JP2006017719A - 流れ経路中の流れの調整方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】超小型流体素子を含む種々の分野において流路中の液体の流れを調整する方法を提供する。
【解決手段】調整方法では、少なくとも1つのステップダウン接合部(36a,36b)を有する毛管通路(35)と接触状態にある疎水性領域(50)を有する流れ調整経路に液体を導入し、それにより液体が疎水性領域及び少なくとも1つのステップダウン接合部を有する経路の領域で止められる。
【選択図】図1
【解決手段】調整方法では、少なくとも1つのステップダウン接合部(36a,36b)を有する毛管通路(35)と接触状態にある疎水性領域(50)を有する流れ調整経路に液体を導入し、それにより液体が疎水性領域及び少なくとも1つのステップダウン接合部を有する経路の領域で止められる。
【選択図】図1
Description
弁は、液体の流路に沿う液体の流れを制御することが望ましい種々の用途で用いられている。例えば、弁は、医薬品分野、バイオテクノロジー分野、ライフサイエンス分野、生物医学的分野、公衆衛生分野、農業分野等の液体の流れを制御するために用いられる。
システム及び流量に応じて、弁は、非常に大きなサイズのものから非常に小さなサイズのものまで様々である。例えば、弁が用いられる一用途は、超小型流体素子工学の分野であり、超小型流体素子工学は広義には、小型化システム内の微量の液体の流れを制御する技術を指している。例えば、生物学的液体のサンプル採取及び分析のための超小型流体素子は、素子中の液体の流れを制御するために小型弁を必要とする。
超小型流体素子で用いられる従来型弁は、複雑な場合があり、この複雑さは、製造費を増大させると共に弁の破損の恐れを高める場合がある。さらに、弁を通過する流れを開始させるために必要な圧力(即ち、バースト圧力)は、比較的低く、弁を多くの用途について非効果的にする。
超小型流体素子を含む種々の分野について効果的な弁の開発が依然として要望されている。特に関心のあるものは、装置の複雑さ又はコストを実質的に増大させない弁、例えば可動部品を必要としない弁の開発である。
液体の流れを調整する方法が提供される。本発明の実施形態は、少なくとも1つのステップダウン接合部を備えた毛管通路と接触状態にある疎水性領域を有する流れ調整経路に液体を導入し、それにより液体が疎水性領域及び少なくとも1つのステップダウン接合部を有する経路の領域で止められるようにする段階を有する。
本発明の流れ調整方法は、微量の液体の流れを正確且つ効果的に制御でき、液体経路回路内での液体の流れを繰り返し調整できる。また、本発明の方法は、扱いやすく、しかも多種多様な用途での汎用性をもたらす。
液体の流れを調整する方法が提供される。本発明の実施形態は、少なくとも1つのステップダウン接合部を備えた毛管通路と接触状態にある疎水性領域を有する流れ調整経路に液体を導入し、それにより液体が疎水性領域及び少なくとも1つのステップダウン接合部を有する経路の領域で止められるようにする段階を有する。
本発明を説明する前に理解されるべきこととして、本発明は本明細書に記載した特定の実施形態には限定されず、当然のことながら様々な形態が考えられる。また、本明細書で用いる用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明を限定するものではない。というのは、本発明の範囲は、特許請求の範囲の記載に基づいて定められるからである。
或る範囲の値が与えられたとき、この範囲内にある値は、文脈上特段の明示が無ければ下限の単位の小数点第1位までの値、その範囲の上限と下限の値、これらの間の値、指定された範囲内で他の明記され又はその間にある値を含め、本発明の範囲に属する。これら狭い範囲の上限と下限は、狭い範囲に別々に含まれ、これ又本発明の範囲に属する。ただし、指定された範囲中に特別除外された限界値があることを条件とする。指定された範囲が限界値のうち一方又は両方を含む場合、これら含まれた限界値の両方又は何れか一方を除く範囲も又、本発明の範囲に含まれる。
別段の指定が無ければ、本明細書で用いる全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有している。本明細書で説明する方法及び物質に類似した又はこれらと均等な方法及び物質も又本発明の実施又は検査に用いることができるが、好ましい方法及び材料について以下に説明する。
第1国出願明細書の本文及び特許請求の範囲に用いられる英文表記の単数の形態“a ”、“an”及び“the ”は、文中特段の指定がなければ、当該部材を複数個含むことを意味している。かくして、例えば、「容器(a vessel)」と言う場合、これは、かかる容器が複数個存在することを意味し、「その器具(the device)」という場合、これは、1以上のかかる器具及び当業者に知られているその均等物を意味している。
2以上の項目(例えば、要素又はプロセス)が選択的接続詞「又は」で示されている場合、これは、何れか一方が別々に存在でき又は一方の存在が他方又は他のものを必然的に排除しない限り一緒に存在できることを意味している。
また、本願全体を通じ、例えば「頂」、「底」、「前」、「後」、「上方」、「下方」及びこれらに類似した用語は、相対的な意味で用いられるに過ぎないことは理解されるべきである。
本明細書に記載した全ての刊行物の記載内容を本明細書の一部をなすものとして引用するが、この場合、これらの引用対象である関連の方法及び(又は)材料が本明細書において開示され、記載されているものとする。本明細書に記載されている刊行物は、本願の出願日前のこれらの開示内容に関するものについてだけ提供されている。本発明が先の発明の存在によりかかる刊行物の発明に先行する発明としての資格をもたない旨の承認と考えられる部分は本明細書中には存在しない。さらに、記載された刊行物の公開日は、実際の公開日と異なっている場合があり、これらを個々に確認しなければならない場合がある。
この開示を読むと当業者には明らかなように、説明し図示した個々の実施形態の各々は、本発明の範囲又は精神から逸脱しないで、他の幾つかの実施形態のうちの任意のものの特徴とは容易に区別でき又はこれらと組み合わせることができる別々の構成要素及び特徴を有する。
添付の図面は、必ずしも縮尺どおりには作成されておらず、幾つの構成要素及び特徴部は、分かりやすくするために誇張されている。
流れ経路内の液体を調整する方法が提供される。本発明の実施形態は、多くの利点をもたらし、かかる利点としては、流れ経路内の液体の流れに対して正確な制御が行なわれることが挙げられる。本発明の方法の実施形態は、流れ経路内の液体の流れの停止と開始を繰り返し行なうことを含む。このように、流体素子回路内での液体の流れを制御することができる。
本発明の方法の実施形態は、以下に詳細に説明する1以上の新規な流れ調整弁を用いる。本発明の方法の実施形態の特徴は、流れ調整弁が可動部品を必要とせず、かくして装置の複雑さが減少することである。
本発明の実施形態は、流れ経路内の液体の流れを制御する装置を有する。より具体的には、本発明の装置の実施形態は、流路内の液体の流れを調整する(例えば、制御自在に停止させたり開始させたりする)改良型毛管弁を含む。本発明の毛管弁は、毛管レベルの寸法形状を持つ流路内の液体の流れを調整することが望ましい多種多様な用途、装置及びシステムに用いられるように改造できる。
図1〜図7に示す改良型毛管弁は、装置、例えばマイクロチャネルを有する装置の流れ経路中の生物学的流体の流れを制御するよう用いることができる。かかる装置は、装置に導入される液体の1以上の特性を測定すると共に(或いは)分析し又は違ったやり方で評価する液体処理特徴を有する。本発明は、液相を用いる多種多様な化学的、物理的及び(又は)生物学的分析又は測定装置及び方法に適している。例えば、本発明の毛管弁を液体中に存在し又は液体中に少なくとも存在していると考えられる関心のある少なくとも1つの成分を処理し、分離すると共に(或いは)分析するために液体を用いる化学的、物理的及び(又は)生物学的技術に用いることができるよう使用できると共に(或いは)改造できる。
本発明の毛管弁は、当業者には明らかなように種々の有機及び無機液体の流れを調整するよう採用できる。本発明は、任意特定の液体又は任意特定の種類の液体には限定されない。液体は天然に産出し又は合成のものであってよく、本発明の装置で用いる前にあらかじめ処理され又は違ったやり方で操作できる。即ち、本発明に従って多様な液体の処理(例えば、測定、検出、分離、分析等)を行なうことができ、この場合、液体としては、全血、間質液、血漿、緩衝液又は緩衝液含有サンプル等が挙げられるが、これらには限定されない。例えば、サンプルとしての全血、間質液、血漿、細胞懸濁液、タンパク溶液、血清、尿、涙、水、緩衝液又は緩衝液含有液等を本発明の装置に接触させるのがよく、そしてその流れを本発明の改良型毛管弁を用いて調整することができる。
所与の装置のサイズは、実施される特定の分析プロトコルに応じて広くばらつきがあってよく、従って、当該技術分野において知られている小規模又は小型化装置を含む場合がある。本発明の流れ調整弁は、毛管弁であり、従って、サブマイクロリットル、ナノリットル及びそれどころかピコリットルの量の液体を運ぶよう寸法決めされた1以上の液体流路を有する。かかる装置は、極めて小さな寸法又は超小型流体素子レベルの寸法形状の1以上の経路又はチャネルを有する超小型流体素子としての特徴を備えている。「超小型流体素子」という用語は、装置が約5ミクロン〜約2,500ミクロンの少なくとも1つの寸法、例えば深さ、幅、長さ等を有する1以上の液体経路又はチャネル、導管又はリザーバを有することを意味している。或る特定の実施形態では、液体経路は全て、そのように寸法決めされている。本発明の液体経路は、約5マイクロメートル〜約1,000マイクロメートル、例えば約50マイクロメートル〜約250マイクロメートルの深さ及び(又は)約10マイクロメートル〜約1,000マイクロメートル、例えば約50マイクロメートル〜約250マイクロメートルの幅及び(又は)約50マイクロメートル〜約数センチメートル以上の長さを有するのがよい。本発明に用いるよう改造可能な例示の超小型純流体素子及び他の装置は、例えばPCT国際公開第WO02/49507号パンフレット、米国特許出願第10/143,253号明細書及び第60/558,375号明細書、並びに2004年3月31日に出願された米国特許出願明細書(願番未付与;発明の名称:Triggerable Passive Valves)(代理人事件番号DDI−5043)に記載されており、これら特許文献の開示内容を参照によりここに引用する。
本発明の装置は、以下に詳細に説明するように1以上の基板から構成されたものであるのがよい。例えば、装置は、1以上の流体経路、例えば毛管通路を備えるよう1以上のトレンチが形成された単一の基板から構成されたものであってもよい。多くの実施形態では、装置は、互いに対して操作的に位置決めされた2つの基板から構成されたものであるのがよく、1以上の経路、例えば毛管通路をこれら基板の間に設けるのがよく、例えば、基板のうち1以上に形成されたトレンチにより形成され又は2つの基板相互間にサンドイッチされた壁部材によって形成される。
少なくとも本発明の弁に関する限り、本発明の装置の基礎をなす1以上の基板は、平板状の基板であるのがよいが、或る特定の実施形態では非平板状であってもよい。或る特定の実施形態では、1以上の基板は、流れ経路のうち何割か又は全てをもたらすと共に(或いは)流れを容易にする表面改変部、構造等、例えば隆起部、棚部、バンプ等を有するのがよい。或る特定の実施形態では、基板は、その厚さを横切って延び、経路、例えば液体入口チャネル、毛管通路等と整列し又は特にこれと連通するよう配置できる1以上のポート又はボアを有するのがよい。ポートは、流れ経路への液体の導入のためのアクセスポイントを提供するよう形作られたものであるのがよい。ポート(もし設けられた場合)は、装置の外部環境から装置の内部に導入される液体の汚染度を最小限に抑えるよう再密封可能なポート、例えば自動密封式のものであるのがよい。
所与の基板の材料は、装置が受けるようになった特定の化学的又は生化学的プロセスと両立し、例えばその条件、例えばpH、温度、試薬(もし存在していれば)等と適合性のあるよう選択されたものであるのがよい。基板のうち1以上の構成に使用できる関心のある材料としては、シリカを主成分とする基板、例えばガラス、セラミック、石英、シリコン又はポリシリコン等、金属、例えばアルミニウム、ステンレス鋼等、ポリマー材料、例えば熱可塑性プラスチック等、例えばABS(アクリルニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマー)、ポリスルフォン、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリビニリデンフルオリド、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン(TEFLON(登録商標))、ポリウレタン、ポリフルオロカーボン、ポリイミド、ポリエステル、ポリアミド、アクリル樹脂、ポリエーテル、ポリオレフィン等、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。本発明の基板は、複合材、積層品等であってもよい。「複合材」という用語は、異種材料で構成された組成物である。複合材は、ブロック複合材、例えばA−B−Aブロック複合材、A−B−Cブロック複合材等であるのがよい。変形例として、複合材は、異質性、即ち、材料が別々であり又は別々の相の状態にある材料又は異種材料の均質性組み合わせであってもよい。本明細書で用いる「複合材」という用語は、「積層」複合材を含むものとして用いられている。「積層品」という用語は、同種又は異種材料の数個の互いに異なる結合層から形成された複合材料を意味している。
本発明の装置特に、装置の流れ制御領域は、任意適当な方法、例えば射出成形法、押出成形法(これらには限定されない)を用いて製作でき又は注型プラスチックフィルム等で形成してもよい。2つの互いに接触した基板を採用する実施形態では、基板のうち一方又は両方を適当な熱可塑性ポリマー等から射出成形できると共に(或いは)基板のうち一方又は両方を押出成形又は注型プラスチックフィルムであってもよい。
上述したように、或る特定の実施形態では、流れ経路、例えば少なくとも1つの弁付き毛管通路は、基板のうち1以上の表面にトレンチを形成することによって提供できる。任意適当な方法をこの作業に用いることができ、かかる方法としては、フォトリソグラフィー、深反応性イオンエッチング(“DRIE”)、微細複製法、電鋳法、熱成形法、レーザアブレーション、空気削摩、湿式化学エッチング、エンボス法、注型、刻印法、射出成形法等が挙げられるが、これらには限定されない。或る特定の実施形態では、少なくとも1つの弁付き毛管通路をダイカット接着剤フィルムで設けてもよい。或る特定の実施形態では、流れ経路、即ち少なくとも1つの弁付き毛管通路は、1以上のエッチングされた流れ経路を備えたシリコン等であるのがよい1つの基板及びエッチングされた経路を有し又は有していないガラス等である別の基板を有するのがよい。
次に図を参照すると、図1は、本発明の流れ調整経路10(これは、改良型毛管弁又は流れ制御領域ともいう)を有する装置100の斜視図である。毛管弁10は、毛管通路35を備えた基板又はサブストレート20を有する。通路35は、ステップダウン接合部36a,36bのところでそれぞれ入口チャネル30a及び出口チャネル30bに流体連結されている。基板又はサブストレート40は、基板20から分離した状態で示されているが、使用にあたり、基板40は、矢印Aで示すように基板20の表面と接触するような仕方で基板20の上に位置する。このように、基板40は、基板20と安定的に関連し、又は基板20に対し一定の上に位置した関係に維持される。
基板40を任意適当な方法、例えば当該技術分野において周知の接着剤のうち1以上を用いて基板20に対し作動的接触位置決め状態に維持でき、例えば、ポリマー、セラミックス、ガラス、金属、複合材、積層品等を結合する接着剤、例えば感圧接着剤等を用いることができ、又、溶接、例えば超音波溶接等、機械的クランプ又はクリップ、引張ばね、位置決めピン又は関連のクランプ装置等を用いてもよい。便宜上、基板20は、主として「下」基板として説明し、これと関連した基板、例えば基板40は主として、「カバー」又は「上」基板と呼ぶ。この用途では、もし別段の定めがなければ、例えば「カバー」、「上」、「下」、「前」、「後」及び類似の用語は、相対的な意味で用いられているに過ぎない。
図示のように、カバー40は、基板20に向いた側部に任意的に用いられる疎水性領域50を有している。本発明は更に主として、疎水性領域を備えた弁を有するものとして説明し、この場合、かかる構成は例示の目的に過ぎず、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。疎水性領域を備えていない弁は本発明の範囲に含まれることは明らかであろう。基板20に向いたカバー40の側部は、カバー40の表面40a(表面40bはこれと反対側に位置する)として示されている。表面40aが基板20の表面20a(表面20bは、これと反対側に位置する)と接触しているとき、疎水性領域50は、入口チャネル30a、出口チャネル30b及び毛管通路35の少なくとも一部を形成する。この特定の実施形態では、疎水性部分50は、通路35の頂部又は上側部分全体の周りに配置され、かかる疎水性部分は、通路35を通って入口30a及び出口30bまで延びている。
或る特定の実施形態では、カバー40は、薄膜(例えば、或る特定の実施形態では約数十マイクロメートル台の厚さを有する)であるのがよく、例えば熱を用いてこの薄膜を基板20の頂部上に積層するのがよい。用いることができる他の技術は、本明細書において記載されており、かかる技術としては、本明細書において挙げるように、接着、超音波溶接、(毛管)膠着、圧締め等が挙げられる。
使用にあたり、液体を導入し、入口チャネル30a及び毛管通路35を通って流すのがよい。液体の流れは、ステップダウン接合部36bのところで毛管通路35と出口チャネル30bのインタフェースのところで効果的に止められる。
入口チャネル30aから毛管通路35への液体流入に関し、流れは、ステップダウン接合部36aのところで減速でき又は止められる。接合部36aのところでは、流れは、通路35によって構成される連続表面に起因して続くことができる。かかる実施形態では、疎水性表面を流路の頂部に設け、親水性表面を流路の底部に設けるのがよく、かくして、液体の流れの少なくとも幾分かの連続が可能になる。しかしながら、接合部36bのところでは、親水性表面は、毛管通路35のところで終わり、通路の頂部上の疎水性表面を流路に与えるに過ぎない。かかる形態は、液体の流れを停止させるのに特に好適である。したがって、実施形態は、液体の流れを少なくとも減速させるのを助ける移行部36aを有するのがよいが、移行部36aは、或る特定の実施形態では任意的に用いられ、例えば、接合部36bを有する或る特定の実施形態では設けられない。
最大停止特性を達成するため、毛管寸法形状は小さく、その結果液体のメニスカスの狭い領域が効果的に形成される。多くの実施形態では、これは、チャネル(図1〜図3、図5〜図7)の高さを数十マイクロメートル台の値に減少させることにより実現できる。幅が大きいが(例えば、数百マイクロメートル)、結果的に生じるバースト圧力は、減少したチャネル高さがバースト圧力を定めるので高いままである。液体が弁まで自由に流れ、そして破裂後弁部分を通って流れることができるようにするためには、システムの流れ抵抗を適切に制限する。これは、連結チャネルを比較的大きくし(低抵抗)、弁それ自体が減少した断面を有する(高抵抗)ことにより達成できる。
ステップダウン接合部は、勾配が急であってもよくなだらかであってもよいが、いずれの場合においても、このステップダウン接合部は、毛管通路の前縁部と入口チャネル及び(又は)出口チャネルとの間に深さ方向の移行部となるよう構成される。多くの実施形態では、ステップダウン接合部は勾配が急である。移行部は、接合部の毛管通路に向いた側のところの流れ経路の深さが、入口チャネル30a及び出口チャネル30bに向いた接合部の側のところの深さとは異なることを特徴としている。
上述したように、通路35から出口チャネル30b内への液体の連続流れは、毛管通路35、出口チャネル30b、疎水性領域50及び大気の間に形成される液体インタフェースに起因して阻止される。液体インタフェースのところでは、本発明の弁の新規な構成により、メニスカスが形成され、このメニスカスは、液体のメニスカスの背圧よりも大きな圧力(即ち、バースト圧力)が液体中に生じるまで流れに抵抗する。疎水性領域50を備えていない弁では、液体が毛管通路35と出口チャネル30bのインタフェースを越えて流れ、メニスカスが流れを停止させる能力を減少させる傾向がある。疎水性領域50を採用することは、メニスカスの背圧に打ち勝つのに十分な力がこれに加えられるときまで、毛管通路35と出口チャネル30bとの間に形成されるインタフェースを越える流れを停止させるという働きが生じる。流れの停止及び開始は、手動で又は弁を作動させる適当な部品等の助けにより自動的に達成できる。例えば、プロセッサをプログラムして例えば分析物濃度測定等のための時間調整手順に従って経路中の液体の流れを適当な時期に開始させたり停止させたりするのに必要な段階の全てを実施することができる。例えば、本発明の弁が例えば分析物濃度を測定するための反応チャンバ又はセンサ領域を備えた超小型流体素子に組み込まれる分析物測定検定で用いられる或る特定の実施形態では、分析物測定は、流れに対して敏感な場合がある。例えば、電気化学的グルコース測定の場合、測定は、流れに対して敏感な場合がある。大抵の電気化学方式を用いるグルコースセンサでは、グルコースは、限定反応化学種である。グルコース測定が流動中のサンプルについて行なわれようとしている場合、グルコースは、過剰に存在し、これは限定反応化学種ではない。これは、電流を液体中のグルコース濃度に相関させる場合問題となる。したがって、サンプルが流れを停止し、かくして本発明の弁を採用できるときに測定を実施することが望ましい場合がある。サンプルの流れは、本発明の弁を手動又は自動的に(例えば、圧力を液体に加えることにより)作動させたり作動させないことにより開始させたり停止させることを繰り返し行なうことができる。
疎水性領域50は、図1〜図7に示されているように、互いに接触状態にある2つの平板状部品により構成される流れ経路中の液体の流れを調整し又は制御しようとする場合に特に有用である。互いに接触状態にある2つの平板状部品を用い、これらの間に流体経路が形成される実施形態では、部品相互間の幾何学的特徴部を位置合わせすることは特に困難である。位置合わせ不良が生じると、これが原因となって意図しない細いチャネルが形成される場合があり、それにより毛管作用によりメニスカスを越える望ましくない流れが生じる場合がある。したがって、2つの平板状部品相互間の毛管通路35の少なくとも一部の周りに設けられる疎水性領域は、意図しない液体の流れを停止させることができる。
上述したように、弁付き流れ経路の寸法形状は、様々であってよい。毛管通路、疎水性領域及び少なくとも1つのステップダウン接合部を有する流れ経路は、毛管レベルの寸法形状を有するよう寸法決めされている。例えば、或る特定の実施形態では、毛管通路35の幅は、約5ミクロン〜約1,000ミクロン、例えば約50ミクロン〜約500ミクロン、例えば約100ミクロン〜約300ミクロンである。毛管通路35の深さは、約5ミクロン〜約500ミクロン、例えば約10ミクロン〜約100ミクロンである。毛管通路35の液体容量は、通路の長さに応じて様々であってよく、かかる長さは、任意適当な長さであってよく、本発明によれば制限されない。或る特定の実施形態では、毛管通路35の長さは、約10マイクロメートル〜約1,000マイクロメートル、例えば約100マイクロメートル〜約750マイクロメートル、例えば約200マイクロメートル〜約500マイクロメートルである。上述の範囲に含まれる寸法を持つ毛管通路の液体容量は、約2.5×10-7マイクロリットル〜約0.5マイクロリットル、例えば約5×10-5マイクロリットル〜約0.0375マイクロリットルである。
本発明の毛管通路は、任意適当な幾何学的断面形状のものであってよく、例えば、断面が矩形、正方形、円形、半円形等であってよい。或る特定の実施形態では、毛管通路は、断面が矩形であるのがよく、これにより、通路の形成が容易になる。例えば、射出成形の場合、矩形断面を持つ毛管通路は、金型の製作を容易にし(金型は、容易にフライス加工できる)、しかも成形中、金型が部品から離脱するのを助ける。
上述したように、流れ調整経路10の実施形態は、少なくとも1つのステップダウン接合部36を有するのがよい。図1に示すように、ステップダウン接合部36a,36bを入口チャネル30aと毛管通路35のインタフェースのところ及び(又は)出口チャネル30bと毛管通路35のインタフェースのところに設けるのがよい。したがって、実施形態は、様々な深さの領域を有する。例えば、実施形態は、例えば図1に示すように、毛管通路35よりも深い入口チャネル30a及び出口チャネル30bを有する。或る特定の実施形態では、入口チャネル30a及び出口チャネル30bは、深さが毛管通路35の少なくとも約1.5倍であるのがよく、例えば、深さが毛管通路35の少なくとも約2倍であるのがよく、例えば、或る特定の実施形態では深さが毛管通路35の約10倍〜約100倍であるのがよい。入口チャネル30a及び出口チャネル30bは、同一深さである必要はないが、或る特定の実施形態では同一深さのものであるのがよい。1以上の接合部36のところでの深さのこの段階的変化により、液体の流れを停止させる能力が高められる。したがって、疎水性領域50及び1以上のステップダウン領域36の両方を有する流れ調整経路が関心のあるものである。かかる実施形態では、いったん弁によって効果的に止められると、出口チャネル30b内の液体の流れを開始させるには高いバースト圧力が必要であり、かくして液体経路中の液体の流れを調整する効果的な方法が得られる。
入口チャネル及び出口チャネルの幾何学的形状は、様々であってよく、各々、任意適当な幾何学的断面形状を有することができ、例えば形状が矩形、正方形、半円形等である。或る特定の実施形態では、入口チャネル及び(又は)出口チャネルは、断面が矩形であるのがよく、これにより上述したようにその製作が容易になる。毛管通路35について上述した幾何学的形状はどれも、入口チャネル30a及び(又は)出口チャネル30bに用いることができる。入口チャネル30a及び出口チャネル30bは、同一又は互いに異なる幾何学的断面形状のものであってよい。
或る特定の実施形態は、複数のステップダウン接合部を連続して有する場合がある。(これについては、例えば米国特許第6,521,182号明細書を参照されたい。なお、この米国特許明細書の開示内容を参照によりここに引用する。)例えば、流路は、連続して設けられた多数の毛管通路/ステップダウン接合部セグメントを有するのがよく、この場合、分析物測定反応チャンバをかかるセグメント相互間に設けるのがよい。流路に沿って連続して配置された多数のステップダウン接合部の間隔により、液体中の分析物の一定の量を或る特定の期間にわたり、反応チャンバに繰り返し与えることができる。かかる実施形態は、液体の流れの遅延中、液体中に存在する分析物(例えば、グルコース等)の大部分が消費されるよう構成されたものであるのがよい。したがって、例えば電気化学反応セルを用いる実施形態では、静的期間中に測定される電流を積分することにより、分析物中のグルコース濃度に比例する値が得られる。
組み立てられると、疎水性領域50は、毛管通路35の少なくとも一部を覆うことができ、この場合、或る特定の実施形態では、疎水性領域50は、毛管通路35の少なくとも領域全体又は毛管通路35の少なくとも頂部又は上方部分全体を覆うことができる。他の或る特定の実施形態では、疎水性領域50は、面積が毛管通路35の面積よりも僅かに大きいものであるのがよく、従って疎水性領域50は、毛管通路35の頂部全体を覆うだけでなく入口チャネル30aの少なくとも或る程度の部分及び(又は)出口チャネル30bの少なくとも或る程度の部分も覆うことができる。或る特定の実施形態では、疎水性領域50は、疎水性領域50の幅W50が毛管通路35の幅W35よりも大きくなるように大きめのものであるのがよく、従って、毛管を形成する表面20aは基板40の毛管を形成する表面40aと作動的に接触したとき、疎水性領域50が毛管通路35の幅寸法全体の上に位置するだけでなく毛管通路に隣接して位置する表面20aの少なくとも一部の上に位置することができるようになる。上述したように、これは、基板の位置合わせ不良に起因して生じる場合のある意図しない液体の流れを阻止する。
任意適当な方法を用いて疎水性領域50を形成することができ、この場合、領域50を表面40a上に直接設けることができ、例えば、表面40a上に直接印刷、塗装、吹き付け等を行なうことができ、或いは、別個の要素として用意し、次にこれを例えば接着剤等を用いて表面40aに取り付けることができる。或る特定の実施形態では、市販の疎水性インク、例えばインクFluoroPel PFC MH(例えば、メリーランド州ベルツビル所在のサイトニックス・インコーポレイテッドから入手できる)を用いて疎水性領域50を形成することができる。疎水性領域50を基板の表面上に印刷するために用いることができる種々の印刷技術としては、スクリーン印刷、グラビア印刷、スロットコーティング、フレキソ印刷、オフセット印刷及び溶射(スプレー塗り)が挙げられるが、これらには限定されない。ポリエステル上にスクリーン印刷すると、FluoroPel PFC MHは、水との接触角が約150°の疎水性領域を形成する。表面の湿潤性を特性決定する場合、水とのその接触角を測定する場合が多い。これを行なうため、水滴を表面上に置き、表面と液滴に対する接線のなす角度を測定する。基準として、完全に疎水性材料は、水との接触角が180°である。加うるに、サイトニックスのインクは、他形式の印刷、例えばフレキソ印刷及びオフセット印刷並びに溶射に用いるのに最適な疎水性インク配合物を提供している。例えば顕微鏡スライダを印刷する際に用いられる疎水性インクも又、本発明の疎水性パッチを印刷する際に用いるのに適している。市販のスクリーン印刷インクを疎水性パッチ50の印刷の際に用いることができるよう改質できる。例えば、デラウェア州デュポン・コーポレイションから入手できるZonyl蛍光添加剤を従来のスクリーン印刷インクへの添加剤として用いることができる。
疎水性領域50に加えて、カバー40の基板20,40aの表面20aのうちの何割か又は全ては、本来的に親水性又は疎水性であってよく、或いは、そのようにしたものであってもよいと共に(或いは)1以上の他の表面処理剤を含んでもよい。「表面処理」という用語は、基板の表面(即ち、液体経路の壁等)の処理又は改質、例えば液体と接触状態にある領域を意味するよう広く用いられ、かかる表面処理としては、表面吸収、表面吸着、吸収、表面の被覆方法、研磨方法、エッチング方法等が挙げられるが、これらには限定されない。
表面20a及び(又は)40aが親水性である実施形態では、表面がポリマー、例えばプラスチックで構成されている場合、水と表面との接触角は、約80°以下であるのがよい。これらの自然な状態(改質を実施する前)では、表面は、例えばもしプラスチックで構成されている場合、接触角は約80°であるのがよい。任意適当な方法、例えばプラズマエッチング、コロナエッチング或いは界面活性剤又は他の親水性化合物による被覆等によって接触角を約80°以下、例えば約40°以下に減少させることができる。表面20a及び(又は)40aが疎水性である実施形態では、表面20a及び(又は)40aは、接触角が約80°以上であるのがよく、かかる表面を任意適当な方法、例えば疎水性材料との配合又は疎水性材料による被覆、吹き付け又は浸漬により疎水性にすることができる。表面のうち少なくとも一方が親水性である実施形態では、チャネル中の流れのための駆動力は部分的に、毛管作用に起因する場合がある。表面のうちの少なくとも一方が疎水性である実施形態では、他の駆動力を用いて液体をチャネル及び通路内へ流すようにするのがよい。他の駆動力としては、毛管作用力、重力及び遠心力、加圧ガス、ポンプ、液体の源のところに力、例えばサンプルが上述したように間質液である場合、皮膚組織中の圧力により液体に加えられる力が挙げられるが、これらには限定されない。
図2は、図1に示す毛管弁10の2−2線矢視断面図、図3は、図1に示す毛管弁の3−3線矢視断面図である。理解できるように、疎水性領域50は、毛管通路35と出口チャネル30bとの間のインタフェースを越える流れを阻止するのに役立つ毛管通路35の頂部を形成している。改良型毛管弁10の組み立てを容易にするため、疎水性領域50は、上述したように入口チャネル30a及び出口チャネル30bとオーバーラップするのがよく、かかるオーバーラップにより、基板20とカバー40の組み立ての際に位置合わせが不正確になる。図3に示すように、この特定の実施形態では、毛管通路35の深さは、入口チャネル30aの深さよりも非常に小さい。
図4は、毛管通路35が1対の尖った縁部80を備えた本発明の装置の実施形態の斜視図である。基板20をカバー40に組み付けると、疎水性領域50は、毛管通路35の少なくとも一部、尖った縁部80及び出口チャネル30bの一部を覆う。尖った縁部80は、毛管弁10が流れを止める能力を増大させる。尖った縁部は、メニスカスを構成するのを助ける。毛管通路35を通って流れている液体が尖った縁部80に達すると、液体は、尖っていない縁部を備えた実施形態と比較して、縁部80を越えて流れるのに多大なエネルギを必要とする。したがって、或る特定の実施形態は、尖った縁部80だけでなく疎水性領域50及び(又は)ステップダウン接合部36a,36bを有する。理解されるべきこととして、装置は尖った縁部80及び疎水性領域50を有する必要はなく、或る特定の実施形態では尖った縁部80又は疎水性領域50のみを有してもよい。
尖った縁部80の角度αは、様々であってよく、約90°以下(チャネル35の縁部から測定して)の角度を多くの実施形態に用いることができる。上述したように、本発明の実施形態は、多様な材料、多様な寸法形状及び多くの種々の組み立て方法を用いて構成できる。例えば射出成形法は、特に尖った縁部80の作製に役立つので少なくとも基板20を製作するために使用できる方法である。図4には図示していないが、図1〜図3に示すような入口チャネルを尖った縁部80と反対側の毛管通路35の端部に連結するのがよい。
使用にあたり、図4の毛管弁10は、図1〜図3の実施形態と同じように機能する。具体的に説明すると、液体は、チャネル35を通って尖った縁部80に流れ、ここで流れは、インタフェースのところに生じる背圧が液体の圧力よりも大きい限り停止する。尖った縁部80を越えて流れを生じさせるためには、サンプル液体の圧力を背圧よりも大きなレベルまで増大させる。
図5は、本発明の毛管弁の例示の実施形態の斜視図であり、かかる毛管弁は、基板20、カバー40、入口チャネル30a、出口チャネル30b、疎水性領域50及びカバー40を基板20の上に位置するよう位置決めすると、毛管通路の壁となる1対の毛管通路壁形成部材55を有している。毛管通路壁形成部材55は、印刷毛管チャネル壁であるのがよい。或る特定の実施形態では、毛管通路壁形成部材55は、基板相互間に位置決め可能な自由浮動型又は接着剤付き分離可能な構造であるのがよく、即ち、基板の表面には永続的には取り付けられない。疎水性領域50及び毛管通路壁形成部材55を組み立て時に基板20の表面20aに向く又はこれと対向したカバー40の表面40a上に位置決めできる。カバー40を基板20に組み付けると、入口チャネル30aと出口チャネル30bを互いに連結する毛管通路35を毛管通路壁形成部材55の厚さに起因して形成することができる。
図5の毛管通路35は、図6及び図7に記載されている。かかる実施形態では、毛管通路35は、基板20(又は基板40)に設けられたトレンチによって基板20(又は40)に形成される必要なく、操作的に位置決めされる毛管通路壁形成部材55によって提供できる。基板20(又は40)が射出成形される実施形態では、毛管通路35を基板20(又は40)に形成することは、その深さが浅いので難題である場合がある。毛管通路35が毛管通路壁形成部材55を用いて形成される実施形態では、印刷技術、例えばスクリーン印刷等を用いることができる。毛管通路壁形成部材55を表面20a上に印刷することにより、毛管通路が極めて浅い、例えば印刷を用いなかった場合よりも非常に浅い深さを有することができ、しかも、トレンチを基板表面に形成することにより達成できる深さよりも浅い深さを得ることができる。
図6は、図5に示す毛管弁の6−6線矢視断面図である。この図で理解できるように、毛管通路35は、入口チャネル30aと出口チャネル30bを連結している。チャネル35の深さは、毛管通路壁形成部材55の厚さによって定められ、この深さは、極めて浅いのがよい。疎水性領域50は、毛管通路35の頂部の少なくとも一部を形成し、出口チャネル30a,30bの頂部の少なくとも一部を覆う。
図7は、図5に示されている改良型毛管弁の7−7線矢視断面図である。理解できるように、毛管通路壁形成部材55は、毛管通路35の縁部を形成し、疎水性領域50は、頂部を形成する。この実施形態では、毛管通路35の高さは、入口チャネル30aの高さよりも非常に小さい。
熱活性化又は感圧接着剤等を用いて毛管通路壁形成部材55を形成することができ、多種多様な方法を用いてこれを被着することができ、かかる方法としては、疎水性領域50について上述した方法が挙げられる。或る特定の実施形態では、毛管通路壁形成部材55は、疎水性であるのがよい(例えば、接着剤壁形成部材)。
使用にあたり、図5、図6及び図7の改良型毛管弁は、図1〜図4の実施形態と同じように機能する。具体的に説明すると、液体は、入口チャネル30aに入り、チャネル35を通って流れ、チャネル35と出口チャネル30bとの間のインタフェースのところで停止する。流れは、毛管通路と出口チャネルとのインタフェースのところに生じる背圧が液体の圧力よりも大きい限り停止する。インタフェースを越えて流れを生じさせるためには、液体の圧力をこの背圧に打ち勝つレベル、即ち、背圧よりも高いレベルまで増大させる。
本発明の装置は、超小型流体素子に用いることができることが知られている1以上の任意仕様のコンポーネントを有するのがよい。かかる任意的なコンポーネントを分析物処理プロトコル(例えば、液体サンプルの1以上の分析物の存在及び(又は)量を判定することができる分析物検出プロトコル)のために設けるのがよい。例えば、分析物検出プロトコルは、生物学的流体サンプル中のグルコースの量の検出及び(又は)定量化を含むのがよい。
装置は、これに作動的に結合されていて、装置に導入される液体の1以上の分析物を検出する適当な検出器を有するのがよい。かかる検出器は、「オンライン」又は「オンチップ」検出器であるのがよく、従って検出器は、装置の基板と一体であり、例えば、基板上又はその中に直接位置決めできるようになっているのがよい。或る特定の実施形態では、適当な検出器は、装置の基板とは別個のコンポーネントであるのがよく、従ってこれは「オフライン」又は「オフチップ」であるようになっている(即ち、検出器は、装置と一体ではなく、装置に結合されているがこれから分離できる)。適当な検出器としては、蛍光検出器、分光計、電気化学検出器、質量分析計、UV−VIS検出器、屈折率検出器等が挙げられるが、これらには限定されない。或る特定の実施形態では、検出器を検出器により出される信号を増幅する増幅器と作動的に関連させると共に検出器の結果をユーザに送り又は表示するユーザディスプレイ又は読み出し装置に作動的に関連させるのがよい。
検出器は、装置の1以上の液体経路を横切って配置される光検出窓の形態をしていてもよい。光検出窓は、例えば光を利用した検定の場合、ユーザが液体流路からの光信号を検出窓を介して見ることができるよう透明又は半透明の窓であるのがよい。
当業者には周知であるように、装置と一体であり又はこれから距離を置いて離れて位置するがこれに結合された1以上の他のコンポーネント、例えば、液体導入及び(又は)液体収集リザーバ、ポンプ、フィルタ、チャンバ、キャビティ、ヒータ、ディフューザ、ノズル、ミキサ等を設けてもよいが、これらには限定されない。例えば、1以上のポンプを用いる場合、任意適当なポンプを用いることができ、かかるポンプとしては、空気圧ポンプ、シリンジポンプ、シングルピストンポンプ、迅速補給ポンプ、双頭型ポンプ、ダイヤフラムポンプ、往復動ピストンポンプ、定圧ポンプ等が挙げられるが、これらには限定されない。
或る特定の実施形態では、液体流れ経路の少なくとも一部は、分析部分又は液体の処理(例えば、分析物検出及び(又は)測定)を実施できるコンパートメント又は反応チャンバを含むのがよい。分析部分又はコンパートメント或いは反応チャンバは本明細書においては、サンプル処理を実施できる装置の領域を意味するものとして用いられている。反応チャンバが受け持つことができる機能の例としては、分析物検出、分析物測定、クロマトグラフ分離、電気泳動分離、電気クロマトグラフ分離等が挙げられるが、これらには限定されない。
反応チャンバを流れ経路の任意適当な場所に配置することができ、例えば本発明の弁付き毛管通路から見て上流側又は下流側に配置することができ、例えば、毛管通路35と関連した液体入口チャネル30a及び(又は)液体出口チャネル30b内に配置することができ又は上述したように入口チャネル30a及び(又は)出口チャネル30bから見て上流側又は下流側に配置することができる。或る特定の実施形態では、2以上の反応チャンバを装置、例えば1以上の弁付き毛管チャネル35を有する超小型流体素子内に設けるのがよい。例えば、本発明の弁は、サンプル、例えば間質液等を装置の分析物(例えば、グルコース)反応チャンバに制御された状態で送ることができ、反応チャンバは、入口チャネル30a及び(又は)出口チャネル30bと関連してもよく、或いは主流路に沿う任意他の適当な場所或いは主流路に又はこれに隣接して直接又は間接的に位置してもよい。例えば、反応チャンバを流路中へ直接設けてもよく、或いは主流路から外れた側チャネル内に設けてもよい。反応領域が性質上電気化学的である実施形態では、センサを2つの基板のうちの一方に設けるのがよく、或いは特定の実施形態では、電気化学センサは、両方の基板上に並列に設けられた電極を有してもよい。
或る特定の実施形態では、毛管通路35は、入口チャネル30aからの液体の堆積を可能にし、液体処理(例えば、分析物設定)を堆積し、そして本発明に従って弁35によって止められる液体に対しチャネル30a内で又はチャネル30aから見て上流側で行なうことができ、例えば、分析物、例えばグルコースを毛管通路35のところで止められた液体に対し電気化学的に又は光学的に測定することができる。分析物測定をいったん行なうと、弁は、止められていた液体が出口チャネル30b内に位置決めされ又はこれから見て下流側に位置決めされた別の反応チャンバに流れることができるようにする。このように、液体の流れを止めて、反応チャンバで処理し、再び流れを開始させて液体を別の領域に運ぶことができ、この領域で、液体を停止させ、別の反応チャンバで処理し、そして流れを再び開始して液体を別の領域等に運ぶことができる。
上述したように、或る特定の実施形態では、液体が流れを止めたときに液体中の分析物を測定することが望ましい場合がある。何らかの処理、例えば反応チャンバでの分析物測定に続き、圧力を止められた液体に加えることにより(例えば、或る特定の実施形態ではポンプを作動させることにより)処理された液体の流れを開始させることができ、液体を毛管通路35から出してこれを出口30bに送り込むことができ、従って、出口チャネル30bは、液体が反応チャンバを通った後液体を受け入れることができる(と共に(或いは)液体を反応チャンバに送る)ことができるようになっている。このように、出口チャネル30bは、測定が行なわれた又は測定が望まれていない処理済み液体の堆積のためのスペースを提供することができる。装置の特定の形態及び所望の用途に応じて、液体を出口チャネル30b内に保持することができ、又はチャネル30bから出してこれを他のチャネル及び(又は)弁付き毛管通路に送ることができる。
多くの実施形態では、サンプル処理領域は、特定の分析を容易にする少なくとも1つの成分を含むのがよい。任意適当な分析成分、一部又はマトリックスを実施対象の特定のプロトコルに応じて用いることができる。本発明を生物化学的流体の種々の分析検査に、例えば、生化学又は血液学的特性を判定する際又はかかる流体中の分析物、例えばタンパク質、ホルモン、炭水化物、脂質、薬剤、毒素、ガス、電解質等の濃度を測定する際に用いることができる。例えば、本発明を、全血、血漿、血清又は間質液中のグルコースの濃度の存否の判定及び(又は)その濃度の測定のための装置に利用できる。
或る特定の実施形態では、分析成分は、分析物測定のための試薬又は試薬系、例えば検定成分又は検定系であるのがよい。例えば、装置の一部は、或る特定の結合対、例えば配位子又は受容体、抗原又は抗体、ハイブリッド形成反応のための核酸、酵素又は受容体等を含むのがよい。この部分は、特定の試薬又は例えば分析物検出成分のような試薬、タンパク質又は核酸消化薬、界面活性剤等を更に含むのがよい。或る特定の実施形態では、分析物検出検定成分は、信号発生システムの要素を含むのがよい。
或る特定の実施形態は、測定要素として電気化学セルを含むのがよい。電気化学セル内の酸化還元試薬系又は物質を反応セル又はチャンバと呼ばれることが多い電極相互間に設けるのがよい。分析物検出及び測定分野において一般に知られている種々の形式の電気化学システム及び方法を本発明で採用することができ、かかるシステムとしては、電流滴定(即ち、電流を測定)、電量分析(即ち、電荷を測定)又は電位差測定(即ち、電圧を測定)であるシステムが挙げられる。本発明に用いることができるよう改造可能なこれら形式の電気化学的測定システムの例は、例えば米国特許第6,521,110号明細書、同第6,475,360号明細書、同第6,444,115号明細書、同第6,620,310号明細書、同第4,224,125号明細書、同第4,545,382号明細書、同第5,266,179号明細書並びにPCT国際公開第WO97/18465号パンフレット及び同第WO99/49307号パンフレットに詳細に説明されており、これら特許文献の開示内容を参照によりここに引用する。反応チャンバ内に存在する生物学的流体の標的分析物は、酸化還元試薬系と化学的に反応して電極により測定される電気信号を生じさせ、これから標的分析物の濃度を導き出すことができる。用いられる特定の酸化還元試薬物質は、測定のために標的とされる分析物に基づいて選択される。或る特定の実施形態は、比色又は反射型分析物測定システムを更に採用することができ、この場合、かかる反射システムは、信号発生システムを含むのがよい。本発明に用いることができるよう改造可能なかかるシステムの例は、例えば、米国特許第6,743,597号明細書、同第6,656,697号明細書、同第6,541,266号明細書、同第6,531,322号明細書、同第6,335,203号明細書、同第6,312,888号明細書、同第5,563,042号明細書、同第5,563,031号明細書、同第5,789,255号明細書及び同第5,922,530号明細書に見られ、これら特許文献の記載内容全体を参照によりここに引用する。
実施形態は、本発明の装置の任意適当な場所、即ち、装置の任意の流れ経路内に位置決めできる酸化還元試薬システムを含む。或る特定の実施形態では、試薬の酵素成分は、酵素又は関心のある分析物を酸化するよう互いに協働する複数の酵素であるのがよい。換言すると、試薬系の酵素成分を単一の分析物酸化酵素又は関心のある分析物を酸化するよう互いに協働する2以上の酵素の組み合わせで構成するのがよい。関心のある酵素としては、オキシダーゼ、デヒドロゲナーゼ、リパーゼ、キナーゼ、ジアフォラーゼ、キノプロテイン等が挙げられるが、これらには限定されない。反応領域中に存在する特定の酵素は、電気化学セルの設計検出対象である特定の分析物で決まり、この場合、代表的な酵素としては、グルコースオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、コレステロールエステラーゼ、コレステロールオキシダーゼ、リポプロテインリパーゼ、グリセロルキナーゼ、グリセロル−3−フォスフェルトオキシダーゼ、ラクテートオキシダーゼ、ラクテートデヒドロゲナーゼ、ピルベートオキシダーゼ、アルコールオキシダーゼ、ビリルビンオキシダーゼ、ウリカーゼ等が挙げられるが、これらには限定されない。関心のある分析物がグルコースである或る特定の実施形態では、試薬系の酵素成分は、グルコース酸化酵素(例えば、グルコースオキシダーゼ又はグルコースデヒドロゲナーゼ)であるのがよい。
酸化還元試薬系の第2の任意的な成分は、1以上の媒介物質で構成されたメディエータである。多種多様な媒介物質が当該技術分野において知られており、かかる媒介物質としては、フェリシアニド、フェナジンエチルスルフェート、フェナジンメチルスルフェート、フェニレンジアミン、1−メトキシ−フェナジンメチルスルフェート、2,6−ジメチル−1,4−ベンゾキノン、2,5−ジクロロ−1,4−ベンゾキノン、フェロセン誘導体、オスミウムビピリジル錯体、ルテニウム錯体等が挙げられるが、これらには限定されない。グルコースが関心のある分析物であり、グルコースオキシダーゼ又はグルコースデヒドロゲナーゼが酵素成分である実施形態では、フェリシアニドのメディエータを用いるのがよい。反応領域中に存在してもよい他の試薬としては、緩衝剤(例えば、シトラコネート、シトラート、ホスフェート)、「適正な」緩衝液等が挙げられる。
上述したように、或る特定の実施形態では、分析物測定を、測光又は比色検定により達成でき、この点に関し、反応チャンバは、光学、比色又は測光反応チャンバとして特徴づけられる。かかる実施形態では、このような形式の検定を実施する1以上の試薬を本装置の任意適当な場所、即ち装置の任意の流れ経路中に位置決めすることができる。或る特定の実施形態では、信号発生システムを設けるのがよい。
信号発生システムは、関心のある分析物の存在している状態で検出可能な生成物を生じさせる複数の試薬成分で構成されたものであるのがよい。信号発生システムは、分析物酸化信号発生システムであるのがよい。分析物酸化信号発生システムという表現は、サンプル中の分析物濃度を引き出す検出可能な信号を発生させる際、分析物を適当な酵素で酸化して分析物の酸化形態及びこれに対応した又は比例した量の過酸化水素を生じさせることを意味している。次に、過酸化水素を用いて1以上のインジケータ又は指示薬化合物、例えば染料カップルから検出可能な生成物を生じさせ、この場合、信号発生システムにより生じた検出可能な生成物の量、即ち信号を次に当初のサンプル中の分析物の量に関連づける。したがって、或る特定の分析物酸化信号発生システムは、過酸化水素を用いる信号発生システム又は過酸化物を生じさせる信号発生システムとして特徴づけることができる。
過酸化水素を利用した信号発生システムは、分析物を酸化し、これに対応した量の過酸化水素を生じさせる酵素を含むのがよく、ここで、対応の量という表現は、生じた過酸化水素の量がサンプル中に存在する分析物の量に比例することを意味する。この第1の酵素の特定の性質は、必然的に検定中の分析物の性状で決まるが、一般的にオキシダーゼである。したがって、酵素は、グルコースオキシダーゼ(この場合、分析物はグルコースである)、コレステロールオキシダーゼ(この場合、分析物はコレステロールである)、アルコールオキシダーゼ(この場合、分析物はアルコールである)、ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ(この場合、分析物はホルムアルデヒドである)、グルタメートオキシダーゼ(この場合、分析物はグルタミン酸である)、グリセロールオキシダーゼ(この場合、分析物はグリセロールである)、ガラクトースオキシダーゼ(この場合、分析物はガラクトースである)、ケトアミンオキシダーゼ(この場合、分析物は糖化タンパク、例えばフルクトサミンである)、3−ヒドロキシブチレートデヒドロゲナーゼ(この場合、分析物はケトン体である)、L−アスコルベートオキシダーゼ(この場合、分析物はアスコルビン酸である)、ラクテートオキシダーゼ(この場合、分析物は乳酸である)、ロイシンオキシダーゼ(この場合、分析物はロイシンである)、マレートオキシダーゼ(この場合、分析物はリンゴ酸である)、ピルベートオキシダーゼ(この場合、分析物はピルビン酸である)、ウレートオキシダーゼ(この場合、分析物は尿酸である)等であるのがよい。関心のあるこれら分析物及び他の分析物に用いられる他の酸化酵素は、当業者には知られており、これらも又使用できる。
信号発生手段は、過酸化水素が存在している状態で検出可能な生成物への染料基質の変換を触媒する酵素を更に有し、この場合、この反応により生じる検出可能な生成物の量は、存在している過酸化水素の量に比例する。この第2の酵素は一般に、ペルオキシダーゼであり、適当なペルオキシダーゼとしては、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)、大豆ペルオキシダーゼ、組み換えにより生じたペルオキシダーゼ及びペルオキシダーゼ作用を有する合成類似体等が挙げられる。これについては、例えば、チ(Ci)他著,「アナリティカ・チミカ・アクタ(Analytica Chimica Acta)」,1990年,p.233:299〜302を参照されたい。
染料基質は、ペルオキシダーゼが存在している状態で過酸化水素により酸化され、所定の波長範囲の光を吸収する生成物、即ち、インジケータ染料が生じる。インジケータ染料は、サンプル又は検査試薬が強く吸収する波長とは異なる波長で強く吸収する場合がある。インジケータの酸化形態は、色の変化を立証する着色され、かすかに着色され又は無色の最終生成物である。即ち、検査試薬は、着色領域が漂白され、又は変形例として無色領域が色を生じることによりサンプル中に分析物が存在しているらしいことを示すことができる。染料基質の例としては、ANS、MBTH又はこれらの類似体、MBTH−DMAB、AAP−CTA等が挙げられるが、これらには限定されない。なおこれについては例えば、米国特許第5,922,530号明細書、同第5,776,719号明細書、同第5,563,031号明細書、同第5,453,360号明細書及び同第4,962,040号明細書を参照されたい。なお、これら米国特許明細書の開示内容を参照によりここに引用する。
本発明の方法の実施形態は、上述した新規な流れ調整経路を採用している。一般に、本発明の方法の実施形態は、液体を本発明の流れ調整経路に導入する段階を有する。流れ調整経路は、疎水性領域を含む毛管経路を有するのがよく、それにより液体を通路のステップダウン接合部のところで停止させる。実施形態は、圧力を停止状態の液体に加えて液体がステップダウン接合部を越えて流れるようにする段階を有する。かかる段階を1回以上繰り返し実施して流れ経路内における液体の流れの停止と開始を繰り返すのがよい。
本発明の実施形態の段階は、液体と疎水性領域を含む毛管通路を含む装置を互いに接触させる段階を含み、かかる毛管通路は、少なくとも1つのステップダウン領域及び特にかかる装置の流れ経路を有する。液体は、任意適当な液体であってよく、本発明の方法は、任意特定の液体には限定されないことは理解されるべきである。或る特定の実施形態では、液体は、生物化学的流体であってよい。液体としては、サンプル液体が挙げられ、「サンプル」という用語は、広義には、関心のある1以上の分析物を含み又は少なくとも含むと考えられる液体形態の物質又は物質の混合物を意味する。サンプルは、任意適当なサンプルであってよく、この場合、サンプルを装置への導入に先立って前処理を行ない、例えば増幅、変性、成分分別等を行なうのがよい。代表的なサンプルとしては、生物学的流体、例えば全血、血漿、間質液、細胞懸濁液、タンパク溶液、血清、尿、涙等、並びに非生物学的流体、例えば水、緩衝液等が挙げられるが、これらには限定されない。
液体接触は、多くの方法で達成でき、かかる方法としては、手作業、例えば直接的なピペット操作等や半自動又は完全自動技術、例えば自動流体リザーバ、ポンプ、自動ロボット式ピペット等を用いることが挙げられる。或る特定の実施形態では、装置の1以上のポートを通って液体を装置の経路に導入することができる。
液体は、上述したように毛管通路35に達するまで流れ経路に沿って流される。毛管通路35は、疎水性領域50及び(又は)少なくとも1つのステップダウン接合部36を有するのがよい。説明を容易にするためにのみ、本発明の方法を主として、疎水性領域及び少なくとも1つのステップダウン領域を有する弁付き毛管通路実施形態に関して説明する。なお、かかる説明は、本発明を限定するものではない。
まず最初に入口チャネル30aを経て液体を通路35に導入するか否かとは無関係に、液体は、装置を通って流れてついには毛管通路35に到達し、ここで流れは疎水性領域50及び接合部36に起因して止められる。
装置を通る液体の流れは、多種多様な方法で達成できる。例えば、表面20a及び(又は)40aの少なくとも一部が親水性である実施形態では、経路内の流れのための駆動力は、一部が毛管作用に起因するものであるのがよい。表面が疎水性である実施形態では、他の駆動力を用いてチャネル及び通路内への液体の流れを生じさせることができる。他の駆動力としては、毛管力、重力、遠心力、加圧ガスにより得られる力、ポンプにより得られる力、源のところでサンプルに加えられる力(例えば、力は、例えばサンプルが間質液である場合皮膚層内の圧力により得られる場合がある)等が挙げられるが、これらには限定されない。
液体は、毛管通路35の疎水性領域50及び接合部36aに達するまで流れ続け、ここで、液体は、弁10のステップダウン接合部36を越えてそれ以上流れるのが阻止され、即ち、出口30bに入る前に止められる。液体の流れは、液体の圧力(バースト圧力と呼ばれる)を毛管通路35と出口チャネル30bとの間のインタフェースのところで疎水性領域50及びステップダウン接合部36により生じる背圧よりも大きなレベルに増大させることによりこの接合部を越えて続行できる。
流れを開始させるのに必要な圧力の大きさは、毛管通路35及び出口チャネル30bの特定の寸法形状に応じて様々であろう。例えば、毛管通路の幅が約100マイクロメートル、高さが約100マイクロメートルの実施形態では、毛管通路を越えて或る量の液体の流れを開始させるのに必要なバースト圧力の大きさは、約20kPa(20×103パスカル、即ち、ニュートン/m2、即ち約20ミリバール)である。このバースト圧力は、任意適当な方法、例えば上述の方法のうちの任意のものによって得られる。多くの実施形態では、バースト圧力は、結果的に得られるメニスカスの寸法形状から直接導かれ(即ち、かかる寸法形状により得られる)、かかるメニスカスの寸法形状は、毛管部分の断面積から導かれる。上述したように、或る特定の実施形態は、尖った縁部(図4参照)を備えた接合部を有する。かかる実施形態では、液体の流れは、上述した仕方に類似した仕方で調整できる。液体を入口チャネル30a(もし存在していれば)に導入するのがよく、かかる液体は次に、毛管通路35を通って流れ、尖った縁部80のところで毛管通路35と出口チャネル30bとの間のインタフェースのところで停止する。流れを開始させるため、液体に加えられる圧力をインタフェースのところの背圧よりも高いレベルに増大させる。このようにすると、流れがインタフェース及び尖った縁部80を越えて開始される。
一般に、所要のバースト圧力は、毛管部分の結果的に得られるメニスカスの寸法形状で逆比例関係をなして決まる。正方形断面の場合、幅は、この圧力を定める(一例として、100マイクロメートルの場合20ミリバール、50マイクロメートルの幅の場合40ミリバールに増大等)。矩形断面の場合、最小寸法が、バースト圧力を定める傾向があり、これは特に、或る特定の幾何学的形状、例えば図1〜図7の装置の場合に特に当てはまる。一例として、幅が500マイクロメートル、高さが100マイクロメートルの毛管部分の場合のバースト圧力は、約20ミリバール程度であり、この場合も又、これは高さに逆比例する。
上述したように、或る特定の実施形態は、例えば基板40の表面40a上に存在する壁形成部材55(図5、図6及び図7参照)によって提供される毛管通路を有する。かかる実施形態では、液体の流れは、上述したのと類似した仕方で調整できる。液体を入口チャネル30a(もし存在していれば)に導入するのがよく、かかる液体は次に、毛管通路35を通って流れ、毛管通路35と出口チャネル30bとの間のインタフェースのところで停止する。流れを開始させるため、液体に加えられる圧力をインタフェースのところの背圧よりも高いレベルに増大させる。このようにすると、流れがインタフェースを越えて開始される。
本発明の方法の実施形態は、上述したように1以上の液体処理段階を更に有するのがよい。例えば、実施形態は、分析物測定検定、例えば液体中の1以上の分析物、例えばグルコースの存在を判定すると共に(或いは)その濃度を測定する検定を含むのがよい。これは、これら特徴部から見て上流側又は下流側の装置の任意適当な流れ経路内で実施でき、かかる流れ経路としては、毛管通路35、入口チャネル30a、出口チャネル30bが挙げられるが、これらには限定されない。
キット
最後に、新規なキットも又提供される。キット実施形態は、1以上の流れ調整経路を備えた装置を有するのがよい。例えば、キットは、1以上の流れ調整経路を含む1以上の超小型流体素子を有するのがよい。
最後に、新規なキットも又提供される。キット実施形態は、1以上の流れ調整経路を備えた装置を有するのがよい。例えば、キットは、1以上の流れ調整経路を含む1以上の超小型流体素子を有するのがよい。
実施形態は、1以上の流れ調整経路を備えた装置を用いて液体を処理する1以上のコンポーネントを更に有するのがよい。
本発明のキットは、患者から生理学的サンプルを得るための要素を更に有するのがよい。例えば、生理学的サンプルが血液又は間質液である場合、本発明のキットは、血液サンプル又は間質液サンプルを得るための要素、例えば指を穿刺するランセット又は微少針、ランセット作動要素等を更に有するのがよい。
本発明のキットは、1以上の流れ調整経路を有する装置を用いるための取扱説明書を更に有するのがよい。キットの取扱説明書を基板、例えば紙又はプラスチック等の上に印刷するのがよい。したがって、取扱説明書を、キットの容器又はそのコンポーネント(即ち、包装又は部分包装と関連した)等のラベル貼りの際にパッケージインサートとしてキット内に設けるのがよい。他の実施形態では、取扱説明書は、適当なコンピュータにより読み取り可能な記憶媒体、例えばCD−ROM、フレキシブルディスク等に格納された電子記憶データファイルとして存在する。更に別の実施形態では、実際の取扱説明書はキット内には設けられておらず、遠隔源から例えばインターネットを介して取扱説明書を得るための手段が設けられる。この実施形態の一例は、取扱説明書を見ることができると共に取扱説明書をダウンロードできるウェブアドレスを含むキットである。取扱説明書の場合と同様、取扱説明書を得るためのこの手段は、適当な基板上に記録される。
本発明のキットの或る特定の実施形態では、本発明のキットのコンポーネントをキット収納要素内に包装して単一の携帯が容易なユニットを作るのがよく、かかるユニットでは、キット収納要素、例えばボックス又はこれに類似した構造体が、例えば使用まで1以上のコンポーネントの健全性(例えば、滅菌性)を一段と保つために気密容器内に存在してもよく、或いはそうでなくてもよい。
上述の結果及び説明から、上述の本発明が流路内の液体を調整する装置及び方法を提供していることは明らかである。本発明の実施形態は、多くの利点をもたらし、かかる利点としては、使いやすさ、多種多様な用途での汎用性、液体経路回路内での液体の流れを調整できること(例えば、繰り返し)が挙げられるが、これらのうち1以上には限定されない。したがって、本発明は、当該技術分野において顕著な技術進歩をもたらす。
本明細書に記載した全ての刊行物及び特許文献の記載内容を各々について本明細書の一部を形成するものとして引用した。任意の刊行物の引用は、出願日前の開示内容に関してであり、本発明が先の発明の存在によりかかる刊行物の発明に先行する発明としての資格をもたない旨の承認と考えられるべきではない。
本発明をその特定の実施形態に関して説明したが、当業者であれば、当業者であれば、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変更及び均等例を想到できることは明らかである。加うるに、本発明の目的、精神及び範囲に合わせて特定の状況、材料、材料の組成物、方法、一又は複数の方法工程を改造した多くの改造例を構成できる。かかる全ての改造は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲に含まれる。
本発明の具体的な実施態様は、次の通りである。
(1)流路中の液体の流れを調整する方法であって、少なくとも1つのステップダウン接合部を有する毛管通路と接触状態にある疎水性領域を有する流れ調整経路に液体を導入し、それにより前記液体が、前記疎水性領域及び前記少なくとも1つのステップダウン接合部を有する前記経路の領域で止められることを特徴とする方法。
(2)前記液体を前記少なくとも1つのステップダウン接合部のところで止めることを特徴とする実施態様1記載の方法。
(3)前記ステップダウン接合部は、尖った縁部を更に有することを特徴とする実施態様1又は2記載の方法。
(4)前記液体は、生物学的流体であることを特徴とする実施態様1、2又は3記載の方法。
(5)前記生物学的流体は、全血、血清、血漿、又は間質液であることを特徴とする実施態様4記載の方法。
(1)流路中の液体の流れを調整する方法であって、少なくとも1つのステップダウン接合部を有する毛管通路と接触状態にある疎水性領域を有する流れ調整経路に液体を導入し、それにより前記液体が、前記疎水性領域及び前記少なくとも1つのステップダウン接合部を有する前記経路の領域で止められることを特徴とする方法。
(2)前記液体を前記少なくとも1つのステップダウン接合部のところで止めることを特徴とする実施態様1記載の方法。
(3)前記ステップダウン接合部は、尖った縁部を更に有することを特徴とする実施態様1又は2記載の方法。
(4)前記液体は、生物学的流体であることを特徴とする実施態様1、2又は3記載の方法。
(5)前記生物学的流体は、全血、血清、血漿、又は間質液であることを特徴とする実施態様4記載の方法。
(6)前記止められた液体に圧力を及ぼして流れを開始させる段階を更に有することを特徴とする実施態様1〜5のうちいずれか一に記載の方法。
(7)前記圧力は、約20ミリバール〜約40ミリバールであることを特徴とする実施態様6記載の方法。
(8)装置内で前記液体を処理する段階を更に有することを特徴とする実施態様1記載の方法。
(9)前記処理段階は、分析物測定検定を含むことを特徴とする実施態様8記載の方法。
(10)前記分析物測定を電気化学的に達成することを特徴とする実施態様9記載の方法。
(7)前記圧力は、約20ミリバール〜約40ミリバールであることを特徴とする実施態様6記載の方法。
(8)装置内で前記液体を処理する段階を更に有することを特徴とする実施態様1記載の方法。
(9)前記処理段階は、分析物測定検定を含むことを特徴とする実施態様8記載の方法。
(10)前記分析物測定を電気化学的に達成することを特徴とする実施態様9記載の方法。
(11)前記分析物測定を光学的に達成することを特徴とする実施態様9記載の方法。
(12)液体の流れを調整する方法であって、
第1のステップダウン接合部を有する第1の毛管通路と接触状態にある第1の疎水性領域を有する第1の流れ調整領域と、前記第1の流れ調整領域に直列に連結されていて、第2のステップダウン接合部を有する第2の毛管通路と接触状態にある第2の疎水性領域を有する第2の流れ調整領域とを備える流れ経路に液体を導入し、前記液体が前記第1の流れ調整領域のところで止められる段階と、
前記第1の調整領域のバースト圧力に打ち勝つのに十分な圧力を前記止められた液体に及ぼして、前記止められた液体の流れを開始させ、それにより前記液体が前記第2の流れ調整領域のところで止められる段階と、を有することを特徴とする方法。
(12)液体の流れを調整する方法であって、
第1のステップダウン接合部を有する第1の毛管通路と接触状態にある第1の疎水性領域を有する第1の流れ調整領域と、前記第1の流れ調整領域に直列に連結されていて、第2のステップダウン接合部を有する第2の毛管通路と接触状態にある第2の疎水性領域を有する第2の流れ調整領域とを備える流れ経路に液体を導入し、前記液体が前記第1の流れ調整領域のところで止められる段階と、
前記第1の調整領域のバースト圧力に打ち勝つのに十分な圧力を前記止められた液体に及ぼして、前記止められた液体の流れを開始させ、それにより前記液体が前記第2の流れ調整領域のところで止められる段階と、を有することを特徴とする方法。
10 毛管弁又は流量調整路
20,40 基板
30a 入口チャネル
30b 出口チャネル
35 毛管通路
36a,36b ステップダウン接合部
50 疎水性領域
20,40 基板
30a 入口チャネル
30b 出口チャネル
35 毛管通路
36a,36b ステップダウン接合部
50 疎水性領域
Claims (12)
- 流路中の液体の流れを調整する方法であって、少なくとも1つのステップダウン接合部を有する毛管通路と接触状態にある疎水性領域を有する流れ調整経路に液体を導入し、それにより前記液体が、前記疎水性領域及び前記少なくとも1つのステップダウン接合部を有する前記経路の領域で止められることを特徴とする方法。
- 前記液体を前記少なくとも1つのステップダウン接合部のところで止めることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記ステップダウン接合部は、尖った縁部を更に有することを特徴とする請求項1又は2記載の方法。
- 前記液体は、生物学的流体であることを特徴とする請求項1、2又は3記載の方法。
- 前記生物学的流体は、全血、血清、血漿、又は間質液であることを特徴とする請求項4記載の方法。
- 前記止められた液体に圧力を及ぼして流れを開始させる段階を更に有することを特徴とする請求項1〜5のうちいずれか一に記載の方法。
- 前記圧力は、約20ミリバール〜約40ミリバールであることを特徴とする請求項6記載の方法。
- 装置内で前記液体を処理する段階を更に有することを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記処理段階は、分析物測定検定を含むことを特徴とする請求項8記載の方法。
- 前記分析物測定を電気化学的に達成することを特徴とする請求項9記載の方法。
- 前記分析物測定を光学的に達成することを特徴とする請求項9記載の方法。
- 液体の流れを調整する方法であって、
第1のステップダウン接合部を有する第1の毛管通路と接触状態にある第1の疎水性領域を有する第1の流れ調整領域と、前記第1の流れ調整領域に直列に連結されていて、第2のステップダウン接合部を有する第2の毛管通路と接触状態にある第2の疎水性領域を有する第2の流れ調整領域とを備える流れ経路に液体を導入し、前記液体が前記第1の流れ調整領域のところで止められる段階と、
前記第1の調整領域のバースト圧力に打ち勝つのに十分な圧力を前記止められた液体に及ぼして、前記止められた液体の流れを開始させ、それにより前記液体が前記第2の流れ調整領域のところで止められる段階と、を有することを特徴とする方法。
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