JP2005527207A - 生理的に認容される、リン脂質を含有する、安定でかつ硬質のマトリックス - Google Patents

Abstract

本発明は、担体材料および生物活性成分からなる、生理的に認容される、リン脂質を含有する、安定でかつ硬質のマトリックスに関し、前記マトリックスは全直径０.１〜５０００μｍを有し、生物活性成分として出発物質に対して５質量％以上のアセトン不溶性リン脂質成分を含有し、前記成分は特にホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン等、およびこれらのリゾ変形および／または誘導体である。このマトリックスは炭水化物および／または蛋白質からなる有利な担体材料および有利にはアミノ酸、ビタミン、微量元素等のような内容物質としての他の生物活性物質と一緒に液体内容物質を有することができ、特に機能食品、特定食品および栄養補充物質に使用される。

Description

本発明の対象は、担体材料および生物活性成分からなる、生理的に認容される、リン脂質を含有する安定でかつ硬質のマトリックス、特にマイクロカプセルである。

リン脂質の種類の物質は両親媒性、すなわち親油性と親水性を同時に有するいわゆる複合脂質であり、特に水性媒体中で脂質二重層を形成する能力がある。

ホスファチドとも呼ばれるリン脂質は化学的に考慮されたホスホジエステルであり、この場合にリン酸が一方でスフィンゴシン基またはグリセリド基で、他方でコリン、エタノールアミン、セリン、イノシットまたはグリセリンでエステル化されている。ホスファチジルコリンはレシチンとして知られ、同時に特定のリン脂質、レシチンの大きな群の名称である。ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンはケファリンと呼ばれる。

同様にこの群に属するリゾ誘導体は特定のホスホリパーゼによる加水分解分離により生じる。

リン脂質は典型的にアセトンに溶解せず、従ってアセトン不溶性ホスファチドまたはアセトン不溶性物質と呼ばれる。レシチンは動物性または植物性食品から物理的方法により得られるホスファチドの混合物または部分である。レシチンはアセトンに溶解しない物質少なくとも６０％を含有する。この特徴によりレシチンを含有する製品をいわゆるアセトン溶解度試験により実際のホスファチド含量またはリン脂質含量について調べることができる。

リン脂質含有カプセルは技術水準から十分に知られており、リン脂質をたいていは皮膜物質として含有する。リン脂質を充填物、例えばカプセルコアに使用する場合は、たいていは少ない分量で多くは溶解を媒介する特性を有する製剤形成助剤として機能する。

リン脂質は両親媒性により公知のリポソームおよびトランスフェロソームの皮膜物質としても用いられる。この関係でリン脂質は特に生体付着特性により粘膜適用の分野に使用され、その際特に鼻腔および口腔に導入する。

リン脂質は化学的に変性された形で表面活性製剤助剤（界面活性剤）としても使用される。

超音波を使用して皮膜としてリン脂質を有する小胞を製造することも知られている。

レシチン皮膜を有する特定の顆粒は特開平３−４７０４３号および欧州特許第４９３４４１号から公知である。特に生物活性物質としてステロイドを有するこの顆粒は飼料添加物として使用される。

ＷＯ８７／０４３４７号により疎水性生物活性物質の溶解媒介剤としてリゾリン脂質が記載されている。

国際特許ＷＯ９９／１６４１９号および９９／１６４２１号にはホスファチジルコリンの担持物質として有機ハロゲン化合物を使用する肺に使用する投薬形が記載されている。

レシチンは生物活性内容物質としてＫＡＬ（登録商標）レシチンとして市販されており、大豆レシチン１２００ｍｇを含有する軟質ゼラチンカプセルを含有する。しかしこのレシチンの量をカプセルに入れることができるためには、センチメートル範囲に接近し、従ってコンプライアンスが制限されるカプセルの大きさを選択しなければならない。

ドイツ特許第１９９１７２４９号からホスファチジルセリン（ＰＳ）、すなわちリン脂質の製造方法が公知である。この関係でこうして得られたＰＳまたは相当するＰＳ生成物を硬脂に埋め込むことにより水性系で安定化できることが示される。しかしここで作成される表示は内容物質に特定のＰＳを有する軟質ゼラチンカプセルに制限される。

従って技術水準から本発明に関して、一方では出発物質に関するリン脂質部分を公知の量を上回る量で含有し、リン脂質を皮膜または製剤形成助剤として使用し、従って例えば栄養補充物質に使用できる量のリン脂質を有する、生理的に認容される、リン脂質を含有する、担体材料および生物活性成分からなる、安定でかつ丈夫なマトリックスを提供する課題が設定される。他方でこのマトリックスは容易で快適な摂取を可能にし、同時に生理的作用に十分なリン脂質の量を取り入れるために十分である大きさを有しなければならない。

前記課題は全直径０.１〜５０００μｍを有し、生物活性成分として出発物質に対して５質量％以上、有利に１０質量％以上、特に２０質量％以上のアセトン不溶性リン脂質成分を含有する相当するマトリックスにより解決される。

意想外にも、この本発明によるマトリックスにより、課題の設定に相当してコンプライアンスを明らかに高めることができることが示されたが、それは少ないマトリックス量が摂取を容易にし、その際特に飲み込みの感覚に不利に作用しないからである。更に本発明によるマトリックスに１日の量の改良された服用を可能にする生物活性作用を有するリン脂質量を取り入れることができる。湿度、光および温度のような破壊的影響、従って一般的な酸化および／または加水分解作用に対するマトリックスおよび特にリン脂質成分の著しく高められた安定性は予測されないことであった。更に本発明によるマトリックスを用いて投与されたリン脂質の著しく高められた生体使用可能性を確認できる。最後に前記マトリックスはそれぞれの製造方法に依存しておよび光学、触覚学および味覚を考慮して多数の変形を生じることができる利点を有する。この利点は予測されなかった。

本発明によりマトリックスの表現は、担体材料および生物活性成分からなる全体として定義され、その際生物活性成分は担体材料に均一にまたは不均一に分配されていてもよくまたは担体材料は生物活性成分を少なくとも部分的に包囲することができる。しかし生物活性成分は担体材料に被覆されていてもよい。その際この変形の混合形はもちろん可能である。

硬質の表現は軟らかくない意味の使用されるマトリックスの凝集状態を定義し、ペレット、顆粒、硬質カプセル等のようなすべてのこれと調和している外部の形に関係しない状態を含む。従って軟質ゼラチンカプセルは明らかにこの定義に含まれない。しかし硬い強靱性の非晶質の、可塑的外形は硬質マトリックスの条件を満たす。

生物活性の語は、以下にリン脂質が生きている有機物中で、吸収範囲でカプセルからリン脂質が遊離する間または遊離した後に搬送路にまたは目的位置で生理的作用が発揮される形式のリン脂質の作用であると理解すべきであり、これは一般にヒトおよび獣医分野の製薬製剤に該当する。

本発明に相当して出発物質に対して５〜９０質量％、特に２０〜８０質量％のアセトン不溶性リン脂質成分を有するマトリックスが有利であり、４０〜７０質量％である割合が特に有利であるとみなされる。ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシット、ホスファチジルグリセリン、これらのリゾ化合物および／またはこれらの誘導体が本発明の意味の有利なアセトン不溶性成分である。これらの化合物は頭部基（すなわち例えばセリン、コリン、イノシット等）のほかにｓｎ−１位もしくはｓｎ−２位に有利にグリセリンのヒドロキシル基に結合したＣ_２〜Ｃ_３０−カルボン酸、特にＣ_１２〜Ｃ_２８−カルボン酸に由来するそれぞれ１個の基を有する。酸基は線状または分枝状、飽和または１個所以上不飽和であってもよい。特に有利な基は酢酸、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、アラヒン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、β−リノレン酸、エイコサペンテン酸、エルカ酸、ネルボン酸、α−またはβ−エレオステアリン酸またはパリナル酸の結合により形成される基である。パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、アラキドン酸またはドコサヘキセン酸の結合により形成される基が特に有利である。その際グリセリンの２つのなお使用できるＯＨ基に結合した酸基は同じかまたは異なっていてもよい。

更に特にスフィンゴリン脂質およびこれから有利にスフィンゴミエリンおよびその誘導体が適していると示された。

硬質担体材料として（非）変性炭水化物およびプロテイン、ワックス、トリグリセリド、脂質およびポリマーのような疎水性材料またはシリケートのような無機質成分およびその混合物が特に適していることが示された。脂質は水素化されていてもよくまたは特定の組成物を有することができる。ポリマーは薬物および／または食品に適したポリマーであってもよい。その際特にトウモロコシ、小麦、カラスムギ、米等の穀物製品を言及すべきであり、これらはフレークまたは押出品として典型的な硬質担体材料である。

それぞれのマトリックスの形および適用する場合を考慮するために、本発明は炭水化物の代表物質として特に澱粉（誘導体）、単糖類および二糖類およびその糖アルコール、グルコースシロップ、デキストリンおよびヒドロコロイド、例えばアルギネート、ペクチン、キトサンおよびセルロース（誘導体）を使用することを用意する。植物性、動物性または微生物蛋白質、例えばゼイン、グルテン、ゼラチン、カゼイン、乳清プロテイン、および単細胞蛋白質、紡糸または押出（大豆）プロテイン分離物のような織物状プロテインまたはこれからなる混合物が特に適当なプロテインの代表物質と考慮される。

それぞれの個々の代表物質はもちろん必要な場合に他の適当な担体材料に拡大することができ、その際特に炭水化物としてマルトデキストリン、サッカロース、単糖類および二糖類およびこれらのアルコール、変性澱粉（例えばエステルおよびエーテル）、アカシアゴム、キサンタンゴム、アラビアゴム、カラゲーナン、フルセレラン、寒天、アルギネート、トラガントおよびカルボキシメチルセルロースが勧められる。

疎水性剤材料として有利な代表物質に補足して水素化植物油を使用することができる。しかし天然油、例えばパーム油、綿実油、大豆油、トウモロコシ油、パーム核油、ババースヤシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油を使用することができ、これらは蜜蝋、石油ベースパラフィン蝋、コメヌカ油、ヒマシ油、カルデリタ蝋、カルナウバ蝋、シェラックおよび微結晶蝋と混合していてもよい。

脂質の他の代表物質としてトリステアリン、ステアリン酸および脂肪が好ましく、その際当然ながら技術水準に相当してリン脂質をそれ自体皮膜またはその成分として選択することができる。

担体材料が覆うことができる領域は生物活性成分の部分領域と同様に幅広い。これに関係する割合が９５質量％以下、特に全マトリックス質量に対して３０〜８０質量％である割合が有利であることが示された。マトリックス中の担体材料の割合は有利に５質量％以上、特に１０質量％以上、より有利に２０質量％以上、更に有利に４０質量％以上、最も有利に５０質量％以上および９５質量％まで、特に９０質量％まで、より有利に７０質量％まで、更に有利に６０質量％までである。このようにして内容物質の量は担体材料の種類にもしくはそれぞれの使用目的に正確に合わせることができる。

生物活性成分として圧倒的に多くのリン脂質を含有する安定でかつ硬質のマトリックスが確かに本発明の中心であるが、マトリックスはもちろん他の生物活性物質、例えばアミノ酸、ビタミン、ポリフェノール、炭水化物、脂質、微量元素および無機物およびこれらの適当な誘導体を含有することができる。この場合に特に必須アミノ酸が該当するが、例えばクレアチンおよび他の個々のアミノ酸、例えばテアニンおよびその誘導体も該当する。ビタミンの代表物質として特に脂溶性ビタミン、例えばビタミンＥ族、トコトリエノール、フィトステリンおよび他の生物活性脂肪随伴物質およびリン脂質と異なるビタミンＤ群またはビタミンＣの代表物質が提供される。同様に典型的な魚油脂質、例えばドコサヘキサエン酸およびエイコサヘキサエン酸または一般的なトリグリセリドの形のω−３−脂肪酸および共役リノレン酸も適していることが示された。これらの他の生物活性物質は担体材料、生物活性成分またはこの両者に添加することができる。

担体材料として完全な封入の出現を可能にする本発明の物質および高い安定性および低いせん断負荷を有するマトリックスを提供する物質が特に適している。

使用されるマトリックスに関して硬い状態のほかに特に公知のより大きい軟質ゼラチンカプセルと異なる固有の直径を有することが本発明で重要である。

使用される広い範囲の中で１０μｍ〜１０００μｍ、特に５０〜５００μｍである全マトリックスの直径が有利であるとみなされる。

使用されるマトリックスはすでに記載したように特定の形に制限されず、従って球状、円形または不規則に形成されていてもよい。しかし球形またはレンズの形の出現形が特に適していることが示され、その際使用に応じてもちろん他のすべての形の変形、例えばシリンダー、クッション、非晶質の状態（例えばフレーク）等も該当し、当然ながら常に担体材料と生物活性成分からなる。

最後に本発明はマトリックス内容物質に関して有利に内容物質が液体のコンシステンシーを有することを考慮し、その場合にはもちろん一般に凝固したおよび硬い皮膜が必要になる。

マイクロカプセルの形のマトリックス変形が特に適していることが示され、これを本発明は同様に考慮する。

本来のマトリックスのほかに本発明は機能食品（機能食物）、特定食品（特定食物）および栄養補充物質（食物サプルメント）におけるその使用に関し、その際特に生物活性成分の遅れた遊離が中心にある。しかしこの遅延作用は完全なマトリックスまたはその成分（担体材料、生物活性成分）が胃液により攻撃されるかまたはＧｌ帯域で化学的におよび／または酵素により影響を受けることを排除しない。使用されるマトリックスの有利な使用目的としては、血清コレステリン濃度が高まることの防止および（非）典型的な糖尿病症状の予防および精神的好調、身体的負荷能力および身体的および精神的能力の強化である。

本発明のマトリックスの製造のために技術水準のすべての適当な方法およびこれに類似するかまたはこれから誘導される方法が該当し、これは本発明の利点を付加的に強調する。

使用されるマトリックスはその特別な、可能な特徴、例えば直径、皮膜およびカプセルコアにより特に適した投与形であり、それはこのマトリックスが多くの現象形態および味覚形態で製造することができ、従って固体、半固体および液体の食品を問題なく高い固有の安定性で添加することができるからである。

もちろん直接的経口投与が最も適した投与形とみなされる。

以下の実施例は本発明による生理的に認容される、リン脂質を含有する、安定でかつ硬質のマトリックスの利点を強調する。

例
例１
ホスファチジルセリン８質量％を有するマイクロカプセル
公知の噴霧技術を使用してトリグリセリド、リン脂質および糖脂質の混合物からなるホスファチジルセリン２０質量％溶液（ＬｅｃｉＰＳ２０Ｆ（登録商標）Ｄｅｇｕｓｓａ ＢｉｏＡｃｔｉｖｅｓ）を天然の植物性脂肪と一緒にマトリックスに封入した。天然の植物性脂肪は以下の特徴により特徴付けられる。
融点約５５℃、過酸化物価最大２ｍｅｑＯ／ｋｇ、酸価最大１ｍｇＫＯＨ／ｇ、ヨウ素価最大５ｇｌ／１００ｇ、鹸化価１８５〜２１５ｍｇＫＯＨ／ｇ、天然の酸の９４％より多く（パルミチン酸約３３％、ステアリン酸約６０％）が飽和している。

こうして得られたマイクロカプセルの形の球状マトリックスは平均全直径１００〜２５０μｍおよび以下の内容の組成を有する。
ホスファチジルセリン８質量％、植物性脂肪５５質量％およびトリグリセリド、糖脂質および他のリン脂質の混合物３７質量％。

リン脂質の安定性
表１はきわめて加水分解しやすいホスファチジルセリンに関して本発明によるマトリックス中のリン脂質の組み込みが特に加水分解に対する安定化された効果を生じることを示す。

例２
ホスファチジルコリン１４質量％を有するマイクロカプセル
公知の噴霧技術を使用してトリグリセリド、リン脂質および糖脂質の混合物からなるホスファチジルコリンの３５質量％溶液（Ｅｐｉｋｕｒｏｎ１３５Ｆ（登録商標）Ｄｅｇｕｓｓａ ＢｉｏＡｃｔｉｖｅｓ）を天然の植物性脂肪と一緒にマトリックスに封入した。天然の植物性脂肪は以下の特徴により特徴付けられる。
融点約５５℃、過酸化物価最大２ｍｅｑＯ／ｋｇ、酸価最大１ｍｇＫＯＨ／ｇ、ヨウ素価最大５ｇｌ／１００ｇ、鹸化価１８５〜２１５ｍｇＫＯＨ／ｇ、天然の酸の９４％より多く（パルミチン酸約３３％、ステアリン酸約６０％）が飽和している。

こうして得られたマイクロカプセルの形の球状マトリックスは平均全直径１００〜２５０μｍおよび以下の内容の組成を有する。
ホスファチジルコリン１４質量％、植物性脂肪４６質量％およびトリグリセリド、糖脂質および他のリン脂質の混合物４０質量％。

リン脂質の安定性
表１はきわめて加水分解しやすいホスファチジルコリンに関して本発明によるマトリックス中のリン脂質の組み込みが特に加水分解に対する安定化された効果を生じることを示す。

例３
ホスファチジルセリン５０質量％を有するマイクロカプセル
公知の流動床技術を使用して大豆から精製したレシチンの形の９０質量％ホスファチジルセリン粉末（ＬｅｃｉＰＳ９０ＰＮ（登録商標）Ｄｅｇｕｓｓａ ＢｉｏＡｃｔｉｖｅｓ）を天然の植物性脂肪と一緒にマトリックスに封入した。天然の植物性脂肪は以下の特徴により特徴付けられる。
融点約５５℃、過酸化物価最大２ｍｅｑＯ／ｋｇ、酸価最大１ｍｇＫＯＨ／ｇ、ヨウ素価最大５ｇｌ／１００ｇ、鹸化価１８５〜２１５ｍｇＫＯＨ／ｇ、天然の酸の９４％より多く（パルミチン酸約３３％、ステアリン酸約６０％）が飽和している。

こうして得られたマイクロカプセルの形の球状マトリックスは平均全直径１００〜２５０μｍおよび以下の内容の組成を有する。
ホスファチジルセリン５質量％、植物性脂肪４５質量％および他のリン脂質５質量％。

リン脂質の安定性
表１はきわめて加水分解しやすいホスファチジルセリンに関して本発明によるマトリックス中のリン脂質の組み込みが特に加水分解に対する安定化された効果を生じることを示す。

表１
比較としてマトリックスなしで水溶液に保存した（ｐＨ＝３.５、Ｔ＝４℃）それぞれのリン脂質含有レシチン（例１および３：ホスファチジルセリン、例２：ホスファチジルコリン）を使用した。

本発明の例はリン脂質含有マイクロカプセル（例１および３：ホスファチジルセリン、例２：ホスファチジルコリン）を使用して実施し、その際マイクロカプセルを典型的な機能食品の例として酸性果汁（ｐＨ＝３.５、Ｔ＝４℃）に保存した。

Claims (14)

1. 担体材料および生物活性成分からなる、生理的に認容される、リン脂質を含有する、安定でかつ硬質のマトリックスにおいて、全マトリックスが全直径０.１〜５０００μｍを有し、生物活性成分として出発物質に対して５質量％以上のアセトン不溶性リン脂質成分を含有することを特徴とする、生理的に認容される、リン脂質を含有する、安定でかつ硬質のマトリックス。
2. それぞれ出発物質に対して５〜９５質量％、特に２０〜８０質量％、特に有利に４０〜７０質量％のアセトン不溶性リン脂質成分を含有する請求項１記載のマトリックス。
3. アセトン不溶性成分として（リゾ）ホスファチジルセリン、（リゾ）ホスファチジルコリン、（リゾ）ホスファチジルエタノールアミン、（リゾ）ホスファチジルイノシット、（リゾ）ホスファチジルグリセリンおよび／またはこれらの誘導体および／またはスフィンゴリン脂質、特にスフィンゴミエリンを含有する請求項１または２記載のマトリックス。
4. 担体材料が（非）変性炭水化物およびプロテイン、蝋、トリグリセリド、脂質およびポリマーのような疎水性材料またはシリケートのような無機質成分およびこれらの混合物を含有する請求項１から３までのいずれか１項記載のマトリックス。
5. 炭水化物が澱粉（誘導体）、単糖類および二糖類およびこれらの糖アルコール、グルコースシロップ、デキストリンおよびヒドロコロイド、例えばアルギネート、ペクチン、キトサンおよびセルロース（誘導体）である請求項４記載のマトリックス。
6. プロテインが植物性、動物性または微生物たんぱく質、例えばゼイン、グルテン、ゼラチン、カゼイン、乳清プロテイン、大豆プロテイン、および単細胞たんぱく質、織物状プロテインまたはこれらの混合物である請求項４または５記載のマトリックス。
7. 担体材料が全マトリックス質量に対して９５質量％以下、特に３０〜８０質量％の割合である請求項１から６までのいずれか１項記載のマトリックス。
8. アミノ酸、ビタミン、ポリフェノール、炭水化物、脂質、微量元素、無機物のような他の生物活性物質およびこれらの適当な誘導体を含有する請求項１から７までのいずれか１項記載のマトリックス。
9. 全マトリックスが１０〜１０００μｍ、特に５０〜５００μｍの直径を有する請求項１から８までのいずれか１項記載のマトリックス。
10. 球状またはレンズ状である請求項１から９までのいずれか１項記載のマトリックス。
11. 液体の内容物質を有する請求項１から１０までのいずれか１項記載のマトリックス。
12. マイクロカプセルの形で存在する請求項１から１１までのいずれか１項記載のマトリックス。
13. 特に遅れて遊離する、機能食品（機能食物）、特定食品（特定食物）および栄養補充物質（食物サプルメント）における請求項１から１２までのいずれか１項記載のマトリックスの使用。
14. マトリックスを、血清コレステリン濃度が高まることを防止するためにおよび糖尿病症状の予防のために、精神的好調、身体的負荷能力および能力の強化のために使用する請求項１３記載の使用。