JP2005526759A - 安定な医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願はDonald L.Barbeau名により2002年3月5日に出願された安定した医薬組成物と題した特許出願第10/087,951号の一部継続出願である。
又は下記式に示す化学式を有する化合物を含有している医薬組成物に関し、
式中、R1とR2は独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニル、又はR1とR2は一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、R3は1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7である基である。
又は下記式に示す化学式を有する化合物を含有している医薬組成物に関し、
式中、R1とR2が独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニル、又はR1とR2は一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、R3は1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7の基である。
又は下記式に示す化学式を有する化合物を生成するステップを含み、
式中、R1とR2が独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニル、又はR1とR2は一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、R3は1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7である基であり、かつ、該N保護基は製造又は貯蔵の後に該化合物から取り除かれる。
式中、Xは下記式に示す化学式を有する基であり、
又は、下記式に示す一般式を有する化合物を含有する医薬組成物に関し、
式中、Xは下記式に示す化学式を有する基であり、
上式中、R1、R2及びR3は前記したのと同じ意味を有す。
又は下記式に示す化学式を有する化合物を含有している医薬組成物に関し、
式中、R1とR2が独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はR1とR2は一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、R3は1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7である基である。
式中、R1とR2が独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はR1とR2は一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する。
に示す化学式を有するアセトン,1−フタラジニルヒドラゾンが含まれる。
式中、R1及びR2は独立してH、低級アルキル又は低級アルケニルである。ヒドラジン基はアセトンやアルデヒドのカルボニル基と容易に反応するので、本発明のN保護された化合物は、下記式に一般的に図示したように塩酸ヒドララジンをホルムアルデヒドやアセトアルデヒドなどのアルデヒド(I)、又はアセトンやブタノンなどの他の低級アルキルケトン(II)と反応させて容易に調製できる。
式中、R3は1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7である基である。本発明のこの実施形態の一態様に従って、R3は1から約7の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである。本発明のこの実施形態の他の態様に従って、R3は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のアルキルシクロアルキルである。本発明のこの実施形態の他の態様に従って、R3は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7である基である。
式中、R3は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約4である基である。
式中、Xは下記式に示す化学式を有する基であり、
又は下記式に示す一般式を有する化合物が含まれ、
式中、Xは下記式で示される化学式を有する基であり、
式中、R1、R2及びR3は前に述べたのと同じ意味を有する。
1−クロロフタラジン(30部)を、容積比で100部のエチルアルコールと90部のヒドラジン水化物の混合液中で2時間加熱する。ろ過後、冷却により1−ヒドラジノフタラジンが黄色の針状結晶として晶出する。この黄色の針状結晶を吸引濾過し、冷却エチルアルコールで洗浄し、メチルアルコールから再結晶させる(mp 172−178℃)。アルコール又は塩酸水中で加温すると、塩酸塩が得られる(mp273℃)。
1−ヒドラジノフタラジン塩酸塩(395mg;2ミリモル)を5mlの水に溶かす。これにα−ケトグルタル酸水溶液(1g;7ミリモル)を加え、反応混合物を一昼夜室温で静置する。固形の沈降物をろ別して真空で乾燥させ、1−ヒドラジノフタラジンα−ケトグルタラートヒドラゾン510mgを得る(88%の理論収率)。[British Journal of Clinical Pharmacology 5:489−494(1978)]
ホルムアルデヒド(0.3g 6.82モル)を、37℃のpH7.4の0.05Mのリン酸緩衝液500mlと1−ヒドラジノフタラジン0.5g(2.54ミリモル)にかき混ぜながら加える。反応混合物を37℃で10分間撹拌し、その後濾過する。ろ液を真空で乾燥し、固体残留物を得る。クロロホルム−エーテルから再結晶させると、オフホワイトの結晶として1−ヒドラジノフタラジンホルムアルデヒドヒドラゾンを0.440g(92%)得る。(mp 108−110℃)。[Journal of Pharmacological Sciences 68(12):1524−1526(1979)]
アセトアルデヒド(0.3g 6.82モル)を、37℃のpH7.4の0.05Mリン酸緩衝液500mlと1−ヒドラジノフタラジン0.5g(2.54ミリモル)にかき混ぜながら加える。反応混合物を37℃で10分間撹拌し、その後濾過する。ろ液を真空で乾燥し、固体残留物を得る。クロロホルム−エーテルから再結晶させると、オフホワイトの結晶として1−ヒドラジノフタラジンアセトアルデヒドヒドラゾンを0.440g(92%)得る。(mp 108−110℃)。[Journal of Pharmacological Sciences 68(12):1524−1526(1979)]
50%メタノール−水に溶解した1−ヒドラジノフタラジン HCL(0.05モル)10部を2‐ブタノン1部と混合する。溶剤を蒸発させた後、1−ヒドラジノフタラジン 2‐ブタノンヒドラゾンがエタノール−ヘプタンから結晶化する(78%の収率)。[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 205(2):418−425(1978)]。
1−ヒドラジノフタラジンHCL(395mg;2ミリモル)を2.5mlのアセトンに溶かして1時間反応させる。溶剤を蒸発させ、わずかに黄色の物質を真空で乾燥させて1−ヒドラジノフタラジンアセトンヒドラゾン411mgを得る。(99%の理論収率)。[British Journal of Pharmacology 61:345−349(1977)]
1−ヒドラジノフタラジン HCL(5g;25ミリモル)をpH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝50mlに溶解し、pH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液30mlに溶解したピルビン酸ナトリウム(11g;100ミリモル)溶液を激しく撹拌しながら加える。溶液は直ちに明瞭な黄色になり、ヒドラゾンは緩やかに沈降する。4℃で一昼夜静置後、黄色の結晶質の生成物をろ別し、冷却蒸留水で洗浄する。残留物を熱いエタノール−水から再結晶させ、1−ヒドラジノフタラジンピルビン酸ヒドラゾン4.3g(70%の理論収率)を得る。[Journal of Chromatography 187:171−179(1980)]
1−ヒドラジノフタラジン HCL(1g)を、室温の30mlの水の中でアセトン(0.38g)と混合し、この溶液を10分間撹拌する。沈殿した1−ヒドラジノフタラジンアセトンヒドラゾンをろ別して黄色の結晶として回収し、CaCl2上で乾燥させる。[Journal of Pharmaceutical Sciences 85(3):326−329(1996)]
1−ヒドラジノフタラジンHCL(395mg;2ミリモル)を2.5mlのアニスアルデヒドに溶かして1時間反応させる。溶剤を蒸発させ、わずかに黄色の物質を真空で乾燥させて1−ヒドラジノフタラジンアニスアルデヒドヒドラゾン411mgを得る。[Journal of Chromatography 126:527−534(1976)]
体重が250から350gの自然発生高血圧ラット(SHR)成体雄を、自由摂取の標準ラット食と水で維持し、大動脈及び頸部のポリエチレンカテーテルの長期移植による心血管の研究のための準備をする。手術からの回復に4日間を見込む。血圧の測定と記録は、Grass model 7Dポリグラフ(Grass Instrument Co.,Quincy,MA)を使用し、個々のStatham P23Gb圧力変換器を通して行った。平均動脈圧(MAP)の推定値は、入力信号の最大の電子減衰化によって得られる。血圧測定の間、動物はプレキシガラスケージに置かれ、拘束は最低限にする。MAPは150から170mmHgまで変動するものとする。各ラットはヒドララジンの少なくとも3つの異なる経静脈ボーラス注射、及び実施例2から8の化合物をpH3.4の注射用無菌水に溶解した溶液を投与される。薬剤投与は、薬効を完全に消散するために4日の間隔を空ける。各注射容積は、2.5から12.5μmol/kgの用量に対して0.1ml/100g重量である。20μmol/kg以上の用量では、各注射容積は0.2ml/kgに増加してN保護ヒドララジン化合物の完全な可溶化を可能にする。ヒドララジンは、30%EtOH−0.9%NaClで溶解する。薬剤投与から2、4、6、8、10、15及び30分後、またその後30分毎に180分間平均動脈圧(MAP)を測って昇圧活性を測定する。用量反応結果は、投与化合物の各用量を投与した後、MAPの平均ピークの変化を比較して評価する。
本発明のN保護されたヒドララジン化合物の安定性は、pHが3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0及び10.0の溶液で0.0125μMの検出下限を有するHPLC法を用いて試験する。注射製剤のヒドラジン、ヒドララジンとN保護されたヒドララジン化合物の量の測定は、HPLCを使用し、液剤貯蔵開始直後(T0)、25℃及び60℃で貯蔵後1週、2週、1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、9ヵ月、18ヵ月及び24ヵ月後に行う。更に、保存された液剤中の粒状物の目視検査は、液剤貯蔵開始直後(T0)、25℃及び60℃で貯蔵後1週、2週、1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、9ヵ月、18ヵ月及び24ヵ月後に、直立させた場合と倒立させた場合の両方について行う。注射製剤のヒドラジン、ヒドララジンとN保護されたヒドララジン化合物の量の測定は、HPLCを使用し、液剤貯蔵開始直後(T0)、40℃で貯蔵後1週、2週、1ヵ月、2ヵ月、4ヵ月及び6ヵ月後にも行う。更に、保存された液剤中の粒状物の目視検査は、液剤貯蔵開始直後(T0)、40℃で貯蔵後1週、2週、1ヵ月、2ヵ月、4ヵ月及び6ヵ月後にも、直立させた場合と倒立させた場合の両方について行う。粒状物又は小さな黄緑色の粒子の存在の経時変化は、安定性の目安である。
本発明のN保護されたヒドララジン化合物の反応性は、pHが3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0及び10.0の溶液で0.0125μMの検出下限を有するHPLC法を用いて試験する。N保護されたヒドララジン化合物を含有している貯蔵液剤のpHを調節した後に、ヒドラゾン類とヒドララジンを10、20、30、60と120分後に測定する。
Claims (54)
- 製造又は貯蔵の間のヒドララジン組成物の安定性を改善する方法であって、N保護基をヒドララジンに結合させて下記式に示す化学式を有する化合物、
又は下記式に示す化学式を有する化合物を生成するステップを含み、
式中、R1とR2が独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する置換若しくは非置換の分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はR1とR2は一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、また、式中、R3は1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7である基であり、
かつ、前記N保護基が製造又は貯蔵の後に前記化合物から取り除かれる、方法。 - 前記N保護基が酸に対して不安定で、前記化合物を患者に投与する前にヒドララジンから取り除かれる請求項1記載の方法。
- 前記N保護基が血漿に対して不安定で前記化合物を患者に投与後に血漿中で取り除かれて、前記血漿中のヒドララジンの出現の程度と速度が、類似の臨床的条件下でヒドララジンを投与した後のヒドララジンのものと治療上類似するようになっている請求項2記載の方法。
- R1とR2が独立して1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はR1とR2は一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項1、2又は3に記載の方法。
- R2がH、R1が1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである請求項1、2又は3に記載の方法。
- R1及びR2が1から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである請求項4記載の方法。
- R1が1から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである請求項5記載の方法。
- R3が1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキルである請求項10記載の方法。
- R3が化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7での基である請求項10記載の方法。
- R1とR2が置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであるか、又はR1とR2が一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項1、2又は3に記載の方法。
- R2がH、R1が置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであるか、又はR1とR2が一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項1、2又は3に記載の方法。
- R1とR2が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである請求項13記載の方法。
- R1とR2が一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項13記載の方法。
- R2がH、R1が置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであるか、又はR1とR2が一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項14記載の方法。
- R2がH、R1が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである請求項14記載の方法。
- R2が化学式CH2(CHOH)mCH2OHを有し、mが2又は3である請求項1、2又は3に記載の方法。
- 下記式を有する化合物、
又は下記式を有する化合物であって、
式中、R1とR2は独立してH、2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルであり、式中、R3は2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが3から約7の基であり、但し、R1がH又はメチルの場合、R2は2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである、化合物。 - R1とR2が独立して2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はR1とR2は一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項21記載の化合物。
- R2がH、R1が2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである請求項21記載の化合物。
- R1及びR2が約2から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである請求項23記載の化合物。
- R1が約2から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである請求項23記載の化合物。
- R3が2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキルである請求項26記載の化合物。
- R3が化学式(CH2)nCOOHを有し、nが3から約7の基である請求項26記載の化合物。
- R1が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のアルキルシクロアルキルである請求項21記載の化合物。
- 粒子を含まないヒドララジン組成物であって、薬学的に許容される塩又は希釈剤中に下記式に示す化学式を有する化合物、
又は下記式に示す化学式を有する化合物を含み、
式中、R1とR2は独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換の分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はR1とR2は一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、R3は1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7の基である、ヒドララジン組成物。 - 液体の医薬組成物であり、製造が完了して貯蔵が開始されてから約18カ月から24カ月貯蔵される請求項30記載の組成物。
- 前記組成物が注射製剤であり、40℃では貯蔵後1カ月から約2カ月、25℃では貯蔵後約6ヵ月黄緑色の粒子が形成されない請求項30記載の組成物。
- 前記組成物中の約10ミクロン粒子の平均粒子数が6,000を超えない請求項31記載の組成物。
- 前記組成物中の約25ミクロン粒子の平均粒子数が600を超えない請求項31記載の組成物。
- 粒子が目に見えない請求項31記載の組成物。
- 前記組成物中の約10ミクロン粒子の平均粒子数が6,000を超えず、前記組成物中の約25ミクロン粒子の平均粒子数が600を超えず、かつ粒子が目に見えない請求項31記載の組成物。
- 金属イオンを含まないヒドララジン組成物であって、薬学的に許容される塩又は希釈剤中に下記式に示す化学式を有する化合物、
又は下記式に示す化学式を有する化合物を含み、
式中、R1とR2が独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はR1とR2は一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、R3は1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7の基であり、
かつ、前記ヒドララジン組成物に含まれる前記化合物は金属イオンと錯体を形成しない、ヒドララジン組成物。 - 前記金属イオンがCu+2、Fe+2及びFe+3からなる群から選択される請求項37記載の組成物。
- 下記式を有する化合物、
又は下記式を有する化合物であって、
式中、R1とR2は独立してH、2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルであり、式中、R3は2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが3から約7の基であり、但し、R1がH又はメチルの場合、R2は2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換の
シクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである、化合物。 - R1とR2が独立して2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はR1とR2が一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項39記載の化合物。
- R2がH、R1が2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである請求項39記載の化合物。
- R1及びR2が2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである請求項41記載の化合物。
- R1が2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである請求項41記載の化合物。
- R3が2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキルである請求項44記載の化合物。
- R3が化学式(CH2)nCOOHを有し、nが3から約7の基である請求項44記載の化合物。
- R1が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のアルキルシクロアルキルである請求項39記載の化合物。
- 粒子を含まないヒドララジン組成物であって、薬学的に許容される塩又は希釈剤中に下記式に示す化学式を有する化合物、
又は下記式に示す化学式を有する化合物を含み、
式中、R1とR2は独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換の分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はR1とR2は一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、R3は1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7の基である、ヒドララジン組成物。 - 金属イオンを含まないヒドララジン組成物であって、薬学的に許容される塩又は希釈剤中に下記式に示される化学式を有する化合物、
又は下記式に示す化学式を有する化合物を含み、
式中、R1とR2は独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はR1とR2は一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、R3は1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7の基であり、
前記ヒドララジン組成物中の前記化合物は金属イオンと錯体を形成しない、ヒドララジン組成物。 - 前記金属イオンがCu+2、Fe+2及びFe+3からなる群から選択される請求項49記載の組成物。
- 下記式に示す化学式を有する化合物、
但し、式中、Xは水素若しくは下記式に示す基である化合物
又は下記式に示す化学式を有する化合物
但し、式中、Xは水素若しくは下記式に示す基であり化合物であり、
上式中、R1とR2は独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換の分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はR1とR2は一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、R3は1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CH2)nCOOHを有し、nが1から約7である基であり、
剤形が胃を通過して小腸に入った後に前記化合物が遊離する剤形、及び
薬学的に許容される塩又は希釈剤、
を含む、医薬組成物。 - 前記剤形が保護コーティングを有する錠剤又はカプセルであり、前記剤形が胃の酸性環境での分解から実質的に保護され、前記化合物の相当な部分が小腸で放出される請求項51記載の医薬組成物。
- 実質的に全ての前記化合物が腸で放出される請求項52記載の医薬組成物。
- 前記剤形が腸溶性の錠剤又はカプセルである請求項52記載の医薬組成物。
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Citations (4)
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---|---|---|---|---|
JPS55160769A (en) * | 1979-06-02 | 1980-12-13 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | Hydrazinophthalazine derivative |
JPS56169676A (en) * | 1980-06-03 | 1981-12-26 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Novel substituted benzylidene hydrazinophthalazine derivative |
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