Crの測定
血清CrはCRE-EN Kainos（カイノス研究所製）を用いて測定した。
Measurement of Cr Serum Cr was measured using CRE-EN Kainos (manufactured by Kainos Research Institute).
表２および表３に示したように本発明品を投与した試験群ＣＣ〜ＫＫ群は血糖値とグルコシル化タンパク質含量が低下することで糖尿病の改善効果を示し、血清Cr値が低下することから糖尿病の合併症である糖尿病性腎症が抑制されることがわかった。 As shown in Table 2 and Table 3, the test groups CC to KK administered with the product of the present invention have an effect of improving diabetes due to a decrease in blood glucose level and glucosylated protein content, and a decrease in serum Cr level. It was found that diabetic nephropathy, a complication of diabetes, is suppressed.
試験例３
インスリン非依存性（NIDD）糖尿病患者に対する試験薬の治療効果を調べるため、総30名のNIDD患者を対象とした経口ブドウ糖負荷試験（oral glucose tolerance test）とインスリン分泌能試験（insulin release test）を実施した。
Test example 3
In order to investigate the therapeutic effects of test drugs on non-insulin dependent (NIDD) diabetic patients, oral glucose tolerance test and insulin release test were conducted in a total of 30 NIDD patients. Carried out.
実験対象者は、内院治療を受けたII型糖尿病患者から60日以上に継続して治療を受けた30名の患者を用いた。被験物質として、一食当たり実施例１で調製したガラクトマンナン分解物0.4g、実施例２で調製したポリフェノール化合物50mgを三食毎に摂取させた。 The subjects were 30 patients who had been treated for more than 60 days from patients with type II diabetes who received in-house treatment. As a test substance, 0.4 g of the galactomannan degradation product prepared in Example 1 and 50 mg of the polyphenol compound prepared in Example 2 were consumed per serving.
被験者の選定基準は、1998年のWHO診断基準により下記の１項目に符合する場合とした。
（１）静脈血糖の測定結果、空腹時の血糖が7.8mmol/L（140mg/dl）以上、または食後血糖が11.1mmol/L（200mg/dl）以上を示す人
（２）空腹時の血糖が7.8mmol/L（140mg/dl）以下でも経口ブドウ糖負荷試験の結果、11.1mmol/L（200mg/dl）以上を示す人
（３）経口ブドウ糖負荷試験を行い、１時間後の血糖と２時間後の血糖がそれぞれ11.1mmol/L（200mg/dl）以上、または空腹時の血糖が7.8mmol/L（140mg/dl）以上を示す人
The criteria for selecting subjects were based on the 1998 WHO diagnostic criteria that matched one of the following items.
(1) Measurement results of venous blood glucose, fasting blood glucose is 7.8mmol / L (140mg / dl) or more, or postprandial blood glucose is 11.1mmol / L (200mg / dl) or more (2) fasting blood glucose As a result of oral glucose tolerance test even at 7.8 mmol / L (140 mg / dl) or less, the person who shows 11.1 mmol / L (200 mg / dl) or more (3) Perform oral glucose tolerance test, blood glucose after 1 hour and 2 hours later Who have a blood glucose level of 11.1 mmol / L (200 mg / dl) or higher, or a fasting blood glucose level of 7.8 mmol / L (140 mg / dl) or higher
また、被験者の脱落基準は、上記選定基準に符合される人々のうち、下記の場合に該当する被験者とした。
（１）試験薬を与える前の血糖は選定基準に該当されても、運動療法や食事療法を通して空腹時の血糖が7.8mmol/L（140mg/dl）以下、または２時間後の血糖が11.1mmol/L（200mg/dl）以上を示す人
（２）試験規定を違反して結果算出に影響をきたす人
（３）インスリン依存型糖尿病（I型糖尿病）患者として診断された人
（４）試験開示の１か月内に糖尿病性ケトージス患者や酸性症患者として判定された人
（５）重症の合併症を有する人、精神病患者
（６）治療中断者、資料に異常があるひと
（７）15歳以下のひと、または妊産婦や産婦
Moreover, the drop-out criterion of the subject was a subject who corresponds to the following cases among the people who meet the above selection criteria.
(1) Even if the blood glucose before giving the test drug meets the selection criteria, the fasting blood glucose is 7.8 mmol / L (140 mg / dl) or less through exercise therapy and diet therapy, or the blood glucose after 2 hours is 11.1 mmol / 2 (200 mg / dl) or higher (2) Persons who violate test regulations and affect results (3) Persons diagnosed as patients with insulin-dependent diabetes mellitus (type I diabetes) (4) Test disclosure (5) Persons with severe complications, Psychiatric patients (6) Discontinuation of treatment, Persons with abnormal data (7) Age 15 The following people, or pregnant or pregnant women
観察方法は下記に従った。
１）一般的観察
各被験者に対する血糖等、一般的な身体検査および一部の該当患者に対する心臓・腎臓・肝・血中脂質を測定・記録する。
２）効果測定
（１）空腹時や食事をたべさせ２時間後の血糖を測定する（投薬開示後の10〜15日ごとに測定）
（２）経口ブドウ糖負荷試験（oral glucose tolerance test）
（３）インスリン分泌能試験（insulin release test)
（４）血中amino-fructoseの測定
The observation method was as follows.
1) General observation Measure and record general physical examinations such as blood glucose for each subject and heart, kidney, liver and blood lipids for some patients.
2) Effectiveness measurement (1) Eating fasting or eating and measuring blood glucose 2 hours later (measured every 10-15 days after disclosing medication)
(2) Oral glucose tolerance test
(3) Insulin release test
(4) Measurement of blood amino-fructose
上に述べた（１）は必須的に測定し、以外の項目は必要に応じて測定した。その後、投与の60日後に試験前の測定値と比較した。 (1) mentioned above was measured essential, and other items were measured as needed. Then, 60 days after administration, the measured values were compared with those measured before the test.
判定基準は、下記とした。
１）顕著
−投薬後に基本的な症状の消失とともに、空腹時の血糖が7.2mmol/L（130mg/dl）以下、食事をたべさせ２時間後の血糖が8.3mmol/L（150mg/dl）以下
−血糖量および尿糖量が治療前と比較して３０％以上に減少した場合
２）有効
−投薬後に症状の改善ともに、空腹時の血糖が8.3mmol/L（150mg/dl）以下、食事をたべさせ２時間後の血糖が10mmol/L（180mg/dl）以下
−血糖量および尿糖量が治療前と比較して10％以上に減少した場合
３）無効
−投薬後に症状の改善がないし、血糖および尿糖の減少程度が上記基準にまだ達しないこと
The judgment criteria were as follows.
1) Significant-After disappearance of basic symptoms, fasting blood glucose is 7.2 mmol / L (130 mg / dl) or less, and after 2 hours of eating, blood glucose is 8.3 mmol / L (150 mg / dl) or less -When blood sugar and urine sugar are reduced to 30% or more compared to before treatment 2) Effective-After symptoms, fasting blood glucose is 8.3 mmol / L (150 mg / dl) or less 2 hours later, blood glucose level is less than 10mmol / L (180mg / dl)-When blood glucose level and urinary glucose level decrease to more than 10% compared to before treatment 3) Invalid-No improvement in symptoms after medication The degree of decrease in blood sugar and urine sugar has not yet reached the above standards
以上の臨床試験の結果を下記に示した。 The results of the above clinical trials are shown below.
１．血糖降下
総30名のII型糖尿病患者のうち、顕著な効果は21例（71.2％）、有効な効果は8例（26.3％）、無効は1例（2.48％）であって、総有効率は97.5％が認められた。
1. Hypoglycemia Among the total 30 patients with type II diabetes, 21 cases (71.2%) had a significant effect, 8 cases (26.3%) had an effective effect, and 1 case (2.48%) had an ineffective effect. Was 97.5%.
２．血糖降下百分率
30名の被験者のうち、25例（82.2％）が30％以上の血糖降下を示し、4例（15.2％）が10％以上の血糖降下を示した。治療後に血糖が低下されずに増加した症例は1例であった。しかし、30％以上の血糖降下を示した人に対して血糖を測定した結果、7.2mmol/L（130mg/dl）以上を示した症例が4例あり、これを顕著の代わりに有効と判定した。
2. Percentage of hypoglycemia
Of the 30 subjects, 25 (82.2%) showed ≥30% hypoglycemia and 4 (15.2%) showed ≥10% hypoglycemia. There was one case where blood glucose increased after treatment without lowering. However, as a result of measuring blood sugar in people who showed a blood glucose lowering of 30% or more, there were 4 cases showing 7.2 mmol / L (130 mg / dl) or more, and this was judged to be effective instead of prominent .
３．血糖降下平均時間
30例の平均血糖降下所要時間は40.9日であった。
3. Average hypoglycemic time
The average time required for hypoglycemia in 30 cases was 40.9 days.
試験例４
インスリン非依存性糖尿病に対して、本発明による組成物の治療効果を調べるため、24名のII型糖尿病患者を選んで試料を投与し、投与前後の血糖変化、インスリン分泌量の確認および血中脂質量を測定した。被験物質として、一食当たり実施例１で調製したガラクトマンナン分解物0.4g、実施例２で調製したポリフェノール化合物50mg三食毎に摂取させた。
Test example 4
In order to investigate the therapeutic effect of the composition according to the present invention for non-insulin dependent diabetes, 24 samples of type II diabetic patients were selected and samples were administered, blood glucose changes before and after administration, confirmation of insulin secretion, and blood Lipid content was measured. As test substances, 0.4 g of the galactomannan degradation product prepared in Example 1 per meal and 50 mg of the polyphenol compound prepared in Example 2 were taken every three meals.
尚、被験者の選定は試験例３に準じた。 The test subjects were selected according to Test Example 3.
測定方法は下記に従った。
１）投与期間：投与後50日を治療周期とした。
２）測定時期：治療期間中、毎週月曜日に血糖を測定し、投薬の開示前と投薬の60日後に空腹時の血糖および食後の1時間、2時間に血中インスリン濃度を測定した。
３）測定機器：米国のJohnson＆Johnson社のone-touch形血糖測定器を使用し、血中インスリン濃度は先免疫計数観測セットを使用した。
４）投与方法：被験者を試験群と対照群として各12名ずつ2群に分け、試験群には被験物質と市販の糖尿病治療薬、対照群には市販の糖尿病治療薬を経口投与した。
５）測定方法：治療前後期間中、毎週症状、血圧、体重を測定し、酵素法により空腹時、食事の２時間後に血清中のグルコース濃度（血糖値）、インスリン濃度、総コレステロール（TC）濃度および中性脂質（TG）濃度ならびに尿中のグルコース濃度（尿糖値）を測定した。
The measurement method was as follows.
1) Administration period: The treatment cycle was 50 days after administration.
2) Measurement period: During the treatment period, blood glucose was measured every Monday, and fasting blood glucose and blood insulin concentration were measured 1 hour and 2 hours after meal before and after 60 days of medication.
3) Measuring instrument: A one-touch blood glucose meter manufactured by Johnson & Johnson of the United States was used, and blood insulin concentration was measured using a preimmune counting observation set.
4) Administration method: Subjects were divided into two groups of 12 subjects each as a test group and a control group, and the test substance and a commercially available antidiabetic agent were orally administered to the test group, and a commercially available antidiabetic agent was orally administered to the control group.
5) Measurement method: During the period before and after treatment, symptom, blood pressure, and body weight are measured every week, and the glucose concentration (blood glucose level), insulin concentration, and total cholesterol (TC) concentration in the serum on an empty stomach and 2 hours after meal by enzyme method. In addition, neutral lipid (TG) concentration and glucose concentration in urine (urine sugar value) were measured.
尚、グルコースは前記の方法に従い、インスリン、総コレステロール（TC）および中性脂質（TG）ならびに尿中のグルコースは、下記の方法を用いて測定した。 Glucose was measured according to the method described above, and insulin, total cholesterol (TC) and neutral lipid (TG), and glucose in urine were measured using the following method.
インスリン
インスリンはインスリン測定キット（ベルトールドジャパン社製）を用いて測定した。
Insulin Insulin was measured using an insulin measurement kit (Berthold Japan).
総コレステロール
総コレステロールはコレステロールE-Test Wako（和光純薬社製）を用いて測定した。
Total cholesterol Total cholesterol was measured using cholesterol E-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
中性脂質
中性脂質はトリグリセライドE-Test Wako（和光純薬社製）を用いて測定した。
Neutral lipids Neutral lipids were measured using triglyceride E-Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
尿中のグルコース
血清の代わりに尿を使用することによる以外は前記と同様に測定を行った。
Glucose in urine The measurement was performed as described above except that urine was used instead of serum.
結果を下記に示した。
１．判定基準
１）良好
−投薬後に基本的な症状の消失とともに、空腹時の血糖値が7.2mmol/L（130mg/dl）以下、食事をたべさせ2時間後の血糖値が8.3mmol/L（150mg/dl）以下
−血糖値および尿糖値が治療前と比較して30％以上に減少した場合
２）有効
−投薬後に症状の改善ともに、空腹時の血糖値が8.3mmol/L（150mg/dl）以下、食事をたべさせ２時間後の血糖値が10mmol/L（180mg/dl）以下
−血糖値および尿糖値が治療前と比較して10％以上に減少した場合
The results are shown below.
1. Criterion 1) Good-After disappearance of basic symptoms, fasting blood glucose level is 7.2 mmol / L (130 mg / dl) or less, blood glucose level after eating 2 hours is 8.3 mmol / L (150 mg) / dl) or less-When blood glucose level and urine glucose level decrease to 30% or more compared to before treatment 2) Effective-After fasting, the fasting blood glucose level is 8.3 mmol / L (150 mg / dl) ) Below, after eating, blood glucose level after 2 hours is less than 10mmol / L (180mg / dl)-When blood glucose level and urine sugar level decrease to more than 10% compared to before treatment
２．効果
試験群と対照群の血糖値は顕著に低下された（p<0.01）。試験群（12例）の場合には良好は7例、有効は4例であったが、対照群の場合には良好は4例、有効は4例と認められた。総有効率は91.67％／66.7％として、試験群は対照群より高い血糖値降下効果が確かめられた。血糖値降下に所要される期間においても、対照群の26.93日に比べ、試験群は20.15日であって、試験薬の優れた治療効果が認められた。
2. Effect The blood glucose levels in the test and control groups were significantly reduced (p <0.01). In the test group (12 cases), there were 7 favorable cases and 4 effective cases, but 4 good cases and 4 effective cases were found in the control group. The total effective rate was 91.67% / 66.7%, and the test group was confirmed to have a higher blood glucose level lowering effect than the control group. Even in the period required for lowering the blood glucose level, the test group was 20.15 days compared with 26.93 days of the control group, and an excellent therapeutic effect of the test drug was observed.
３．血中インスリンの変化
試験群の12例に対して、治療前後の空腹時、食後の1時間、2時間に血中インスリン濃度を測定した。空腹時と食後の2時間後に測定した血中インスリン濃度は、治療前後に特異の変化はなかった（p>0.05）。しかし、食後の１時間後に測定した血中インスリン濃度は著しく上昇した。その結果を表4に示した。
3. Changes in blood insulin Blood insulin levels were measured in 12 patients in the test group on an empty stomach before and after treatment, and at 1 and 2 hours after meals. Blood insulin concentrations measured on an empty stomach and 2 hours after meal did not change significantly before and after treatment (p> 0.05). However, the blood insulin concentration measured 1 hour after meal was significantly increased. The results are shown in Table 4.
４．脂質の変化
試験群と対照群の血中TCとTGを測定した。その結果、試験群でTCとTGの含量は著しく低かった。その結果を表４に示した。
4). Changes in lipid Blood TC and TG in the test group and the control group were measured. As a result, the contents of TC and TG were remarkably low in the test group. The results are shown in Table 4.
５．症状改善
試験群の患者において、多飲、多尿、多食症状がなくなり、体力も顕著に改善された。皮膚等の合併症（4例）では、症状消失（3例）が確かめられた。糖尿病患者の要求事項としては、血糖調節をはじめ、正常人の機能、体質への回復が挙げられる。本実験によると、本発明の試料は上記問題点を充分に解決することができると判断された。
5. Symptom improvement In patients in the study group, the symptoms of polydipsia, polyuria, and polyphagia disappeared, and physical strength improved significantly. In complications such as skin (4 cases), disappearance of symptoms (3 cases) was confirmed. The requirements for diabetic patients include blood glucose control, recovery of normal function and constitution. According to this experiment, it was determined that the sample of the present invention can sufficiently solve the above problems.
試験例５．インスリン依存型糖尿病（Ｉ型糖尿病）患者への投与例
症例１
１）患者概要
58歳の家庭主婦で、1992年に三多症状と２か月の間に彼女の体重が68kgから61kgまで急激に減少した。内院時に糖尿病として診断され、1998年には急激な血糖上昇（空腹時に280mg/dl）と視力減退等の合併症のため、40日間入院した。退院後にインスリンを20単位ずつ投与し、インスリンの投与期間中には空腹時の血糖は180〜200mg/dlであった。
２）投与
患者本人および家族の同意を求め、実施例１で調製したガラクトマンナン分解物0.4gおよび実施例２で調製したポリフェノール化合物50mgを三食毎に摂取させた。3週間の服用後に血糖値が138mg/dlに改善され、インスリン投与量が15単位にまで減少された。さらに１週間後に再度血糖を測定したところ、測定値は140mg/dlであり、インスリン投与量を5単位に減少させた。同じ方法により服用後６週目にインスリン投与を中断したが、空腹時の血糖値が140〜180mg/dlに維持された。また視力低下も改善された。
Test Example 5 Example of administration to patients with insulin-dependent diabetes (type I diabetes) Case 1
1) Patient overview
A 58-year-old housewife, in 1992, had three polysymptoms and her weight suddenly decreased from 68 kg to 61 kg in two months. Diagnosed as diabetes at the time of hospitalization, he was hospitalized for 40 days in 1998 due to a sudden increase in blood sugar (280 mg / dl on an empty stomach) and complications such as decreased visual acuity. After discharge, 20 units of insulin were administered, and fasting blood glucose was 180-200 mg / dl during the insulin administration period.
2) Administration After seeking the consent of the patient himself and his family, 0.4 g of the galactomannan degradation product prepared in Example 1 and 50 mg of the polyphenol compound prepared in Example 2 were taken every three meals. After taking 3 weeks, blood glucose level improved to 138 mg / dl and insulin dose was reduced to 15 units. Furthermore, when blood glucose was measured again one week later, the measured value was 140 mg / dl, and the insulin dose was reduced to 5 units. Insulin administration was discontinued 6 weeks after administration in the same manner, but fasting blood glucose level was maintained at 140-180 mg / dl. In addition, vision loss was also improved.
症例２
１）患者概要
1937年生まれの前職中学校女教師。10年前の退職時に身体検査でI型糖尿病として診断され、その後に定期的なインスリン投与（1日3回、毎回10単位）と通院治療等により、本発明品の投与前に測定された空腹時の平均血糖は210〜230mg/dlであった。入院記録はなく、三多症状、体重減少、または糖尿病による合併症は認められなったが、定期的なインスリン投与により注射部位の発赤、掻痒、肥厚が顕著になっていた。
２）投与
患者本人および家族の同意を求め、実施例１で調製したガラクトマンナン分解物0.4gおよび実施例２で調製したポリフェノール化合物50mgを三食毎に摂取させた。血糖値を測定した結果、180mg/dlを維持すればインスリン投与量を毎５単位ずつ減少するように勧めた。５週間の服用後に血糖値が132〜167mg/dlに改善され、インスリン投与量を投与毎に５単位ずつ減少した。発赤、掻痒、肥厚のような副作用も改善することが認められた。
Case 2
1) Patient overview
A former junior high school female teacher born in 1937. Diagnosis of type I diabetes by physical examination at the time of retirement 10 years ago, followed by hunger measured before administration of the product by regular insulin administration (3 units per day, 10 units each time) and hospital treatment etc. The mean blood glucose at the time was 210-230 mg / dl. There were no hospitalization records, and no complications were observed due to three polysymptoms, weight loss, or diabetes, but redness, pruritus, and thickening at the injection site became prominent with regular insulin administration.
2) Administration After seeking the consent of the patient himself and his family, 0.4 g of the galactomannan degradation product prepared in Example 1 and 50 mg of the polyphenol compound prepared in Example 2 were taken every three meals. As a result of measuring the blood glucose level, it was recommended that the insulin dosage be reduced by 5 units every 180 mg / dl. After taking 5 weeks, the blood glucose level improved to 132-167 mg / dl, and the insulin dose was reduced by 5 units per dose. Side effects such as redness, pruritus and thickening were also found to improve.
本発明の組成物は、糖尿病の予防、改善および治療に使用することができる。 The composition of the present invention can be used for the prevention, amelioration and treatment of diabetes.
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