JP2005526759A - 安定な医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

一般式(I)を有する医薬化合物、又は式(II)を有する化合物であって、式中、RとRは独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニル、又はRとRは一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7の基である医薬化合物。

Description

(関連出願へのクロスリファレンス)
本出願はDonald L.Barbeau名により2002年3月5日に出願された安定した医薬組成物と題した特許出願第10/087,951号の一部継続出願である。
本発明は、医薬製剤中において塩酸ヒドララジンを安定化させる新規方法、並びに下記一般式を有する安定したヒドララジン化合物、
Figure 2005526759

又は下記式に示す化学式を有する化合物を含有している医薬組成物に関し、
Figure 2005526759

式中、RとRは独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニル、又はRとRは一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7である基である。
或いは、本発明は、下記一般式を有する化合物、
Figure 2005526759

又は下記式に示す化学式を有する化合物を含有している医薬組成物に関し、
Figure 2005526759

式中、RとRが独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニル、又はRとRは一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7の基である。
塩酸ヒドララジンは、直接血管平滑筋に抗高血圧効果を及ぼし筋肉繊維を弛緩させて血圧を低下させる、約50年前に発見された末梢血管拡張薬である。ヒドララジンは、主に尿に排出される代謝産物に体内の広範囲で分解され、N−アセチル化、酸化反応、ヒドロキシル化、ヒドラゾン生成及び共役の反応を受ける。
経口用及び注射用の剤形が市販されており、ヒドララジンは高血圧性の急性発症状況で、また、急性発症が沈静化した後に高血圧の長期管理を必要としている患者で血圧を下げるために使用される。高血圧性の急性発症は、特定の患者の場合には病院救急室、手術室及び集中治療室での緊急治療を必要とする緊急医療事態である。
ヒドララジンは、動脈特異性の直接末梢血管拡張薬であり、作動開始が10〜30分(静注の場合10〜20分)、最大降圧効果が10〜80分で見られ、効果持続期間が3〜4時間である。ヒドララジンは、高血圧性の急性発症の間腎臓への血流量を維持する少数の降圧注射剤の1つであり、また、既に合併症を起こした腎臓への血流を増やすただ1つの注射薬である。この医薬品は20〜40mgの投与量が承認されているが、現在利用できるヒドララジン製剤に付随する臨床上の危険性がいくつかある。第1に、20mg/mlの無菌液剤の不安定性は深刻な問題であって、この製品を市場から回収するようにFDAからしばしば指示された。6〜12ヵ月以上の貯蔵中に、ヒドララジン無菌液剤にはミクロン以下の粒子が現れる。第2に、ヒドララジンの20mg/mlの濃縮剤形では、「過剰投与」による低血圧を避けるために要求される小用量(3〜5mg)の正確な投与が困難である。従って、これらの濃縮液剤は、通常、使用の前に病院で薄められる。残念なことに、投与上の問題を軽減しようとして病院職員が希釈することは、ヒドララジン生成物の変質、金属汚染及び有毒物質の生成の危険を冒す。市販のヒドララジン液剤は、通常、病院で使用されている金属又は炭水化物を含有している希釈剤で不適切に薄められると変色する。現在利用できるヒドララジン製剤に対する食品医薬品局(FDA)による表示によると、ヒドララジンを輸液に加えることを禁止しており、また、塩酸ヒドララジン注射薬は金属と接触すると変色することがあると指摘している。更にFDAは、変色した液剤を廃棄するようにその表示で警告している。
高血圧性の急性発症は生命を脅かす状況であって、血圧の急激な上昇を特徴とする高血圧性の非常及び緊急事態を起こし、これらは数時間内に抑えなければならない。アメリカ合衆国の6,000万人以上は、本態性高血圧症とされている。これらの人々のおよそ1%は高血圧性の急性発症を起こし、病院を拠点とする緊急治療を必要とする。高血圧性の急性発症患者の76%は「緊急事態」で24%は末端器官損傷を伴う「非常事態」である。高血圧性の緊急事態は血圧を速やかに低下させることが望ましい状況である。しかし、高血圧性の緊急事態は血圧の急速な、管理された低下を必要とすることなく管理できる。血圧上昇のみで症状や進行性の標的器官の損傷がない場合、救急処置を必要とすることは稀である。高血圧性の緊急事態は、ニフェジピン若しくはクロニジンのような経口抗高血圧剤、又は静注用のラベトロールで治療される。
高血圧性非常事態は血圧の急上昇(拡張期血圧が110から120mmHg以上)を特徴とし、これは生命を脅かす可能性が高く直ちに血圧を下げて管理する必要がある。臨床上明らかな心臓血管疾患を示すか標的臓器の損傷を示しているステージ2(≧160/100mmHg)又はステージ3(≧180/110mmHg)の高血圧患者には、速やかな薬剤治療が適用される。最も一般的な血圧降下薬はニトロプルシドである。ヒドララジンは経口用のヒドララジンが投与できない場合、又は高血圧性の急性発症の場合のように血圧降下の必要性が緊急である場合には既に重度の本態性高血圧症に適応があるが、患者が末端器官損傷を示している場合は高血圧性非常事態に対する適応はない。患者の血圧が急上昇するに従い、患者は腎臓と脳などの主要組織に対する血流の劇的な減少を経験する。降圧治療を通してのこれらの患者の血圧上昇の降下は、こうした組織への血流減少から生じる虚血性の損傷を最小にするので重要である。緊急の末端器官損傷の例は、高血圧性脳症、脳梗塞、頭蓋内出血、心筋虚血症、急性肺水腫、高血圧性の腎症、高血圧性網膜症と子癇などがある。高血圧非常事態の治療の目標は、2時間以内に平均動脈血圧をほんの25パーセント低下させ、その後2〜6時間以内に160/110mmHgまで低下させ、腎臓、大脳若しくは冠状動脈の虚血症状を引き起こすか悪化させる可能性のある血圧の過剰な低下を避けることである。究極的な目標は、血圧を140/90mmHg以下に下げることである。
塩酸ヒドララジンは、現在市販されている全ての注射製剤中で非常に不安定である。塩酸ヒドララジン注射剤の解決されない不安定性の問題は、例えば長年製薬会社を悩まし、市場からヒドララジン注射薬を撤去することを余儀なくされている。FDA承認のためにはヒドララジン注射剤には12ヵ月の有効期間が求められているが、十分な安定性データが得られてこの要件を満たした会社は少数に過ぎない。そのような会社の1つ、ソロパックファーマスーティカルズ(SoloPak Pharmaceuticals)社は、FDA承認のための12カ月の安定性要件を満たすことができた。しかし、同社は6ヵ月以上の間一貫した安定性を示した医薬品を提供することはできなかった。
その注射剤中には、40℃の場合は1カ月から2カ月の貯蔵の後、25℃の場合は6カ月から9カ月の貯蔵の後にヒドララジンは小さな黄緑色の粒子を形成する。黄緑色の粒子の同定はまだであるが、その粒子はヒドララジンの貯蔵中に形成した不溶解性の重合生成物と考えられている。塩酸ヒドララジンは、貯蔵中の無菌注射剤中で反応性の高いヒドラジノ基のために不溶解性の重合生成物に分解されると考えられている。塩酸ヒドララジンも、調剤上望ましくないいくつかの反応、例えば金属イオンによるキレート化、酸化反応、及びpH依存性分解を経る。しばしばヒドララジン組成物の退色を引き起こすこれらの反応も、非常に反応性の高いヒドラジノ基によると考えられている。
Kanazawa(金沢)他[Chemical and Pharmaceutical Bulletin 34(4):1840−1842(1996)]は、粉末化塩酸ヒドララジンと十二指腸潰瘍のためのヒスタミンH受容体拮抗剤であるシメチジンとの処方混合製剤の貯蔵の間、当初無色の混合製剤が徐々に淡黄色に変化することを報告している。Kanazawa(金沢)他は、更に、塩酸ヒドララジンが水溶液中のシメチジンと共に分解及び退色の変遷を経、1,1−ジ(フタラジン−3−イル)アミン、1,1−ジ(フタラジン−3−イル)ヒドラジン、1−アミノ−l,2,2−トリ−(フタラジン−3−イル)ヒドラジン、及び1,1,2−トリ(フタラジン−3−イル)ヒドラジンを生成すると報告している。
Alexander他[American Journal of Hospital Pharmacy 50:683−686(1993)]は、糖含有の経口用シロップ中における塩酸ヒドララジンの分解は極めて速やかで、一次プロセスと見られることを報告している。その著者は、糖(例えばデキストロースやフルクトース)がかなり塩酸ヒドララジンの安定性を低下すると報告している。その著者が使用したマルチトールを含有しているシロップは、通常、糖の存在に敏感な医薬品の安定性を向上させる。しかし、ヒドララジン製剤は、室温では依然として不安定であった。
Lessen他[Journal Pharmaceutical Sciences 85(3):326−329(1996)]は、賦形剤としてデンプンを含有している10mg錠剤の塩酸ヒドララジンの力価は時間の経過と共にかなり低下し、414nmで蛍光を発することを報告している。Lessen他は、フタラゾンとフタラジンなどの通常のヒドララジン分解生成物に加えて、これらの錠剤組成物はトリアゾロフタラジン誘導体を生成することを報告している。
ヒドララジンが金属イオンをキレート化することは既知である。Sinha及びMotten[Biochemical and Biophysical Research Communications 105(3):1044−1051(1982)]は、ヒドララジンは他のヒドララジン誘導体と同じく、酸素やCu+2、Fe+2及びFe+3などの金属化合物の存在下でフリーラジカル中間体を媒体にして急速に酸化すると報告している。
金属との高い反応性から、ヒドララジン原液又は無菌充填液の調製のためには、何れもタンク、移動ライン及び充填ラインなどの金属面と接触しないことが製造上の一般的な要件とされている。残念なことに、これらの予防措置が製造業者によって徹底できるのは、ヒドララジン液剤の調製と貯蔵の間だけである。ヒドララジン液剤の貯蔵の後は、ヒドララジン液剤の取扱いを管理することはもはやできない。
高血圧医薬品としてのその独特な薬理学的特性にもかかわらず、医療における塩酸ヒドララジンの使用はその貯蔵中の不安定性と医療従事者による取扱いの困難さによって制限されてきた。より簡単に製造され、長期貯蔵中に分解せずかつ粒状物を生成しない安定したヒドララジン医薬組成物はまだ存在しない。更に、従来病院で使用されている希釈手法による悪影響を受けないようなヒドララジン注射製剤もまだ存在しない。ヒドララジンが血圧降下薬として50年以上前に発見されたにもかかわらずこの現状である。より簡単に製造され、現在の12ヵ月の制限よりも長期間貯蔵できる安定したヒドララジン組成物は、著しい前進を意味する。
本発明は、製造又は貯蔵の間のヒドララジン組成物の安定性を改善する方法に関し、N保護基をヒドララジンに結合させて下記式に示す化学式を有する化合物、

Figure 2005526759

又は下記式に示す化学式を有する化合物を生成するステップを含み、
Figure 2005526759

式中、RとRが独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニル、又はRとRは一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7である基であり、かつ、該N保護基は製造又は貯蔵の後に該化合物から取り除かれる。
或いは、本発明は、下記式に示す一般式を有するヒドララジン化合物を含有している医薬組成物に関し、
Figure 2005526759

式中、Xは下記式に示す化学式を有する基であり、
Figure 2005526759

又は、下記式に示す一般式を有する化合物を含有する医薬組成物に関し、

Figure 2005526759

式中、Xは下記式に示す化学式を有する基であり、
Figure 2005526759

上式中、R、R及びRは前記したのと同じ意味を有す。
特に、本発明は、下記式に示す化学式を有する化合物、
Figure 2005526759

又は下記式に示す化学式を有する化合物を含有している医薬組成物に関し、
Figure 2005526759

式中、RとRが独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はRとRは一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7である基である。
本発明の目的は、製造の間医薬組成物を安定化させ、ヒドララジンが生産システムの金属成分と化学反応しないようにすることである。
本発明の他の目的は、12ヵ月好ましくは24ヵ月の貯蔵期間を超えてヒドララジン含有の経口用及び注射用医薬組成物の有効期間を引き延ばすことである。
本発明の他の目的は、貯蔵の間、ヒドララジン含有の注射用医薬組成物を安定させて、ミクロン以下の粒子の発生を減らすことである。
本発明の他の目的は、ヒドララジン含有の注射用医薬組成物を安定化させて、従来の医薬用希釈剤で希釈した時のヒドララジン液剤の変色を減らすことである。
本発明の他の目的は、投与後のヒドラジン基のアセチル化によって代謝されない製剤として、N保護されたヒドララジン及びジヒドララジン誘導体を含有している医薬組成物を提供することである。
本発明の一実施形態に従う化合物には、下記式で表されるヒドララジンの反応性の高いヒドラジン基上に非毒性の生体適合性のN保護基を含有する化合物が含まれ、
Figure 2005526759

式中、RとRが独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はRとRは一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する。
本発明の一態様では、R及びRは好ましくは非置換の分岐鎖若しくは直鎖の低級アルキル基で、これにはそれには限定されないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシル基が含まれる。本発明の別の態様では、RとRはヒドロキシル基で置換されている。この実施形態ではRはHでありRは化学式CH(CHOH)CHOHを有し、mは2又は3である。
本発明の一実施形態では、RとRは一緒になって分岐鎖又は直鎖の低級アルキルである。本発明の他の実施形態では、Rは置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のアルキルシクロアルキルであり、RはH又は低級アルキルである。本発明の他の実施形態では、RとRは一緒になって置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであるか、又はRとRは一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する。本発明の好ましい一実施形態では、RはメチルでRは水素である。本発明のより好ましい一実施形態では、本発明の化合物には下記式、
Figure 2005526759

に示す化学式を有するアセトン,1−フタラジニルヒドラゾンが含まれる。
アセトン,1−フタラジニルヒドラゾンの調製は、参照により本明細書に組み込まれている1949年10月11日発行の米国特許第2,484,029号に記載されている。しかし、その水溶液中の安定性に関する情報は提供されていない。
本発明のこの実施形態に従う化合物は、望みのアセトン又はアルデヒドのカルボニル基とヒドララジン(1−フタラジニルヒドラジン)の反応性の高い第一アミノ基との反応により容易に調製される。得られるヒドララジン誘導体は、通常、ヒドラゾンと呼ばれている。アルデヒドとケトンは自然界に広く分布し、通常、非毒性であるけれども、本発明の好ましい実施形態では、これらのアルデヒドとケトンはヒドララジン親化合物から放出された後は患者の血漿に終着する。従って、アルデヒドとケトンは非毒性かつ生体適合性で、動物に対して有害作用を起こさないのが好ましい。特定のアルデヒド及びケトンは既にFDAによって人の健康に対して毒性が低く危険性も低いことが認められており、クラス3化合物と呼ばれている。このようないわゆるクラス3化合物には、通常医薬品に受け入れられる濃度で人の健康に危害を及ぼすことが知られていない化合物が含まれるが、そのような化合物の多くでは長期毒性試験及び発癌性試験は実施されていない。入手できるデータによると、それら化合物は急性毒性試験及び短期試験での毒性は低く、遺伝毒性試験は陰性である。これら化合物の5,000ppmに相当する1日僅か50mg以下の量は、説明なしでも許容できると思われる。
このようなヒドラゾン化成反応は、通常、少量の酸によって触媒され、pH4から5まで緩衝化される。カルボニル反応体の共役酸が遊離のアミノ基と結合する一般酸触媒反応に従って、これらの化合物が生成される速度は、通常、より高いpH及び低いpHで低下する。高いpHでは、カルボニル共役酸の濃度は限りなく低く、低いpHでは大部分のアミン反応体はそのアンモニウム共役酸として結合する。一般に、このような種類の誘導体化反応は活発な脱水を必要とせず、生成物は生成されるに従い沈殿することが多い。
本発明の一実施形態では、ヒドララジン誘導体はN保護基をヒドララジン上の反応性の高いヒドラジノ基の末端窒素に結合させて、下記式に示す化学式を有する化合物を生成することで調製し、
Figure 2005526759

式中、R及びRは独立してH、低級アルキル又は低級アルケニルである。ヒドラジン基はアセトンやアルデヒドのカルボニル基と容易に反応するので、本発明のN保護された化合物は、下記式に一般的に図示したように塩酸ヒドララジンをホルムアルデヒドやアセトアルデヒドなどのアルデヒド(I)、又はアセトンやブタノンなどの他の低級アルキルケトン(II)と反応させて容易に調製できる。
Figure 2005526759
本発明のこの実施形態に従う化合物の例を表1に示す。
Figure 2005526759

Figure 2005526759

Figure 2005526759
Figure 2005526759
他の実施形態では、ヒドララジン誘導体はN保護基をヒドララジン上の反応性の高いヒドラジノ基の末端窒素に結合させて下記式に示す化学式を有する化合物を生成することで調製でき、
Figure 2005526759

式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7である基である。本発明のこの実施形態の一態様に従って、Rは1から約7の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである。本発明のこの実施形態の他の態様に従って、Rは置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のアルキルシクロアルキルである。本発明のこの実施形態の他の態様に従って、Rは化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7である基である。
ヒドラジン基は酸のカルボニル基と容易に反応するので、本発明のN保護された化合物は、下記式に一般的に図示したように塩酸ヒドララジンをピルビン酸(III)やα−ケトグルタル酸(IV)などの酸と反応させて容易に調製できる。
Figure 2005526759
本発明の好ましい実施形態に従って、ヒドララジン誘導体はN保護基をヒドララジン上の反応性の高いヒドラジン基の末端窒素に結合させて下記式に示す化学式を有する化合物を生成することで調製でき、
Figure 2005526759

式中、Rは化学式(CHCOOHを有し、nが1から約4である基である。
本発明のこの実施形態に従う化合物の例を表3に示す。
Figure 2005526759
本発明の一実施形態に従う化合物の例としては、下記式に示すものが含まれる。
Figure 2005526759

Figure 2005526759

Figure 2005526759

Figure 2005526759

Figure 2005526759

Figure 2005526759

Figure 2005526759
本発明の他の実施形態に従う化合物としては、下記式に示すものが含まれ、
Figure 2005526759

式中、Xは下記式に示す化学式を有する基であり、
Figure 2005526759

又は下記式に示す一般式を有する化合物が含まれ、
Figure 2005526759

式中、Xは下記式で示される化学式を有する基であり、
Figure 2005526759

式中、R、R及びRは前に述べたのと同じ意味を有する。
本発明のこの実施形態に従う化合物が表1、表2及び表3に記載されている化合物と類似しており、出発材料としてヒドララジンの代わりに1,4−ヒドラジノフタラジン(ジヒドララジン)などが用いられることを除いて同様に調製できることは、当業者にとって明らかになろう。
本発明に従って、ヒドララジン組成物に関する安定性とは、組成物の化学的完全性と物理的完全性の両方を意味する。pK値が約7.3の塩酸ヒドララジンは、pHが約3.4から4.4で最も安定していて、高いpHでは不安定でフタラジン、フタラジノン及びヒドラジンに分解する。注射用ヒドララジン液剤は、現在、10ppm未満のヒドラジンを含有することが要求されているので、無菌の注射用ヒドララジン液剤はpHが3.4と4.4の間である。約3.4のpHで保存されても、無菌の注射用ヒドララジン液剤は貯蔵期間が長くなるに従いフタラジン、フタラジノン及びヒドラジンを生じる。これらの無菌注射用ヒドララジン液剤は、更に下記に示すように反応性の高いヒドラジノ基を通して不溶解性の重合生成物に分解されると考えられている。
Figure 2005526759
確認はまだであるが、注射用ヒドララジン液剤中のミクロン以下の粒子の形成は、貯蔵中の分解を通して生成する不溶解性のヒドララジン重合物に由来すると考えられている。本発明に従って、貯蔵中のヒドララジン組成物の安定性は、不溶解性の重合生成物と共に分解生成物であるフタラジン、フタラジノン及びヒドラジンを測定することによって決定される。pH3.4で保存されても、無菌注射用ヒドララジン液剤は貯蔵期間が長くなるに従い検出可能な量のミクロン以下の粒子を生成する。本発明の最も好ましい実施形態に従って、ヒドララジンを含有している医薬組成物の有効期間が12カ月、好ましくは24カ月の貯蔵期間を大きく超えるようにヒドララジンを含有する医薬組成物の安定性は改善される。
本発明の目的は、N保護されたヒドララジン化合物の安定性が共役ヒドララジンと比較して改善されることである。本発明のN保護されたヒドララジン化合物の安定性は、保護基の性質によって異なる。しかし、本発明に従った化合物の多くは酸に対して不安定である。従って、これらの化合物はより高いpHで貯蔵される。約3.4から4.4のpHで貯蔵される無菌注射ヒドララジン液剤と対照的に、本発明に従うヒドララジン含有医薬組成物は好ましくは4.4より高いpHで貯蔵される。本発明のより好ましい一実施形態では、本発明のヒドララジン含有医薬組成物は約5から8のpHで貯蔵される。本発明の化合物のpH安定性は、0.0125μMの検出下限を有するHPLC法を使用して24ヵ月まで液剤を検査することで容易に測定される。
本発明の好ましい実施形態において、安定したヒドララジン液剤は、約10ppm(パーツパーミリオン)未満、より好ましくは約3ppm未満のヒドラジンを含有する。本発明のより好ましい実施形態において、安定したヒドララジン組成物は、重量比約1%未満のフタラジンやフタラジノンなどの分解生成物を含む。本発明のより好ましい一実施形態では、安定したヒドラジン液剤には実質的に粒子は含まれない。つまり、注射用ヒドララジン組成物中にはヒドララジン液剤を直立させて検査しても倒立させて検査しても粒状物質又は粒子は検出されない。本発明の最も好ましい実施形態では、貯蔵中のヒドララジン含有医薬組成液剤におけるミクロン以下の粒子の発生はかなり減少しており、製造が完了して貯蔵が開始されてから約18カ月から24カ月の間粒子は検出されない。本発明の一実施形態では、注射用ヒドララジン製剤は、40℃の場合は1カ月から約2カ月の貯蔵の後、25℃の場合は6カ月から約9カ月の貯蔵の後に小さな黄緑色の粒子を形成することはない。
本発明によれば、粒状体は様々な起源の気泡以外の運動性のある外来物質から成り、それらは量が少ないため、また異質性の組成のために化学分析で定量することはできない。本発明に従う腸管外の使用のための注射液剤中の粒状物質(粒子)は、目視検査に基づき、光顕暗黒化手法によって定量される。約50ミクロンの直径を有する粒子は、目視検査で測定できる。光顕暗黒化手順は、約50ミクロンより小さい不可視の外来粒子を計数するために実施される。本発明に従って、光顕暗黒化による粒状物質の検出では、好ましくは適したサンプル供給装置を備えた光顕−暗黒化センサーを用いた適当な電子液浮遊粒子計数装置を使用する。このタイプの適した装置は各種市販されている。
本発明の一実施形態に従って、注射用医薬組成物は組成物中の約10ミクロンの粒子の平均粒子数が6,000を上回らないならば安定であると考えられる。本発明の他の実施形態に従って、注射用医薬組成物は組成物中の約25ミクロンの粒子の平均粒子数が600を上回らないならば安定であると考えられる。本発明の他の実施形態に従って、医薬組成物は粒子が見られなければ安定であると考えられる。本発明の好ましい実施形態に従って、組成物中の約10ミクロンの粒子の平均粒子数が6,000を超えず、組成物中の約25ミクロンの粒子の平均粒子数が600を超えず、また粒子が見られなければ、注射用ヒドララジン含有医薬組成物は粒子を含まない。
ヒドララジンの代謝産物の特性に関する研究の中で多くの研究者によって酸に不安定なヒドララジン誘導体が報告されており、例えばClementi他は、Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics 222(1)159−165(1982)の中で、ある酸に不安定なヒドララジン誘導体はまた血漿に対しても不安定で、薬理学的に活性であり、静注後体内で加水分解されて親化合物のヒドラジンになることを発見した。Clementi他は、不安定な誘導体の間で、血漿中での親化合物ヒドラジン生成の経時変化に関する薬理学的性質に差は存在するが、不安定な誘導体の加水分解はほぼ完全と思われると報告している。血漿中でのヒドララジンの出現程度と速度の相違がClementi他によって報告されているが、その出現の程度と速度はヒドララジンの投与後の治療上のそれと類似している。in vitro試験における血漿中でのヒドララジン誘導体の安定性とin vivoにおける同化合物との相違は、血漿に対して不安定なヒドララジン誘導体は組織においても同様に変化する可能性を示唆している。
本発明に従ってケトン、アルデヒド又はケトン酸との反応から生成したN保護された化合物は、人を対象にした剤形の調製で使われる。患者の静脈内投与に適した無菌注射用剤形の製造の場合、N保護された化合物は非経口投与のための適切な溶液に溶かされ、無菌製造条件下で瓶、バイアル、注射器又はアンプルに薬剤学上許容できる希釈剤と共に充填される。この無菌注射液剤の製造終了後、充填された瓶、バイアル、注射器又はアンプルは、適切な貯蔵条件の下に保存される。経口用の剤形の場合、N保護された化合物は薬学上許容できる充填剤及び賦形剤と混合されて、シロップ、カプセル又は錠剤にされる。
本発明の1実施例では、N保護された化合物は約10から約30mg/ml(重量比)、好ましくは約20mg/mlの濃度の希釈用無菌濃縮液に製剤される。最も好ましくは、これらの化合物は注射用蒸留水で20mg/mlの濃度で製剤される。本発明のこの実施形態に従って、貯蔵中の注射液のpHは約7.4から約9.0で、好ましくは約8.0から8.5である。
本発明の他の実施形態では、N保護された化合物は無菌液でより薄い濃度で製剤される。本発明の好ましい実施例に従って、このような化合物は約0.5から約10mg/ml(重量比)、好ましくは約5mg/mlの濃度で製剤される。最も好ましくは、これらの化合物は注射用無菌水で5mg/mlの濃度で製剤される。
本発明のN保護された化合物を含有する無菌注射剤形の貯蔵後、N保護基は患者への注射の直前に親化合物のヒドララジン分子から取り除かれる。本発明の1実施例では、酸に不安定な化合物を含有している無菌注射液のpHは、N保護基がヒドララジンから遊離し、このN保護基が注射液に残るように調節される。これを下記の反応スキームで例示する。
Figure 2005526759
例として、pH8.0の約20mg/mlの濃度の希釈用無菌濃縮液に製剤された本発明のN保護された化合物を2ml含有しているバイアルを、安定化に有効なpHを有している注射用無菌水を十分量用いて使用前に希釈する。好ましくは、希釈された液のpHは約3.0から約6.0である。
或いは、本発明の酸に対して不安定な化合物は経口用の剤形、例えばシロップ、カプセル又は錠剤に製剤される。この場合、N保護化合物を含有しているシロップ、カプセル又は錠剤は、事前のpHの操作なしで患者に投与できる。この場合、経口用剤型が胃の強酸条件に到達すると、N保護基は吸収される前に親化合物のヒドララジン分子から取り除かれる。本発明の他の実施形態の場合のように、N保護基はヒドララジンから遊離する。しかし、N保護基は胃腸系を通過する間に吸収され、代謝される。
本発明の血漿に対して不安定な化合物の場合、N保護基が親化合物のヒドララジン化合物から取り除かれるように組成物のpHを調節する必要はない。この場合、本発明の化合物は患者に投与すると、N保護基は投与後に血漿中で取り除かれて、血漿中のヒドララジンの出現の程度と速度はヒドララジンの投与後のものと治療上ほぼ同じになるようになっている。本発明に従って、血漿に対して不安定な化合物は、昇圧作用に関して治療上ヒドララジンと類似している。血漿に対して不安定な化合物とヒドララジンとの間に、血漿中へのヒドララジンの出現の程度と速度にいくらかの相違が発生すると予想されている。それにもかかわらず、これらの相違が医学的に取るに足らないならば、或いは、類似の臨床条件の下で患者に投与された場合にこれらの化合物が同じ臨床効果を示すならば、患者におけるその出現の程度と速度は治療上類似するとみなせる。
本発明の他の態様では、化合物は経口用の製剤として製剤されており、胃の酸性の環境における分解から保護されている。例として、これらの化合物を含有している錠剤又はカプセルの腸溶コーティングを通して、又は製剤が胃を通過して小腸に入った後に初めて医薬化合物が放出される適切な薬剤送達システムにこれらの化合物を製剤することで、このことを達成できる。このように、本発明の化合物は腸粘膜に元のまま送られて吸着され、ヒドララジン化合物に代謝されるのは吸着の間か後だけである。このことは、特に経口用の医薬組成物に含まれるヒドララジンをスローアセチレーターとして知られ、N−アセチルトランスフェラーゼ2型酵素(NAT2)を欠如している患者に投与するときに有利である。本発明に従って、保護コーティングの性能は変動し、胃では化合物の一部が放出されるのではないかと推測されている。しかし、医薬製剤のかなりの部分は腸でのみ放出される。本発明の好ましい実施形態において、化合物のかなりの量が胃の酸性環境下で剤形から放出されることはなく、実質的には医薬化合物の全てが胃を迂回して腸で放出される。
本発明に従い、また当業者には一般的に知られているように、製薬化合物は一般にその生物学的環境によって決まる剤形の構成成分の溶解又は崩壊の後にその剤形から放出される。例えば、圧縮錠剤又はカプセルは胃で溶解及び/又は崩壊が起こり、その場合には、該薬剤は胃中で放出される。他方、腸溶錠又はカプセルは胃での分解に抵抗し、実質的に分解から保護されている、つまり該薬剤は小腸のより塩基性の環境に送られるまで溶けなく、崩壊しない。小腸に着くと、該腸溶錠又はカプセルは速やかに溶けるか崩壊し、その内容物は小腸中で遊離する。
ヒドララジンの主要な血漿代謝産物であるヒドララジンピルビン酸ヒドラゾン(HPH)の生成に加えて、ヒドララジンは内服後ヒドラジン基のアセチル化による初回通過新陳代謝を経る。この代謝経路は遺伝的に決まるが、アセチル補酵素Aからヒドララジンのヒドラジニル基へのアセチル基の移動と、MTPとして知られるアセチル化生成物(3−メチル−1,2,4−トリアゾロ−(3,4a)フタラジン)の生成により、胃腸粘膜と肝臓で起こる。MTPは更にヒドロキシル化による代謝を経、3−ヒドロキシメチル−l,2,4−トリアゾロ(3,4a)フタラジン(3−OHMTP)を生成する。ヒドララジンはまた、ヒドロキシル化によって直接代謝され、4−2−アセチルヒドラジノフタラジン−1−オン(N−AcHPZ)に変わり、この大部分は尿へ排泄される。
N−アセチルトランスフェラーゼ(NAT)は、医薬品と他の外因性物質の生体内変化に関係している主要な肝酵素の1つである。Nアセチル化による芳香族アミン又はヒドラジン基を含有している生体異物の生体内変化は、人ではNAT1及びNAT2として知られる2つの異なる酵素だけによって発現されるN−アセチルトランスフェラーゼ酵素に依存していると理解されている。遺伝子多型は、スローアセチレーターで観察されるNAT2酵素の活性低下を決定する。スローアセチレーター表現型の出現率は、アジア人で約5から10%、アメリカ人で50%、北欧人で60から70%である。NATは、アセチル補酵素Aから受容体分子の第一アミノ基へのアセチル基の移動を触媒し、その結果Nアセチル誘導体が生成する。本酵素の活性の個々の多様性が発見されたのはほぼ40年前で、その時イソニアジドの排泄の著しい個人間の変異が認められた。更なる研究で、この変異が遺伝的に制御されていること、イソニアジドのスローアセチレーターは劣性遺伝子が同型接合的であること、一方ラピッドアセチレーターは正常又は野生型遺伝子が同型接合か異型接合のどちらかであることが分かった。同様に、内服後のヒドララジンの代謝及びアセチル化代謝産物の生成は、いわゆるファーストアセチレーターとスローアセチレーターと称されるNAT2酵素発現における表現型が異なる個体間では変動する。
ヒドララジン代謝のこの相違の結果として、ファーストアセチレーターはスローアセチレーターと異なる量の活性ヒドララジン代謝産物を生産し、高血圧の治療が必要な患者に対してヒドララジンの正しい用量を投与することを難しくしている。更に、ヒドララジン投与後の薬物性エリテマトーデスのより大きな発生率は、ファーストアセチレーターよりもスローアセチレーターと関連付けられた。小腸にそのまま到達する剤形で経口投与されると、本発明の化合物はこれらの相違を取り除く。全身の代謝は肝臓におけるヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸との共役に依存しており、アセチル化の速度には依存していないので、半減期はスロー及びファーストアセチレーター間であまり差がない。
本発明の目的は、製造の間医薬組成物を安定化させ、ヒドララジンが生産システムの金属成分と化学反応しないようにすることである。本発明の他の目的は、ヒドララジン含有の注射用医薬組成物を安定化させて、微量のCu+2、Fe+2及びFe+3などの金属が含まれている従来の医薬用希釈剤で希釈した時のヒドララジン液剤の変色を軽減することである。従って、本発明のN保護された化合物は、製造用溶液、貯蔵用溶液及び病院で使用される希釈剤中の金属と錯体を形成するかそうでなければ反応する能力が低下している。本発明に従い、医薬組成物は実質的に金属を含まず、実質的に金属を含まないヒドララジンを含有する。着色又はスピンラベルプローブとの反応性があることにより判定されるようなヒドララジンと錯体を形成している金属の存在は、該医薬組成物が金属を含み、含有するヒドララジンが金属を含むことを明らかに示している。
1−ヒドラジノフタラジンの調製
1−クロロフタラジン(30部)を、容積比で100部のエチルアルコールと90部のヒドラジン水化物の混合液中で2時間加熱する。ろ過後、冷却により1−ヒドラジノフタラジンが黄色の針状結晶として晶出する。この黄色の針状結晶を吸引濾過し、冷却エチルアルコールで洗浄し、メチルアルコールから再結晶させる(mp 172−178℃)。アルコール又は塩酸水中で加温すると、塩酸塩が得られる(mp273℃)。
1−ヒドラジノフタラジン α−ケトグルタラートヒドラゾンの調製
1−ヒドラジノフタラジン塩酸塩(395mg;2ミリモル)を5mlの水に溶かす。これにα−ケトグルタル酸水溶液(1g;7ミリモル)を加え、反応混合物を一昼夜室温で静置する。固形の沈降物をろ別して真空で乾燥させ、1−ヒドラジノフタラジンα−ケトグルタラートヒドラゾン510mgを得る(88%の理論収率)。[British Journal of Clinical Pharmacology 5:489−494(1978)]
1−ヒドラジノフタラジンホルムアルデヒドヒドラゾンの調製
ホルムアルデヒド(0.3g 6.82モル)を、37℃のpH7.4の0.05Mのリン酸緩衝液500mlと1−ヒドラジノフタラジン0.5g(2.54ミリモル)にかき混ぜながら加える。反応混合物を37℃で10分間撹拌し、その後濾過する。ろ液を真空で乾燥し、固体残留物を得る。クロロホルム−エーテルから再結晶させると、オフホワイトの結晶として1−ヒドラジノフタラジンホルムアルデヒドヒドラゾンを0.440g(92%)得る。(mp 108−110℃)。[Journal of Pharmacological Sciences 68(12):1524−1526(1979)]
1−ヒドラジノフタラジンアセトアルデヒドヒドラゾンの調製
アセトアルデヒド(0.3g 6.82モル)を、37℃のpH7.4の0.05Mリン酸緩衝液500mlと1−ヒドラジノフタラジン0.5g(2.54ミリモル)にかき混ぜながら加える。反応混合物を37℃で10分間撹拌し、その後濾過する。ろ液を真空で乾燥し、固体残留物を得る。クロロホルム−エーテルから再結晶させると、オフホワイトの結晶として1−ヒドラジノフタラジンアセトアルデヒドヒドラゾンを0.440g(92%)得る。(mp 108−110℃)。[Journal of Pharmacological Sciences 68(12):1524−1526(1979)]
1−ヒドラジノフタラジン 2−ブタノンヒドラゾンの調製
50%メタノール−水に溶解した1−ヒドラジノフタラジン HCL(0.05モル)10部を2‐ブタノン1部と混合する。溶剤を蒸発させた後、1−ヒドラジノフタラジン 2‐ブタノンヒドラゾンがエタノール−ヘプタンから結晶化する(78%の収率)。[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 205(2):418−425(1978)]。
1−ヒドラジノフタラジンアセトンヒドラゾンの調製
1−ヒドラジノフタラジンHCL(395mg;2ミリモル)を2.5mlのアセトンに溶かして1時間反応させる。溶剤を蒸発させ、わずかに黄色の物質を真空で乾燥させて1−ヒドラジノフタラジンアセトンヒドラゾン411mgを得る。(99%の理論収率)。[British Journal of Pharmacology 61:345−349(1977)]
1−ヒドラジノフタラジンピルビン酸ヒドラゾンの調製(a)
1−ヒドラジノフタラジン HCL(5g;25ミリモル)をpH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝50mlに溶解し、pH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液30mlに溶解したピルビン酸ナトリウム(11g;100ミリモル)溶液を激しく撹拌しながら加える。溶液は直ちに明瞭な黄色になり、ヒドラゾンは緩やかに沈降する。4℃で一昼夜静置後、黄色の結晶質の生成物をろ別し、冷却蒸留水で洗浄する。残留物を熱いエタノール−水から再結晶させ、1−ヒドラジノフタラジンピルビン酸ヒドラゾン4.3g(70%の理論収率)を得る。[Journal of Chromatography 187:171−179(1980)]
1−ヒドラジノフタラジンピルビン酸ヒドラゾンの調製(b)
1−ヒドラジノフタラジン HCL(1g)を、室温の30mlの水の中でアセトン(0.38g)と混合し、この溶液を10分間撹拌する。沈殿した1−ヒドラジノフタラジンアセトンヒドラゾンをろ別して黄色の結晶として回収し、CaCl上で乾燥させる。[Journal of Pharmaceutical Sciences 85(3):326−329(1996)]
1−ヒドラジノフタラジンアニスアルデヒドヒドラゾンの調製
1−ヒドラジノフタラジンHCL(395mg;2ミリモル)を2.5mlのアニスアルデヒドに溶かして1時間反応させる。溶剤を蒸発させ、わずかに黄色の物質を真空で乾燥させて1−ヒドラジノフタラジンアニスアルデヒドヒドラゾン411mgを得る。[Journal of Chromatography 126:527−534(1976)]
SHR[自然発生高血圧ラット]における単回投与プロトコル
体重が250から350gの自然発生高血圧ラット(SHR)成体雄を、自由摂取の標準ラット食と水で維持し、大動脈及び頸部のポリエチレンカテーテルの長期移植による心血管の研究のための準備をする。手術からの回復に4日間を見込む。血圧の測定と記録は、Grass model 7Dポリグラフ(Grass Instrument Co.,Quincy,MA)を使用し、個々のStatham P23Gb圧力変換器を通して行った。平均動脈圧(MAP)の推定値は、入力信号の最大の電子減衰化によって得られる。血圧測定の間、動物はプレキシガラスケージに置かれ、拘束は最低限にする。MAPは150から170mmHgまで変動するものとする。各ラットはヒドララジンの少なくとも3つの異なる経静脈ボーラス注射、及び実施例2から8の化合物をpH3.4の注射用無菌水に溶解した溶液を投与される。薬剤投与は、薬効を完全に消散するために4日の間隔を空ける。各注射容積は、2.5から12.5μmol/kgの用量に対して0.1ml/100g重量である。20μmol/kg以上の用量では、各注射容積は0.2ml/kgに増加してN保護ヒドララジン化合物の完全な可溶化を可能にする。ヒドララジンは、30%EtOH−0.9%NaClで溶解する。薬剤投与から2、4、6、8、10、15及び30分後、またその後30分毎に180分間平均動脈圧(MAP)を測って昇圧活性を測定する。用量反応結果は、投与化合物の各用量を投与した後、MAPの平均ピークの変化を比較して評価する。
貯蔵溶液中のヒドララジンヒドラゾン類の安定性
本発明のN保護されたヒドララジン化合物の安定性は、pHが3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0及び10.0の溶液で0.0125μMの検出下限を有するHPLC法を用いて試験する。注射製剤のヒドラジン、ヒドララジンとN保護されたヒドララジン化合物の量の測定は、HPLCを使用し、液剤貯蔵開始直後(T)、25℃及び60℃で貯蔵後1週、2週、1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、9ヵ月、18ヵ月及び24ヵ月後に行う。更に、保存された液剤中の粒状物の目視検査は、液剤貯蔵開始直後(T)、25℃及び60℃で貯蔵後1週、2週、1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、9ヵ月、18ヵ月及び24ヵ月後に、直立させた場合と倒立させた場合の両方について行う。注射製剤のヒドラジン、ヒドララジンとN保護されたヒドララジン化合物の量の測定は、HPLCを使用し、液剤貯蔵開始直後(T)、40℃で貯蔵後1週、2週、1ヵ月、2ヵ月、4ヵ月及び6ヵ月後にも行う。更に、保存された液剤中の粒状物の目視検査は、液剤貯蔵開始直後(T)、40℃で貯蔵後1週、2週、1ヵ月、2ヵ月、4ヵ月及び6ヵ月後にも、直立させた場合と倒立させた場合の両方について行う。粒状物又は小さな黄緑色の粒子の存在の経時変化は、安定性の目安である。
投与液剤中のヒドララジンヒドラゾン類の反応性
本発明のN保護されたヒドララジン化合物の反応性は、pHが3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0及び10.0の溶液で0.0125μMの検出下限を有するHPLC法を用いて試験する。N保護されたヒドララジン化合物を含有している貯蔵液剤のpHを調節した後に、ヒドラゾン類とヒドララジンを10、20、30、60と120分後に測定する。
本発明をその好ましい実施形態を示すために具体例を用いて詳述した。しかし、その精神及び範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更を加えることができることは、当業者にとって明らかになろう。

Claims (54)

  1. 製造又は貯蔵の間のヒドララジン組成物の安定性を改善する方法であって、N保護基をヒドララジンに結合させて下記式に示す化学式を有する化合物、
    Figure 2005526759

    又は下記式に示す化学式を有する化合物を生成するステップを含み、
    Figure 2005526759

    式中、RとRが独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する置換若しくは非置換の分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はRとRは一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、また、式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7である基であり、
    かつ、前記N保護基が製造又は貯蔵の後に前記化合物から取り除かれる、方法。
  2. 前記N保護基が酸に対して不安定で、前記化合物を患者に投与する前にヒドララジンから取り除かれる請求項1記載の方法。
  3. 前記N保護基が血漿に対して不安定で前記化合物を患者に投与後に血漿中で取り除かれて、前記血漿中のヒドララジンの出現の程度と速度が、類似の臨床的条件下でヒドララジンを投与した後のヒドララジンのものと治療上類似するようになっている請求項2記載の方法。
  4. とRが独立して1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はRとRは一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項1、2又は3に記載の方法。
  5. がH、Rが1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである請求項1、2又は3に記載の方法。
  6. 及びRが1から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである請求項4記載の方法。
  7. が1から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである請求項5記載の方法。
  8. 前記化合物が下記式、
    Figure 2005526759

    に示す化学式を有する請求項6記載の方法。
  9. 前記化合物が下記式、
    Figure 2005526759

    に示す化学式を有する請求項7記載の方法。
  10. 前記化合物が下記式に示す化学式を有し、
    Figure 2005526759

    式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7の基である請求項1記載の方法。
  11. が1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキルである請求項10記載の方法。
  12. が化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7での基である請求項10記載の方法。
  13. とRが置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであるか、又はRとRが一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項1、2又は3に記載の方法。
  14. がH、Rが置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであるか、又はRとRが一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項1、2又は3に記載の方法。
  15. とRが置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである請求項13記載の方法。
  16. とRが一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項13記載の方法。
  17. がH、Rが置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであるか、又はRとRが一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項14記載の方法。
  18. がH、Rが置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである請求項14記載の方法。
  19. が化学式CH(CHOH)CHOHを有し、mが2又は3である請求項1、2又は3に記載の方法。
  20. 前記化合物が下記式に示す化学式を有し、
    Figure 2005526759

    式中、mが2又は3である請求項19記載の方法。
  21. 下記式を有する化合物、
    Figure 2005526759

    又は下記式を有する化合物であって、
    Figure 2005526759

    式中、RとRは独立してH、2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルであり、式中、Rは2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが3から約7の基であり、但し、RがH又はメチルの場合、Rは2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである、化合物。
  22. とRが独立して2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はRとRは一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項21記載の化合物。
  23. がH、Rが2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである請求項21記載の化合物。
  24. 及びRが約2から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである請求項23記載の化合物。
  25. が約2から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである請求項23記載の化合物。
  26. 前記化合物が下記式に示す化学式を有する請求項21記載の化合物であって、
    Figure 2005526759

    式中、Rが2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが3から約7の基である、化合物。
  27. が2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキルである請求項26記載の化合物。
  28. が化学式(CHCOOHを有し、nが3から約7の基である請求項26記載の化合物。
  29. が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のアルキルシクロアルキルである請求項21記載の化合物。
  30. 粒子を含まないヒドララジン組成物であって、薬学的に許容される塩又は希釈剤中に下記式に示す化学式を有する化合物、
    Figure 2005526759

    又は下記式に示す化学式を有する化合物を含み、
    Figure 2005526759

    式中、RとRは独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換の分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はRとRは一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7の基である、ヒドララジン組成物。
  31. 液体の医薬組成物であり、製造が完了して貯蔵が開始されてから約18カ月から24カ月貯蔵される請求項30記載の組成物。
  32. 前記組成物が注射製剤であり、40℃では貯蔵後1カ月から約2カ月、25℃では貯蔵後約6ヵ月黄緑色の粒子が形成されない請求項30記載の組成物。
  33. 前記組成物中の約10ミクロン粒子の平均粒子数が6,000を超えない請求項31記載の組成物。
  34. 前記組成物中の約25ミクロン粒子の平均粒子数が600を超えない請求項31記載の組成物。
  35. 粒子が目に見えない請求項31記載の組成物。
  36. 前記組成物中の約10ミクロン粒子の平均粒子数が6,000を超えず、前記組成物中の約25ミクロン粒子の平均粒子数が600を超えず、かつ粒子が目に見えない請求項31記載の組成物。
  37. 金属イオンを含まないヒドララジン組成物であって、薬学的に許容される塩又は希釈剤中に下記式に示す化学式を有する化合物、
    Figure 2005526759

    又は下記式に示す化学式を有する化合物を含み、
    Figure 2005526759

    式中、RとRが独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はRとRは一緒になって約4個から7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7の基であり、
    かつ、前記ヒドララジン組成物に含まれる前記化合物は金属イオンと錯体を形成しない、ヒドララジン組成物。
  38. 前記金属イオンがCu+2、Fe+2及びFe+3からなる群から選択される請求項37記載の組成物。
  39. 下記式を有する化合物、
    Figure 2005526759

    又は下記式を有する化合物であって、
    Figure 2005526759

    式中、RとRは独立してH、2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルであり、式中、Rは2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが3から約7の基であり、但し、RがH又はメチルの場合、Rは2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換の
    Figure 2005526759

    シクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである、化合物。
  40. とRが独立して2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はRとRが一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成する請求項39記載の化合物。
  41. がH、Rが2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は低級アルケニルである請求項39記載の化合物。
  42. 及びRが2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである請求項41記載の化合物。
  43. が2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキルである請求項41記載の化合物。
  44. 前記化合物が下記式に示す化学式を有する請求項39記載の化合物であって、
    Figure 2005526759

    式中、Rが2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが3から約7の基である、化合物。
  45. が2個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキルである請求項44記載の化合物。
  46. が化学式(CHCOOHを有し、nが3から約7の基である請求項44記載の化合物。
  47. が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアラルキル、置換若しくは非置換のアルキルシクロアルキルである請求項39記載の化合物。
  48. 粒子を含まないヒドララジン組成物であって、薬学的に許容される塩又は希釈剤中に下記式に示す化学式を有する化合物、
    Figure 2005526759

    又は下記式に示す化学式を有する化合物を含み、
    Figure 2005526759

    式中、RとRは独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換の分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はRとRは一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7の基である、ヒドララジン組成物。
  49. 金属イオンを含まないヒドララジン組成物であって、薬学的に許容される塩又は希釈剤中に下記式に示される化学式を有する化合物、
    Figure 2005526759

    又は下記式に示す化学式を有する化合物を含み、
    Figure 2005526759

    式中、RとRは独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はRとRは一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7の基であり、
    前記ヒドララジン組成物中の前記化合物は金属イオンと錯体を形成しない、ヒドララジン組成物。
  50. 前記金属イオンがCu+2、Fe+2及びFe+3からなる群から選択される請求項49記載の組成物。
  51. 下記式に示す化学式を有する化合物、
    Figure 2005526759

    但し、式中、Xは水素若しくは下記式に示す基である化合物
    Figure 2005526759

    又は下記式に示す化学式を有する化合物
    Figure 2005526759

    但し、式中、Xは水素若しくは下記式に示す基であり化合物であり、
    Figure 2005526759

    上式中、RとRは独立してH、1個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換の分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、低級アルケニルであり、又はRとRは一緒になって約4個から約7個の炭素原子を有する置換された若しくは非置換のシクロアルキルの一部を形成し、式中、Rは1個から約7個の炭素原子を有する分岐鎖若しくは直鎖のアルキル、置換された若しくは非置換のアリール、置換された若しくは非置換のアラルキル、置換された若しくは非置換のシクロアルキル、アラルキル、置換された若しくは非置換のアルキルシクロアルキル、又は化学式(CHCOOHを有し、nが1から約7である基であり、
    剤形が胃を通過して小腸に入った後に前記化合物が遊離する剤形、及び
    薬学的に許容される塩又は希釈剤、
    を含む、医薬組成物。
  52. 前記剤形が保護コーティングを有する錠剤又はカプセルであり、前記剤形が胃の酸性環境での分解から実質的に保護され、前記化合物の相当な部分が小腸で放出される請求項51記載の医薬組成物。
  53. 実質的に全ての前記化合物が腸で放出される請求項52記載の医薬組成物。
  54. 前記剤形が腸溶性の錠剤又はカプセルである請求項52記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6821974B2 (en) * 2002-03-05 2004-11-23 Barbeau Pharma, Inc Stable pharmaceutical compositions
US7989452B2 (en) * 2003-12-23 2011-08-02 Bioniche Teoranta Stable hydrazalazine pharmaceutical compositions
ATE455103T1 (de) * 2005-06-24 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulationsmittel geeignete phenylglycinamid- und pyridylglycinamidderivate
JPWO2007026771A1 (ja) * 2005-08-31 2009-03-12 小野薬品工業株式会社 点滴用注射剤
US7531653B2 (en) * 2005-12-07 2009-05-12 Navinta Llc Manufacture of pure hydralazine salts
WO2007136626A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Nitromed, Inc. Solid dosage formulations of hydralazine compounds
US20220098146A1 (en) * 2020-09-29 2022-03-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Reversible imine uv-absorbers

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55160769A (en) * 1979-06-02 1980-12-13 Hokuriku Seiyaku Co Ltd Hydrazinophthalazine derivative
JPS56169676A (en) * 1980-06-03 1981-12-26 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Novel substituted benzylidene hydrazinophthalazine derivative
JPS5714579A (en) * 1980-07-01 1982-01-25 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Novel hydroxybenzylidenehydrazinophthalazine derivative
JPS6242960A (ja) * 1985-08-21 1987-02-24 Ota Seiyaku Kk 新規ヒドラゾン誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2484029A (en) 1945-12-21 1949-10-11 Ciba Pharm Prod Inc Hydrazine derivatives of pyridazine compounds
US3840539A (en) * 1970-09-14 1974-10-08 Daiichi Seiyaku Co Phthalazine derivatives
SE400557B (sv) 1971-05-11 1978-04-03 Sandoz Ag Forfarande for framstellning av nya kondenserade pyridaziner
US3978057A (en) 1972-04-05 1976-08-31 Sandoz, Inc. Substituted amino-hydrazinopyridazines
US3840639A (en) 1972-07-03 1974-10-08 Pennzoil Co Method for the production of fluoride-free potassium phosphates
US4002753A (en) 1973-03-07 1977-01-11 I.S.F. S.P.A. 6-Substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazines
US4061636A (en) 1976-02-12 1977-12-06 Warner-Lambert Company Naphthalenone phthalazinylhydrazones
IT1183615B (it) 1985-05-13 1987-10-22 Isf Spa Processo per preparare derivati di 6-ammino-3idrazinopiridazina
CA2383974A1 (en) * 1999-09-08 2001-03-15 Nitromed Inc. Methods of treating and preventing congestive heart failure with hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate
US6821974B2 (en) * 2002-03-05 2004-11-23 Barbeau Pharma, Inc Stable pharmaceutical compositions
US6825196B2 (en) * 2002-03-05 2004-11-30 Barbeau Pharma, Inc. Stable pharmaceutical compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55160769A (en) * 1979-06-02 1980-12-13 Hokuriku Seiyaku Co Ltd Hydrazinophthalazine derivative
JPS56169676A (en) * 1980-06-03 1981-12-26 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Novel substituted benzylidene hydrazinophthalazine derivative
JPS5714579A (en) * 1980-07-01 1982-01-25 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Novel hydroxybenzylidenehydrazinophthalazine derivative
JPS6242960A (ja) * 1985-08-21 1987-02-24 Ota Seiyaku Kk 新規ヒドラゾン誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬

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