JP2005532405A - 融合タンパク質とサポニンアジュバントとを含む免疫原性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
−アミノ酸配列の直接的な又は中間体構造を経由した脱水、エステル化などによるカップリング、共役又は架橋によって化学的に、
−巨大分子構造中又は構造上での捕獲によるカップリングによって物理的に、
−2本の鎖の各々をコードすることができる各核酸断片を含む各組換え核酸分子の結合によって単一の連続した発現産物が最終的に産生される分子生物学的融合によって、実施することができる。
・寄生虫タンパク質:例えば、アイメリア属寄生虫の(可溶性又は内部の)酵素、又はバベシア属由来の外抗原、メロゾイト表面抗原などの可溶性感染防御抗原、
・ウイルスタンパク質:例えば、レトロウイルス由来のタンパク質;エンベロープタンパク質gp20、gp40、gp120、rev、tat又はnefタンパク質、レトロウイルス群特異抗原;ニューカッスル病ウイルス融合又は赤血球凝集素−ノイラミニダーゼタンパク質;インフルエンザウイルス赤血球凝集素又はノイラミニダーゼタンパク質;ビルナウイルスVP2;コロナウイルスのスパイク又はマトリックスタンパク質;ペスチウイルスのエンベロープタンパク質Ems、E1又はE2;ブタの生殖及び呼吸器疾患ウイルスのウイルスタンパク質、
・細菌タンパク質:毒素、付着因子、繊維タンパク質、フィムブリエ(fimbriae)タンパク質、ピラム(pilum)タンパク質、外膜タンパク質など。
・N末端:
シグナル配列などのN末端疎水性ペプチドは、メリチン(ミツバチ毒液)、ヒト組織プラスミノゲンアクチベーター(TPA)、酵母接合フェロモンアルファ因子、バキュロウイルスエンベロープ糖タンパク質gp67、仮性狂犬病ウイルスgXなどの多様なタンパク質から誘導することができる。これらのシグナル配列は、Izard&Kendall(1994、Mol.Microbiol.、13巻、765〜773ページ)、Claros等(1997、Curr.Opin.Struct.Biol.、7巻、394〜398ページ)、及びLammertyn&Anne(1998、FEMS Microbiol.Lett.、1巻、1〜10ページ)によって概説されている。
内部疎水性ペプチド配列は、例えば、膜貫通領域(TMR)である。これらは、タンパク質のN末端又はC末端の近くに位置することができるが、例えば、膜貫通セグメントを含むタンパク質の場合にはさらに内部に位置することができる。例えば、麻疹ウイルス赤血球凝集素−ノイラミニダーゼから得られる膜アンカー、「7回膜貫通ドメイン」受容体のような膜貫通シグナル伝達受容体、膜チャネル、細胞の細孔及びポンプなどである。このようなシグナルは、Goder&Spiess(2001、FEBS Lett.、31巻、87〜93ページ)、von Heijne&Manoil(1990、Protein Eng.、4巻、109〜112ページ)、及びAlberts等、Molecular Biology of the Cell(2002、Garland Science publ.、ISBN:0815340729)のような一般テキストに概説されている。
C末端疎水性ペプチドは、例えば、ヒトCD14(単球分化抗原(NCBIタンパク質データベース受託番号P08571)、ニワトリTGF−β神経栄養因子受容体1(NCBI受託番号O13156)、及びサッカロミセス セレビシエ(Sacharomyces cerevisiae)細胞壁タンパク質1(表1及び図1参照)のC末端由来の、例えば、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカーシグナルである。このようなGPIアンカーの諸特性は、P.Englund(1993、Ann.Rev.BioChem.、62巻、121〜138ページ)及びChatterjee&Mayor(2001、Cell.Mol.Life Sci.、58巻、1969〜1987ページ)によって概説されている。
サポニンアジュバントを、このような局所的反応の徴候があまり発生しない低濃度の遊離した形で使用できることが本発明の利点の1つである。
実施例
Bd37 cDNA:
寄生虫バベシア ダイバージェンス(B.divergens)、Rouen 1987系統に由来するBd37遺伝子の単離及びクローニングは、欧州特許第1050541号、実施例1に広範に記載されている。手短に述べると、バベシア ダイバージェンス(B.divergens)、Rouen 1987系統に感染したヒト赤血球のmRNAからcDNA発現ライブラリを調製した。このライブラリを、抗Bd37ポリクローナル抗血清を用いてスクリーニングした。陽性クローンから、挿入断片を回収し、サブクローニングしてプラスミドpBK−CMV−Bd37を作製した。
pBK−CMV−Bd37プラスミド(欧州特許第1050541号、実施例1)をテンプレートとして使用して、プライマーpQEUp及びpQEDown(表2参照)を用いて、94℃1分間、55℃1分間及び72℃1分間の20サイクルで、各dNTP200μM、各プライマー200nM、TurboPfu(商標)ポリメラーゼ酵素(Stratagene)2.5Uを用いて、最終体積50μlで、N末端又はC末端疎水性配列Bd37挿入断片を含まないBd37遺伝子の中心部を増幅した。所望の収率に応じてテンプレートDNAを50ng〜1μgの量で使用した。
上記6xHis−Bd37−コア構築体と類似した手順によってpQE−His−GSTを作製した。プラスミドpGEX 4T1(商標)(Amersham biosciences)をプライマーpQEGSTUp及びpQEGSTDown(表2参照)のテンプレートとして使用した。こうして、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ遺伝子を増幅した。PCR産物をゲル精製し、BamHI及びHindIIIで消化し、消化された脱リン酸化pQE−30ベクターに連結した。こうして、6xヒスチジンポリペプチドとGSTペプチドをインフレームで融合させた。
3ラウンドのPCR後に6xHis−Bd37−DAFタンパク質をコードするDNA断片を構築した。第1ラウンドでは、pBK−CMV−Bd37プラスミドをプライマーT3及びBd37recursUp(表2参照)用テンプレートとして使用した。得られたPCR産物をゲル精製し、第2ラウンドのPCR用テンプレートとして使用した。プライマーBd37recursEnd 50nMと、プライマーT3及びBd37DAFcの各400nMとを用いてPCR産物100ngを増幅した。得られたPCR産物は、その未変性N末端疎水性配列、及びDAF C末端疎水性領域のC末端融合を有するBd37コアを含んでいた。このPCR産物をゲル精製し、1mM ATPを含む増幅緩衝剤中にて72℃で30分間Taqポリメラーゼ(Sigma)とともにインキュベーションして3’デオキシアデノシンオーバーハングを付け、次いで、TOPO TA(商標)クローニングキット(invitrogen)を用いてプラスミドpCR−II(Invitrogen)にクローン化した。最後に、この構築体をプライマーpQEUp及びpQEBd37DAF用テンプレートとして使用して、BamHI及びHindIII制限酵素切断部位を導入し、N末端シグナル配列を除去した。この断片を、上述したように、消化された脱リン酸化pQE−30ベクターにクローン化した。Big Dyeターミネーター法を用いたGenome Express S.A.(Meylan、France)によって実施されるDNA配列決定によって、完成した構築体を検証した。得られた挿入断片は、N末端が6xHisに融合し、C末端がDAF−C末端疎水性領域に融合したBd37−コアを含んでいた。
上で概説したのと類似の手順を用いて、GSTペプチドとBd37コアポリペプチドのインフレーム融合体を発現可能なプラスミドを構築した。このために、pBK−CMV−Bd37プラスミドをプライマーpQEUp及びpQE70N用テンプレートとして使用した。これらのプライマーによって、インフレームBamHI制限酵素切断部位を有する増幅断片が得られる。PCR産物をBamHIで消化し、BamHI消化された脱リン酸化pGEXベクターに連結した。(溶解緩衝剤が1mg/mlリゾチーム及び1%v/v TX−100を含有するPBSであり、洗浄緩衝剤が溶解緩衝剤と同じであり、45mMグルタチオン(Sigma)を含有する50mM Tris、pH=8で溶出させる以外は)上述したように、ライゲーション産物をJM109細胞に形質移入し、細胞を培養し、pGEX−GST−Bd37プラスミドを単離し、タンパク質ミニ発現法によって組換えタンパク質発現を確認した。
細菌タンパク質発現:
細菌形質移入(Bacterial transfection):
各組換えタンパク質を発現させるために、エシェリキア コリ(E.coli)の終夜前培養物(overnight preculture)をエレクトロポレーションによって形質移入した。pQEプラスミド中の構築体をエシェリキア コリ(E.coli)系統M15[pREP4](Qiagen)に形質移入し、pGEX−GST−Bd37プラスミドをエシェリキア コリ(E.coli)BL 21(Amersham biosciences)に形質移入した。GenePulser II(商標)(Bio−Rad)の原核生物モジュールを用いて、272mMグルコース、5mM MgCl2及び10%(v/v)グリセリンの水溶液のエレクトロポレーション媒体の1mmキュベット(Bio−Rad)中でエレクトロポレーションを実施した。電気パルスを1.5kV、200Ω、25μFに設定した。次に、細胞をSOC培地中で37℃で1時間インキュベートし、アンピシリン含有LB寒天板に蒔いた。翌日、JetQuickミニプレップキット(Q−Bio−Gene)を用いたプラスミド−ミニプレップによって個々のコロニーが正しいプラスミドを含んでいるかを検査し、これらのいくつかについて、上述したように、所望のrecタンパク質を正確に発現しているかどうかをタンパク質ミニ発現によって試験した。
pQE構築体:
異なるpQEプラスミド構築体を含むエシェリキア コリ(E.coli)M15[pRE4]細胞の各々を、100μgアンピシリン、25μg/mlカナマイシン及び0.01%v/v消泡剤209(Sigma)を含有する37℃のLB培地中で終夜培養した。翌朝、新しい培地で培養物を1:10希釈し、さらに1時間培養した。次いで、1mM IPTGを添加して挿入断片の発現を誘導した。培養をさらに4時間続けた。次に、細胞を遠心分離(4000xg、20分間)してペレット化し、1%v/v Triton X−100(商標)、1mg/mlリゾシーム(lysosyme)及び1mMフェニルメチル−スルホニルフルオライド(PMSF)(Sigma)を含有するHisタグ溶解緩衝剤に再懸濁させた。使用するまで溶解物を−80℃で保存した。
pGEXプラスミド構築体を含有するエシェリキア コリ(E.coli)BL21細胞の各々を、100μgアンピシリン及び0.01%v/v消泡剤209(Sigma)を含有する37℃のLB培地中で終夜培養した。培養物を新しい培地で1:10希釈し、培養を1時間続けた。0.1mM IPTGを添加してタンパク質発現を誘導し、培養をさらに3時間続けた。上述したように、細胞をペレット化し、1%v/v Triton X−100(商標)、1mg/mlリゾシーム及び1mM PMSFを含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)に再懸濁させた。上述したように、溶解物を−80℃で保存し、解凍し、DNAse Iと混合し、超音波処理し、遠心分離した。グルタチオン−セファロースビーズ(Sigma)を用いて上清を精製した。PBS/1%TX−100(商標)でビーズを洗浄し、50mM Tris(pH 8)と45mMグルタチオン(Sigma)を含有する緩衝剤でrecタンパク質を溶出させた。
可溶性寄生虫抗原(SPA)は、バベシア ダイバージェンス(B.divergens)に感染した赤血球培養物の培養上清である。Carcy等によって述べられた(1995、Infect.Imm.63巻、811〜817ページ)。Bd37疎水性末端領域の切断のコンピュータ予測に基づいて、このSPA体は、組換え構築体に使用されるBd37−コアポリペプチドよりもN末端側がわずかに大きいBd37−コアポリペプチドを含む。これは、Asn−20からSer−316までのBd37タンパク質からなると予測される。また、赤血球と細菌宿主細胞の翻訳後プロセシングに違いがあってもよい。
実験ワクチン:
クーマシーを利用したタンパク質アッセイキット(Pierce)を用いて、精製された細菌発現recタンパク質を標準試料とともに分光測定によって定量した。次いで、RPMI体積250μl中で最終タンパク質濃度が1μgになるように無血清RPMI培地で細菌発現recタンパク質を希釈して、(12匹のスナネズミに十分な)ワクチン3mlを調製した。
recタンパク質ワクチンの各々を、1つの檻の中で飼育した8〜9週齡の10匹のスナネズミ(Meriones unguiculatus)のグループに投与した。個体識別のために各動物に印をつけた。250μlを3週間隔で2回皮下注射した。
これらのワクチン接種負荷実験によれば、Bd37−コアに融合した異種疎水性配列が存在することによって、Quil A中のこの融合タンパク質は、10匹の非ワクチン接種動物のうち9匹を死亡させる過酷な異種攻撃感染に対して10匹の動物のうち9匹を救うことができる。Quit A中の対照融合タンパク質や非融合Bd37−コアポリペプチドのワクチンでは防御作用はほどんど認められなかった。Quil A中の「未変性Bd37−コア」ポリペプチド(SPA)によるワクチン接種では中程度の防御作用が誘導された。
疎水性C末端融合を有するAIV HA5遺伝子の構築:
トリインフルエンザウイルス(AIV)系統A/ヒヨコ/イタリア/8/98(H5N2)に由来するHA5遺伝子をcDNAとして利用可能であった。バキュロウイルス発現系Bac−2−Bac(商標)(invitrogen)のpFastbac1ベクターにこれをクローン化した。次に、この構築体をClaI及びRsrII制限酵素で消化して、C末端の42個のアミノ酸を含む断片をHA5遺伝子から除去し、それによって、対応するH5タンパク質の膜貫通領域の完全なコード領域を欠失させた。
製造者(Invitrogen)の指示に従って、プラスミドpFastBacHA5から組換えバキュロウイルスを生成させた。発現に使用した細胞はSf9及びSf158細胞であった。これらを100及び250ml Belicoマイクロキャリアスピナーフラスコ中で培養した。使用した培地は、無血清培地CCM3(商標)(Hyclone)及びSF900−II(商標)(invitrogen)であった。細胞をm.o.i.0.1〜0.5で感染させ、3〜4日間培養した。感染昆虫細胞を収集し、免疫蛍光及びウエスタンブロット法によってH5タンパク質の有無を試験した。
ヒヨコにQuil A中のHA5−Bd37タンパク質含有昆虫細胞を接種し、セロコンバージョンを測定する。このために、隔離飼育器に入れた15匹の3週齢SPF白色レグホーンヒヨコの足に(HA5−Bd37 5g/用量を含む)HA5−Bd37/QuilAワクチン0.25mlを筋肉内注射する。ワクチン接種から3、4及び5週後に血液試料を抜き取る。凝固血液から血清を収集し、56℃で不活化し、標準H5−抗体Elisaを用いてH5抗体を検査する。
Claims (14)
- 融合タンパク質が、コアポリペプチドのN末端及び/又はC末端に融合する異種疎水性ペプチドを含み、前記コアポリペプチドが少なくとも1個の防御エピトープを含み、サポニンアジュバントが遊離型であることを特徴とする、融合タンパク質とサポニンアジュバントとを含む免疫原性組成物。
- 前記コアポリペプチドがアピコンプレックス門生物のタンパク質成分であることを特徴とする請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 前記コアポリペプチドがピロプラズマ目又はコクシジウム亜綱の生物のタンパク質成分であることを特徴とする請求項2に記載の免疫原性組成物。
- 前記コアポリペプチドがアイメリア属又はバベシア属の生物のタンパク質成分であることを特徴とする請求項3に記載の免疫原性組成物。
- 前記異種疎水性ペプチドがN末端の疎水性配列に由来することを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記異種疎水性ペプチドが内部の疎水性配列に由来することを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記異種疎水性ペプチドがC末端疎水性配列に由来することを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記C末端疎水性配列が崩壊促進因子(DAF)に由来することを特徴とする請求項7に記載の免疫原性組成物。
- 前記サポニンアジュバントがキラヤサポニンであることを特徴とする請求項1から8のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の免疫原性組成物と薬剤として許容される担体とを含むことを特徴とするワクチン。
- 少なくとも1個の追加の免疫活性成分を含むことを特徴とする請求項10に記載のワクチン。
- 凍結乾燥型であることを特徴とする請求項10又は11のいずれか一項に記載のワクチン。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の免疫原性組成物と薬剤として許容される担体とを混合することを含むことを特徴とする請求項10に記載のワクチンの調製方法。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の免疫原性組成物のワクチン製造への使用。
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