JP2005528910A - T細胞レセプターcdr3配列および検出のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症(MS))の処置の分野に関する。より詳細には、本発明は、一部のMS患者で見出されるT細胞レセプター核酸およびT細胞レセプターペプチド、ならびにこの配列を検出するための方法に関する。さらに、本発明は、自己免疫疾患(例えば、MS)の処置のためのT細胞レセプターペプチド配列の使用に関する。
細胞傷害性Tリンパ球またはTヘルパー細胞上のT細胞レセプター(TCR)と、抗原提示細胞(APC)上のMHC/ペプチド複合体とによって形成される細胞間認識複合体は、個々の生物内でのT細胞レパートリーの発達(ポジティブ選択;ネガティブ選択;末梢の生存)の間、ならびに適応免疫応答の制御(Tヘルパー)およびエフェクター段階(Tキラー)の間の両方でTCRを活性化する、細胞−細胞遭遇の多様なセットにおける共通の認識成分である。
本発明の理解を助けるために、いくつかの用語が以下で定義される。
MBPの83−99免疫優性エピトープを認識するMBP反応性T細胞の20個のCDR3配列のセットを、Genbankから選択した。20個の配列のいずれかが共通に発現されたかどうかを決定するために、40人のMS患者および15人のコントロール個体由来の末梢血リンパ球標本を、その全体が本明細書中に参考として援用される米国特許第6,303,314号(Zhang)に記載されているRT−PCR検出に基づく2段階RT−PCRおよびプライマーを使用してスクリーニングした。
抗MBP反応性T細胞レセプターモノクローナル抗体を産生するハイブリッド細胞株を調製するための手順は、BALB/cマウスの骨髄腫細胞と、特定のMBP反応性T細胞レセプタータンパク質由来のペプチドモチーフで初回免疫されたBALB/cマウスの脾臓細胞との融合を含む。
特定のMBP反応性T細胞レセプター由来のペプチドモチーフは、精製された組換えT細胞レセプターから、またはペプチド合成によって、単離され得る。このペプチドモチーフは、95%を超える純度まで精製され、そしてフロイント完全なアジュバント中に乳化した約30μgの皮下投与により成体BALB/c雄性マウスまたはC57B46雄性マウスを免疫するために用いられる。このマウスを、2週間後に、皮下に与えられた不完全アジュバント中のペプチドモチーフのさらなる接種により再度免疫した。さらに2〜6週間後に、20〜40μgのペプチドモチーフを静脈内投与し、そして2〜4日後に、マウスを屠殺し、そして脾臓細胞懸濁液を、Gefterら,Somatic Cell Genetics 3:231,1977によって教示される様式で調製する。赤血球を、NH4Cl(0.83%)中で40℃にて15分間のインキュベーションで溶解する。得られる細胞懸濁液を、熱不活化仔ウシ血清による遠心分離(800×g)、続いてタンパク質を含まない媒体(RRMI 1640、7.5mMのHEPESによって緩衝化、pH 7.2)中での遠心分離によって洗浄する。
Yeltonら,Curr.Top.Microbiol.Immunal.81:1−7(1978)によって記載されるとおりの、P3U1株由来でかつHPRT(E.C2.4.2.8)を欠損する骨髄腫細胞を、10%ウシ胎仔血清および15%ウマ血清を含むイーグル最小必須培地(MEM)中で維持する。骨髄腫細胞の増殖は、選択的なヒポキサンチン−アミノプテリン(aminopeterin)−チミジン(HAT)培地によって阻害される。
ハイブリッドの生成は、107個のBALB/c骨髄腫細胞と、ペプチドモチーフで免疫したBALB/cマウスまたはC57B 1/6マウスから得た108個の脾臓細胞とを混合することによって達成される。この細胞混合物を800×gで遠心分離し、そしてこれらの細胞を、Gefterら(1977)によって記載された手順に従って、血清を含まない最小必須培地(MEM)中に希釈されたポリエチレングリコール(PEG 1000)の50%(w/v)溶液中に融合のために再懸濁する。得られたハイブリドーマ細胞を、GalfreおよびMilstein Meth.Enzymol.73:3,1975に記載されるとおりの限界希釈によってヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン(HAT)培地中でクローニングする。ペプチドモチーフを認識する抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を選択する。
Linbro(Flow Lab)マイクロタイター96ウェルプレートを、50〜100μgのペプチドモチーフまたはT細胞レセプタータンパク質でコーティングし、そして20℃で一晩インキュベートする。ウェルを0.1M Tris(pH7.5)(5%のCarnation Instant Milkおよび0.085のアジ化ナトリウムを含む1%のnonidet P−40)で3回を洗浄した後、0.05mlの培養上清を添加し、そして40℃で一晩インキュベートする。RIA緩衝液を用いた3回の洗浄後、上清を除去し、そしてHybridoma Screening Kit(Bethesda Research Labs)を用いて抗体を検出する。非特異的結合についてのコントロールは、第2の抗体または培養上清のいずれかを省略することによって含まれる。
この試験のための参入基準は、少なくとも2年間にわたって臨床的に確かなMS、RR−MSについては1.5〜6.5の、そして二次進行性MS(SP−MS)を有する患者については4.0〜8.0のベースラインの拡大身体障害状態スケール(EDSS)、および開放−軽減(releasing−remitting)MS(RR−MS)コホートについては研究への参加前の過去2年間における少なくとも1回の増悪を有する患者である。これらの患者は、この研究に参加する前に少なくとも3ヶ月間、ステロイドを含め、あらゆる免疫抑制薬物を服用していない。増悪が生じる場合、研究の間、ステロイドは許容される。疲労、痙縮および膀胱の病訴についての対症療法は、禁止されない。患者は、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号10、または米国特許第5,614,192号(Vandenbark)において開示されるCDR配列を含むTCRを有する自己反応性T細胞の存在について試験されるべきである。
MSの臨床症状の進行を緩慢にすることに有効であると実施例3で同定されたワクチンを、MS患者に投与する。ワクチン処置を受ける患者は、任意の持続期間にわたってMSを罹患し得、そして公知の基準により診断され得る。
Claims (21)
- 約15〜約30ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドであって、配列番号4、配列番号5および配列番号6、それらに対する相補体、またはそれらの誘導体からなる群から選択される配列をコードする配列の少なくとも10個連続したヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド。
- 配列番号4、配列番号5および配列番号6、それらに対する相補体、またはそれらの誘導体からなる群から選択される配列をコードする配列の少なくとも15個連続したヌクレオチドを含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 配列番号4、配列番号5および配列番号6、それらに対する相補体、またはそれらの誘導体からなる群から選択される配列をコードする配列を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- プライマー対であって、以下:
(a)約15〜約30ヌクレオチド長の第1プライマーであって、配列番号4、配列番号5および配列番号6、それらに対する相補体、またはそれらの誘導体からなる群から選択される配列をコードする配列の少なくとも10個連続したヌクレオチドを含む、第1プライマー;および
(b)該第1プライマーの配列を含まず、かつT細胞中のT細胞レセプター遺伝子のVβ〜Cβの領域で見出される、約15ヌクレオチド長および約30ヌクレオチド長の核酸を含む第2プライマー
を含み、ここで、該第1プライマーの配列および該第2プライマーの配列が、該T細胞レセプター遺伝子の同じ鎖において見出されない、プライマー対。 - 前記第2プライマーが、配列番号7、配列番号8および配列番号9からなる群から選択される配列を含む、請求項4に記載のプライマー対。
- オリゴヌクレオチドプローブであって、以下:
(a)約10〜30ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドであって、配列番号4、配列番号5および配列番号6、それらに対する相補体、またはそれらの誘導体からなる群から選択される配列をコードする配列の少なくとも10個連続したヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド、ならびに
(b)標識部分
を含む、オリゴヌクレオチドプローブ。 - 前記標識部分が、32P、35S、ビオチンおよびジゴキシゲニンからなる群から選択される、請求項6に記載のオリゴヌクレオチドプローブ。
- 配列番号4、配列番号5および配列番号6、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるT細胞レセプターモチーフを発現するMBP83−99 T細胞を検出する方法であって、以下:
(a)MBP83−99 T細胞から核酸サンプルを得る工程;
(i)該核酸サンプルを、プライマー対と接触させる工程であって、該プライマー対が、以下:
(ii)約15〜約30ヌクレオチド長の第1オリゴヌクレオチドであって、配列番号4、配列番号5および配列番号6、それらに対する相補体、またはそれらの誘導体からなる群から選択される配列をコードする配列の少なくとも10個連続したヌクレオチドを含む、第1オリゴヌクレオチド、および
(iii)該第1オリゴヌクレオチドの配列を含まず、かつT細胞中のT細胞レセプター遺伝子のVβ〜Cβの領域で見出される、約15ヌクレオチド長および約30ヌクレオチド長の第2オリゴヌクレオチド
から選択され、ここで、該第1オリゴヌクレオチドの配列および該第2オリゴヌクレオチドの配列が、該T細胞レセプター遺伝子の同じ鎖において見出されない、工程;ならびに
(b)該T細胞レセプターモチーフをコードする核酸の存在を検出する工程
を包含する、方法。 - 前記第2プライマーが、配列番号7、配列番号8および配列番号9からなる群から選択される配列を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記核酸サンプルのフラグメントが、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって増幅される、請求項8に記載の方法。
- 前記検出工程が、以下:
(a)オリゴヌクレオチドであって、配列番号4、配列番号5および配列番号6、それらに対する相補体、またはそれらの誘導体からなる群から選択される配列をコードする配列を含む、オリゴヌクレオチド;ならびに
(b)標識部分
を含むオリゴヌクレオチドプローブを用いてプロービングすることを含む、請求項10に記載の方法。 - 前記検出工程が、オートラジオグラフィを含む、請求項10に記載の方法。
- 約15〜約30ヌクレオチド長の第1オリゴヌクレオチドを含む、試験キットであって、該第1オリゴヌクレオチドは、配列番号4、配列番号5および配列番号6、それらに対する相補体、またはそれらの誘導体からなる群から選択される配列をコードする配列の少なくとも10個連続したヌクレオチドを含む、試験キット。
- 前記第1オリゴヌクレオチドの配列を含まず、かつT細胞中のT細胞レセプター遺伝子のVβ〜Cβの領域で見出される、約15ヌクレオチド長および約30ヌクレオチド長の第2オリゴヌクレオチドをさらに含み、ここで、該第1オリゴヌクレオチドの配列および該第2オリゴヌクレオチドの配列が、該T細胞レセプター遺伝子の同じ鎖において見出されない、請求項13に記載の試験キット。
- 第2プライマーが、配列番号7、配列番号8および配列番号9からなる群から選択される配列を含む、請求項14に記載の試験キット。
- 標識部分をさらに含み、該標識部分が、32P、35S、ビオチンおよびジゴキシゲニンからなる群から選択される、請求項13に記載の試験キット。
- 自己免疫疾患をモニタリングする方法であって、以下:
(a)ヒトからMBP83−99 T細胞を得る工程;
(b)配列番号4、配列番号5および配列番号6、またはそれらの誘導体からなる群から選択される配列をコードする核酸の存在を検出する工程;
(i)MBP83−99 T細胞から核酸サンプルを得る工程;
(ii)該核酸サンプルを、プライマー対と接触させる工程であって、該プライマー対が、以下:
a.約15〜約30ヌクレオチド長の第1オリゴヌクレオチドであって、配列番号4、配列番号5および配列番号6、それらに対する相補体、またはそれらの誘導体からなる群から選択される配列をコードする配列の少なくとも10個連続したヌクレオチドを含む、第1オリゴヌクレオチド、および
b.該第1オリゴヌクレオチドの配列を含まず、かつT細胞中のT細胞レセプター遺伝子のVβ〜Cβの領域で見出される、約15ヌクレオチド長および約30ヌクレオチド長の第2オリゴヌクレオチド
から選択され、ここで、該第1オリゴヌクレオチドの配列および該第2オリゴヌクレオチドの配列が、該T細胞レセプター遺伝子の同じ鎖において見出されない、工程;ならびに
c.該T細胞レセプターモチーフをコードする核酸の存在を検出する工程;そして該核酸が検出される場合、
(c)該核酸の量を定量する工程
を包含する、方法。 - 前記第2プライマーが、配列番号7、配列番号8および配列番号9からなる群から選択される配列を含む、請求項17に記載の方法。
- 第1ペプチドを含み、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアを含む、ワクチンであって、該第1ペプチドは、配列番号4、配列番号5および配列番号6、またはそれらの誘導体からなる群より選択される配列を含む、ワクチン。
- 配列番号4、配列番号5、配列番号6および配列番号7、またはそれらの誘導体からなる群から選択される配列を含む少なくとも1つの第2ペプチド、および必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアをさらに含み、ここで、該第1ペプチドの配列と該第2ペプチドの配列とが異なる、請求項19に記載のワクチン。
- 自己免疫疾患を処置する方法であって、自己免疫疾患を有する患者に、請求項19または20のいずれか1項に記載のワクチンを投与する工程を包含する、方法。
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