JP2005533082A - 近視の治療のためのgaba−cレセプターアンタゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、近視の処置のための医薬の製造における、GABA−C−アンタゴニストの使用に関する。
Description
本発明は、近視の治療のための医薬の製造におけるGABA−C−アンタゴニストの使用、および有効量のGABA−C−アンタゴニストを、治療を必要とする患者に投与することを含む、近視を処置する方法に関する。
本明細書での使用において、近視の処置は、特に眼の異常な軸方向増殖(axial growth)の抑制、より特には近視(近眼)の発症の抑制、特に近視の発症の抑制および/または予防を意味する。
US5,385,939(Laties & Stone)は、GABA−Bアンタゴニストである2−ヒドロキシ−サクロフェンを有効量で投与することを含む、動物の眼の軸方向増殖を抑制する方法を記載している。ファクロフェン、5−アミノ吉草酸、3−アミノプロピル(ジエトキシメチル)ホスフィン酸、3−アミノプロピル(n−ヘキシル)ホスフィン酸および3−アミノプロピルホスホン酸のような他のGABA−B−アンタゴニスが、適当なGABA−B−アンタゴニストとして特記されている。
US5,627,169は、視覚過程において重要な役割を担い得る選択的GABA−RHOレセプターアンタゴニスト、すなわちTPMPAを記載している。
驚くべきことに、本発明により、TPMPAのようなGABA−Cレセプターアンタゴニストが、近視の処置に有効な効果を有することが判明した。
したがって、本発明の一つの態様において、有効量のGABA−Cレセプターアンタゴニストを個体に投与する段階を含む、処置を必要とする個体における近視を処置する方法を提供する。
本発明はまた近視の処置のための医薬の製造におけるGABA−Cレセプターアンタゴニストの使用に関する。
本発明の好ましい態様において、GABA−Cレセプターアンタゴニストは、好ましくは、GABA−Bから選択されるレセプターに関するいかなる効果も実質的に不活性であるべきである。
他の好ましい態様において、GABA−Cレセプターアンタゴニストは、GABA−AおよびGABA−Bから選択されるレセプターに関するいかなる効果も実質的に不活性であるべきである。
本明細書での使用において、実質的に不活性なる用語は、IC50値が典型的に50μモル以上、好ましくは100μモル以上、より好ましくは250μモル以上、特には500μモル以上であることを意味する。
本明細書での使用において、GABA−Cレセプターアンタゴニストは、典型的に40μモル未満、好ましくは10μモル未満、より好ましくは1μモル未満、および、特に1−0.0001μモル、より特には0.1−0.001μモルの範囲のIC50値を有する。
近視の処置に適したGABA−Cアンタゴニストは、例えば、一般式Iまたは一般式II
〔式中、
Xは水素、所望によりハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、またはヒドロキシアルキル基であり、
Yは水素、ハロゲン、または所望によりハロゲン、ニトリルもしくはNO2で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアシル基である。〕
で示される。
Xは水素、所望によりハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、またはヒドロキシアルキル基であり、
Yは水素、ハロゲン、または所望によりハロゲン、ニトリルもしくはNO2で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアシル基である。〕
で示される。
一般式Iにおいて、Yはまた所望によりハロゲン、ニトリルまたはNO2で置換されていてもよいアルコキシ基であり得る。
アルキルは20個までの炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキルは、好ましくは8個までの炭素原子、特に4個までの炭素原子、より特には2個までの炭素原子を含む低級アルキルである。適当な例は、ドデシル、オクチル、ヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル、メチル、2−プロピル、2−ブチルおよび3−ペンチルを含む。
アルケニルは2個から20個までの炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得る。アルケニルは、特に、2個から8個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素原子、より特に2個から4個の炭素原子を含む低級アルケニルである。アルケニルの例は、ビニル、アリル、1−プロペン−2−イル、1−ブテン−2−または−3−または−4−イル、2−ブテン−3−イル、ならびにペンテニル、ヘキセニルおよびオクテニルの異性体である。
アルキニルは2個から20個までの炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキニルは、特に、2個から8個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素原子、特には2個から4個の炭素原子を含む低級アルキニルである。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、1−ブチン−1−、−3−または−4−イル、ならびにペンチニル、ヘキシニルおよびオクチニルの異性体である。
ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、より特にはフッ素または塩素である。
アルコキシは20個までの炭素原子を含み、好ましくは低級アルコキシである。低級アルコキシは8個までの炭素原子、好ましくは6個までの炭素原子を含み、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシまたはヘキシルオキシである。
アシルは20個までの炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくは8個までの炭素原子、特に4個まで、より特には2個までの炭素原子を含む低級アシルであり、例えばアセチルである。
したがって、他の態様において、本発明は、特に上記の式Iおよび式IIの群から選択されるGABA−Cアンタゴニスト活性を有する化合物の、近視の処置に使用する医薬の製造における使用を提供する。
したがって、さらに別の態様において、本発明は、上記の式Iおよび式IIの群から選択される化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、近視を処置する方法を提供する。
上記の適応において、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与の形態および処置すべき状態の重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、約0.1から10mg/kg動物体重の一日投与量で、動物において十分な結果が得られることが示唆される。大型哺乳類、例えば、ヒトにおいて、示唆される一日投与量は、化合物約5から約200mg、好ましくは約10から約100mgである。投与は、簡便には1日4回までの分割投与で、または徐放性形で投与し得る。
本発明で使用する化合物は、遊離形でまたは、該化合物が塩の形成が可能である場合、薬学的に許容される塩の形で投与し得る。このような塩は、慣用の方法で製造し得、典型的に遊離化合物と同程度の活性を示す。
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、例えば、静脈内に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、経腸的に、好ましくは経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、局所的に、例えば、眼に、例えば、点眼、ジェルまたは軟膏の形で投与し得る。
したがって、他の態様において、本発明は有効量のGABA−Cアンタゴニストおよび担体を含む眼用組成物に関し、該組成物は局所的眼投与に適している。
担体は典型的には局所投与に適するものであり、例えば、水、水と0.5から5重量%のヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニル−ピロリドンを含むC1−からC7−アルカノール、植物油または鉱油のような水混和性溶媒の混合物、ならびに、例えば、セルロース誘導体(メチルセルロース、カルボキシ−メチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピル−セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのような)などの眼用使用のための他の眼用非毒性水溶性ポリマー、アクリル酸またはポリアクリル酸(ポリアクリル酸の塩またはアクリル酸エチル、ポリアクリルアミドのような)、天然産物(ゼラチン、アルギン酸、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天およびアカシアのような)、澱粉誘導体(澱粉アセテートおよびヒドロキシプロピル澱粉のような)、他の合成産物(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシドのような)、好ましくは中性カルボポールのような架橋ポリアクリル酸、またはこれらのポリマーである。
好ましい担体は、水、セルロース誘導体(メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのような)、中性カルボポールまたはこれらの混合物である。非常に好ましい担体は水である。担体の濃度は、例えば、活性成分の濃度の1から100000倍である。
Claims (10)
- 近視の処置のための医薬の製造における、GABA−Cレセプターアンタゴニストの使用。
- 該GABA−CレセプターアンタゴニストがGABA−Bレセプターに実質的に不活性である、請求項1−2のいずれかに記載の使用。
- 近視の処置が、特に眼の異常な軸方向増殖の抑制、より特には近視(近眼)の発症の抑制、特に近視の発症の抑制および/または予防を意味する、請求項1に記載の使用。
- 該GABA−Cアンタゴニストをヒトの眼に局所投与する、請求項1−4のいずれかに記載の使用。
- 有効量のGABA−C−アンタゴニストを処置を必要とする患者に投与することを含む、近視を処置する方法。
- 該GABA−Cレセプターアンタゴニストを静脈内に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、経腸的に、好ましくは経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または局所的に、例えば、眼に、例えば、点眼、ジェルまたは軟膏の形で投与する、請求項6記載の方法。
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