JP2005539040A - アリールアミド類 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1は、ヘテロアリール
[ここで、ヘテロアリールは、0個、1個、2個または3個の置換基R1−1により置換されていてもよく、置換基R1−1は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択される]
であるか、または、
R1は、アリール
[ここで、アリールは、1個、2個または3個の置換基R1−2により置換されており、置換基R1−2は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、2個の置換基R1−2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、0個、1個または2個の置換基R1−2−1により置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成し、置換基R1−2−1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される]
であり、
R2は、水素またはメチルであり、
R3は、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1−C3アルキル、ベンジル、C1−C3アルコキシ、ベンジルオキシ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C3アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノまたはベンジルカルボニルアミノであり、
R4は、水素またはC1−C3アルキルであり、
R5は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または、
2個の置換基R5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたは複素環を形成し、それらの各々は、0個、1個または2個の置換基R5−1により置換されていてもよく、置換基R5−1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
R6は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり
[R6は、0個、1個または2個の置換基R6−1により置換されていてもよく、置換基R6−1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される]、
nは、0、1、2または3の数であり、
nが2または3であるとき、基R5は、同一であっても異なっていてもよく、
mは、0、1、2、3または4の数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
本発明はまた、化合物の構造に依存して、化合物の互変体にも関する。
化合物(I)の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が包含される。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニルの中の「アルコ」および「アルキル」は、一般に1個ないし8個、好ましくは1個ないし6個、より好ましくは1個ないし4個、非常に好ましくは1個ないし3個の炭素原子を有する直線状または分枝のアルキル基であり、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。
本発明の化合物中の基が置換されている場合、基は、断りのない限り、1個またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい。3個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。1個の置換基による置換が特に非常に好ましい。
R1が、5員、6員、9員または10員のヘテロアリール
[ここで、R1は、0個、1個または2個の置換基R1−1により置換されていてもよく、置換基R1−1は、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される]
であるか、または、
R1が、フェニルまたはナフチル
[ここで、フェニルまたはナフチルは、1個、2個または3個の置換基R1−2により置換されており、置換基R1−2は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、2個の置換基R1−2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルまたは5員もしくは6員の複素環を形成する]
であり、
R2が、水素であり、
R3が、水素、ヒドロキシル、アミノ、メチル、ベンジル、C1−C3アルコキシ、ベンジルオキシまたはC1−C3アルキルアミノであり、
R4が、メチルであり、
R5が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであるか、または、
2個の置換基R5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員もしくは6員のシクロアルキルまたは5員もしくは6員の複素環を形成し、
R6が、C2−C7アルキルまたは3員ないし7員のシクロアルキルであり
[R6は、0個、1個または2個の置換基R6−1により置換されていてもよく、置換基R6−1は、ハロゲン、アルコキシ、アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される]、
nが、0、1または2の数であり、
nが2であるとき、基R5は、同一であっても異なっていてもよく、
mが、0、1、2または3の数であり、そして、
Aが、フェニル、ナフチルまたは5員、6員、9員もしくは10員のヘテロアリールである、
本発明の化合物が好ましい。
R1が、ピリジル、イミダゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはイソキノリニル
[ここで、R1は、0個、1個または2個の置換基R1−1により置換されていてもよく、置換基R1−1は、ハロゲン、アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、フェニルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される]
であるか、または、
R1が、フェニルまたはナフチル
[ここで、フェニルまたはナフチルは、1個、2個または3個の置換基R1−2により置換されており、置換基R1−2は、ハロゲン、C1−C4アルキル、ジメチルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、3員ないし7員のシクロアルキル、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、C1−C3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルカルボニルアミノおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、2個の置換基R1−2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ベンゾジオキソールまたは1,4−ベンゾジオキサンを形成する]
であり、
R2が、水素であり、
R3が、水素、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
R4が、メチルであり、
R5が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1−C4アルコキシ、メトキシカルボニル、C1−C4アルキル、フェニルまたはピリジルであるか、または、
2個の置換基R5は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、1,3−ベンゾジオキソールまたは1,4−ベンゾジオキサンを形成し、
R6が、C3−C6アルキルまたは3員ないし6員のシクロアルキルであり、
nが、0、1または2の数であり、
nが2であるとき、基R5は、同一であっても異なっていてもよく、
mが、0、1、2または3の数であり、そして、
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フラニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、
本発明の化合物も好ましい。
R1が、ピリジル、チエニル、フリル、キノリニルまたはイソキノリニル
[ここで、R1は、0個、1個または2個の置換基R1−1により置換されていてもよく、置換基R1−1は、ハロゲン、C1−C4アルキル、トリフルオロメチル、フェニルおよびC1−C3−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される]
であるか、または、
R1が、フェニルまたはナフチル
[ここで、フェニルまたはナフチルは、1個、2個または3個の置換基R1−2により置換されており、置換基R1−2は、ハロゲン、C1−C4アルキル、ジメチルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、5員または6員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、C1−C3アルコキシ、フェニルオキシまたはベンジルオキシからなる群から相互に独立して選択されるか、または、2個の置換基R1−2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ベンゾジオキソールまたは1,4−ベンゾジオキサンを形成する]
であり、
R2が、水素であり、
R3が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
R4が、メチルであり、
R5が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルコキシ、C1−C4アルキル、フェニルまたはピリジルであり、
R6が、イソプロピル、tert−ブチル、イソペンチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
nが、0、1または2の数であり、
nが2であるとき、基R5は、同一であっても異なっていてもよく、
mが、0、1または2の数であり、そして、
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、
本発明の化合物も好ましい。
R1が、ピリジル、チエニル、フリル、キノリニルまたはイソキノリニル
[ここで、R1は、0個、1個または2個の置換基R1−1により置換されていてもよく、置換基R1−1は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1−C4アルキル、フェニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される]
である、
本発明の化合物も好ましい。
R1が、フェニルまたはナフチル
[ここで、フェニルまたはナフチルは、1個、2個または3個の置換基R1−2により置換されており、置換基R1−2は、ハロゲン、C1−C4アルキル、ジメチルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、5員または6員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、C1−C3アルコキシ、フェニルオキシまたはベンジルオキシからなる群から相互に独立して選択されるか、または、2個の置換基R1−2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ベンゾジオキソールまたは1,4−ベンゾジオキサンを形成する]
である、
本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、R3が水素またはアミノである、本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、R4がメチルである、本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、nがゼロの数である、本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、nが1の数であり、Aがフェニルであり、そしてR5が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1−C4アルキル、フェニルまたはピリジルであり、R5が、フェニル環の連結部位に対してメタまたはパラに位置している、本発明の化合物も好ましい。フェニル環の連結部位は、R5を有するフェニル環の炭素原子であって、そこでR5を有するフェニル環が、式(I)または(Ia)に従いAとして、化合物の残りの部分に結合しているものを意味する。
本発明に関して、また、式中、mがゼロの数である、本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、本発明の化合物も好ましい。
本発明に関して、また、式中、Aがフェニルである、本発明の化合物も好ましい。
6−フルオロ−N−{(1S)−3−[((1S)−2−メチル−1−{[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]カルボニル}プロピル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}−2−ピリジンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[((1S)−2−メチル−1−{[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]カルボニル}プロピル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}−3−キノリンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[((1S)−2−メチル−1−{[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]カルボニル}プロピル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}−4−フェニル−2−ピリジンカルボキサミド
N−[(1S)−3−({(1S)−1−シクロヘキシル−2−[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]−6−フルオロ−2−ピリジンカルボキサミド
N−[(1S)−3−({1−シクロペンチル−2−[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]−2−ピリジンカルボキサミド
(3S)−N−((1S)−2−メチル−1−{[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]−カルボニル}プロピル)−3−フェニル−3−[(2−チエニルアセチル)アミノ]プロパンアミド
N−[(1S)−3−({(1S)−1−シクロペンチル−2−[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]−4−フェニル−2−ピリジンカルボキサミド
N−[(1S)−3−({(1S)−1−シクロペンチル−2−[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]−3−キノリンカルボキサミド
N−[(1S)−3−({(1S)−1−シクロペンチル−2−[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキサミド。
[A]式
の化合物を、式
これらは、所望により活性化形態であってもよい、
の化合物と、反応させる、
または、
[B]式
の化合物を、式
これらは、所望により活性化形態であってもよい、
の化合物と、反応させる。
式(II)の化合物は、知られているか、または、式
の化合物を、酸と、特に塩酸またはトリフルオロ酢酸と、混合することにより製造できる。式(II)の化合物は、この場合、対応する塩の形態、例えば、それらの塩酸塩の形態で得られ、この形態でさらに使用でき、あるいはクロマトグラフィーによる精製でそれらの塩不含形態に変換できる。
これらは、所望により活性化形態であってもよい、
の化合物と反応させることにより製造できる。
の化合物を、酸、特に塩酸またはトリフルオロ酢酸と混合することにより、製造できる。
式(V)の化合物は、文献からわかるか、または、新しく、式
R7は、アルキル基である、
の化合物を加水分解することにより製造できる。
の化合物を、式(III)の化合物(これらは、所望により活性化形態であってもよい)と反応させることにより製造できる。
グラム陽性球菌、例えば、スタフィロコッカス類(staphylococci)(Staph. アウレウス(aureus)、Staph. エピデルミディス(epidermidis))、エンテロコッカス類(enterococci)(E. ファエカリス(faecalis)、E. ファエシウス(faecius))およびストレプトコッカス類(streptococci)(Strept. アガラクティー(agalactiae)、Strept. ニューモニアエ(pneumoniae));グラム陰性球菌(ナイセリア・ゴノレエ(Neisseria gonorrhoeae))、腸内細菌などのグラム陰性桿菌、例えば、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、ヘモフィルス・インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)、シトロバクター類(citrobacter)(Citrob. フレウンデー(freundii)、Citrob. ジベルニス(divernis))、サルモネラ類およびシゲラ類;また、クレブシエラ類(klebsiellas)(Klebs. ニューモニアエ、Klebs. オキシトシ(oxytocy))、エンテロバクター類(enterobacter)(Ent. エアロゲネス(aerogenes)、Ent. アグロメランス(agglomerans))、ハフニア類(hafnia)、セラチア類(serratia)(Serr. マルセッセンス(marcescens))、プロビデンシア類(providencia)、エルシニア類(yersinia)、また、アシネトバクター属。抗菌スペクトルには、さらに、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、ペプトコッカス類(Peptococcus)、ペプトストレプトコッカス類(Peptostreptococcus)およびクロストリジウム属の代表例などの厳密に嫌気性の細菌;また、マイコプラズマ類(M. ニューモニアエ、M. オミニス(hominis)、M. ウレアリチクム(urealyticum))およびミコバクテリア、例えば、ミコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)も包含される。
ヒトにおける感染性疾患、例えば、敗血性感染、骨および関節感染、皮膚感染、術後創感染、膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、感染熱傷、熱創傷、口部感染、歯科手術後の感染、敗血症性関節炎、乳腺炎、扁桃炎、生殖器感染および眼感染。
ブタ:大腸の下痢、腸毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳腺炎−アガラクティエ症候群、乳腺炎;
反芻動物(ウシ、ヒツジ、ヤギ):下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、マイコプラズマ病、生殖器感染;
ウマ:気管支肺炎、関節の病気、産褥性および産褥後感染、サルモネラ症;
イヌおよびネコ:気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿路感染、前立腺炎;
飼鳥類(ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ハト、観賞用鳥類など):マイコプラズマ病、E.コリ感染、慢性呼吸器疾患、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。
経口投与に適する投与形は、迅速におよび/または改変されたやり方で有効成分を送達するような既知のものである。例えば、錠剤(非被覆および被覆錠剤、例えば、フィルム被覆錠剤または腸溶性被覆を有する錠剤)、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。
一般的な方法について示す反応スキームは、実施例の抜粋を示すが、それらを参照する全実施例について、各々採用できる。
方法1:カラム:Kromasil C18、L−R温度:30℃、流速=0.75ml分−1、移動相:A=0.01M HClO4、B=アセトニトリル、勾配:→0.5分98%A→4.5分10%A→6.5分10%A
カラム:Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm、温度:40℃、流速=0.5ml分−1、移動相A=アセトニトリル+0.1%蟻酸、移動相B=水+0.1%蟻酸、勾配:0.0分10%A→4分90%A→6分90%A
カラム:Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm、温度:40℃、流速=0.5ml分−1、移動相A=アセトニトリル+0.1%蟻酸、移動相B=水+0.1%蟻酸、勾配:0.0分10%A→4分90%A→6分90%A
カラム:Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, 温度:40℃、流速=0.5ml分−1、移動相A=アセトニトリル+0.1%蟻酸、移動相B=水+0.1%蟻酸、勾配:0.0分5%A→1分5%A→5分90%A→6分90%A
実施例1A
(3S)−1,3−ジメチル−2,5−ピロリジンジオン
MS(ES+):m/z(%)=128(M+H+)(100)
HPLC(方法6):Rt=0.81分
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.10 (dd, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.90-2.82 (m, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 1.35 (d, 3 H).
(3R,4S)−3−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−3−メチルブタノイル]−1,4−ジメチル−2,5−ピロリジンジオン
MS(ES−):m/z(%)=325(M−H+)(35)
HPLC(方法5):Rt=3.99分
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 5.70 (br. d, 1 H), 4.57 (dd, 1 H), 3.78 (d, 1 H), 3.47-3.30 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.50- 2.32 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.32 (d, 3 H), 1.02 (d, 3 H), 0.80 (d, 3 H).
(3R,4S)−3−[(2S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル]−4−メチル−2,5−ピロリジンジオン塩酸塩
収量:2.99g(理論値の86%)
MS(ES+):m/z(%)=213(M+H+)(100)
HPLC(方法4):Rt=0.41分
ベータ−アミノ酸[文献からわかる指示に従い合成(例えば、S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; L. Lazar, T. Martinek, G. Bernath, F. Fueloep, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224)]を、メタノール(約0.5ないし1.0mol/l)に導入し、0℃で塩化チオニル1.2eq.と滴下して混合する。添加終了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮する。残渣を少量のメタノールに溶解し、生成物をジエチルエーテルで沈殿させる。固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、減圧下で乾燥させる。
メチル3−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピオネート
収量:9.7g(87%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.37 (s, 1 H), 7.30-7.20 (m, 3 H), 4.40 (t, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.67-2.60 (m, 2 H).
メチル(S)−3−アミノ−3−フェニルプロピオネート
収量:2.7g(65%)
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.50 (s, 2 H), 7.52-7.37 (m, 5 H), 4.61 (t, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H).
MS(ES+):m/z(%)=180(M+H)+(100)
無水ジクロロメタンまたは無水ジクロロメタンとN,N−ジメチルホルムアミドの混合物(5:1ないし1:1)中の3−アミノプロピオン酸アルキルエステル(1eq.)の溶液(約0.1ないし0.3mol/l)を、カルボン酸誘導体(1.1−1.5eq.)、トリエチルアミン(3eq.)、HOBt(3eq.)および最後にEDC1.2eq.と混合する。減圧下で濃縮する前に、反応混合物を室温で撹拌する(2hないし終夜)。残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶かし、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物)により、または、RP−HPLC(移動相:水とアセトニトリルの可変勾配)により、あるいは両方法の組合せにより、精製する。
メチル(3S)−3−フェニル−3−[(2−ピリジニルカルボニル)アミノ]プロピオネート
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.37 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.05-7.95 (m, 2 H), 7.66-7.57 (m, 1 H), 7.48-7.19 (m, 5 H), 5.49 (br. q, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.19 (dd, 1 H), 2.96 (dd, 1 H).
MS(ES+):m/z(%)=285(M+H)+(35)
HPLC(方法5):Rt=3.63分
メチル(3S)−3−{[(6−フルオロ−2−ピリジニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピオネート
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.23 (d, 1 H), 8.21-8.15 (m, 1 H), 7.96-7.92 (m, 1 H), 7.45-7.20 (m, 6 H), 5.46 (q, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.18 (dd, 1 H), 2.96 (dd, 1 H).
MS(ES+):m/z(%)=325(M+Na)+(60)
HPLC(方法14):Rt=4.35分
プロピオン酸アルキルエステルを、ジオキサンと水の1:1混合物中で容器に導入し(約0.1−0.15mol/l)、メタノール中の水酸化カリウム3eq.の溶液(100mg/ml)を添加する。反応混合物を室温で2h撹拌し、次いで濃縮する。残渣を水に溶かし、希塩酸で酸性化する。水相をジクロロメタンと酢酸エチルの1:1混合物で3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる生成物は、さらに精製せずに次の工程で使用できる。
(3S)−3−フェニル−3−[(2−ピリジニルカルボニル)アミノ]プロピオン酸
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 12.22 (s, 1 H), 9.30 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.05-7.95 (m, 2 H), 7.66-7.58 (m, 1 H), 7.46-7.19 (m, 5 H), 5.45 (q, 1 H), 3.04 (dd, 1 H), 2.87 (dd, 1 H).
MS(ES−):m/z(%)=269(M−H)−(100)
HPLC(方法5):Rt=3.12分
(3S)−3−{[(6−フルオロ−2−ピリジニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピオン酸
MS(ES−):m/z(%)=287(M−H)−(100)
HPLC(方法13):Rt=3.61分
ベータ−アミノ酸(1eq.)[合成は、文献からわかる指示に従う(例えば、S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; L. Lazar, T. Martinek, G. Bernath, F. Fueloep, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224)。]を、水に導入し(濃度約0.3−1mol/l)、トリエチルアミン(1.5−3eq.)と混合する。次いで、ジオキサン中の2−(tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ)フェニルアセトニトリル(1.1eq.)の溶液(0.3−1mol/l)を添加する。反応混合物を室温で3h撹拌し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水相を5%強度クエン酸で(pH約2に)酸性化し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を所望により酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶化できる。
(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピオン酸
MS(ES−):m/z(%)=264(M−H)−(100)
HPLC(方法14):Rt=3.89分
無水ジクロロメタンまたは無水ジクロロメタンとN,N−ジメチルホルムアミドの混合物(5:1ないし1:1)中の3−[2−アミノアルカノイル]−2,5−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体(1eq.)の溶液(約0.1ないし0.3mol/l)を、カルボン酸誘導体(1.1−1.5eq.)、トリエチルアミン(3eq.)、HOBt(3eq.)および最後にEDC1.2eq.と混合する。反応混合物を、減圧下で濃縮する前に、室温で撹拌する(2hないし終夜)。残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶かし、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物)により、または、RP−HPLC(移動相:水とアセトニトリルの可変勾配)により、あるいは両方法の組合せにより、精製できる。
tert−ブチル((S)−2−{(S)−2−メチル−1−[1−((3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル)−メタノイル]−プロピルカルバモイル}−1−フェニルエチル)カルバメート
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.45 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.31-7.24 (m, 5 H), 7.20 (br. s, 1 H), 4.88-4.82 (br. s, 1 H), 4.69 (br. s, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.77-2.69 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.29 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 0.78 (d, 3 H).
MS(ES+):m/z(%)=460(M+H+)(100)
HPLC(方法6):Rt=3.90分
(S)−3−アミノ−{(S)−2−メチル−1−[1−((3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)−メタノイル]−プロピル}−3−フェニルプロピオンアミド塩酸塩
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 11.49 (br. s, 1 H), 8.5 (br. s, about 3 H), 7.54-7.32 (m, 5 H), 4.69-4.55 (m, 2 H), 3.89 (d, 1 H), 3.06-2.80 (m, 3 H), 2.39-2.25 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.81 (d, 3 H), 0.75 (d, 3 H).
MS(ES+):m/z(%)=360(M+H)+(100)
HPLC(方法4):Rt=1.44分
一般指示H:アシルアルキルアミノ置換3−[2−アミノ−アルカノイル]−2,5−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体のカルボン酸誘導体によるアシル化
無水ジクロロメタン中、またはN,N−ジメチルホルムアミドとジクロロメタンの混合物中の、アミン塩酸塩(1.0eq.)、カルボン酸(1.2ないし1.3eq.)、トリエチルアミン(2.4−3eq.)およびHOBt(2.4−3eq.)の混合物(0.02−0.2mol/l)を、最後にEDC1.2eq.と混合する。反応混合物を、減圧下で濃縮する前に、室温で撹拌する(2hないし終夜)。残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶かし、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物)により、または、RP−HPLC(移動相:水とアセトニトリルの可変勾配)により、あるいは、両方法の組合せにより、精製できる。
N−{(1S)−3−[((1S)−1−{[(3R,4S)−1,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]カルボニル}−2−メチルプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}−2−ピリジンカルボキサミド
MS(ES+):m/z(%)=479(M+H)+(80)
HPLC(方法5):Rt=3.79分
6−フルオロ−N−{(1S)−3−[((1S)−2−メチル−1−{[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]−カルボニル}プロピル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}−2−ピリジンカルボキサミド
MS(ES−):m/z(%)=481(M−H)−(100)
HPLC(方法3):Rt=4.19分
N−{(1S)−3−[((1S)−2−メチル−1−{[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]カルボニル}プロピル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}−2−ピリジンカルボキサミド
MS(ES+):m/z(%)=465(M+H)+(100)
HPLC(方法6):Rt=3.65分
N−{(1S)−3−[((1S)−2−メチル−1−{[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]カルボニル}プロピル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}−3−キノリンカルボキサミド
MS(ES+):m/z(%)=515(M+H)+(100)
HPLC(方法6):Rt=3.52分
N−{(1S)−3−[((1S)−2−メチル−1−{[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]カルボニル}プロピル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}−1−イソキノリンカルボキサミド
MS(ES+):m/z(%)=515(M+H)+(100)
HPLC(方法6):Rt=4.32分
N−{(1S)−3−[((1S)−2−メチル−1−{[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]カルボニル}プロピル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}−4−フェニル−2−ピリジンカルボキサミド
MS(ES+):m/z(%)=541(M+H)+(100)
HPLC(方法14):Rt=4.88分
6−フルオロ−N−{(1S)−3−[((1S,2S)−2−メチル−1−{[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]カルボニル}ブチル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}−2−ピリジンカルボキサミド
MS(ES+):m/z(%)=497(M+H)+(100)
HPLC(方法12):Rt=2.95分
N−[(1S)−3−({(1S)−1−シクロヘキシル−2−[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]−6−フルオロ−2−ピリジンカルボキサミド
MS(ES+):m/z(%)=523(M+H)+(100)
HPLC(方法12):Rt=3.12分
N−[(1S)−3−({1−シクロペンチル−2−[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]−2−ピリジンカルボキサミド
MS(ES+):m/z(%)=491(M+H)+(100)
HPLC(方法12):Rt=2.79分
(3S)−N−((1S)−2−メチル−1−{[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]カルボニル}−プロピル)−3−フェニル−3−[(2−チエニルアセチル)アミノ]プロパンアミド
MS(ES−):m/z(%)=482(M−H)−(100).
HPLC(方法5):Rt=3.72分
アルデヒド樹脂(Nova Biochem)(0.78mmol/g)をトルエン/トリメチルオルトホルメート(1:1ないし4:1)に懸濁し、対応するベータ−アミノ酸メチルエステル(2.5−3eq)と室温で混合し、終夜震盪する。樹脂をN,N−ジメチルホルムアミドで2回洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミドに懸濁し、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド(2−5eq)と室温で混合する。室温で30分間震盪した後、反応混合物を氷酢酸(100eq)と−40℃ないし室温でゆっくりと混合し、場合により再度室温に温め、少なくとも1h震盪する。樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン/10%N,N−ジイソプロピルエチルアミン、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させる。樹脂をジクロロメタンに懸濁し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10−20eq)と、そして対応する塩化カルボニル(5eq)と、室温で1−2h震盪する。樹脂をメタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させる。加水分解のために、樹脂を水酸化カリウム(30eq)のメタノール/ジオキサン(1:2)中の溶液(30mg水酸化カリウム/ml溶液)と混合し、RTで3h震盪する。その後、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン/氷酢酸、ジクロロメタン、ジクロロメタン/N,N−ジイソプロピルエチルアミン、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄する。樹脂をN,N−ジメチルアセトアミド中の(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート(5eq)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(20eq)と、RTで1h震盪し、N,N−ジメチルアセトアミドで2回洗浄し、新たに製造した(3R,4S)−3−[(2S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル]−4−メチル−2,5−ピロリジンジオン塩酸塩(1.5−2eq)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(20eq)の溶液と混合し、RTで3h震盪する。最後に、樹脂をメタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、水、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させる。樹脂をトリフルオロ酢酸またはジクロロメタン中の50%強度トリフルオロ酢酸とRTないし50℃で30分間ないし3h震盪する。粗生成物の溶液を濾過し、乾燥するまで蒸発させ、水/アセトニトリル勾配を使用する逆相HPLCにより精製する。代わりに可能なのは、シリカゲルのクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタンとメタノールの混合物)である。
N−{1−(3−クロロフェニル)−3−[((1S)−2−メチル−1−{[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]カルボニル}プロピル)アミノ]−3−オキソプロピル}−2−ピリジンカルボキサミド
MS(ES+):m/z(%)=499(M+H)+(100)
HPLC(方法6):Rt=3.95分
N−[(1S)−3−({(1S)−1−シクロペンチル−2−[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]−4−フェニル−2−ピリジンカルボキサミド
MS(ES+):m/z=567(M+H+)
HPLC(方法19):Rt=4.28分
N−[(1S)−3−({(1S)−1−シクロペンチル−2−[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]−3−キノリンカルボキサミド
MS(ESI+):m/z=541(M+H+)
HPLC(方法19):Rt=4.04分
N−[(1S)−3−({(1S)−1−シクロペンチル−2−[(3R,4S)−4−メチル−2,5−ジオキソ−3−ピロリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS(ESI+):m/z=547(M+H+)
HPLC(方法19):Rt=3.44分
本発明の化合物の細菌疾患への適合性は、以下の動物モデルで立証できる:
最小阻害濃度(MIC)の測定:
MICを液体希釈試験で測定する。試験生物の終夜培養物を、Isosensitest 培地(Difco, Irvine, USA)中、1ml当たり105生物細胞数に希釈し、そして試験物質の希釈物(1:2希釈段階)と共にインキュベートする。例外は、BHIブロス(Difco)プラス20%ウシ血清で実行するS.ニューモニアエG9Aでの試験、およびBHIブロス(Difco)プラス20%ウシ血清、10μg/mlヘミン、および1%Isovitale(Becton Dickinson, New Jersey, USA)で実行するH.インフルエンゼでの試験である。
培養物を37℃で18−24時間培養する;S.ニューモニアエおよびH.インフルエンゼは、8−10%CO2の存在下で培養する。
S.アウレウス133細胞を、BHブロス(Oxoid, New York, USA)中で終夜培養する。終夜培養物を新しいBHブロスで1:100に希釈し、3時間高速で回転させる。対数増殖期にある細菌を遠心分離し、緩衝生理塩水で2回洗浄する。その後、光度計(Dr. Lange モデル LP 2W, Berlin, Germany)を使用して、塩水中の細胞懸濁物を吸光度50ユニットにする。希釈段階(1:15)の後、この懸濁物を10%ムチン懸濁液と1:1で混合する。この感染溶液を0.25ml/マウス20gで腹腔内投与する。これは、約1x10E6生物/マウスの細胞数に相当する。腹膜内または静脈内の治療を感染の30分後に行う。雌のCFW1マウスを感染実験に使用する。動物の生存を6日間記録する。
本発明の物質は、以下の通りに医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、コーンスターチ50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
実施例1の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%強度のPVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状については上記参照)。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(キサンタンゴム)(FMC, USA)400mgおよび水99g。
10mlの経口懸濁剤は、本発明の化合物の単回用量100mgに相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、実施例1の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約6時間、Rhodigel が膨張し終えるまで撹拌する。
組成:
実施例1の化合物100−200mg、ポリエチレングリコール400 15g、および注射等級の水250g。
製造:
実施例1の化合物を、ポリエチレングリコール400と共に、撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過滅菌し(孔直径0.22μm)、加熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分配する。これらの瓶を点滴ストッパーとクリンプキャップで密封する。
Claims (20)
- 式
R1は、ヘテロアリール
[ここで、ヘテロアリールは、0個、1個、2個または3個の置換基R1−1により置換されていてもよく、置換基R1−1は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択される]
であるか、または、
R1は、アリール
[ここで、アリールは、1個、2個または3個の置換基R1−2により置換されており、置換基R1−2は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、2個の置換基R1−2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、0個、1個または2個の置換基R1−2−1により置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成し、置換基R1−2−1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される]
であり、
R2は、水素またはメチルであり、
R3は、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1−C3アルキル、ベンジル、C1−C3アルコキシ、ベンジルオキシ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C3アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノまたはベンジルカルボニルアミノであり、
R4は、水素またはC1−C3アルキルであり、
R5は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または、
2個の置換基R5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたは複素環を形成し、それらの各々は、0個、1個または2個の置換基R5−1により置換されていてもよく、置換基R5−1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
R6は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり
[R6は、0個、1個または2個の置換基R6−1により置換されていてもよく、置換基R6−1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される]、
nは、0、1、2または3の数であり、
nが2または3であるとき、基R5は、同一であっても異なっていてもよく、
mは、0、1、2、3または4の数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールである、
の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物。 - R1が、ピリジル、イミダゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはイソキノリニル
[ここで、R1は、0個、1個または2個の置換基R1−1により置換されていてもよく、置換基R1−1は、ハロゲン、アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、フェニルおよびアルコキシからなる群から相互に独立して選択される]
であるか、または、
R1が、フェニルまたはナフチル
[ここで、フェニルまたはナフチルは、1個、2個または3個の置換基R1−2により置換されており、置換基R1−2は、ハロゲン、C1−C4アルキル、ジメチルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、3員ないし7員のシクロアルキル、5員または6員の複素環、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、C1−C3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルカルボニルアミノおよびアミノスルホニルからなる群から相互に独立して選択されるか、または、2個の置換基R1−2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ベンゾジオキソールまたは1,4−ベンゾジオキサンを形成する]
であり、
R2が、水素であり、
R3が、水素、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
R4が、メチルであり、
R5が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1−C4アルコキシ、メトキシカルボニル、C1−C4アルキル、フェニルまたはピリジルであるか、または、
2個の置換基R5は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、1,3−ベンゾジオキソールまたは1,4−ベンゾジオキサンを形成し、
R6が、C3−C6アルキルまたは3員ないし6員のシクロアルキルであり、
nが、0、1または2の数であり、
nが2であるとき、基R5は、同一であっても異なっていてもよく、
mが、0、1、2または3の数であり、そして、
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フラニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、
ことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の化合物。 - R1が、ピリジル、チエニル、フリル、キノリニルまたはイソキノリニル
[ここで、R1は、0個、1個または2個の置換基R1−1により置換されていてもよく、置換基R1−1は、ハロゲン、C1−C4アルキル、トリフルオロメチル、フェニルおよびC1−C3−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される]
であるか、または、
R1が、フェニルまたはナフチル
[ここで、フェニルまたはナフチルは、1個、2個または3個の置換基R1−2により置換されており、置換基R1−2は、ハロゲン、C1−C4アルキル、ジメチルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、5員または6員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、C1−C3アルコキシ、フェニルオキシまたはベンジルオキシからなる群から相互に独立して選択されるか、または、2個の置換基R1−2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ベンゾジオキソールまたは1,4−ベンゾジオキサンを形成する]
であり、
R2が、水素であり、
R3が、水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
R4が、メチルであり、
R5が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1−C3アルコキシ、C1−C4アルキル、フェニルまたはピリジルであり、
R6が、イソプロピル、tert−ブチル、イソペンチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
nが、0、1または2の数であり、
nが2であるとき、基R5は、同一であっても異なっていてもよく、
mが、0、1または2の数であり、そして、
Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、
ことを特徴とする、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物。 - R1が、ピリジル、チエニル、フリル、キノリニルまたはイソキノリニル
[ここで、R1は、0個、1個または2個の置換基R1−1により置換されていてもよく、置換基R1−1は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1−C4アルキル、フェニルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される]
である、
ことを特徴とする、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。 - R1が、フェニルまたはナフチル
[ここで、フェニルまたはナフチルは、1個、2個または3個の置換基R1−2により置換されており、置換基R1−2は、ハロゲン、C1−C4アルキル、ジメチルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、5員または6員の複素環、5員または6員のヘテロアリール、C1−C3アルコキシ、フェニルオキシまたはベンジルオキシからなる群から相互に独立して選択されるか、または、2個の置換基R1−2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1,3−ベンゾジオキソールまたは1,4−ベンゾジオキサンを形成する]
である、
ことを特徴とする、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。 - R2が水素であることを特徴とする、請求項1、請求項2、請求項5および請求項6のいずれかに記載の化合物。
- R3が水素またはアミノであることを特徴とする、請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の化合物。
- R4がメチルであることを特徴とする、請求項1、請求項2および請求項5ないし請求項8のいずれかに記載の化合物。
- nがゼロの数であることを特徴とする、請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の化合物。
- nが1の数であり、Aがフェニルであり、そしてR5が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1−C4アルキル、フェニルまたはピリジルであり、R5が、フェニル環の連結部位に対してメタまたはパラに位置していることを特徴とする、請求項1ないし請求項10のいずれかに記載の化合物。
- R6が、C3−C6アルキルまたは3員ないし6員のシクロアルキルであることを特徴とする、請求項1、請求項2および請求項5ないし請求項11のいずれかに記載の化合物。
- mがゼロの数であることを特徴とする、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の化合物。
- Aが、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、キノリニルまたはイソキノリニルであることを特徴とする、請求項1ないし請求項3および請求項5ないし請求項13のいずれかに記載の化合物。
- 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項14のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つの請求項1ないし請求項14のいずれかに記載の化合物を、少なくとも1つの医薬的に適合する、医薬的に許容し得る担体または他の賦形剤と組み合わせて含む、医療用製品。
- 細菌性疾患の処置および/または予防用の医療用製品を製造するための、請求項1ないし請求項14のいずれかに記載の化合物の使用。
- 細菌性疾患の処置および/または予防用の、請求項17に記載の医療用製品。
- 少なくとも1つの請求項1ないし請求項14のいずれかに記載の化合物の抗菌的有効量を投与することによる、ヒトおよび動物における細菌感染の制御方法。
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