JP2006008596A - 歯質再石灰化促進剤及び脱灰象牙質の再石灰化方法 - Google Patents
歯質再石灰化促進剤及び脱灰象牙質の再石灰化方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】 従来に比して優れた再石灰化促進作用、特に脱灰象牙質に対して優れた再石灰化促進作用を示す歯質再石灰化促進剤及び脱灰象牙質の再石灰化方法を提供すること。
【解決手段】 （ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとを有効成分とし、かつ、（ａ）水酸基を有するモノマーに対する（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーの配合量が５〜２００重量％であることを特徴とする、歯質再石灰化促進剤。該歯質再石灰化促進剤を脱灰象牙質に付し、アルカリ物質を用いて脱灰象牙質の再石灰化を誘導させる、脱灰象牙質の再石灰化方法。
【選択図】 なし
Description
本発明は歯質再石灰化促進剤及び脱灰象牙質の再石灰化方法に関し、詳しくは、水酸基を有するモノマー及びリン原子含有酸性基を有するモノマーを有効成分とする歯質再石灰化促進剤及び該歯質再石灰化促進剤を用いた脱灰象牙質の再石灰化方法に関する。
近年、歯質の再石灰化による齲蝕の予防的修復または予防処置が注目されており、例えば、この種の目的に従う再石灰化（特に脱灰エナメル質の再石灰化）を促す材料としてキシリトールが知られ、キシリトールを配合したガム等の齲蝕予防用食品が多く提案されている。また、フッ素が歯質の再石灰化を促進することも知られており、グラスアイオノマーセメントやフッ素を添加したコンポジットレジン等のフッ素含有修復材も提案されている。
また、象牙質再生治療は、齲蝕象牙質や接着における樹脂非含浸脱灰象牙質の再石灰化治療と、歯髄細胞から象牙芽細胞への分化を誘導することにより齲蝕により生じた露髄面に修復象牙質形成を誘導する象牙質形成誘導治療が試みられているが、本願発明者等は、以前、歯科用接着剤に用いられている親水性モノマーの一種である２−ヒドロキシエチルメタクリレートが脱灰象牙質コラーゲンの再石灰化を促進する作用があることを見出した（非特許文献１）。しかしながら、２−ヒドロキシエチルメタクリレートの再石灰化促進作用は十分に高いとは言い難く、脱灰象牙質の再石灰化を十分に促進し得る材料や方法について未だ有効な提案が成されていないのが実状である。
「歯科保存学会誌」第44巻第4号、第630〜636頁（2001年発行）
「歯科保存学会誌」第44巻第4号、第630〜636頁（2001年発行）
上記事情に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、従来に比して優れた再石灰化促進作用、特に脱灰象牙質に対して優れた再石灰化促進作用を示す歯質再石灰化促進剤及び脱灰象牙質の再石灰化方法を提供することである。
歯質の再石灰化現象は、歯質脱灰部に唾液・プラークなどの周囲環境由来のミネラルが再獲得され、その結果として脱灰抑制、さらに進行停止と回復が促される防御機構である。
本発明者等は、かかる歯質の再石灰化現象、特に脱灰象牙質の再石灰化現象の促進化という観点から研究した結果、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（以下、「ＨＥＭＡ」とも略称する。）を主体とする水酸基を有するモノマーに、例えば１０−メタクリロイルオキシデシルジヒドロキシジェンホスフェート（以下、「ＭＤＰ」とも略称する。）、メタクリロイルオキシエチルフェニルホスホネート（以下、「Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ」とも略称する。）等のリン原子含有酸性基を有するモノマーを特定量配合した組成物が脱灰象牙質の再石灰化を大きく促進し得ることを知見し、さらに該知見に基いてさらに研究を重ねて、本発明を完成するに到った。
本発明者等は、かかる歯質の再石灰化現象、特に脱灰象牙質の再石灰化現象の促進化という観点から研究した結果、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（以下、「ＨＥＭＡ」とも略称する。）を主体とする水酸基を有するモノマーに、例えば１０−メタクリロイルオキシデシルジヒドロキシジェンホスフェート（以下、「ＭＤＰ」とも略称する。）、メタクリロイルオキシエチルフェニルホスホネート（以下、「Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ」とも略称する。）等のリン原子含有酸性基を有するモノマーを特定量配合した組成物が脱灰象牙質の再石灰化を大きく促進し得ることを知見し、さらに該知見に基いてさらに研究を重ねて、本発明を完成するに到った。
即ち、本発明は、
（１）（ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとを有効成分とし、かつ、（ａ）水酸基を有するモノマーに対する（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーの配合量が５〜２００重量％であることを特徴とする、歯質再石灰化促進剤、
（２）（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーがともに（メタ）アクリロイル基を有するモノマーである、請求項１記載の歯質再石灰化促進剤、
（３）（ａ）水酸基を有するモノマーが２−ヒドロキシエチルメタクリレートである、上記（２）記載の歯質再石灰化促進剤、
（４）（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーが１０−メタクリロイルオキシデシルジヒドロキシジェンホスフェートである、上記（２）又は（３）記載の歯質再石灰化促進剤、
（５）（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーがメタクリロイルオキシエチルフェニルホスホネートである、上記（２）又は（３）記載の歯質再石灰化促進剤、
（６）ｐＨ７．４〜９．０の環境下で、上記（１）〜（５）のいずれか一つに記載の歯質再石灰化促進剤を脱灰象牙質に付すことを特徴とする、脱灰象牙質の再石灰化方法、
（７）上記（１）〜（５）のいずれか一つに記載の歯質再石灰化促進剤を脱灰象牙質に付し、アルカリ物質を用いて脱灰象牙質の再石灰化を誘導させる、脱灰象牙質の再石灰化方法、及び
（８）アルカリ物質を用いて脱灰象牙質の周囲環境をｐＨ７．４〜９．０に調整して脱灰象牙質の再石灰化を誘導させる、上記（７）記載の脱灰象牙質の再石灰化方法、に関する。
（１）（ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとを有効成分とし、かつ、（ａ）水酸基を有するモノマーに対する（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーの配合量が５〜２００重量％であることを特徴とする、歯質再石灰化促進剤、
（２）（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーがともに（メタ）アクリロイル基を有するモノマーである、請求項１記載の歯質再石灰化促進剤、
（３）（ａ）水酸基を有するモノマーが２−ヒドロキシエチルメタクリレートである、上記（２）記載の歯質再石灰化促進剤、
（４）（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーが１０−メタクリロイルオキシデシルジヒドロキシジェンホスフェートである、上記（２）又は（３）記載の歯質再石灰化促進剤、
（５）（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーがメタクリロイルオキシエチルフェニルホスホネートである、上記（２）又は（３）記載の歯質再石灰化促進剤、
（６）ｐＨ７．４〜９．０の環境下で、上記（１）〜（５）のいずれか一つに記載の歯質再石灰化促進剤を脱灰象牙質に付すことを特徴とする、脱灰象牙質の再石灰化方法、
（７）上記（１）〜（５）のいずれか一つに記載の歯質再石灰化促進剤を脱灰象牙質に付し、アルカリ物質を用いて脱灰象牙質の再石灰化を誘導させる、脱灰象牙質の再石灰化方法、及び
（８）アルカリ物質を用いて脱灰象牙質の周囲環境をｐＨ７．４〜９．０に調整して脱灰象牙質の再石灰化を誘導させる、上記（７）記載の脱灰象牙質の再石灰化方法、に関する。
本発明によれば、歯質、特に脱灰象牙質の再石灰化を大きく促進させることができ、齲蝕予防または齲蝕の進行を抑制することができる。
本発明の歯質再石灰化促進剤は、特に、歯のコーティングや齲蝕部分の充填修復や露髄面などの前処理剤として好適であり、このような前処理剤に用いることで、齲蝕部分や露髄面および修復物と歯質界面の再石灰化を促進でき、歯の抗齲蝕性及び歯と修復物との接合界面の耐久性を増大させることができる。また、本発明の歯質再石灰化促進剤は象牙質知覚過敏症の改善にも有効である。
本発明の歯質再石灰化促進剤は、特に、歯のコーティングや齲蝕部分の充填修復や露髄面などの前処理剤として好適であり、このような前処理剤に用いることで、齲蝕部分や露髄面および修復物と歯質界面の再石灰化を促進でき、歯の抗齲蝕性及び歯と修復物との接合界面の耐久性を増大させることができる。また、本発明の歯質再石灰化促進剤は象牙質知覚過敏症の改善にも有効である。
以下、本発明をより詳細に説明する。
なお、本明細書中、「（メタ）アクリル」は「メタクリル」と「アクリル」の両者を包括的に表現し、「（メタ）アクリロイル」は「メタクリロイル」と「アクリロイル」の両者を包括的に表現するものとして使用する。
なお、本明細書中、「（メタ）アクリル」は「メタクリル」と「アクリル」の両者を包括的に表現し、「（メタ）アクリロイル」は「メタクリロイル」と「アクリロイル」の両者を包括的に表現するものとして使用する。
本発明の歯質再石灰化促進剤は、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーを有効成分とする。
本発明において、（ａ）水酸基を有するモノマーとは、水酸基と、アクリロイル基、メタクリロイル基、ビニル基、スチリル基等の重合性不飽和基とを有する不飽和化合物のことであり、中でもアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物が好適である。
該アクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物は、通常、炭素数が２〜４０の化合物、好ましくは炭素数が２〜１５の化合物であり、具体的には、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、６−ヒドロキシヘキシル（メタ）アクリレート、１０−ヒドロキシデシル（メタ）アクリレート、プロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート、グリセリンモノ（メタ）アクリレート、グリセリン−１，３−ジ（メタ）アクリレート、エリスリトールモノ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールジ（メタ）アクリレート、１，２−ビス（３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）エタン、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ、Ｎ−（ジヒドロキシエチル）（メタ）アクリルアミド等を挙げることができ、これらの中でも、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、グリセリンモノ（メタ）アクリレート、エリスリトールモノ（メタ）アクリレートが好ましく、特に好ましくは２−ヒドロキシエチルメタクリレートである。
なお、当該水酸基を有するモノマーは１種または２種以上を用いることができる。
一方、（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとは、リン酸残基、ピロリン酸残基、チオリン酸残基等のリン原子含有酸性基と、アクリロイル基、メタクリロイル基、ビニル基、スチリル基等の重合性不飽和基とを有する不飽和化合物のことであり、中でもアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する化合物が好適である。
かかるリン原子含有酸性基とアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物は、通常、炭素数が２〜４０の化合物、好ましくは炭素数が４〜２０の化合物が使用され、具体例としては、以下のものが挙げられる。
リン酸残基とアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物の具体例としては、例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルジハイドロジェンホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチルジハイドロジェンホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシルジハイドロジェンホスフェート、８−（メタ）アクリロイルオキシオクチルジハイドロジェンホスフェート、９−（メタ）アクリロイルオキシノニルジハイドロジェンホスフェート、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェート、１１−（メタ）アクリロイルオキシウンデシルジハイドロジェンホスフェート、１２−（メタ）アクリロイルオキシドデシルジハイドロジェンホスフェート、２０−（メタ）アクリロイルオキシエイコシルジハイドロジェンホスフェート、１，３−ジ（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２−ジハイドロジェンホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルハイドロジェンホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−ブロモエチルハイドロジェンホスフェート、（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルホスホネート等が挙げられる。
また、ピロリン酸残基とアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物の具体例としては、例えば、ピロリン酸ジ（２−（メタ）アクリロイルオキシエチル）等が挙げられる。
また、チオリン酸残基とアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物の具体例としては、例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルジハイドロジェンジチオホスフェート、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンチオホスフェート等が挙げられる。
本発明において、リン原子含有酸性基を有するモノマーは、上記のリン酸残基、ピロリン酸残基又はチオリン酸残基とアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物の中でも、リン酸残基を有するものが好ましく、また、リン酸残基を有するものの中でも１０−メタクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェート（以下、「ＭＤＰ」とも略称する。）、メタクリロイルオキシエチルフェニルホスホネート（＝β−メタクリロキシエチルフェニルリン酸）（以下、「Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ」とも略称する。）が好ましい。
本発明において、当該リン原子含有酸性基を有するモノマーは１種または２種以上を用いることができる。
本発明の歯質再石灰化促進剤は（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーを有効成分とするが、（ａ）水酸基を有するモノマーに対する（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーの配合量が５重量％未満では、十分に高い再石灰化促進作用が得られず、また、２００重量％を超える場合は脱灰象牙質に対して再石灰化促進剤の浸透性が悪くなり、再石灰化促進作用が低くなってしまう。よって、（ａ）水酸基を有するモノマーに対する（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーの配合量を５〜２００重量％にすることが重要であり、好ましくは５〜８０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％である。
本発明の歯質再石灰化促進剤は種々の剤形態で使用できるが、例えば、（ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとの混合液の形態、即ち、液状剤が挙げられる。該液状剤の場合、歯の齲蝕予防または齲蝕の進行等の抑制のために口腔内の歯に直接適用する場合に好適であり、口腔内の歯面の目的とする部位に塗布したり、脱脂綿に含ませて目的とする部位に置いてもよい。
該液状剤には（ｃ）増粘剤をさらに配合してもよく、（ｃ）増粘剤を配合して高粘度の液状物とすることで、歯面のある部位に塗布した際に、より歯面の目的とする部位のみに限定的に作用させ易くなり、取り扱い性が容易となるばかりでなく、塗布した部位から流れ出した液状物（本発明の歯質再石灰化促進剤）が口腔内軟組織に対して悪影響を及ぼすという不都合も抑えられるため好ましい。（ｃ）増粘剤を配合する場合、液状物の粘度が１００センチポイズ以上となる量配合するのが好ましい。ただし、液状物の粘度が高すぎると、塗布性が悪くなり、また、脱灰象牙質に対して浸透性が低下する等で不利になるので、配合量の上限は液状物の粘度が１０００ポイズ以下となる量にするのが好ましい。
かかる（ｃ）増粘剤としては、特に限定はされないが、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーに耐性があり、且つこれら（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーと実質的に反応しないものが好ましく、例えば、コロイダルシリカ、ヒュームドシリカ、酸化アルミニウム微粒子、モンモリロナイト微粒子等を挙げることができる。これらはいずれか１種を使用しても２種以上を併用してもよい。
また、（ｃ）増粘剤以外に、所望に応じて、抗齲蝕効果を付与する目的で、フッ化ナトリウム等のフッ化金属塩を配合してもよく、さらに水酸基及びリン原子含有酸性性基を有さないモノマー（例えば、メチル（メタ）アクリレート、メトキシエチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート等の単官能性（メタ）アクリレート；トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート，１，６−ヘキサンジオール（メタ）アクリレート、ビスフェノールＡグリシジルジ（メタ）アクリレート（通称：Ｂｉｓ−ＧＭＡ）、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート２モルと２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネートの付加物（通称：ＵＤＭＡ）等の二官能性（メタ）アクリレート；トリメチロールメタントリ（メタ）アクリレート等の三官能性（メタ）アクリレート；グリセリンジ（メタ）アクリレート２モルと２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネートの付加物等の四官能性（メタ）アクリレート等）及び必要に応じて重合触媒（例えば、ベンゾイルパーオキサイド等の加熱重合触媒、ベンゾイルパーオキサイド／アミン系、有機スルフィン酸（またはその塩）／アミン／過酸化物系等の酸化還元系等の常温重合（化学重合）触媒、α−ジケトン／還元剤の系や、ベンジルメチルケタールやアシルホスフィンオキサイド等の光重合触媒等）を配合してもよい。これら任意の添加剤は、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーによる歯質再石灰化促進作用を阻害しない範囲で使用される。
本発明の歯質再石灰化促進剤は、上記の（ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとの混合液をベースとする液状剤以外に、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーにさらに（ｄ）水を配合した水性液からなる水性液剤、すなわち、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーを（ｄ）水に溶解乃至分散させた水性液剤に調製してもよい。
本発明の歯質再石灰化促進剤をかかる水性液剤とする場合、（ｄ）水は、（ａ）と（ｂ）の総量に対して好ましくは５〜２００重量％、より好ましくは１０〜１００重量％の範囲で用いて水性液を調製するのがよい。
当該水性液剤には、必要に応じて、溶媒（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、アセトン、メチルエチルケトン等）及び安定化剤（例えばグリセリン、エチレングリコール等の多価アルコール、マクロゴールド等）、保存剤（例えばパラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等）等を含有させてもよい。これらの添加剤は、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーによる歯質再石灰化促進作用を阻害しない範囲で使用される。また、前記した（ｃ）増粘剤、フッ化ナトリウム等のフッ化金属塩等を含有させてもよい。
当該水性液剤は、前述の（ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとの混合液をベースとする液状剤と同様、歯の齲蝕予防または齲蝕の進行等の抑制のために口腔内の歯に直接適用することができ、口腔内の歯面の目的とする部位に塗布したり、脱脂綿に含ませて目的とする部位に置いてもよい。
当該水性液剤の前述の（ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとの混合液をベースとする液状剤では得られない有利な点は、水を適当量含有させることにより、齲蝕象牙質への浸透性を高め、深部での再石灰化を促進することである。
本発明の歯質再石灰化促進剤は、例えば、歯のコーティングや齲蝕部分の充填修復や露髄面等の前処理剤として使用するのが好適であり、このような前処理剤として使用すると、有効成分である（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーが齲蝕部分（すなわち、歯質脱灰部）に付されることによって、該齲蝕部分（すなわち、歯質脱灰部）に唾液・プラーク等の周囲環境由来のミネラル溶液（石灰化溶液）からミネラルが再獲得される再石灰化機構が誘導されて、齲蝕部分および修復物と歯質界面の再石灰化、特に脱灰象牙質の再石灰化が促進され、その結果、歯の抗齲蝕性及び歯と修復物との接合界面の耐久性が向上する。
本発明の歯質再石灰化促進剤は、口腔内に実存する歯面へ直接適用して歯質の再石灰化を促進させるだけでなく、例えば、口腔外でコラーゲン等に浸漬して石灰化させ、ヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）／コラーゲン複合体を作製し、象牙質形成のためのスキャフォールド及びキャリアーとしての応用が考えられる。
ここで「石灰化溶液」とは、水（精製水）に、無機又は有機酸のカルシウム塩とともに、リン酸カリウム、塩化カリウム等を溶解乃至分散して調製されるミネラル含有水性液であり、一般に中性に調整されるが、本発明においても、同様であり、アルカリ物質を加えて中性に調製したものが好適に使用される。なお、ここでの無機又は有機酸のカルシウム塩としては、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム等が挙げられるが、好ましくは塩化カルシウムである。また、無機又は有機酸のカルシウム塩の含有量（濃度）は通常１．２〜２．４ｍｍｏｌ／ｌの範囲内で選択される。また、アルカリ物質の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；アルギニン、リジンのような有機塩基類があげられる。また、該石灰化溶液は、Ｈｅｐｅｓ等の生化学用緩衝剤液、ソディウムアザイド等を適当量配合することができる。
本発明の歯質再石灰化促進剤は、後述の脱灰象牙質モデルと石灰化溶液を使用した実施例に示されるように、脱灰歯質のうちでも特に脱灰象牙質の再石灰化の促進に有効であり、また、ｐＨが７．４〜９．０（好ましくは７．４）の中性乃至弱アルカリ性環境下で脱灰象牙質に付すことが重要である。本発明の歯質再石灰化促進剤は、水性環境に置くと、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーによって水性環境のｐＨを酸性側にシフトさせる。従って、（ｅ）アルカリ物質又は／及び（ｆ）緩衝液を含む組成にした水性液剤に調製するか、又は、当該歯質再石灰化促進剤を脱灰象牙質に付す際に、その周囲に（ｅ）アルカリ物質又は／及び（ｆ）緩衝液を配し、脱灰象牙質の周囲環境をｐＨが７．４〜９．０（好ましくは７．４）の中性乃至弱アルカリ性に維持するのが好ましい。
また、後述の実施例のように、石灰化溶液中に脱灰象牙質を添加して脱灰象牙質の再石灰化を行う際には、石灰化溶液に本発明の歯質再石灰化促進剤を加えた後、さらに（ｅ）アルカリ物質を石灰化溶液に加えて石灰化溶液のｐＨを７．４〜９．０（好ましくは７．４）に調整するのが好ましく、かかるｐＨ調整はアルカリ物質水溶液の滴下によって行うのが好ましい。
上記（ｅ）アルカリ物質の具体例としては、前述した例示物と同様のものが挙げられるが、アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化カリウムが特に好ましい。なお、（ｅ）アルカリ物質を配合した組成の水性液剤として調製する場合、水性液剤のｐＨが７．４〜９．０となる量配合するのが好ましい。
また、上記（ｆ）緩衝剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、マレイン酸等の有機カルボン酸類のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；リン酸、ホウ酸のような無機酸類のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；グリシン、アラニン等のアミノ酸類のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等があげられ、中でもリン酸系緩衝液が好ましい。
以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下に記載の実施例に限定されるものではない。
（１）脱灰象牙質モデルの作製
以下の手順でフォスフォフォリンを化学的に固定したアガロースビーズを脱灰象牙質モデルとして作成した。
フォスフォフォリンの作製をButlerの方法に従って行った（文献：Butler W.T.:Meth Enzymol 145:290-303, 1987）。８〜９ヶ月齢ウシの萌出途中の下顎臼歯を抜歯後、歯牙からエナメル質、セメント質、歯髄組織を含む軟組織を可及的に除去し、タンパク質分解酵素阻害剤（１００ｍＭ ６−アミノカプロン酸、５ｍＭ 塩酸ベンズアミジン、１ｍＭ フェニルメチルスルフォニルフルオライド）を含有する０．１５Ｍ ＮａＣｌ, ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４にて４℃にて洗浄した。その後、象牙質を液体窒素下にて粉砕した。象牙質粉を上記のタンパク質分解酵素阻害剤を含有する０．５Ｍ ＥＤＴＡ、０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４にて４℃にて攪拌して十分に脱灰した。脱灰液を透析チューブ（ｓｐｅｃｔｒａ／ｐｏｒＭＷＣＯ：６，０００−８，０００， ＳＰＥＣＴＲＵＭ， Ｈｕｓｔｏｎ， ＴＸ）に人れ、脱イオン水に対して十分に透析後、凍結乾燥した。次に、試料を４℃にて、タンパク質分解酵素阻害剤を含む２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に溶解し、ＣａＣｌ２を最終濃度が１モルに達するまで加え、一晩攪拌した。これを１２，０００ｒｐｍにて遠心分離（Ｈｉｔａｃｈｉ ２０ＰＲ−５，日立）後、沈澱物を再び、タンパク質分解酵素阻害剤を含む０．５Ｍ ＥＤＴＡ， ０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に溶解した。溶解した試料を脱イオン水に対して透析し、凍結乾燥した．次に、ＤＥＡＥ−ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ陰イオン交換カラムを０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ， ｐＨ７．４で平衡化した。凍結乾燥物を上記の初期緩衝液に溶解し、カラムに添加し、０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，０−０．７Ｍ ＮａＣｌ， ｐＨ７．４の直線勾配にて溶出した。溶出液を波長２３０ｎｍでモニターして、得られた各ピークについてリン酸分析しを行い、０．３Ｍ ＮａＣｌ付近で溶出してきた高リン酸化ピークを回収し、脱イオン蒸留水に対して透析し、凍結乾燥した。ここで得られたフォスフォフォリン画分を使用前まで、−７０℃にて保存した。得られたフォスフォフォリンをジビニルサルフォンを用いてアガロースに化学的に架橋化させて、フォスフォフォリン固定化アガロース（脱灰象牙質モデル）を作製した。
以下の手順でフォスフォフォリンを化学的に固定したアガロースビーズを脱灰象牙質モデルとして作成した。
フォスフォフォリンの作製をButlerの方法に従って行った（文献：Butler W.T.:Meth Enzymol 145:290-303, 1987）。８〜９ヶ月齢ウシの萌出途中の下顎臼歯を抜歯後、歯牙からエナメル質、セメント質、歯髄組織を含む軟組織を可及的に除去し、タンパク質分解酵素阻害剤（１００ｍＭ ６−アミノカプロン酸、５ｍＭ 塩酸ベンズアミジン、１ｍＭ フェニルメチルスルフォニルフルオライド）を含有する０．１５Ｍ ＮａＣｌ, ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４にて４℃にて洗浄した。その後、象牙質を液体窒素下にて粉砕した。象牙質粉を上記のタンパク質分解酵素阻害剤を含有する０．５Ｍ ＥＤＴＡ、０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４にて４℃にて攪拌して十分に脱灰した。脱灰液を透析チューブ（ｓｐｅｃｔｒａ／ｐｏｒＭＷＣＯ：６，０００−８，０００， ＳＰＥＣＴＲＵＭ， Ｈｕｓｔｏｎ， ＴＸ）に人れ、脱イオン水に対して十分に透析後、凍結乾燥した。次に、試料を４℃にて、タンパク質分解酵素阻害剤を含む２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に溶解し、ＣａＣｌ２を最終濃度が１モルに達するまで加え、一晩攪拌した。これを１２，０００ｒｐｍにて遠心分離（Ｈｉｔａｃｈｉ ２０ＰＲ−５，日立）後、沈澱物を再び、タンパク質分解酵素阻害剤を含む０．５Ｍ ＥＤＴＡ， ０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に溶解した。溶解した試料を脱イオン水に対して透析し、凍結乾燥した．次に、ＤＥＡＥ−ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ陰イオン交換カラムを０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ， ｐＨ７．４で平衡化した。凍結乾燥物を上記の初期緩衝液に溶解し、カラムに添加し、０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，０−０．７Ｍ ＮａＣｌ， ｐＨ７．４の直線勾配にて溶出した。溶出液を波長２３０ｎｍでモニターして、得られた各ピークについてリン酸分析しを行い、０．３Ｍ ＮａＣｌ付近で溶出してきた高リン酸化ピークを回収し、脱イオン蒸留水に対して透析し、凍結乾燥した。ここで得られたフォスフォフォリン画分を使用前まで、−７０℃にて保存した。得られたフォスフォフォリンをジビニルサルフォンを用いてアガロースに化学的に架橋化させて、フォスフォフォリン固定化アガロース（脱灰象牙質モデル）を作製した。
（２）石灰化誘導実験方法
下記表１に示す組成のヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）に対する過飽和度７．５９を有する石灰化溶液に（５０〜１００ｍｌ）と、水酸基を有するモノマーとリン原子含有酸性基を有するモノマーを含む下記の試薬(a)〜(c)を用意した。
石灰化溶液にリン原子含有酸性基を有するモノマーが所定の濃度になるように適当量の試薬を加えた後、ｐＨが７．４になるように水酸化カリウム溶液を加えて中和化した試験液を使用する実験Ａと、試薬の添加後に水酸化カリウム溶液を加えない試験液を使用する実験Ｂとを行った。
実験Ａ及び実験Ｂは、それぞれ、試験液から３ｍｌを試験管に加え、２ｍｇのフォスフォリン固定化アガロースを添加し、振盪器にて３７℃で攪拌しながら放置して２４時間後に析出した沈殿物のカルシウムを原子吸光分析により定量した。原子吸光分析は、試験液を０．４５μｍのフィルターを用いてろ過し、さらに０．３％ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ１０でフィルター上の試料（沈殿物）を洗浄後、０．１Ｎ塩酸、０．２５％酸化ランタンに溶解して、原子吸光計（Parkin-elmer, Model 5100，Nor-walk, Conn）を用いて誘導された石灰化物中のカルシウム量を測定した。また、Ｘ線回折分析装置（ＲＩＧＡＵ ＲＩＮＴ２０００（Rigaku Tokyo Japan））によって試料（沈殿物）がヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）であるかを確認した。
下記表１に示す組成のヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）に対する過飽和度７．５９を有する石灰化溶液に（５０〜１００ｍｌ）と、水酸基を有するモノマーとリン原子含有酸性基を有するモノマーを含む下記の試薬(a)〜(c)を用意した。
石灰化溶液にリン原子含有酸性基を有するモノマーが所定の濃度になるように適当量の試薬を加えた後、ｐＨが７．４になるように水酸化カリウム溶液を加えて中和化した試験液を使用する実験Ａと、試薬の添加後に水酸化カリウム溶液を加えない試験液を使用する実験Ｂとを行った。
実験Ａ及び実験Ｂは、それぞれ、試験液から３ｍｌを試験管に加え、２ｍｇのフォスフォリン固定化アガロースを添加し、振盪器にて３７℃で攪拌しながら放置して２４時間後に析出した沈殿物のカルシウムを原子吸光分析により定量した。原子吸光分析は、試験液を０．４５μｍのフィルターを用いてろ過し、さらに０．３％ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ１０でフィルター上の試料（沈殿物）を洗浄後、０．１Ｎ塩酸、０．２５％酸化ランタンに溶解して、原子吸光計（Parkin-elmer, Model 5100，Nor-walk, Conn）を用いて誘導された石灰化物中のカルシウム量を測定した。また、Ｘ線回折分析装置（ＲＩＧＡＵ ＲＩＮＴ２０００（Rigaku Tokyo Japan））によって試料（沈殿物）がヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）であるかを確認した。
試薬(a)：Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ試薬（Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ：ＨＥＭＡ：ｂｕｆｆｅｒ＝３：７：１０（重量比））
試薬(b)：ＭＤＰ試薬（ＭＤＰ：ＨＥＭＡ：ｂｕｆｆｅｒ＝３：７：１０（重量比））
試薬(c)：５−ＮＭＳＡ試薬（５−ＮＭＳＡ：ＨＥＭＡ：ｂｕｆｆｅｒ＝３：７：１０（重量比））
※５−ＮＭＳＡ＝Ｎ−メタクリロイル−５−アミノサリチル酸
ｂｕｆｆｅｒ＝１５０ｍｍｏｌ／ｌ塩化カリウムと１０ｍｍｏｌ／ｌＨｅｐｅｓ混合溶液を水酸化カリウムでｐＨ７．４に調整。
試薬(b)：ＭＤＰ試薬（ＭＤＰ：ＨＥＭＡ：ｂｕｆｆｅｒ＝３：７：１０（重量比））
試薬(c)：５−ＮＭＳＡ試薬（５−ＮＭＳＡ：ＨＥＭＡ：ｂｕｆｆｅｒ＝３：７：１０（重量比））
※５−ＮＭＳＡ＝Ｎ−メタクリロイル−５−アミノサリチル酸
ｂｕｆｆｅｒ＝１５０ｍｍｏｌ／ｌ塩化カリウムと１０ｍｍｏｌ／ｌＨｅｐｅｓ混合溶液を水酸化カリウムでｐＨ７．４に調整。
実施例１
（実験Ａ）
試験液としてＰｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度が０％、０．０３％、０．０６％、０．０９％及び０．１５％のものを調製し、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を添加して試験液のｐＨを７．４に調整して石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図１（ａ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。
（実験Ａ）
試験液としてＰｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度が０％、０．０３％、０．０６％、０．０９％及び０．１５％のものを調製し、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を添加して試験液のｐＨを７．４に調整して石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図１（ａ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。
（実験Ｂ）
試験液としてＰｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度が０％、０．０３％、０．０６％、０．１２％及び０．１５％のものを調製し、試験液のｐＨ調整をせずに石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図１（ｂ）はその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。また、下記表２が各試験液のＰｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度とｐＨである。
試験液としてＰｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度が０％、０．０３％、０．０６％、０．１２％及び０．１５％のものを調製し、試験液のｐＨ調整をせずに石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図１（ｂ）はその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。また、下記表２が各試験液のＰｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度とｐＨである。
実施例２
（実験Ａ）
試験液としてＭＤＰ濃度が０％、０．００２％、０．００３％、０．００６％及び０．０１５％のものを調製し、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を添加し、試験液のｐＨを７．４に調整して石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図２（ａ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、ＭＤＰ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。
（実験Ａ）
試験液としてＭＤＰ濃度が０％、０．００２％、０．００３％、０．００６％及び０．０１５％のものを調製し、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を添加し、試験液のｐＨを７．４に調整して石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図２（ａ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、ＭＤＰ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。
（実験Ｂ）
試験液としてＭＤＰ濃度が０％、０．００２％、０．００３％、０．００６％、及び０．０１５％のものを調製し、試験液のｐＨ調整をせずに石灰化実験を行った。図２（ｂ）がその結果である。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図２（ｂ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、ＭＤＰ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。また、下記表３が各試験液のＭＤＰ濃度とｐＨである。
試験液としてＭＤＰ濃度が０％、０．００２％、０．００３％、０．００６％、及び０．０１５％のものを調製し、試験液のｐＨ調整をせずに石灰化実験を行った。図２（ｂ）がその結果である。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図２（ｂ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、ＭＤＰ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。また、下記表３が各試験液のＭＤＰ濃度とｐＨである。
比較例１
（実験Ａ）
試験液として５−ＮＭＳＡ濃度が０％、０．０３％、０．０６％、０．１５％及び０．３０％のものを調製し、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を添加し、試験液のｐＨを７．４に調整して石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図３（ａ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、５−ＮＭＳＡ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。
（実験Ａ）
試験液として５−ＮＭＳＡ濃度が０％、０．０３％、０．０６％、０．１５％及び０．３０％のものを調製し、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を添加し、試験液のｐＨを７．４に調整して石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図３（ａ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、５−ＮＭＳＡ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。
（実験Ｂ）
試験液として５−ＮＭＳＡ濃度が０％、０．０３％、０．０６％、０．１５％及び０．３０％のものを調製し、試験液のｐＨ調整をせずに石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図３（ｂ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、５−ＮＭＳＡ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。また、下記表４が各試験液の５−ＮＭＳＡ濃度とｐＨである。
試験液として５−ＮＭＳＡ濃度が０％、０．０３％、０．０６％、０．１５％及び０．３０％のものを調製し、試験液のｐＨ調整をせずに石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図３（ｂ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、５−ＮＭＳＡ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。また、下記表４が各試験液の５−ＮＭＳＡ濃度とｐＨである。
実施例１、２及び比較例１で得られた試料（沈殿物）はＸ線回折分析の結果、ヒドロキシアパタイトであった。
ＨＥＭＡと５−ＮＭＳＡを含む試薬(c)を使用した比較例１に比べて、ＨＥＭＡとＰｈｅｎｙｌ−Ｐを含む試薬(a)を使用した実施例１、ＨＥＭＡとＭＤＰを含む試薬(b)を使用した実施例２は、石灰化物（ヒドロキシアパタイト）の生成量が格段に多く、水酸基を有するモノマーとリン原子含有酸性基を有するモノマーを併用することによって脱灰象牙質の再石灰化が促進することを確認できた。
また、実施例１、２の実験Ａと実験Ｂの結果から、試験液のｐＨが７．４より小さくなると（即ち、酸性側にシフトすると）、リン原子含有酸性基を有するモノマー（Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ又はＭＤＰ）の濃度が多くしても、石灰化物（ヒドロキシアパタイト）の生成量は増加せず、むしろ減少してしまい、試験液のｐＨが７．４より小さくならないように、アルカリ物質を加えて、試薬添加による試験液（石灰化溶液）のｐＨの酸性側へのシフトを抑制することが重要であることが分かった。
ＨＥＭＡと５−ＮＭＳＡを含む試薬(c)を使用した比較例１に比べて、ＨＥＭＡとＰｈｅｎｙｌ−Ｐを含む試薬(a)を使用した実施例１、ＨＥＭＡとＭＤＰを含む試薬(b)を使用した実施例２は、石灰化物（ヒドロキシアパタイト）の生成量が格段に多く、水酸基を有するモノマーとリン原子含有酸性基を有するモノマーを併用することによって脱灰象牙質の再石灰化が促進することを確認できた。
また、実施例１、２の実験Ａと実験Ｂの結果から、試験液のｐＨが７．４より小さくなると（即ち、酸性側にシフトすると）、リン原子含有酸性基を有するモノマー（Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ又はＭＤＰ）の濃度が多くしても、石灰化物（ヒドロキシアパタイト）の生成量は増加せず、むしろ減少してしまい、試験液のｐＨが７．４より小さくならないように、アルカリ物質を加えて、試薬添加による試験液（石灰化溶液）のｐＨの酸性側へのシフトを抑制することが重要であることが分かった。
特に、実施例２の実験Ａと実験Ｂとの対比から、リン原子含有酸性基を有するモノマーにＭＤＰを使用する場合、試薬添加とともにアルカリ物質を用いて試験液ｐＨをアルカリ側へシフトさせてｐＨを７．４に維持した実験Ａでは、試薬の添加によって試験液（石灰化溶液）のｐＨが７．４から７．３９にシフトした実験Ｂに比べて、ＭＤＰの濃度が同じであるにかかわらず、石灰化物（ヒドロキシアパタイト）の生成量は６０％増加し、このことから、脱灰象牙質の再石灰化を水酸基を有するモノマーとリン原子含有酸性基を有するモノマーを併用して促進する場合、これらをｐＨが７．４以上の環境下で脱灰象牙質に付すことが重要であることが分かった。
Claims (8)
- （ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとを有効成分とし、かつ、（ａ）水酸基を有するモノマーに対する（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーの配合量が５〜２００重量％であることを特徴とする、歯質再石灰化促進剤。
- （ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーがともに（メタ）アクリロイル基を有するモノマーである、請求項１記載の歯質再石灰化促進剤。
- （ａ）水酸基を有するモノマーが２−ヒドロキシエチルメタクリレートである、請求項２記載の歯質再石灰化促進剤。
- （ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーが１０−メタクリロイルオキシデシルジヒドロキシジェンホスフェートである、請求項２又は３記載の歯質再石灰化促進剤。
- （ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーがメタクリロイルオキシエチルフェニルホスホネートである、請求項２又は３記載の歯質再石灰化促進剤。
- ｐＨ７．４〜９．０の環境下で、請求項１〜５のいずれか一項記載の歯質再石灰化促進剤を脱灰象牙質に付すことを特徴とする、脱灰象牙質の再石灰化方法。
- 請求項１〜５のいずれか一項記載の歯質再石灰化促進剤を脱灰象牙質に付し、アルカリ物質を用いて脱灰象牙質の再石灰化を誘導させる、脱灰象牙質の再石灰化方法。
- アルカリ物質を用いて脱灰象牙質の周囲環境をｐＨ７．４〜９．０に調整して脱灰象牙質の再石灰化を誘導させる、請求項７記載の脱灰象牙質の再石灰化方法。
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