JP2005535696A - ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤 - Google Patents
ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005535696A JP2005535696A JP2004527016A JP2004527016A JP2005535696A JP 2005535696 A JP2005535696 A JP 2005535696A JP 2004527016 A JP2004527016 A JP 2004527016A JP 2004527016 A JP2004527016 A JP 2004527016A JP 2005535696 A JP2005535696 A JP 2005535696A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- moiety
- acid
- compound according
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 title abstract description 24
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 23
- -1 diaryl diselenide Chemical compound 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- NMHUEKTZORYKHX-UHFFFAOYSA-N 1$l^{4},2-benzoselenazole 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2[Se](=O)N=CC2=C1 NMHUEKTZORYKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 claims description 4
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 4
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical group C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOSZEPWSVKKQOV-UHFFFAOYSA-N 12h-benzo[a]phenoxazine Chemical compound C1=CC=CC2=C3NC4=CC=CC=C4OC3=CC=C21 YOSZEPWSVKKQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 claims description 2
- CEJANLKHJMMNQB-UHFFFAOYSA-M cryptocyanin Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CC)C=CC1=CC=CC1=CC=[N+](CC)C2=CC=CC=C12 CEJANLKHJMMNQB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- INCIMLINXXICKS-UHFFFAOYSA-M pyronin Y Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2OC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 INCIMLINXXICKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUFFYSFVSYUHPA-UHFFFAOYSA-M rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C(C=CC(N)=C2)C2=[O+]C2=C1C=CC(N)=C2 TUFFYSFVSYUHPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 17
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 16
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- IJTNSXPMYKJZPR-ZSCYQOFPSA-N (9Z,11E,13E,15Z)-octadecatetraenoic acid Chemical compound CC\C=C/C=C/C=C/C=C\CCCCCCCC(O)=O IJTNSXPMYKJZPR-ZSCYQOFPSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJTNSXPMYKJZPR-WVRBZULHSA-N alpha-parinaric acid Natural products CCC=C/C=C/C=C/C=CCCCCCCCC(=O)O IJTNSXPMYKJZPR-WVRBZULHSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- BKRKYEFQSANYGA-UHFFFAOYSA-N bromo-methyl-triphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 BKRKYEFQSANYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N AAPH Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)\N=N\C(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 210000002311 liver mitochondria Anatomy 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOYQOJGTLUOLDS-GEMLJDPKSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;selenium Chemical compound [Se].OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O UOYQOJGTLUOLDS-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N Carbonyl Cyanide para-Trifluoromethoxyphenylhydrazone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 3
- 108010063907 Glutathione Reductase Proteins 0.000 description 3
- 102100036442 Glutathione reductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 3
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNZKUUPAISFZPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2[se]1 NNZKUUPAISFZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710199886 Protein 0.5 Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 2
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 2
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003538 tetroses Chemical class 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-KHYZTKRTSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-KHYZTKRTSA-N 0.000 description 1
- OATODGUOJKXBEP-OQEQDNQKSA-N (3r,4r)-1,3,4,5-tetrahydroxypentan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO OATODGUOJKXBEP-OQEQDNQKSA-N 0.000 description 1
- IUKHSWVQCORLGA-AYXADEGOSA-N (3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO IUKHSWVQCORLGA-AYXADEGOSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KVJHGPAAOUGYJX-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetraethoxypropane Chemical compound CCOC(OCC)CC(OCC)OCC KVJHGPAAOUGYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydroxypentan-2-one Chemical compound OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobutane Chemical compound ICCCCI ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZVFIVUVFIOQCN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-(4-phenylphenyl)selanylbenzene Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1[Se]C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YZVFIVUVFIOQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTUCBZCJBVRTM-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-selanyl-n-phenylbenzamide Chemical group [Se]C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 KWTUCBZCJBVRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URVWAMOBOZZJGE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-iodobutoxy)phenyl]-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound C1=CC(OCCCCI)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2[se]1 URVWAMOBOZZJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPWSZYKYSDJTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2[se]1 LBPWSZYKYSDJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSMBORYMHSAEA-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-amino-4-iminobutan-2-yl)diazenyl]butanimidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)CC(C)N=NC(C)CC(N)=N DWSMBORYMHSAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRJOQPQYQVNIEA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)selanylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1[Se]C1=CC=C(N)C=C1 KRJOQPQYQVNIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGNYDRRZJOHKI-UHFFFAOYSA-N CC(C(C=C1)=CC([SeH]=[Se])=C1N)=O Chemical compound CC(C(C=C1)=CC([SeH]=[Se])=C1N)=O OSGNYDRRZJOHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-DTEWXJGMSA-N D-Galacturonic acid Natural products O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-DTEWXJGMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-CBPJZXOFSA-N D-allofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-RSVSWTKNSA-N D-galactofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-RSVSWTKNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N D-glucofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-WHZQZERISA-N D-idofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-GASJEMHNSA-N D-mannofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-IOVATXLUSA-N D-xylofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-YIDFTEPTSA-N IDOSE Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-YIDFTEPTSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-GSVOUGTGSA-N L-(-)-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N L-Fucose Natural products C[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-HWQSCIPKSA-N L-arabinofuranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- IUIKHTVQIAMRDN-UHFFFAOYSA-N NC(C=CC=C1)=C1[SeH]=[Se] Chemical compound NC(C=CC=C1)=C1[SeH]=[Se] IUIKHTVQIAMRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKHSWVQCORLGA-HOKPFFARSA-N OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO IUKHSWVQCORLGA-HOKPFFARSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 150000001334 alicyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000005488 carboaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005725 cyclohexenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 229940045883 glutathione disulfide Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002454 idoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000005061 intracellular organelle Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000005367 kimax Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007625 mitochondrial abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSXAIEICKSPCGW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 RSXAIEICKSPCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IFXORIIYQORRMJ-UHFFFAOYSA-O tribenzylphosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[PH+](CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IFXORIIYQORRMJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003641 trioses Chemical class 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
- C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/5475—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and selenium with or without oxygen or sulfur as ring hetero atoms; having nitrogen and tellurium with or without oxygen or sulfur as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明は、グルタチオンペルオキシダーゼミメティックに共有結合された親油性カチオン部分を含む、ミトコンドリアをターゲティングする抗酸化化合物を提供する。これらの化合物は、酸化ストレスの軽減が有効である患者の治療に使用できる。
Description
本発明は、ミトコンドリアをターゲティングする抗酸化剤である化合物、それらの使用および合成に関する。
ミトコンドリアは、エネルギー代謝に関与する細胞内オルガネラである。したがって、ミトコンドリアの異常は、特に高いエネルギーを必要とする神経組織および筋肉組織にとって有害である。
ミトコンドリア機能障害は、多くのヒトの変性疾患の主因であり、核コード遺伝子の突然変異によるミトコンドリアDNAによりコードされる遺伝子の一次的な欠陥によるものであるか、あるいは、他の欠損の二次的な結果によるものである可能性がある。ミトコンドリアの酸化的損傷は、これらの疾患の病態生理学における主要な要因である。何故ならば、ミトコンドリアの呼吸鎖が、多くのヒト細胞内の活性酸素種（ROS）の主な供給源であるからである。これらの疾患としては、パーキンソン病、フリートライヒ運動失調、ウィルソン病、mtDNA病、糖尿病、運動ニューロン病、ならびに加齢（老化）に伴う非特異的な活力喪失が含まれる。また、ミトコンドリアの酸化的損傷は、卒中や心臓発作および臓器移植や手術の際の炎症および虚血再灌流障害の病態生理学の原因にもなる。
酸化ストレスにより引き起こされる損傷を防止するために、多くの抗酸化療法が開発されてきた。さらに、ミトコンドリアの機能を保護または改変するように設計された、治療または予防に有用な一連の化合物が設計されてきた。本発明者らは、先に、ある特定のクラスの抗酸化剤が、アルキレン鎖により親油性カチオンに共有結合することによって、ミトコンドリアをターゲティングできることを開示している（WO 99/26954）。特に、ビタミンＥおよびユビキノールの、トリフェニルホスホニウムイオンに結合することによるミトコンドリアのターゲティングについて記載した。
本発明は、１つのクラスの抗酸化部分の、親油性カチオン部分に結合することによる、ミトコンドリアへのターゲティングに関する。
従来ミトコンドリアをターゲティングしてきた抗酸化部分は、活性酸素種を除去すると、ある程度破壊される。その場合、活性な抗酸化部分は、ミトコンドリアまたは細胞において起こるプロセスによって、ある程度は再生される可能性があるが、その再生プロセスにより副生成物が生成し、最終的には酸化機能の完全な喪失または深刻な低下をまねく。この機能低下を克服するためには、治療の効力を低下させないように、抗酸化化合物を経時的に補充するか、あるいは十分な量で存在させなければならない。
本発明の第１の態様は、グルタチオンペルオキシダーゼミメティックである抗酸化部分に共有結合している親油性カチオン部分を含む化合物を提供することである。
好ましくは、グルタチオンペルオキシダーゼミメティックは、有機セレン化合物、すなわち、少なくとも１個のセレン原子を含む有機化合物である。好ましい有機セレン系グルタチオンペルオキシダーゼミメティックのクラスとしては、ベンズイソセレナゾロン、ジアリールジセレニドおよびジアリールセレニドが含まれる。そのような化合物は、Sies, H., Adv. Pharmacol., 38, 229-246 (1996)；Galet, V.ら, J. Med. Chem., 37, 2903-2911 (1994)；Parnham, M.J.ら, Agents and Actions, 27, 306-308；Andersson, C-M.ら, Free Radical Biol. & Med., 16, 17-28 (1994)；R. Paolettiら編, Raven Press, New York (1994)のOxidative Processes and AntioxidantsのChaudiere, Jら, “Design of New Selenium-Containing Mimics of Glutathione Peroxidase” 165-184（それらは参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
したがって、この態様の化合物は、次の構造を有する：
［式中、Lは連結基であり、Zはアニオン、好ましくは薬学的に許容されるアニオンである］。
本発明の第２の態様では、ヒトまたは動物の身体の治療方法において使用するための、第１の態様の化合物が提供される。
本発明の第３の態様では、第１の態様の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
本発明の第４の態様では、酸化ストレスの軽減が有効な患者の治療方法であって、その患者に、治療上有効量の第１の態様の化合物を投与するステップを含む上記方法が提供される。
さらに別の態様では、本発明は、細胞において酸化ストレスを軽減する方法であって、その細胞に、第１の態様の化合物を投与するステップを含む上記方法を提供する。
本発明の別の態様では、酸化ストレスの軽減により改善される症状の治療において使用するための医薬の製造のための、第１の態様の化合物の使用が提供される。
酸化ストレスの軽減により改善される症状としては、パーキンソン病、フリートライヒ運動失調、ウィルソン病、mtDNA病、糖尿病、運動ニューロン病、炎症ならびに卒中、心臓発作、臓器移植および手術における虚血再灌流組織障害が含まれる。
ここで、以下の図面を参照しながら、さらなる定義および実施例により、本発明の好ましい特徴を説明する。
親油性カチオン部分
ミトコンドリアは、その内膜を横切って180mVまでの実質的な膜電位を有する（内側が負）。この電位により、膜透過性の親油性カチオンは、ミトコンドリアマトリックス内に数百倍も蓄積する（Rottenberg、Methods in Enzymology, 55, 547-560 (1979); Chen, Ann. Rev. Cell Biol., 4, 155-181 (1988)）。そのようなイオンは、正の電荷を選別するか、または正の電荷を広い表面積にわたって非局在化させるのに十分に親油性である場合、さらには、有効な流出経路が存在せず、カチオンが代謝されないか直ちに細胞にとって有害になる場合に蓄積する。
ミトコンドリアは、その内膜を横切って180mVまでの実質的な膜電位を有する（内側が負）。この電位により、膜透過性の親油性カチオンは、ミトコンドリアマトリックス内に数百倍も蓄積する（Rottenberg、Methods in Enzymology, 55, 547-560 (1979); Chen, Ann. Rev. Cell Biol., 4, 155-181 (1988)）。そのようなイオンは、正の電荷を選別するか、または正の電荷を広い表面積にわたって非局在化させるのに十分に親油性である場合、さらには、有効な流出経路が存在せず、カチオンが代謝されないか直ちに細胞にとって有害になる場合に蓄積する。
本発明の親油性カチオン部分は、アンモニウム、ホスホニウムまたはアルソニウムカチオン、特には、トリベンジルまたはトリフェニルで置換されたカチオン部分とすることができ、そこにおいて、そのフェニル基は、場合により、３位、４位または５位の１箇所以上において例えばヒドロキシ（OH）、アルコキシ（O-C1-7アルキル）、ニトロ（NO2）、アミド（CONH2）、カルボキシ（COOH）またはC1-7アルキルで置換されていてもよい。例としては、トリベンジルアンモニウム、トリベンジルホスホニウム、トリベンジルアルソニウムおよびトリフェニルホスホニウムカチオンが挙げられるが、それらに限定されない。これらの中で、トリフェニルホスホニウムが好ましい。
また、親油性カチオン部分は、蛍光発光性であっても光吸収性であってもよい。例としては、ローダミン123、JC-1、N,N’-ビス(2-エチル-1,3-ドキシレン)クリプトシアニン、ピロニンY、o-トルイジンブルー、カルコゲンピリリウムおよびベンゾ(a)フェノキサジニウム（Chen, L., Ann. Rev. Cell Biol., 4, 155-181 (1988)を参照されたい；これは参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられるが、それらに限定されない。
トリフェニルホスホニウムが、本発明で、最も好ましい親油性カチオン部分である。
グルタチオンペルオキシダーゼミメティック部分
グルタチオンペルオキシダーゼは、過酸化水素を水に、有機ヒドロペルオキシドをアルコールへと還元し、一方、グルタチオンをグルタチオンジスルフィドへと酸化する。グルタチオンペルオキシダーゼは、その活性部位の必須部分としてセレンを含んでいることが知られている。したがって、グルタチオンペルオキシダーゼミメティックは、有機セレン化合物、すなわち、少なくとも１個のセレン原子を含む有機化合物であることが好ましい。
グルタチオンペルオキシダーゼは、過酸化水素を水に、有機ヒドロペルオキシドをアルコールへと還元し、一方、グルタチオンをグルタチオンジスルフィドへと酸化する。グルタチオンペルオキシダーゼは、その活性部位の必須部分としてセレンを含んでいることが知られている。したがって、グルタチオンペルオキシダーゼミメティックは、有機セレン化合物、すなわち、少なくとも１個のセレン原子を含む有機化合物であることが好ましい。
上記に示す引用文献には、有機セレン系グルタチオンペルオキシダーゼミメティックの幾つかのクラスが開示されており、ベンズイソセレナゾロン、ジアリールジセレニドおよびジアリールセレニドが挙げられている。
ベンズイソセレナゾロンは、一般式：
［式中、Rは、様々なアルキル基およびアリール基とすることができる］
を有する。ベンゼン環は、置換基を有することができ、また、例えばピリジンなどの他の縮合芳香族環で置き換えることも可能である。最も広く研究され、好ましいとされるこのクラスのメンバーは、エベルセン（Ebelsen）(2-フェニル-ベンゾ[d]イソセレナゾール-3-オン)：
を有する。ベンゼン環は、置換基を有することができ、また、例えばピリジンなどの他の縮合芳香族環で置き換えることも可能である。最も広く研究され、好ましいとされるこのクラスのメンバーは、エベルセン（Ebelsen）(2-フェニル-ベンゾ[d]イソセレナゾール-3-オン)：
である。
ジアリールジセレニドは、一般式：
のものであり、この式中、「アリール」という用語は、本明細書中で用いられているように、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関していい、この部分は、（特に特記しない限り）３〜20個の環原子を有する。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
環原子は、「カルボアリール基」のように、全て炭素原子とすることができ、例えば、ベンゼンに由来するもの（すなわちフェニル）（C6）およびナフタレンに由来するもの（C10）であるか、あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」のように、１個以上のヘテロ原子を含むことができ、例えばピリジン（C6）、フラン（C5）、チオフェン（C5）およびピリミジン（C6）に由来するものが挙げられる。
好ましくは、アリール基は、場合により置換されているフェニル基である。
このクラスの化合物の例としては、ビス(2-アミノ)フェニルジセレニドおよびビス(2-アミノ,5-アセチル)フェニルジセレニドが含まれる。
ジアリールセレニドは、一般式：
のものであり、その式中、「アリール」という用語は上記で定義したとおりである。好ましくは、アリール基は、場合により置換されているフェニル基である。
このクラスの化合物の例としては、ジ(4-アミノフェニル)セレニドおよびジ(4-フェニルフェニル)セレニドが含まれる。
ベンズイソセレナゾロンは、有機セレン系グルタチオンペルオキシダーゼミメティックの好ましいクラスであり、エベルセン（Ebelsen）が最も好ましい。
共有結合連結基
共有結合連結基は、親油性カチオン部分を酵素ミメティックに、各末端での共有結合で結合させ、かつ、ミトコンドリア内膜を通過してミトコンドリアマトリックスに侵入する際に、それら２つの基を結合したままにすることができる基であれば如何なるものであってもよい。
共有結合連結基は、親油性カチオン部分を酵素ミメティックに、各末端での共有結合で結合させ、かつ、ミトコンドリア内膜を通過してミトコンドリアマトリックスに侵入する際に、それら２つの基を結合したままにすることができる基であれば如何なるものであってもよい。
典型的には、この基は、アルキレン基である。本明細書中で用いられる「アルキレン」という用語は、１〜30個の炭素原子を有する炭化水素化合物の同一の炭素原子または２個の異なる炭素原子のそれぞれ一方から２個の水素原子を除去することにより得られる二座配位部分に関していい、その炭化水素化合物は、脂肪族化合物であっても脂環式化合物であってもよく、また飽和、部分不飽和または完全不飽和であってもよい。したがって、「アルキレン」という用語は、以下に述べるサブクラスであるアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどを包含する。
これに関して、接頭語（例えば、C1-4、C1-7、C1-30、C2-7、C3-7など）は、炭素原子の数または炭素原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書中で用いられる「C1-4アルキレン」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基に関していう。アルキレン基のグループの例としては、C1-4アルキレン（「低級アルキレン」）、C1-7アルキレンおよびC1-30アルキレンが挙げられる。
直鎖状の飽和C1-7アルキレン基の例としては、-(CH2)n-［式中、nは１〜７の整数である］、例えば-CH2-（メチレン)、-CH2CH2-（エチレン）、-CH2CH2CH2-（プロピレン）および-CH2CH2CH2CH2-（ブチレン）が挙げられるが、それらに限定されない。
分枝状の飽和C1-7 アルキレン基の例としては、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-および-CH2CH(CH2CH3)CH2-が挙げられるが、それらに限定されない。
直鎖状の部分不飽和C1-7アルキレン基の例としては、-CH=CH-（ビニレン）、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-および-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-が挙げられるが、それらに限定されない。
分枝状の部分不飽和C1-7アルキレン基の例としては、-C(CH3)=CH-、-C(CH3)=CH-CH2-および-CH=CH-CH(CH3)-が挙げられるが、それらに限定さない。
脂環式の飽和C1-7アルキレン基の例としては、シクロペンチレン（例えばシクロペンタ-1,3-イレン）およびシクロヘキシレン（例えばシクロヘキサ-1,4-イレン)が挙げられるが、それらに限定されない。
脂環式の部分不飽和C1-7アルキレン基の例としては、シクロペンテニレン（例えば4-シクロペンテン-1,3-イレン）、シクロヘキセニレン（例えば2-シクロヘキセン-1,4-イレン；3-シクロヘキセン-1,2-イレン；2,5-シクロヘキサジエン-1,4-イレン）が挙げられるが、それらに限定されない。
アルキレン基は、分子の溶解性を増大させるか、ミトコンドリア膜を介しての分子の取り込を増大させるか、あるいはin vivoでの分子の分解速度を低下させる置換基で置換されていてもよい。特に、連結基は、ヒドロキシ基（式-OHを有する）；チオ基（式-SHを有する）；アミノ基（式-NH2を有する）；カルボキシ基（式-C(=O)OHを有する）；アミド基（式-C(=O)NH2を有する）、または糖もしくは糖誘導体から誘導される基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基、チオ基、アミノ基、カルボキシ基およびアミド基は、好ましくは、連結基内の分枝の末端に位置して、全体的な作用が、それぞれ連結基の主鎖の末端に結合しているアルコール、チオール、アミン、カルボン酸またはアミドの作用となるようにする。
糖（サッカライド）は、ヒドロキシル化されたアルデヒドおよびケトンと考えることができる炭水化物である。２個以上の単糖が例えばアセタール結合によって連結している場合、その化合物は、慣用的には、二糖（例えばショ糖、マルトース）、三糖などと呼ばれ、これらは全て、本発明において使用することができる。多糖は本発明において使用することが意図されていない。
単糖は、慣用的には、例えばトリ-（tri-）(C3)、テトラ-（tatr-）（C4）、ペンタ-（pent-）（C5）およびヘキサ-（hex-）（C6）などのように、炭素原子の総数によって命名される。単糖は、例えば、アルドース、ケトース、アルドケトースおよびジアルドースの形態をとりうる。アルドースは、慣用的には、例えばトリオース（C3）、テトロース（C4）、ペントース（C5）、ヘキソース（C6）およびヘプツロース（C7）などのように、-オース（-ose）として命名される。ケトースは、慣用的には、例えばテトルロース（C4）、ペンツロース（C5）、ヘクスロース（C6）およびヘプツロース（C7）のように、-ウロース（-ulose）として命名される。アルドケトースは、慣用的には、-ウスロース（-osulose）として命名される。ジアルドースは、慣用的には、-オジアルドース（-odialdose）として命名される。
単糖は、１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、異なる立体異性形態（例えば、R-、S-、D-、L-、α-、β-、(+)、(-)、およびα-D-、β-D-、α-L-、β-L-などのそれらの組合せ）を有することができる。重ね合わせることができる鏡像である異性体は、慣用的には、エナンチオマーと呼ばれる。２つ以上のキラル中心での立体配置が互いに異なる異性体は、慣用的には、ジアステリオマーと呼ばれる。１つのキラル中心での立体配置だけが互いに異なる異性体は、慣用的には、エピマー（例えばD-リボースおよびD-キシロース）と呼ばれる。
各キラル中心における立体配置は、慣用的にはRまたはSで表される。D-またはL-という接頭語は、慣用的には、それぞれ、D-およびL-グリセルアルデヒドに関連する立体配置を有する単糖を示すのに用いられる。(+)-および(-)-という接頭語は、慣用的には、右旋性（偏光面を右に、つまり時計方向に回転する）、または左旋性（偏光面を左に、つまり反時計方向に回転する）の単糖を示すのに用いられる。
エリトロ-（erythro-）およびトレオ-（threo-）という接頭語は、特定のテトロース（C4）ジアステリオマーを表わす。アラビノ-（arabino-）、リキソ-（lyxo-）、リボ-（ribo-）およびキシロ-（xylo-）という接頭語は、特定のペントース（C5）ジアステリオマーを表わす。アロ-（allo-）、アルトロ-（altro-）、グルコ-（gluco-）、マンノ-（manno-）、グロ-（gulo-）、イド-（ido-）、ガラクト-（galacto-）およびタロ-（talo-）という接頭語は、特定のヘキソース（C6）ジアステリオマーを表わす。
単糖は、環状形態（ヘミアセタールまたはヘミケタールの形態）では、慣用的に、環原子の数によって命名される。例えば、フラノースは５員環を有し；ピラノースは６員環を有し；セプタノースは７員環を有する。α-およびβ-という接頭語は、慣用的には、環化の際に形成される新たなキラル中心から生じる２つのアノマーを表わすのに用いられる。
糖の例としては、以下のものが挙げられるが（しかし、それらに限定されない）、それらはα-D、β-D、α-Lまたはβ-Lの形態でありうる：
エリトロースおよびトレオース；
アラビノース、リキソース、リボースおよびキシロース；
アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトースおよびタロース；
アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノースおよびキシロフラノース；
アロフラノース、アルトロフラノース、グルコフラノース、マンノフラノース、グロフラノース、イドフラノース、ガラクトフラノース、タトフラノース；
アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノースおよびタロピラノース。
エリトロースおよびトレオース；
アラビノース、リキソース、リボースおよびキシロース；
アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトースおよびタロース；
アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノースおよびキシロフラノース；
アロフラノース、アルトロフラノース、グルコフラノース、マンノフラノース、グロフラノース、イドフラノース、ガラクトフラノース、タトフラノース；
アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノースおよびタロピラノース。
多くの糖は、それらの慣用名で知られており、例えば、D-トレオース（D-トレオ-テトロース）、D-リボース（(D-リボ-ペントース)、D-ガラクトース（D-ガラクト-ヘキソース）、D-フルクトース（D-アラビノ-2-ヘクスロース）、L-ソルボース（L-キシロ-2-ヘクスロース）、D-リブロース（D-エリトロ-2-ペンツロース）、D-セドヘプツロース（D-アルトロ-2-ヘプツロース）が挙げられる。
多くの糖誘導体が周知であり、例えば、デオキシ-サッカライド（例えばL-フコースとしても知られる6-デオキシ-L-ガラクトース；L-ラムノースとしても知られる6-デオキシ-L-マンノース；デオキシリボースもしくは2-デオキシ-D-リボースとしても知られる2-デオキシ-D-エリトロ-ペントース）；グリコシド（例えば、メチルα-D-グルコピラノシド）；グルコサミンとしても知られるアミノ-デオキシ-サッカライド（例えばD-グルコサミン、D-ガラクトサミン）；アルジトール（例えば、D-ソルビトールとしても知られるD-グルチトール；D-マンニトール；meso-ガラクチトール）；グリコン酸としても知られるアルドン酸（例えばD-グルコン酸）；グリコウロン酸としても知られるウロン酸（例えばD-ガラクトウロン酸）；ならびにグリカル酸としても知られるアルダル酸（例えばL(+)-酒石酸）が挙げられる。
アルキレン基は、酵素ミメティック部分に隣接するその末端に、O、SまたはNHから選択されるヘテロ原子を有することができる。
好ましい連結基は、場合により酵素ミメッティック末端にOまたはSが付いているC1-30アルキレン基、さらに好ましくはC1-20、C1-10もしくはC1-4アルキレン基であり、例えば-S-(CH2)3-および-O-(CH2)4-が挙げられる。
連結基は、好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環などの芳香族環で酵素ミメティック部分に結合している。
アニオン
好適な無機アニオンの例としては、次の無機酸から誘導されるものが挙げられるが、それらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸。
好適な無機アニオンの例としては、次の無機酸から誘導されるものが挙げられるが、それらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸。
好適な有機アニオンの例としては、次の有機酸から誘導されるものが挙げられるが、それらに限定されない：テトラフェニルボロン酸、2-アセチオキシ安息香酸（2-acetyoxybenzoic）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸（camphorsulfonic）、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルケプトン酸（glucheptonic）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および吉草酸。
上記のアニオンは、一般に、薬学的に許容される。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)（参照により本明細書に組み込まれる）に述べられている。
本発明では、無機アニオンが好ましく、特にハロアニオンが挙げられ、その中でもBr-が最も好ましい。
好ましい化合物
本発明の好ましい化合物は、式：
本発明の好ましい化合物は、式：
［式中、ZおよびLは上記で定義したとおりである］
を有するものであり、さらに好ましくは、式：
を有するものであり、さらに好ましくは、式：
［式中、Zは上記で定義したとおりであり、XはO、SまたはNH、好ましくはOまたはSであり、nは１〜20、さらに好ましくは３〜６である］
を有するものである。
を有するものである。
治療
本明細書中で症状の治療という文脈で用いられる「治療」という用語は、一般に、ヒトまたは動物（例えば獣医学的適用）の、例えば症状の進行の抑制などのある目的とする効果が達成される治療および療法に関していい、進行速度の低減、進行速度の停止、症状の改善、および症状の治癒が含まれる。また、予防的手段としての治療（すなわち予防）も含まれる。
本明細書中で症状の治療という文脈で用いられる「治療」という用語は、一般に、ヒトまたは動物（例えば獣医学的適用）の、例えば症状の進行の抑制などのある目的とする効果が達成される治療および療法に関していい、進行速度の低減、進行速度の停止、症状の改善、および症状の治癒が含まれる。また、予防的手段としての治療（すなわち予防）も含まれる。
本明細書中で用いられる「治療上有効量」という用語は、合理的な利益−リスク比に応じた、ある目的とする治療効果を得るのに有効な、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の量に関していう。
「治療」という用語には、２種以上の治療または療法を（例えば逐次的または同時に）組み合わせる併用（組合せ）治療および療法が含まれる。
上記化合物または上記化合物を含む医薬組成物は、被験体に、全身的／末梢的または局所的（すなわち、目的とする作用部位に）であれ、任意の慣用の投与経路で投与できる。
活性化合物は単独でも使用（例えば投与）することが可能であるが、それを製剤とすることが好ましい場合も多い。
好適な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な製剤学の文書に見ることができる。例えば、Handbook for Pharmaceutical Additives, 第２版 (M. AshおよびI. Ash編), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA)、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 第２版, 1994（それらは参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
本明細書中で用いられる「薬学的に許容される」という用語は、適切な医薬判定の範囲内にあり、問題となる被験体（例えばヒト）の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に対応して過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題や合併症を引き起こさない化合物、成分、材料、組成物、剤形などをいう。また、それぞれの担体、希釈剤、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合性である、という意味でも「許容される」ものでなければならない。
製剤は、製剤学の技術分野で周知の任意の方法によって調製できる。そのような方法は、活性化合物を、１種以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性化合物を担体(例えば、液状担体、微粉砕固形担体など)と均一かつ十分に会合させ、次いで必要に応じてその生成物を成形することにより調製される。
当業者であれば、上記化合物および上記化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者間で異なることができることが理解されよう。最適な投与量の決定は、一般に、治療上の利益レベルとリスクまたは有害な副作用とのバランスを取ることを含む。選択した投薬レベルは、限定するものではないが特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／もしくは材料、症状の重篤度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、状態、総合的な健康状態およびこれまでの病歴を含む様々な要因に応じて決まる。化合物の量および投与経路は、最終的には、医師、獣医師または臨床医の判断に委ねられるが、一般に、投薬量は、実質的な有害もしくは有毒な副作用を引き起こさずに目的とする作用をあげる、作用部位での局所濃度を達成するように選択される。
投与は、治療全体にわたって、単回用量で、連続的または断続的に（例えば適当な間隔をあけて分割用量で）実施することができる。最も有効な投与手段および投与量の決定方法は、当業者には周知であり、治療に用いる製剤、治療目的、処置しようとする標的細胞および治療する患者によって異なってくる。単回または複数回投与は、処置する医師、獣医師または臨床医が選択した用量レベルおよびパターンで実施することができる。
一般に、活性化合物の適切な投与量は、約１μg〜約250mg／被験体の体重（kg）／日である。
さらに別の使用
第１および第２の態様の化合物はまた、切り離した臓器の移植前の灌流や、胚などの凍結細胞の保存にも有用である。
第１および第２の態様の化合物はまた、切り離した臓器の移植前の灌流や、胚などの凍結細胞の保存にも有用である。
合成経路
ここで、本発明の化合物の化学的合成方法について説明する。これらの方法は、本発明の範囲に含まれるさらなる化合物を合成しやすくするために、公知の方法で修正し、かつ／または適合させることができる。示す試薬の量は参考のためである。本発明の化合物の製造に有用な概略的な実験方法および手順の説明は、Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry (第５版, Furniss, B. S., Hannaford, A.J., Smith, P.W.G., Tatchell, A.R., Longmann, UK編)に記載されている。
ここで、本発明の化合物の化学的合成方法について説明する。これらの方法は、本発明の範囲に含まれるさらなる化合物を合成しやすくするために、公知の方法で修正し、かつ／または適合させることができる。示す試薬の量は参考のためである。本発明の化合物の製造に有用な概略的な実験方法および手順の説明は、Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry (第５版, Furniss, B. S., Hannaford, A.J., Smith, P.W.G., Tatchell, A.R., Longmann, UK編)に記載されている。
本発明の化合物の合成は、３つの重要なステップを含む。
(i)抗酸化部分の形成；
(ii)親油性カチオン部分への連結基の結合；
(iii)連結基と抗酸化部分との結合。
(ii)親油性カチオン部分への連結基の結合；
(iii)連結基と抗酸化部分との結合。
これらの３つのステップは、どのような順序で行ってもよく、用いる方法や３つの基のそれぞれの性質に応じて決まる。抗酸化部分を形成する間に、前駆体を連結基に連結することが可能である。必要であれば、保護基を用いて、合成の間に望ましくない反応が起こらないようにすることができる（Protective Groups in Organic Synthesis, T. GreenおよびP. Wuts; 第３版; John Wiley and Sons, 1999を参照）。
抗酸化部分の形成：これは、抗酸化部分の性質によって異なり、通常は、開示したその部分の形成経路に基づくものとすることができる。場合によっては、その部分に隣接する連結基のアルキレン鎖の末端にヘテロ原子（O、SまたはNH）を有する酵素ミメティック部分を合成して、連結基と酵素ミメティック部分との結合を補助することが好都合なこともある。
連結基と親油性カチオン部分との連結：一般に、このステップは、場合により適切な溶媒中で、ハロゲン化前駆体、好ましくはヨウ素化または臭素化前駆体（RBrまたはRI）を、２〜３当量の親油性カチオン前駆体と共に、窒素下で、数日間加熱することにより行うのが好ましい。Rは、連結基、酵素ミメティック部分に既に結合させてある連結基、または酵素ミメティック部分の前駆体に結合させた連結基とすることができる。次に、化合物を、その臭化物またはヨウ化物の塩として単離する。こうするために、（必要に応じて）溶媒を除去し、次に、固体が残存するまで、生成物をジエチルエーテルなどの化合物とともに繰り返し粉砕する。次に、これを溶媒（例えばジクロロメタン）に溶解し、ジエチルエーテルで析出させて、過剰な未反応のカチオンを除去する。これは繰り返すことができる。精製は、例えば塩化メチレン／ジエチルエーテルからの再結晶、またはジクロロメタン／エタノール混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーを含むことができる。
連結基と抗酸化部分との連結：これは、抗酸化部分の性質によって異なる。この連結を達成するための１つの方法は、抗酸化部分の一部として連結基を合成することである。あるいはまた、抗酸化部分が代わりにヘテロ原子を含んで合成されている場合には（上記を参照）、連結基は、抗酸化部分を強塩基で処理し、それを適切な脱離基（例えばハロ）を有する連結基と反応させることにより連結させることができる。
共通実験の詳細
分取カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck）タイプ60（200〜400メッシュ、40〜63μm）を用いて行った。分析用薄層クロマトグラフィー（TLC）は、アルミナロールで被覆されているシリカゲル（Merck）60F 254を用いて行い、可視化は、UV光で行った。核磁気共鳴スペクトルは、Varian 300 MHz装置を用いて得た。テトラメチルシランを、CDCl3中での1Hおよび13C NMR実験の内部標準として用い、85％リン酸を、全ての溶媒中での31P NMR実験の内部標準として用いた。残留溶媒ピークを、CDCl3以外の1Hおよび13C NMR実験の内部標準として用いた。化学シフト（δ）のデータは、内部標準に対するppmの単位で報告する。13C NMRのピークの割当は、化学シフト、相対強度およびHSQCデータに基づいて行った。赤外吸収スペクトルは、Perkin Elmer Spectrum BX FTIR装置を用いて得た。サンプルは、無水KBrを用いて調製したKBrディスクとして調べ、吸光度の単位は波数（cm-1）で報告する。低分解能エレクトロスプレー（LRES）および低分解能大気圧化学イオン化（LRAPCI）の質量スペクトルは、Shimadzu LCMS-QP800X液体クロマトグラフマススペクトロメーターを用いて得、データはm/z値として報告する。融点は、Kofler Heizbank融点ベンチを用いて得、無修正で報告する。
分取カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck）タイプ60（200〜400メッシュ、40〜63μm）を用いて行った。分析用薄層クロマトグラフィー（TLC）は、アルミナロールで被覆されているシリカゲル（Merck）60F 254を用いて行い、可視化は、UV光で行った。核磁気共鳴スペクトルは、Varian 300 MHz装置を用いて得た。テトラメチルシランを、CDCl3中での1Hおよび13C NMR実験の内部標準として用い、85％リン酸を、全ての溶媒中での31P NMR実験の内部標準として用いた。残留溶媒ピークを、CDCl3以外の1Hおよび13C NMR実験の内部標準として用いた。化学シフト（δ）のデータは、内部標準に対するppmの単位で報告する。13C NMRのピークの割当は、化学シフト、相対強度およびHSQCデータに基づいて行った。赤外吸収スペクトルは、Perkin Elmer Spectrum BX FTIR装置を用いて得た。サンプルは、無水KBrを用いて調製したKBrディスクとして調べ、吸光度の単位は波数（cm-1）で報告する。低分解能エレクトロスプレー（LRES）および低分解能大気圧化学イオン化（LRAPCI）の質量スペクトルは、Shimadzu LCMS-QP800X液体クロマトグラフマススペクトロメーターを用いて得、データはm/z値として報告する。融点は、Kofler Heizbank融点ベンチを用いて得、無修正で報告する。
2-[4-(4-トリフェニルホスホニオブトキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソセレナゾール)-3(2H)-オンヨージド（化合物６）の合成
N-(4-ヒドロキシフェニル)-ベンズアミド（化合物１）
無水THF（250mL）中のベンゾイルクロリド（12.9g、91.7mmol）の溶液を、無水THF（700mL）中の4-アミノフェノール（10.0g、91.7mmol）およびEt3N （9.4g、92.9mmol）の溶液に滴下し、混合物を乾燥チューブ下で２日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、固形の残渣をH2O（３回×250mL）およびジエチルエーテル（３回×250mL）で抽出した。残存する固形物質をエタノール水溶液から再結晶化し、結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥して、１を白色固体として得た（14.97g、77％）。1H NMR (299.9 MHz, d6-DMSO) δ 10.06 (ブロード s, 1H, -OH), 9.28 (s, 1H, -NH-), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.57 (m, 5, Ar-H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, Ar-H)；13C NMR (125.7 MHz, d6-DMSO) δ 165.92（カルボニル）, 154.56（芳香族）, 136.09（芳香族）, 132.30（芳香族）, 131.61（芳香族）, 129.33（プロトン化芳香族）, 128.48（プロトン化芳香族）, 123.21（プロトン化芳香族）, 115.90（プロトン化芳香族）；C13H11NO2の分析理論値：C:73.22, H: 5.20, N: 6.57, 実測値：C: 73.33, H: 5.27, N: 6.69；m.p. 224℃。
無水THF（250mL）中のベンゾイルクロリド（12.9g、91.7mmol）の溶液を、無水THF（700mL）中の4-アミノフェノール（10.0g、91.7mmol）およびEt3N （9.4g、92.9mmol）の溶液に滴下し、混合物を乾燥チューブ下で２日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、固形の残渣をH2O（３回×250mL）およびジエチルエーテル（３回×250mL）で抽出した。残存する固形物質をエタノール水溶液から再結晶化し、結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥して、１を白色固体として得た（14.97g、77％）。1H NMR (299.9 MHz, d6-DMSO) δ 10.06 (ブロード s, 1H, -OH), 9.28 (s, 1H, -NH-), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.57 (m, 5, Ar-H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, Ar-H)；13C NMR (125.7 MHz, d6-DMSO) δ 165.92（カルボニル）, 154.56（芳香族）, 136.09（芳香族）, 132.30（芳香族）, 131.61（芳香族）, 129.33（プロトン化芳香族）, 128.48（プロトン化芳香族）, 123.21（プロトン化芳香族）, 115.90（プロトン化芳香族）；C13H11NO2の分析理論値：C:73.22, H: 5.20, N: 6.57, 実測値：C: 73.33, H: 5.27, N: 6.69；m.p. 224℃。
N-[4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)フェニル]ベンズアミド（化合物２）
無水THF（160mL）中の１（14.5g、68.01mmol）およびイミダゾール（11.6g、67.91mmol）の溶液を、乾燥チューブ下で０℃まで冷却した。その冷却した溶液に、無水THF（60mL）中のTBDMSClの溶液を乾燥チューブ下で滴下した。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下で終夜撹拌した。次に、この懸濁液をH2O（500mL）で希釈し、CH2Cl2（２回×500mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去して、白色固体を得た。この固体を、熱濾過の後でヘキサンから再結晶した。結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥して、十分な純度の２を白色結晶として得た（19.86g、89％）;1H NMR (299.9 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.85 (d, J = 8.1Hz, 1H, Ar-H), 7.57 - 7.44 (m, 5H, Ar-H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 0.99 (s, 9H, t-ブチルメチル), 0.20 (s, 6H, メチル)；13CNMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 165.97（カルボニル）, 152.9（芳香族）, 135.45（芳香族）,132.04（プロトン化芳香族）, 131.88（芳香族）, 129.11（プロトン化芳香族）, 127.31（プロトン化芳香族）, 122.22（プロトン化芳香族）, 120.80（プロトン化芳香族）, 26.04 (メチル), 18.56 (tertiary), -4.10 (メチル); LRAPCI MS (+ギ酸) C19H24NO2SiSeの理論値：328, 実測値：328。
無水THF（160mL）中の１（14.5g、68.01mmol）およびイミダゾール（11.6g、67.91mmol）の溶液を、乾燥チューブ下で０℃まで冷却した。その冷却した溶液に、無水THF（60mL）中のTBDMSClの溶液を乾燥チューブ下で滴下した。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下で終夜撹拌した。次に、この懸濁液をH2O（500mL）で希釈し、CH2Cl2（２回×500mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去して、白色固体を得た。この固体を、熱濾過の後でヘキサンから再結晶した。結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥して、十分な純度の２を白色結晶として得た（19.86g、89％）;1H NMR (299.9 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.85 (d, J = 8.1Hz, 1H, Ar-H), 7.57 - 7.44 (m, 5H, Ar-H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 0.99 (s, 9H, t-ブチルメチル), 0.20 (s, 6H, メチル)；13CNMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 165.97（カルボニル）, 152.9（芳香族）, 135.45（芳香族）,132.04（プロトン化芳香族）, 131.88（芳香族）, 129.11（プロトン化芳香族）, 127.31（プロトン化芳香族）, 122.22（プロトン化芳香族）, 120.80（プロトン化芳香族）, 26.04 (メチル), 18.56 (tertiary), -4.10 (メチル); LRAPCI MS (+ギ酸) C19H24NO2SiSeの理論値：328, 実測値：328。
2-[4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソセレナゾール-3(2H)-オン（化合物３）
アルゴン下で-15℃に冷却した無水THF（150mL）中の２（9.20g、28.09mmol）の溶液に、n-BuLi（ヘキサン中1.6M、35mL、56.0mmol）をカニューレから45分間かけてゆっくり添加した。得られた有機溶液を-15℃で45分間撹拌し、次にセレンパウダー（2.22g、28.12mmol）を添加した。得られた懸濁液を-15℃で45分間撹拌して、深紅色の溶液を得た。この溶液を-78℃に冷却し、CuBr2（12.55g、56.18mmol）を３回に分けて15分間かけて添加した。得られた懸濁液を-78℃で１時間撹拌し、次に冷却浴から外し、22時間撹拌した。得られた褐色の懸濁液を１％酢酸水溶液（600mL）に注ぎ、CH2Cl2（３回×500mL）で抽出した。有機画分を合わせ、濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、灰褐色の固体を得た。この固体をクロマトグラフィーにかけ（CH2Cl2中に充填したシリカゲル、CH2Cl2で溶出）、生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧除去して、淡黄褐色の固体を得た。この固体をEtOHから再結晶し、結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥して、３を淡黄色結晶として得た（5.09g、45 ％）。1H NMR (299.9 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H Ar-H), 7.64-7.60 (m, 2H, Ar-H), 7.50-7.42 (m, 3H, Ar-H), 6.88 (d, J = 9Hz, 2H, Ar-H), 1.00 (s, 9H, t-ブチルメチル), 0.22 (s, 6H, メチル); 13C NMR (125.7 MHz) δ 166.12（カルボニル）, 154.91（芳香族）, 138.09（芳香族）, 132.72（プロトン化芳香族）, 132.54（芳香族） 129.72（プロトン化芳香族）, 127.78（芳香族）, 127.45（プロトン化芳香族）, 126.82（プロトン化芳香族）, 124.05（プロトン化芳香族）, 120.96（プロトン化芳香族）, 25.71 (t-ブチルメチル), 18.27 (tertiary), -4.34 (メチル)；C19H23NO2SiSeの分析理論値：C: 56.43, H: 5.73, N: 3.46, 実測値：C: 56.72, H: 5.84, N: 3.56；m.p. 188℃。
アルゴン下で-15℃に冷却した無水THF（150mL）中の２（9.20g、28.09mmol）の溶液に、n-BuLi（ヘキサン中1.6M、35mL、56.0mmol）をカニューレから45分間かけてゆっくり添加した。得られた有機溶液を-15℃で45分間撹拌し、次にセレンパウダー（2.22g、28.12mmol）を添加した。得られた懸濁液を-15℃で45分間撹拌して、深紅色の溶液を得た。この溶液を-78℃に冷却し、CuBr2（12.55g、56.18mmol）を３回に分けて15分間かけて添加した。得られた懸濁液を-78℃で１時間撹拌し、次に冷却浴から外し、22時間撹拌した。得られた褐色の懸濁液を１％酢酸水溶液（600mL）に注ぎ、CH2Cl2（３回×500mL）で抽出した。有機画分を合わせ、濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧除去して、灰褐色の固体を得た。この固体をクロマトグラフィーにかけ（CH2Cl2中に充填したシリカゲル、CH2Cl2で溶出）、生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧除去して、淡黄褐色の固体を得た。この固体をEtOHから再結晶し、結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥して、３を淡黄色結晶として得た（5.09g、45 ％）。1H NMR (299.9 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H Ar-H), 7.64-7.60 (m, 2H, Ar-H), 7.50-7.42 (m, 3H, Ar-H), 6.88 (d, J = 9Hz, 2H, Ar-H), 1.00 (s, 9H, t-ブチルメチル), 0.22 (s, 6H, メチル); 13C NMR (125.7 MHz) δ 166.12（カルボニル）, 154.91（芳香族）, 138.09（芳香族）, 132.72（プロトン化芳香族）, 132.54（芳香族） 129.72（プロトン化芳香族）, 127.78（芳香族）, 127.45（プロトン化芳香族）, 126.82（プロトン化芳香族）, 124.05（プロトン化芳香族）, 120.96（プロトン化芳香族）, 25.71 (t-ブチルメチル), 18.27 (tertiary), -4.34 (メチル)；C19H23NO2SiSeの分析理論値：C: 56.43, H: 5.73, N: 3.46, 実測値：C: 56.72, H: 5.84, N: 3.56；m.p. 188℃。
2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-ベンズイソセレナゾール-3(2H)-オン（化合物４）
THF（25mL）中の３（2.0g、4.95mmol）の０℃溶液に、TBAF溶液（THF中1M、14mL、14mmol）を窒素雰囲気下で15分間かけて滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、TLC分析（シリカゲル、19：１ CH2Cl2/ジエチルエーテル）を行ったところ、出発物質が存在しないことが示された。溶媒を減圧除去して、褐色油状物を得た。この油状物をCH2Cl2（50mL）に溶解し、有機相を５％ HCl（150mL）およびH2O（４回×50mL）で洗浄した。２回目の水での洗浄により、分液漏斗の内側に黄色固体が形成された。両方の相を濾過することにより固体を回収し、残存する固体を漏斗から最後の２回の洗浄により得た。濾過した固体を最後の２つの水性抽出物で洗浄し、吸引乾燥し、１：１ EtOH/THF（35mL）から再結晶化した。結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥して、４を黄色結晶として得た（1.01g、97％）。1H NMR (299.9 MHz, d6-DMSO) δ 9.65 (s, 1H, -OH), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.70 (dd, 1H, Ar-H), 7.49 (dd, 1H, Ar-H), 7.39 (d, J = 9Hz, 2H, Ar-H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (125.7 MHz, d6-DMSO) δ 165.82（カルボニル）, 156.71（芳香族）, 139.94（芳香族）, 132.87（芳香族）, 131.54（芳香族）, 129.26（芳香族）, 128.75（芳香族）, 127.70 (プロトン化芳香族), 127.07（芳香族）, 126.71（芳香族）, 116.51（プロトン化芳香族）; C13H9NO2Seの分析理論値：C: 53.81, H: 3.13, N: 4.83, 実測値：C:54.04, H: 3.03, N: 4.88；m.p. >260℃。
THF（25mL）中の３（2.0g、4.95mmol）の０℃溶液に、TBAF溶液（THF中1M、14mL、14mmol）を窒素雰囲気下で15分間かけて滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、TLC分析（シリカゲル、19：１ CH2Cl2/ジエチルエーテル）を行ったところ、出発物質が存在しないことが示された。溶媒を減圧除去して、褐色油状物を得た。この油状物をCH2Cl2（50mL）に溶解し、有機相を５％ HCl（150mL）およびH2O（４回×50mL）で洗浄した。２回目の水での洗浄により、分液漏斗の内側に黄色固体が形成された。両方の相を濾過することにより固体を回収し、残存する固体を漏斗から最後の２回の洗浄により得た。濾過した固体を最後の２つの水性抽出物で洗浄し、吸引乾燥し、１：１ EtOH/THF（35mL）から再結晶化した。結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥して、４を黄色結晶として得た（1.01g、97％）。1H NMR (299.9 MHz, d6-DMSO) δ 9.65 (s, 1H, -OH), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.70 (dd, 1H, Ar-H), 7.49 (dd, 1H, Ar-H), 7.39 (d, J = 9Hz, 2H, Ar-H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (125.7 MHz, d6-DMSO) δ 165.82（カルボニル）, 156.71（芳香族）, 139.94（芳香族）, 132.87（芳香族）, 131.54（芳香族）, 129.26（芳香族）, 128.75（芳香族）, 127.70 (プロトン化芳香族), 127.07（芳香族）, 126.71（芳香族）, 116.51（プロトン化芳香族）; C13H9NO2Seの分析理論値：C: 53.81, H: 3.13, N: 4.83, 実測値：C:54.04, H: 3.03, N: 4.88；m.p. >260℃。
2-[4-(4-ヨードブトキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソセレナゾール-3(2H)-オン（化合物５）
０℃でアルゴン下にある無水DMF（1mL）中のNaH（ペンタンで洗浄して減圧乾燥した60％乳濁液、60mg、1.50mmol）の懸濁液に、無水DMF（7mL）中の４（300mg、1.03mmol）の溶液を、アルゴン下でカニューレにより添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に、無水DMF（2mL）中の1,4-ジヨードブタン（3.20g、10.3mmol）の溶液にアルゴン下でカニューレで添加した。得られた溶液を暗所で、アルゴン下で室温にて２日間撹拌した。水（１mL）を慎重に添加し、溶媒を減圧除去して、油状の残渣を得た。この残渣をCH2Cl2（20mL）に溶解し、有機相をH2O（20mL）、10％ Na2S2O3（20mL）およびH2O（20mL）で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去して、黄色の油状残渣を得た。この残渣をクロマトグラフィーにかけ（CH2Cl2中に充填したシリカゲル、19：１ CH2Cl2/ジエチルエーテルで溶出）、生成物を含む画分を合わせた。溶媒を減圧除去して、十分な純度の５を白色固体として得た（254mg、52％）。1H NMR （299.9 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.68-7.62 (m, 2H, Ar-H), 7.52-7.43 (m, 3H, Ar-H), 6.94 (d, J = 9Hz, 2H, Ar-H), 4.02 (t, J = 5.9Hz, 2H, -O-CH2-), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H, -CH2-I), 1.98 (m, 4H, -CH2-CH2-); 13CNMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 166.20（カルボニル）, 158.0（芳香族）, 138.12（芳香族）, 132.73（芳香族）, 132.03（芳香族）, 129.73（芳香族）, 127.73（プロトン化芳香族）, 127.60（芳香族）, 126.85（芳香族）, 126.85（芳香族）, 124.08（芳香族）, 115.41（プロトン化芳香族）, 67.32 (-O-CH2-), 30.43 (メチレン), 6.64 (-CH2-I); LRAPCI MS (+ギ酸) C17H17NOSeIの理論値：473, 実測値：473。
０℃でアルゴン下にある無水DMF（1mL）中のNaH（ペンタンで洗浄して減圧乾燥した60％乳濁液、60mg、1.50mmol）の懸濁液に、無水DMF（7mL）中の４（300mg、1.03mmol）の溶液を、アルゴン下でカニューレにより添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に、無水DMF（2mL）中の1,4-ジヨードブタン（3.20g、10.3mmol）の溶液にアルゴン下でカニューレで添加した。得られた溶液を暗所で、アルゴン下で室温にて２日間撹拌した。水（１mL）を慎重に添加し、溶媒を減圧除去して、油状の残渣を得た。この残渣をCH2Cl2（20mL）に溶解し、有機相をH2O（20mL）、10％ Na2S2O3（20mL）およびH2O（20mL）で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過した。濾液から溶媒を減圧除去して、黄色の油状残渣を得た。この残渣をクロマトグラフィーにかけ（CH2Cl2中に充填したシリカゲル、19：１ CH2Cl2/ジエチルエーテルで溶出）、生成物を含む画分を合わせた。溶媒を減圧除去して、十分な純度の５を白色固体として得た（254mg、52％）。1H NMR （299.9 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.68-7.62 (m, 2H, Ar-H), 7.52-7.43 (m, 3H, Ar-H), 6.94 (d, J = 9Hz, 2H, Ar-H), 4.02 (t, J = 5.9Hz, 2H, -O-CH2-), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H, -CH2-I), 1.98 (m, 4H, -CH2-CH2-); 13CNMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 166.20（カルボニル）, 158.0（芳香族）, 138.12（芳香族）, 132.73（芳香族）, 132.03（芳香族）, 129.73（芳香族）, 127.73（プロトン化芳香族）, 127.60（芳香族）, 126.85（芳香族）, 126.85（芳香族）, 124.08（芳香族）, 115.41（プロトン化芳香族）, 67.32 (-O-CH2-), 30.43 (メチレン), 6.64 (-CH2-I); LRAPCI MS (+ギ酸) C17H17NOSeIの理論値：473, 実測値：473。
2-[4-(4-トリフェニルホスホニオブトキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソセレナゾール)-3(2H)-オンヨウ化物（化合物６）
５（50mg、0.106mmol）およびトリフェニルホスフィン（278mg、1.06mmol）が入っている乾燥Kimax試験管をアルゴンでパージし、密封し、暗所に置いた。混合物を溶融物として90℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、固形の残渣をCH2Cl2（１mL）に溶解した。生成物をジエチルエーテルで粉砕し、遠心分離（3500rpmで10分間）により回収した。固形残渣をジエチルエーテルでCH2Cl2から２回以上粉砕し、遠心分離により回収した。析出物から残存溶媒を減圧除去して、粗製の６を黄色固体として得た（68mg、87％）。1H NMR (299.9 MHz, CD2Cl2) δ 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar-H), 7.86-7.34 (m, 19H, Ar-H, -P+Ph3), 6.79 (d, J = 9Hz, 2H, Ar-H), 3.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H, -O-CH2-), 3.41 (m, 2H, -CH2-P+Ph3), 2.04 (m, 2H, -O-CH2-CH2-), 1.87 (m, 2H, -CH2-CH2-P+Ph3); 31P NMR (121.4 MHz, CD2Cl2) δ 24.29; LRES+ Calcd for [C35H31NO2PSe]+: 608, 実測値：608。
５（50mg、0.106mmol）およびトリフェニルホスフィン（278mg、1.06mmol）が入っている乾燥Kimax試験管をアルゴンでパージし、密封し、暗所に置いた。混合物を溶融物として90℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、固形の残渣をCH2Cl2（１mL）に溶解した。生成物をジエチルエーテルで粉砕し、遠心分離（3500rpmで10分間）により回収した。固形残渣をジエチルエーテルでCH2Cl2から２回以上粉砕し、遠心分離により回収した。析出物から残存溶媒を減圧除去して、粗製の６を黄色固体として得た（68mg、87％）。1H NMR (299.9 MHz, CD2Cl2) δ 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar-H), 7.86-7.34 (m, 19H, Ar-H, -P+Ph3), 6.79 (d, J = 9Hz, 2H, Ar-H), 3.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H, -O-CH2-), 3.41 (m, 2H, -CH2-P+Ph3), 2.04 (m, 2H, -O-CH2-CH2-), 1.87 (m, 2H, -CH2-CH2-P+Ph3); 31P NMR (121.4 MHz, CD2Cl2) δ 24.29; LRES+ Calcd for [C35H31NO2PSe]+: 608, 実測値：608。
化合物６のミトコンドリアでの蓄積
グルタチオンペルオキシダーゼミメティックのミトコンドリアへのターゲティングが有効であること、およびこれらの化合物がミトコンドリア内膜の脂質二重層を通過できることを判定するために、単離したミトコンドリアについて化合物６を試験した。
グルタチオンペルオキシダーゼミメティックのミトコンドリアへのターゲティングが有効であること、およびこれらの化合物がミトコンドリア内膜の脂質二重層を通過できることを判定するために、単離したミトコンドリアについて化合物６を試験した。
肝臓ミトコンドリアは、雌性ウイスター（Wistar）ラットから、250mMのショ糖、10mMのTris-HCL（pH 7.4）および１mMのEGTAを含有する培地（Chappell, J.B.およびHansford, R.G., In: Subcellular components: preparation and fractionation （Birnie GD編), pp. 77-91. Butterworths, London, 1972、参照により本明細書に組み込まれる）中で、ホモジナイズし、続いて遠心分離することにより調製した。
化合物６についてのイオン選択電極は、標準的な手順（Kamo, N.ら, Journal of Membrane Biology, 49, 105-121 (1979)およびDavey, G.P.ら, Biochemical Journal, 288, 439-443 (1992)、それらは参照により本明細書に組み込まれる）により調製し、100μMの化合物６に１〜３日間浸漬することにより活性化した。
ラット肝臓ミトコンドリア（タンパク質0.5mg/ml）を、30℃の恒温チャンバー内で、ロテノン（２μg/ml）を加えた２mLのKCl培地（120mMのKCl、10mMのHEPES、pH 7.2、１mMのEGTA）に懸濁した。化合物６を、DMSO中の1.5μlのアリコートとして、１μMずつ増やしながら滴定し、化合物６を０〜５μMにわたって電極の応答を測定した。この応答は、化合物６の濃度に対して対数をとった。
ミトコンドリアを賦活化するために、呼吸基質であるコハク酸（10mM）を添加した。これらの条件は、約180mVのミトコンドリア膜電位を生じることが知られている（Burnsら, Arch Biochem Biophys, 332,60-68 (1995)；BurnsおよびMurphy, Arch Biochem Biophys, 339, 33-39 (1997)、これらは参照により本明細書に組み込まれる）。図１から判るように、ミトコンドリアの外側の化合物６の濃度は、急速に低下する。
図１から判るように、ミトコンドリアが膜電位を確立できないようにする脱カップリング剤であるFCCP（カルボニルシアニド-p-トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン）（Burnsら, 1995)（332nM）を添加して、膜電位を逃がしたところ、化合物６のミトコンドリアへの蓄積は逆戻りした。
このことから、化合物６が、ミトコンドリア膜電位により駆動されるミトコンドリアへ迅速かつ選択的に蓄積されることが示される。この蓄積は、化合物６がミトコンドリア内部に蓄積した後で脱カップリング剤FCCPを添加してミトコンドリア膜電位を逃がすことにより急速に（10秒未満で）逆戻りするので、化合物６のミトコンドリア特異的蓄積は、単にミトコンドリア膜電位によるものであり、特定の結合または共有結合性相互作用によるものではない。
グルタチオンペルオキシダーゼアッセイ
グルタチオンペルオキシダーゼミメティックの活性は、グルタチオンレダクターゼの存在下でNADPHの誘起酸化を測定することにより間接的に求めた。インキュベーションは、143mMのリン酸カリウム緩衝液、6.3mMのEDTA、pH 7.5、250μMのNADPH、１mMのGSH、50μMのエブレレンもしくは化合物６、および１Uのグルタチオンレダクターゼが入っている石英キュベット内で37℃にて行った。１mMの過酸化水素または１mMのtert-ブチルヒドロペルオキシドで反応を開始し、Shimadzu UV-2501PC型スペクトロメーターにより基準として空気を用いて340nmにて記録した。エベルセンと化合物６、グルタチオンと酸化剤の濃度を増大させながら、反応をさらに試験した。
グルタチオンペルオキシダーゼミメティックの活性は、グルタチオンレダクターゼの存在下でNADPHの誘起酸化を測定することにより間接的に求めた。インキュベーションは、143mMのリン酸カリウム緩衝液、6.3mMのEDTA、pH 7.5、250μMのNADPH、１mMのGSH、50μMのエブレレンもしくは化合物６、および１Uのグルタチオンレダクターゼが入っている石英キュベット内で37℃にて行った。１mMの過酸化水素または１mMのtert-ブチルヒドロペルオキシドで反応を開始し、Shimadzu UV-2501PC型スペクトロメーターにより基準として空気を用いて340nmにて記録した。エベルセンと化合物６、グルタチオンと酸化剤の濃度を増大させながら、反応をさらに試験した。
この間接的なグルタチオンペルオキシダーゼアッセイから、グルタチオンペルオキシダーゼミメティックを含有しない対照のインキュベート物において、過酸化水素によるGSHの基礎酸化が55±２nmolのNADPH/分になることが示される。この基礎速度は、エベルセンにより３倍速くなり、140±４nmolのNADPH/分であった。化合物６は、この基礎酸化と比較して、約２倍の増大を示し、その速度は115±４nmolのNADPH/分であった（図2a）。t-ブチルヒドロペルオキシドによるGSHの基礎酸化は29±１nmolのNADPH/分であり、これは化合物６により２倍増大し、エベルセンにより３倍増大した（データは示さず）。このNADPHの酸化は、ヒドロペルオキシド（図2b）、GSH（図2c）および化合物６もしくはエブセレン（図2d）の濃度を増大させることにより速くなる。GSHおよびペルオキシドの不在下では、反応は見られなかった。このことから、化合物６が有効なミメティックであることが確認される。
化合物６の抗酸化効果
化合物６の抗酸化効果を調べるために、ミトコンドリアまたはミトコンドリア膜をcis-パリナリン酸と共にインキュベートした。この脂肪酸蛍光団は、脂質二重層に取り込まれると、蛍光を発する。蛍光団の共役二重結合が酸化されると、蛍光は弱まり、これが脂質過酸化の指標となる。
化合物６の抗酸化効果を調べるために、ミトコンドリアまたはミトコンドリア膜をcis-パリナリン酸と共にインキュベートした。この脂肪酸蛍光団は、脂質二重層に取り込まれると、蛍光を発する。蛍光団の共役二重結合が酸化されると、蛍光は弱まり、これが脂質過酸化の指標となる。
cis-パリナリン酸酸化を測定するために、ラットの肝臓ミトコンドリア（タンパク質0.5mg/mL）を、３mLフルオロメーターキュベット内で、１μMのエブセレンもしくは化合物６（「ミトエベルセン（mitoエベルセン）」）の存在下または不在下で、100mMのKClおよび10mMのTris-HCl、pH 7.6、10mMのコハク酸、８μg/mLのロテノン、10mMの2,2’-アゾビス(アミジノプロパン)二塩酸塩（AAPH）に37℃で懸濁した。対照のインキュベートは、１μMのTPMPの存在下で行った。酸化反応は、0.5μMのcis-パリナリン酸の添加により開始させ、蛍光を測定した（λ励起＝324nm、λ発光＝413nm）。ミトコンドリア懸濁液にcis-パリナリン酸を取り込んだ対照のインキュベート物は、経時的に、自己消光のために、ゆっくりした蛍光の減衰を示した。cis-パリナリン酸酸化は、ウシの心臓ミトコンドリア膜（タンパク質0.1mg/mL）を用い、50mMのリン酸カリウム緩衝液（pH 8.0）中で、上記に記載したのと同じ条件を用いて測定した。
ミトコンドリアもしくはミトコンドリア膜の存在下では、cis-パリナリン酸は蛍光発光し、ゆっくりした自動酸化速度を示す（図３）。この基礎酸化速度は、ラジカル開始剤である脂質過酸化AAPHの存在下では急速に加速される（図3a）。ミトコンドリアでは、１μMの化合物６（「ミトエブセレン（mitoエブセレン）」）は、AAPHによるcis-パリナリン酸の酸化を抑制し、その抗酸化活性を示し、この濃度のエブセレンでは、cis-パリナリン酸を酸化から防止できなかった（図3a）。TPMPを含む対照のインキュベート物は、cis-パリナリン酸の酸化を減速させなかった（図3a）。ミトコンドリア膜を用いた同様の実験から、５μMの化合物６（「ミトエブセレン」）およびエブセレンが、cis-パリナリン酸の酸化を効果的に防止することが示された（図3b）。親油性カチオンであるTPMPは、cis-パリナリン酸の酸化に対して何の影響も及ぼさず、化合物６（‘ミトエブセレン’）およびエブセレンの抗酸化作用が確認された（図3b）。
化合物６の抗酸化作用を定量するために、ミトコンドリアを、100mMのKClおよび10mMのTris-HCl（pH 7.6）、10mMのコハク酸、８μg/mLのロテノン、50μMのFeCl2中で、ラット肝臓ミトコンドリア（タンパク質２mg /mL）と共に、１μMの化合物６もしくはエブセレンの存在下または不在下で、37℃にて15分間インキュベートした。対照のインキュベート物、１μMのTPMPおよびFeCl2だけの存在下で行った。次に、0.8mLのアリコートを、0.1％のブチル化ヒドロキシトルエン、200μLの１％チオバルビツル酸および200μLの35％ HClO4と混合し、100℃で15分間加熱し、３mLの水で希釈し、３mLのn-ブタノール中に抽出した。TBARS（チオバルビツル酸関連種）は、プレートリーダーで蛍光測定し（λ励起＝515 nm、λ発光＝553 nm）、上記のように処理した1,1,3,3-テトラエトキシプロパンの標準溶液と比較することによりMDAのナノモルで表わし、MDAの蓄積を脂質過酸化の指標として測定した。
ミトコンドリアを１μMの化合物６（「ミトエブセレン」）と共にインキュベートすると、MDAの蓄積が抑制された（図3c）。１μMのTPMPを含む対照のインキュベート物は、MDAの蓄積を抑制せず、化合物６の抗酸化作用がそのエブセレンセレノール部分によるものであることが確認された（図3c）。
Claims (16)
- グルタチオンペルオキシダーゼミメティックである抗酸化部分に共有結合している親油性カチオン部分を含む化合物。
- グルタチオンペルオキシダーゼミメティック部分が少なくとも１個のセレン原子を含む、請求項１に記載の化合物。
- グルタチオンペルオキシダーゼミメティック部分が、ベンズイソセレナゾロン、ジアリールジセレニドおよびジアリールセレニドからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
- グルタチオンペルオキシダーゼミメティック部分が、
- 親油性カチオン部分が、アンモニウムカチオン；ホスホニウムカチオン；アルソニウムカチオン；ローダミン123；JC-1；N,N’-ビス(2-エチル-1,3-ドキシレン)クリプトシアニン；ピロニンY；o-トルイジンブルー；カルコゲンピリリウム；およびベンゾ(a)フェノキサジニウムからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- 親油性カチオン部分がトリベンジルまたはトリフェニルで置換されているアンモニウムまたはホスホニウムカチオンである、請求項５に記載の化合物。
- 親油性カチオン部分がトリフェニルホスホニウムである請求項６に記載の化合物。
- 式：
を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 - 連結基が、場合によりグルタチオンペルオキシダーゼミメティック部分の末端にO、SまたはNHを含む、１〜30個の炭素原子を有するアルキレン基であり、かつ、場合により、ヒドロキシ、チオ、アミノ、カルボキシ、アミドおよび糖もしくは糖誘導体から誘導される基から選択される基で置換されている、請求項８に記載の化合物。
- Zが薬学的に許容されるアニオンである、請求項８または９に記載の化合物。
- 式：
- 式：
である、請求項１１に記載の化合物。 - ヒトまたは動物の身体の治療方法において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
- 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 酸化ストレスの軽減により改善される症状の治療において使用するための医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 酸化ストレスの軽減により改善される症状が、パーキンソン病、フリートライヒ運動失調、ウィルソン病、mtDNA病、糖尿病、運動ニューロン病、炎症、ならびに卒中、心臓発作、臓器移植および手術における虚血再灌流組織障害から選択される、請求項１５に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/217,022 US6984636B2 (en) | 2002-08-12 | 2002-08-12 | Mitochondrially targeted antioxidants |
| CA002397684A CA2397684A1 (en) | 2002-08-12 | 2002-08-12 | Mitochondrially targeted antioxidants |
| PCT/GB2003/003386 WO2004014927A1 (en) | 2002-08-12 | 2003-08-05 | Mitochondrially targeted antioxidants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005535696A true JP2005535696A (ja) | 2005-11-24 |
Family
ID=31716507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004527016A Pending JP2005535696A (ja) | 2002-08-12 | 2003-08-05 | ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6984636B2 (ja) |
| EP (1) | EP1534720A1 (ja) |
| JP (1) | JP2005535696A (ja) |
| AU (1) | AU2003252974A1 (ja) |
| CA (1) | CA2397684A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ538371A (ja) |
| WO (1) | WO2004014927A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011516483A (ja) * | 2008-04-01 | 2011-05-26 | アントイポデアン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | スキンケア用組成物及び方法 |
| JP2014527029A (ja) * | 2011-06-28 | 2014-10-09 | ネステク ソシエテ アノニム | 酸化ストレスの低減におけるｄｈａ及びｅｐａ |
| KR101580251B1 (ko) * | 2015-04-14 | 2015-12-29 | 가톨릭대학교 산학협력단 | Tpp-pcl-tpp 고분자 및 상기 고분자를 이용한 미토콘드리아 표적 나노약물전달용 조성물 |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7888334B2 (en) | 2003-08-22 | 2011-02-15 | Antipodean Pharmaceuticals, Inc. | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants |
| US7888335B2 (en) * | 2003-08-22 | 2011-02-15 | Antipodean Pharmaceuticals, Inc. | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants |
| US20070026090A1 (en) * | 2003-09-05 | 2007-02-01 | Oren Tirosh | Treatment and prevention of inflammatory disease and mitochondrial dysfunction with high dose selenium |
| EP1755579A4 (en) * | 2004-05-24 | 2009-06-10 | Univ New York | METHOD FOR TREATING OR PREVENTING PATHOLOGICAL EFFECTS OF AN ACUTE INCREASE OF HYPERGLYCEMIA AND / OR ACUTE INCREASE IN FREE FATTY ACID FLUID |
| US9737511B2 (en) * | 2004-05-24 | 2017-08-22 | Geoffrey C. GURTNER | Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux |
| SE528432C2 (sv) * | 2004-11-05 | 2006-11-14 | Seco Tools Ab | Med aluminiumoxid belagt skärverktygsskär samt metod för att framställa detta |
| SE528430C2 (sv) * | 2004-11-05 | 2006-11-14 | Seco Tools Ab | Med aluminiumoxid belagt skärverktygsskär samt metod att framställa detta |
| RU2318500C2 (ru) * | 2005-10-18 | 2008-03-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология" | Способ воздействия на организм путем адресной доставки биологически активных веществ в митохондрии, фармацевтическая композиция для его осуществления и соединение, применяемое для этой цели |
| KR100801057B1 (ko) * | 2006-07-18 | 2008-02-04 | 삼성전자주식회사 | 컬러 보정 블럭을 구비하는 ｃｍｏｓ 이미지 센서 및 그이미지 센싱 방법 |
| DK2066680T3 (da) * | 2006-09-28 | 2012-10-22 | Medical Res Council | Triphenylphosphoniumthionitrit-nitrogenoxiddonorer |
| US9045505B2 (en) | 2006-09-28 | 2015-06-02 | University Of Otago | Nitric oxide donors |
| EA200900582A1 (ru) | 2006-10-20 | 2009-08-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология" | Фармацевтические композиции для профилактики и лечения глазных патологий |
| EP2095713A1 (en) | 2006-10-20 | 2009-09-02 | Limited Liability Company "Mitotechnology" | Composition for regenerating and stimulating growth of plants and for adapting plants to different stress factors |
| WO2008094061A1 (fr) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Limited Liability Company 'mitotechnology' | Compositions pharmaceutiques et cosmétiques servant à accélérer le processus de cicatrisation de plaies et autres lésions superficielles |
| WO2008094062A1 (fr) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Limited Liability Company 'mitotechnology' | Compositions pharmaceutiques servant à la prévention et au traitement de maladies oncologiques |
| EA201000142A1 (ru) | 2007-04-11 | 2010-04-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология" | Композиция, замедляющая старение и увеличивающая продолжительность жизни организма, и ее применение |
| US8518915B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-08-27 | Mitotech Sa | Use of mitochondrially-addressed compounds for preventing and treating cardiovascular diseases |
| US8987245B2 (en) | 2008-04-02 | 2015-03-24 | Jonathan R. Brestoff Parker | Composition and method for affecting obesity and related conditions |
| US8598150B1 (en) | 2008-04-02 | 2013-12-03 | Jonathan R. Brestoff | Composition and method for affecting obesity and related conditions |
| US10098857B2 (en) | 2008-10-10 | 2018-10-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Topical and transdermal delivery of HIF-1 modulators to prevent and treat chronic wounds |
| WO2010056145A1 (ru) | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология" | Способ умеренного повышения протонной проводимости биологических мембран при помощи митохондриально- адресованных делокализованных катионов |
| ES2527791T3 (es) | 2009-06-10 | 2015-01-29 | Mitotech Sa | Composición farmacéutica para su uso en oftalmología médica y veterinaria |
| AU2009355359B2 (en) | 2009-11-13 | 2016-11-10 | Mitotech S.A. | Pharmaceutical substances on the basis of mitochondrially addressed antioxidants |
| RU2527519C2 (ru) * | 2010-06-24 | 2014-09-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотех" | Мягкие катионные митохондриальные разобщители |
| JP6448366B2 (ja) | 2011-06-03 | 2019-01-09 | ミトテック ソシエテ アノニム | ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤の経口製剤ならびにそれらの調製および使用 |
| EP2891661B1 (en) * | 2012-08-31 | 2019-01-16 | University-Industry Cooperation Group of Kyung Hee University | Mitochondrial targeting peptide |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| CN111423395A (zh) | 2015-12-14 | 2020-07-17 | 杭州健昵福生物科技有限公司 | 一种具有药物活性的1，3，4-硒二唑类化合物 |
| CN109071444A (zh) | 2016-03-16 | 2018-12-21 | 拜耳作物科学股份公司 | 作为农药和植物保护剂的n-(氰苄基)-6-(环丙基-羰基氨基)-4-(苯基)-吡啶-2-羧酰胺衍生物及相关化合物 |
| WO2019055490A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | PACKAGING OF IRRADIED FABRIC FOR FAT GREETING RETENTION |
| CN108484528B (zh) * | 2018-05-10 | 2019-10-01 | 河南科技大学 | 具有抗氧化自由基活性的有机硒类化合物及其合成方法和应用 |
| KR102267495B1 (ko) | 2019-08-07 | 2021-06-22 | 연세대학교 산학협력단 | 미토콘드리아 타겟팅용 폴리펩타이드 및 그 용도 |
| EP4210695A1 (en) | 2020-09-09 | 2023-07-19 | Social Profit Network | Methods and compositions for delivery of biotin to mitochondria |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05117126A (ja) * | 1991-10-25 | 1993-05-14 | Pola Chem Ind Inc | 化粧料 |
| JPH10330355A (ja) * | 1996-12-27 | 1998-12-15 | Oxis Isle Of Man Ltd | 芳香族ジセレニド及びセレノスルフィド、それらの製造法及び使用、新規治療での使用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL109539A0 (en) * | 1994-05-03 | 1994-08-26 | Yissum Res Dev Co | Substained-release pharmaceutical system for the delivery of antioxidants |
| US6214817B1 (en) * | 1997-06-20 | 2001-04-10 | Monsanto Company | Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity |
| US6180620B1 (en) * | 1997-06-20 | 2001-01-30 | G.D. Searle & Co. | Analgesic methods using synthetic catalysts for the dismutation of superoxide radicals |
| US6331532B1 (en) | 1998-11-25 | 2001-12-18 | University Of Otago | Mitochondrially targeted antioxidants |
| JP4590523B2 (ja) | 1997-11-25 | 2010-12-01 | アンティポディーン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤 |
| WO2003010154A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
-
2002
- 2002-08-12 CA CA002397684A patent/CA2397684A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-12 US US10/217,022 patent/US6984636B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-05 JP JP2004527016A patent/JP2005535696A/ja active Pending
- 2003-08-05 NZ NZ538371A patent/NZ538371A/en unknown
- 2003-08-05 EP EP03784246A patent/EP1534720A1/en not_active Ceased
- 2003-08-05 AU AU2003252974A patent/AU2003252974A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-05 WO PCT/GB2003/003386 patent/WO2004014927A1/en active Application Filing
-
2005
- 2005-02-11 US US11/056,978 patent/US7109189B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05117126A (ja) * | 1991-10-25 | 1993-05-14 | Pola Chem Ind Inc | 化粧料 |
| JPH10330355A (ja) * | 1996-12-27 | 1998-12-15 | Oxis Isle Of Man Ltd | 芳香族ジセレニド及びセレノスルフィド、それらの製造法及び使用、新規治療での使用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6009039867, ＯＳＡＪＤＡ，Ｍ． ｅｔ ａｌ, "Ｂｉｓｂｅｎｚｉｓｏｓｅｌｅｎａｚｏｌ−３（２Ｈ）−ｏｎｅｓ， ａ ｎｅｗ ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｅｂｓｅｌｅｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ", Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 2001, Ｖｏｌ．７５， Ｎｏ．６, ｐ．８２３−８３０ * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011516483A (ja) * | 2008-04-01 | 2011-05-26 | アントイポデアン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | スキンケア用組成物及び方法 |
| JP2014527029A (ja) * | 2011-06-28 | 2014-10-09 | ネステク ソシエテ アノニム | 酸化ストレスの低減におけるｄｈａ及びｅｐａ |
| KR101580251B1 (ko) * | 2015-04-14 | 2015-12-29 | 가톨릭대학교 산학협력단 | Tpp-pcl-tpp 고분자 및 상기 고분자를 이용한 미토콘드리아 표적 나노약물전달용 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040029851A1 (en) | 2004-02-12 |
| US20050227957A1 (en) | 2005-10-13 |
| AU2003252974A1 (en) | 2004-02-25 |
| NZ538371A (en) | 2006-09-29 |
| US7109189B2 (en) | 2006-09-19 |
| US6984636B2 (en) | 2006-01-10 |
| EP1534720A1 (en) | 2005-06-01 |
| WO2004014927A1 (en) | 2004-02-19 |
| CA2397684A1 (en) | 2004-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005535696A (ja) | ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤 | |
| JP5380069B2 (ja) | フラボノイド化合物およびその使用 | |
| CA1261837A (fr) | Derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands | |
| CA2626305A1 (en) | Method of acting upon organism by targeted delivery of biologicaly active substances into m itochondria, pharmaceutical composition for carrying out said method, and compound usedfor the purpose | |
| EP1003760B1 (en) | Prodrugs and conjugates of selenium containing compounds and use thereof | |
| CN109640983A (zh) | 醛捕获化合物和其用途 | |
| KR20070018766A (ko) | 미토콘드리아 표적화 산화방지제로서 사용되는 미토퀴논유도체 | |
| WO2005112915A2 (en) | Decrease in oxidative stress status through the administration of natural products and pharmaceutical drugs | |
| US7888334B2 (en) | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants | |
| EP0087378B1 (fr) | Ethers-oximes d'alcoylaminoalcools comme médicaments, produits nouveaux et procédés pour leur préparation | |
| JP4668411B2 (ja) | キレート化剤の親油性ジエステル | |
| Tiwari et al. | Synthesis and antifilarial evaluation of N1, N n-xylofuranosylated diaminoalkanes | |
| JP2018515475A (ja) | 代謝的にプログラムされた金属キレーターおよびその使用 | |
| EP0755917B1 (fr) | Dérivés de N,N'-di(aralkyl) N,N'-di(Carboxyalkyl) alkylène diamine, et de N-(aralkyl) N'-(carboxyalkyl) N,N'-di(carboxyalkyl) alkylène diamine et de N, N"-di(aralkyl)N,N',N"-tri(carboxyalkyl)dialkylène triamine et utilisation en pharmacie et en cosmétique | |
| WO2006136714A1 (fr) | Nouveaux composes de la famille des iminosucres, leurs utilisations pour le traitement de maladies lysosomales, ainsi que leur procede de preparation | |
| CA2494173A1 (en) | Mitochondrially targeted antioxidants | |
| JP2015506940A (ja) | 皮膚傷害を防止または修復する薬剤 | |
| RU2566757C2 (ru) | Арилфторфосфатные ингибиторы кишечного апикального мембранного натрий/фосфатного котранспорта | |
| JP4541879B2 (ja) | ケイ皮酸二量体、その製造方法及び退行性脳疾患治療のためのその用途 | |
| KR20010012764A (ko) | 2,3-디히드로벤조푸란 유도체 | |
| EP0042348A1 (fr) | Dérivés de l'olivacine et leur application thérapeutique | |
| FR2470110A1 (fr) | Derives de la decrapenylamine, leurs sels acides d'addition et composition pharmaceutique renfermant ces produits | |
| HU200987B (en) | Process for production of derivatives of gem-dihalogene-1,8-diamin-4-aza-octane and medical compositions containing them | |
| US20070244076A1 (en) | Site and Rate Selective Prodrug Formulations of D609 with Antioxidant and Anticancer Activity | |
| JP2574052B2 (ja) | アスコルビン酸誘導体、その製法およびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060623 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090811 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091104 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091111 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091207 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091214 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100427 |