JP2006025766A - 細胞表面オプソニン化剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕一般式(1)で示される化合物を含む細胞表面オプソニン化剤
0≦m1、m2、m3、n1、n2、n3≦500、3≦m1+m2+m3≦500でありかつ、3≦m1+m2+m3+n1+n2+n3≦500、0.5≦(m1+m2+m3)/(m1+m2+m3+n1+n2+n3)≦1、0≦k1≦8、1≦k2≦4、1≦k3≦4でありかつ、2≦k1+k2+k3≦10)。
〔2〕R2がオレイル基又は炭素数17の不飽和脂肪族炭化水素基を1個以上有する化合物の残基である上記〔1〕記載の細胞表面オプソニン化剤。
〔3〕R2が一般式(2)で表される化合物の残基である上記〔1〕記載の細胞表面オプソニン化剤
〔4〕抗体分子又はFcドメインを含む抗体分子の一部、補体分子又は補体レセプターに結合するドメインを含む補体分子の一部、あるいは抗体分子又はFcドメインを含む抗体分子の一部及び補体分子又は補体レセプターに結合するドメインを含む補体分子の一部の両方が結合している、上記〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の細胞表面オプソニン化剤。
〔5〕該オプソニン化が、上記〔1〕記載の細胞表面オプソニン化剤に結合させた抗体分子又はFcドメインを含む抗体分子の一部、補体分子又は補体レセプターに結合するドメインを含む補体分子の一部、あるいは抗体分子又はFcドメインを含む抗体分子の一部及び補体分子又は補体レセプターに結合するドメインを含む補体分子の一部の両方を細胞表面に結合させることによって行われることを特徴とする、上記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の細胞表面オプソニン化剤。
〔6〕上記〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の細胞表面オプソニン化剤によってオプソニン化された細胞。
〔7〕腫瘍細胞である、上記〔6〕記載のオプソニン化された細胞。
〔8〕上記〔7〕記載のオプソニン化された腫瘍細胞を抗原提示細胞に貪食させることを含む、腫瘍細胞由来ペプチドを組織適合性抗原分子上に提示した抗原提示細胞の調製方法。
〔9〕上記〔8〕記載の腫瘍細胞由来ペプチドを組織適合性抗原分子上に提示した抗原提示細胞の調製方法によって得られた腫瘍細胞由来ペプチドを組織適合性抗原分子上に提示した抗原提示細胞。
〔10〕ウイルス感染細胞である、上記〔6〕記載のオプソニン化された細胞。
〔11〕上記〔10〕記載のオプソニン化された細胞を抗原提示細胞に貪食させることを含む、ウイルス感染細胞由来ペプチドを組織適合性抗原分子上に提示した抗原提示細胞の調製方法。
〔12〕上記〔11〕記載のウイルス感染細胞由来ペプチドを組織適合性抗原分子上に提示した抗原提示細胞の調製方法によって得られたウイルス感染細胞由来ペプチドを組織適合性抗原分子上に提示した抗原提示細胞。
〔13〕樹状細胞又はマクロファージである、上記〔9〕又は〔12〕記載の抗原提示細胞。
〔14〕上記〔9〕、〔12〕及び〔13〕のいずれかに記載の抗原提示細胞を用いることを特徴とする細胞障害性T細胞の誘導方法。
本発明の細胞表面オプソニン化剤は、癌治療に対して汎用性が広く、試薬のコストが安価で、操作法が容易であり、また操作時間も比較的短時間であり、癌治療に大きな貢献が期待できる。
0≦m1、m2、m3、n1、n2、n3≦500、3≦m1+m2+m3≦500でありかつ、3≦m1+m2+m3+n1+n2+n3≦500、0.5≦(m1+m2+m3)/(m1+m2+m3+n1+n2+n3)≦1、0≦k1≦8、1≦k2≦4、1≦k3≦4でありかつ、2≦k1+k2+k3≦10)。
また、オキシエチレン基の総和であるm1+m2+m3は3〜500の範囲であり、好ましくは10〜300、特に好ましくは20〜200である。また、オキシエチレン基の総和であるm1+m2+m3とオキシアルキレン基の総和であるn1+n2+n3との比率は、0.5≦(m1+m2+m3)/(m1+m2+m3+n1+n2+n3)≦1を満足する必要がある。オキシエチレン基が少ないと水溶性が不足し十分な生体親和性が得られないことがある。オキシエチレン基の付加モル数は、例えばR1あるいはR2の疎水性基との親水性と疎水性のバランスによって決めることが可能である。好ましくは0.75≦(m1+m2+m3)/(m1+m2+m3+n1+n2+n3)≦1、特に好ましくは0.9≦(m1+m2+m3)/(m1+m2+m3+n1+n2+n3)≦1である。
k2が2以上であるか、あるいはR2がリン脂質化合物残基である場合には、疎水性を示す脂肪族炭化水素基が2鎖以上存在し、オキシエチレン基の平均付加モル数m1+m2+m3が20〜300であることが好ましく、特に好ましくは30〜200であることがさらに好ましい。
前記式(1)において、k1+k2+k3の値はZの分岐数に対応しており、2〜10、好ましくは2〜4の整数である。k1+k2+k3の値が2より小さい場合には、一末端に脂肪族炭化水素基である疎水性基、他の一末端に反応性官能基を有する化合物が得られないため、細胞と抗体等とを結合させることができなくなる。また、k1+k2+k3の値が10より大きい場合には、分子の三次元的な広がりが大きく嵩高くなるために、立体障害により安定な結合を行うことができない場合がある。
前記式(1)において、k2はポリアルキレンオキシドの末端の残基に炭素数15〜23の不飽和脂肪族炭化水素基を含有する化合物の残基の合計数であり、1〜4の範囲の整数であり、好ましくは1〜3、特に好ましくは1〜2である。k2が0の場合は細胞と可逆的に非共有結合で結合することができず、5以上の場合は、嵩高く、細胞膜に本発明のオプソニン化剤が結合されない場合がある。
前記式(1)において、k3はXで示される反応性官能基を含有する基が末端残基に結合したポリアルキレンオキシド鎖の合計数であり、1〜4の範囲の整数であり、好ましくは1〜3である。k3が2以上の場合は、Xに含有される反応性官能基は1種又は2種以上でもよい。2種以上の場合は同種あるいは異種の修飾対象物質と結合させ、細胞膜に導入することができる。
前記式(1)において、R2は炭素数15〜23の不飽和の直鎖又は分枝の脂肪族炭化水素基を含有する化合物の残基である。好ましくはオレイル基、炭素数17の不飽和の直鎖又は分枝の脂肪族炭化水素基、あるいは炭素数15〜23の不飽和の直鎖又は分枝の脂肪族炭化水素基を1個以上有するリン酸基含有化合物の残基である。例えば下記一般式(2)で表される化合物の残基であることが好ましい。
また、aが1の場合、R2は通常R2COとして脂肪酸に由来するアシル基を用いることができる。R2COの具体例としては、例えば、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エルカ酸等の不飽和の直鎖又は分枝の脂肪酸由来のアシル基を挙げることができ、好ましくはオレイン酸由来のアシル基である。
前記式(2)において、R3及びR4はそれぞれ独立に炭素数15〜23の不飽和の直鎖又は分枝の脂肪族炭化水素基、より好ましくは炭素数17の不飽和脂肪族炭化水素基である。R3及びR4は通常R3CO及びR4COとして脂肪酸に由来するアシル基を用いることができる。R3CO及びR4COの具体的なものとしては、例えば、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エルカ酸等の不飽和の直鎖又は分岐の脂肪酸由来のアシル基を挙げることができ、より好ましくはオレイン酸由来のアシル基である。
R3及びR4は同一であっても異なっていてもよい。R3及びR4の炭素数がそれぞれ23を越える場合、疎水性が強く柔軟性が小さいため細胞膜への結合が困難になる場合があり、また炭素数が15より少ない場合には、細胞膜への結合後、疎水性が弱いために細胞膜から抜け落ちる場合がある。R2が式(2)で示されるリン脂質含有化合物の残基の場合には、アシル基が2本あるために細胞膜の修飾後の安定性が一本鎖より高く、細胞膜にアンカーリングした状態で分子の脱落が生じにくい。
前記式(2)において、R5は炭素数2〜4の2価の炭化水素基であり、直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、飽和又は不飽和のいずれでもよい。具体的には−CH2CH2−、−(CH2)3−、又は−(CH2)4−基等が挙げられる。
cは0又は1を示す。
たとえば修飾対象物質の表面にアミノ基がある場合、反応性官能基はコハク酸イミド基、カルボキシル基、アルデヒド基、グリシジル基、p−ニトロフェニル基等を含有する基が使用できる。これらは、対象となる物質の溶解性、安定性等の物性によって、適宜選択することができる。
修飾対象物質の表面にカルボキシル基がある場合、反応性官能基はアミノ基、チオール基等を含有する基を持つ固定化剤が使用できる。
修飾対象物質の表面にチオール基がある場合は反応性官能基としてマレイミド基、コハク酸イミド基を含有する基を持つ固定化剤が使用でき、逆に対象となる物質の表面にマレイミド基がある場合は反応性官能基としてチオール基を含有する基を持つ固定化剤を使用することができる。
修飾対象物質の表面の官能基とBAMの反応性官能基との反応方法は、「蛋白質の化学修飾(上/下)」(大野素徳、学会出版センター、1981)等で示されている酵素等のタンパク質と反応性化合物との反応方法が適用できるほか、公知な方法を用いることができる。
実施例1
本実施例において用いた、細胞表面オプソニン化剤を構成するBAMは、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)とPEG鎖(80モル)から構成されPEG鎖末端にNヒドロキシサクシンイミド(NHS)が修飾されているものを用いた(日本油脂株式会社より入手可能)。このBAMをジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、10mM溶液を調製した。5−(アミノメチル)−フルオレセイン(FL)(同人化学より入手可能)をDMSOに溶解し、30mM溶液を調製した。BAM溶液とFL溶液を同量混和し、室温で20分間放置した。この操作により得られた溶液を、BAMとFLが化学結合したBAM−FL溶液と呼ぶ。この調製により5mM BAM−FLが得られた。BAM−FLは抗フルオレセイン抗体(抗FL抗体)と結合する。細胞表面オプソニン化剤の抗体又はFcドメインを含む抗体分子の一部との結合の様式の概念図を図1に示した。
オプソニン化したEL−4細胞に対するマウスマクロファージ細胞株WEHI−3の貪食を以下の順に操作し観察した。
(1)腫瘍細胞の蛍光染色:EL−4細胞8×105個を0.8mlの10%FBS添加RPMI1640培地に懸濁し、DMSOに溶解した100μM 5−又は6−(N−サクシンイミジルオキシカルボニル)−3’,6’−O,O’−ジアセチルフルオレセイン(CFSE、同人化学より入手可能)溶液を40μl添加し、37℃で30分間加温した。その後、細胞をPBSで1回洗浄した。細胞を0.8mlの10%FBS添加RPMI1640培地に懸濁し、37℃の5%炭酸ガス雰囲気下で24時間培養した。
(2)腫瘍細胞のオプソニン化:細胞を360μlのPBSに懸濁し、10mM BAM−FLを40μl添加し、37℃で40分間加温した。リン酸緩衝液食塩水(PBS)で2回細胞を洗浄した。細胞を360μlのPBSに懸濁し、0.2mg/mlの抗FL 抗体を40μl添加し、37℃で60分間加温した。その後、細胞をPBSで2回洗浄した。細胞を300μlの10%FBS添加RPMI1640培地に懸濁した。
(3)マクロファージ株の腫瘍細胞貪食:オプソニン化された腫瘍細胞EL−4 1×105個とマクロファージ株WIHI−3 1×105個を200μlの10%FBS添加RPMI1640培地中で1時間共培養した。
(4)マクロファージ株の染色:共培養後細胞を直ちに4℃に冷やし、PBS 100μlに懸濁し、フィコエリスリン(PE)蛍光標識された20μg/mlの抗CD16/32抗体を2μl添加し、4℃で60分間放置した。細胞をPBSで1回洗浄し、100μlのPBSに懸濁した。フローサイトメトリーで細胞の蛍光を分析した。
(5)実施例2の分析結果:腫瘍細胞EL−4はCFSEで細胞内が緑色蛍光標識された。マクロファージ細胞株WEHI−3はその表面に存在するFc受容体が赤色蛍光で免疫染色された。WEHI−3がEL−4を貪食するとWEHI−3が緑色蛍光も持つようになる(ダブルポジティブ細胞)。細胞表面オプソニン化剤により抗体を結合させたEL−4は、細胞表面オプソニン化処理なしのEL−4と比較して、赤色及び緑色蛍光ダブルポジティブ細胞(R2領域の細胞)の割合が2.1倍、緑色蛍光の弱いダブルポジティブ細胞(R3領域の細胞)の割合が49.0倍増加した。緑色蛍光の弱いダブルポジティブ細胞はWEHI−3がEL−4由来成分の一部を貪食したものと思われる。
マウスから摘出し、培養して得られた樹状細胞を使ってオプソニン化したEL−4細胞に対する貪食を以下の通り観察した。CFSEで蛍光染色され、細胞表面オプソニン化剤でオプソニン化された腫瘍細胞株EL−4の調製方法は実施例2と同様である。
(1)マウスからの樹状細胞の摘出:マウス(C57BL/c、雌、7週齢、日本チャールズリバーより入手)の頚動脈を切断し脱血後、70%EtOHに浸した。マウス腹部に切り込みを入れ、足先まで表皮を剥ぎ、大腿骨を取り出し、ハンクス溶液に浸した。大腿骨の両端を切断し、2.5ml(シリンジ)φ25(注射針)を用いて、ハンクス溶液で骨髄細胞を洗い出し、注射器でピペッティングし、細胞をほぐしてから70μmセルストレイナーにかけ、50ml遠沈管へいれ、1500rpmで8分間,遠心した。上清を除去し、1mlのRed Blood Cell Lysis Buffer(Roche社より入手)に懸濁し、2分後に無血清RPMI1640培地で30mlに希釈し、1500rpmで8分間遠心した。10%FBS添加RPMI1640培地(GM−CSF10ng/ml添加)で5×105個/mlとなるように懸濁後、24穴プレートに1mlずつ播種した。二日おきに培地交換(上清約750μlを除去し、10%FBS添加RPMI1640培地(GM−CSF10ng/ml添加)0.1mlを添加)し、8日間培養した。
(2)樹状細胞の腫瘍細胞貪食:オプソニン化された腫瘍細胞EL−4 1×105個と樹状細胞1×105個を200μlの10%FBS添加RPMI1640培地中で1時間共培養した。
(3)樹状細胞の染色:共培養後細胞は直ちに4℃に冷やされ、PBS100μlに懸濁し、フィコエリスリン(PE)蛍光標識された20μg/mlの抗CD16/32抗体を2μl添加し、4℃で60分間放置した。細胞をPBSで1回洗浄し、100μlのPBSに懸濁した。フローサイトメトリーで細胞の蛍光を分析した。
(4)実施例3の分析結果:腫瘍細胞EL−4はCFSEで細胞内が緑色蛍光標識された。マウス樹状細胞はその表面に存在するFc受容体が赤色蛍光で免疫染色された。樹状細胞がEL−4を貪食すると樹状細胞が緑色蛍光も持つようになる(ダブルポジティブ細胞)。細胞表面オプソニン化剤により抗体を結合させたEL−4は、オプソニン化処理なしのEL−4と比較して、赤色及び緑色蛍光ダブルポジティブ細胞(R2領域の細胞)の割合が2.6倍、緑色蛍光の弱いダブルポジティブ細胞(R3領域の細胞)の割合が5.2倍増加した。緑色蛍光の弱いダブルポジティブ細胞は樹状細胞がEL−4由来成分の一部を貪食したものと思われる。
Claims (14)
- 一般式(1)で示される化合物を含む細胞表面オプソニン化剤
(式中、Zは2〜10の水酸基を有する化合物の残基、EOはオキシエチレン基、AOは炭素数3〜4のオキシアルキレン基であり、オキシエチレン基とオキシアルキレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していても良く、R1は水素原子又は炭素数1〜3の炭化水素基、R2は炭素数15〜23の不飽和脂肪族炭化水素基を含有する化合物の残基、Xは修飾対象物質を共有結合し得る反応性官能基を1個以上含有する基、aは0あるいは1、m1、m2、m3はオキシエチレン基の平均付加モル数、n1、n2、n3は炭素数3〜4のオキシアルキレン基の平均付加モル数であり、かつ、m1、m2、m3、n1、n2、n3及びk1、k2、k3は下記の条件を満足する数である。
0≦m1、m2、m3、n1、n2、n3≦500、3≦m1+m2+m3≦500でありかつ、3≦m1+m2+m3+n1+n2+n3≦500、0.5≦(m1+m2+m3)/(m1+m2+m3+n1+n2+n3)≦1、0≦k1≦8、1≦k2≦4、1≦k3≦4でありかつ、2≦k1+k2+k3≦10)。 - R2がオレイル基又は炭素数17の不飽和脂肪族炭化水素基を1個以上有する化合物の残基である請求項1記載の細胞表面オプソニン化剤。
- 抗体分子又はFcドメインを含む抗体分子の一部、補体分子又は補体レセプターに結合するドメインを含む補体分子の一部、あるいは抗体分子又はFcドメインを含む抗体分子の一部及び補体分子又は補体レセプターに結合するドメインを含む補体分子の一部の両方が結合している、請求項1〜3のいずれか1項に記載の細胞表面オプソニン化剤。
- 該オプソニン化が、請求項1記載の細胞表面オプソニン化剤に結合させた抗体分子又はFcドメインを含む抗体分子の一部、補体分子又は補体レセプターに結合するドメインを含む補体分子の一部、あるいは抗体分子又はFcドメインを含む抗体分子の一部及び補体分子又は補体レセプターに結合するドメインを含む補体分子の一部の両方を細胞表面に結合させることによって行われることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の細胞表面オプソニン化剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の細胞表面オプソニン化剤によってオプソニン化された細胞。
- 腫瘍細胞である、請求項6記載のオプソニン化された細胞。
- 請求項7記載のオプソニン化された腫瘍細胞を抗原提示細胞に貪食させることを含む、腫瘍細胞由来ペプチドを組織適合性抗原分子上に提示した抗原提示細胞の調製方法。
- 請求項8記載の腫瘍細胞由来ペプチドを組織適合性抗原分子上に提示した抗原提示細胞の調製方法によって得られた腫瘍細胞由来ペプチドを組織適合性抗原分子上に提示した抗原提示細胞。
- ウイルス感染細胞である、請求項6記載のオプソニン化された細胞。
- 請求項10記載のオプソニン化された細胞を抗原提示細胞に貪食させることを含む、ウイルス感染細胞由来ペプチドを組織適合性抗原分子上に提示した抗原提示細胞の調製方法。
- 請求項11記載のウイルス感染細胞由来ペプチドを組織適合性抗原分子上に提示した抗原提示細胞の調製方法によって得られたウイルス感染細胞由来ペプチドを組織適合性抗原分子上に提示した抗原提示細胞。
- 樹状細胞又はマクロファージである、請求項9又は12記載の抗原提示細胞。
- 請求項9、12及び13のいずれか1項に記載の抗原提示細胞を用いることを特徴とする細胞障害性T細胞の誘導方法。
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