JP2005525995A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005525995A5 JP2005525995A5 JP2003522561A JP2003522561A JP2005525995A5 JP 2005525995 A5 JP2005525995 A5 JP 2005525995A5 JP 2003522561 A JP2003522561 A JP 2003522561A JP 2003522561 A JP2003522561 A JP 2003522561A JP 2005525995 A5 JP2005525995 A5 JP 2005525995A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- molecule
- habd
- recombinant
- hyaluronic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 101700078950 CD44 Proteins 0.000 claims description 32
- 102100003735 CD44 Human genes 0.000 claims description 32
- 102000018866 Hyaluronan Receptors Human genes 0.000 claims description 22
- 108010013214 Hyaluronan Receptors Proteins 0.000 claims description 22
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 21
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 17
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 10
- 102200003815 CXCL12 R41A Human genes 0.000 claims description 8
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 7
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000010046 negative regulation of endothelial cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 102200041664 CAND1 R78S Human genes 0.000 claims 4
- 102220198313 rs1057519973 Human genes 0.000 claims 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 3
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 claims 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 3
- 102200031458 CD33 N100A Human genes 0.000 claims 2
- 102220409120 CES4A K68Y Human genes 0.000 claims 2
- 102200031571 CHMP3 K54S Human genes 0.000 claims 2
- 102200003809 CXCL12 F34A Human genes 0.000 claims 2
- 102200064001 F9 R46S Human genes 0.000 claims 2
- 102200157368 MBD3 F34Y Human genes 0.000 claims 2
- 102200090822 NFKBIA K38R Human genes 0.000 claims 2
- 102200090831 NFKBIA Y42F Human genes 0.000 claims 2
- 102200122136 NUCB1 R78K Human genes 0.000 claims 2
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 claims 2
- 201000004569 blindness Diseases 0.000 claims 2
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 claims 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims 2
- 102220198288 rs1057519954 Human genes 0.000 claims 2
- 102220198315 rs1057519973 Human genes 0.000 claims 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 claims 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 claims 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims 1
- 210000003372 Endocrine Glands Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003038 Endothelium Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 claims 1
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 claims 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 claims 1
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 claims 1
- 108010088992 Heparan Sulfate Proteoglycans Proteins 0.000 claims 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 claims 1
- 102100015262 MYC Human genes 0.000 claims 1
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 claims 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 claims 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 claims 1
- 230000001919 adrenal Effects 0.000 claims 1
- 229930002945 all-trans-retinaldehyde Natural products 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 108091005938 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 claims 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims 1
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 claims 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002207 retinal Effects 0.000 claims 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011604 retinal Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 claims 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 17
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 17
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 17
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 7
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 210000003711 Chorioallantoic Membrane Anatomy 0.000 description 5
- 102000007312 Recombinant Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010033725 Recombinant Proteins Proteins 0.000 description 4
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic Effects 0.000 description 3
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 2
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M Coomassie Brilliant Blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100008634 FGF2 Human genes 0.000 description 2
- 101700082364 FGF2 Proteins 0.000 description 2
- 210000001147 Pulmonary Artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000036191 S Phase Effects 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
Description
従って、様々な癌性状態のような血管形成に関係のある状態を治療するための薬物が、本発明者らにより提示された新規のメカニズムを活用し、本発明によって容易に提供される。さらに、そのスクリーニング方法によって、細胞増殖及び/又は血管形成に影響を与えるその他の分子が見出され得る。
図面の簡単な記述
図1は組換えのGSTタンパク質及びGST−CD44タンパク質のSDS PAGEを示す。ゲルはクーマシーブリリアントブルーにより染色された。分子量マーカーが右側に示されている。
図2は組換えCD44ヒアルロン酸結合ドメインがヒアルロン酸と結合することを示す。a、野生型CD44HABDは、固定化されたHAと結合するが、R41A変異体、R78SY79S変異体又はR41AR78SY79S変異体は結合しない。b、CD44HABDはヒト大動脈内皮細胞のHAへの遊走を阻害するが、R41A HA非結合性変異体には効果がない。HA結合を阻止するCD44に対するモノクローナル抗体A3は、内皮細胞遊走も阻害する。
図3は組換えヒトCD44ヒアルロン酸結合ドメインがニワトリ絨毛尿膜におけるインビボの血管形成を阻止することを示す。a、血管形成がbFGFにより誘導された典型的な血管形成実験からのフィルターディスク及び関連CAM。b〜d、血管形成は血管枝ポイントの数;平均血管形成指数±SEMとして査定された。*(P<0.05)、有意な結果。
図4は組換えCD44ヒアルロン酸結合ドメインがニワトリCAMにおける黒色腫(SMMU−1、M21)及び肝細胞癌(HepG2)の増殖を阻害することを示す。
図5は組換えCD44ヒアルロン酸結合ドメインがCD44陰性黒色腫増殖を阻害することを示す。a、CD44HABD、CD44HABDR41AR78SY79S又は対照としてのGSTにより処理されたヌードマウスにおけるs.c.SMMU−1腫瘍の増殖曲線(各群n=8)。b、16日目の腫瘍重量(黒線は中央値を表している)。c、示されたようにして処理された16日目のマウスの代表的な写真。d、高倍率視野(HPF)1個当たりの腫瘍辺縁における血管密度。*(P<0.005)、**(0.05)有意な結果。
図6ではCD44−HABD融合タンパク質はヌードマウスにおけるヒト膵臓癌細胞の増殖を阻害する。GST−CD44HABD(四角)、GST−CD44HABDR41AR78SY79S(三角)又は対照としてのGST(菱形)により処理されたヌードマウスにおけるBxPC−3膵臓腺癌腫瘍(n=6〜7)(a)。b、実験終了時の平均BxPC−3腫瘍重量。グラフ内の値及びバーは平均±s.e.mを表す。アステリスクはP<0.05を示す。
図7では組換えCD44HABDは内皮細胞周期を特異的に阻止する。GST(黒)、GST−CD44HABD(薄い影)又はGST−CD44HABDR41AR78SY79S(濃い影)により処理された場合の、S期の細胞の割合。HUVEC、ヒト血管内皮細胞;CPAE、ウシ肺動脈内皮細胞;NHDF、正常ヒト皮膚線維芽細胞;MCF−7、ヒト乳癌細胞。
図8は内皮細胞増殖に対するCD44HABD欠失変異体の効果を示す。CD44HABD欠失変異体は、3mut CD44HABD(変異の位置は、太字で示されている、図8a)に由来し、組換えタンパク質は実施例1に記載されたようにして産生され精製された。ウシ肺内皮細胞(CPAE)が、10%血清を含有している培地中で示されたタンパク質(最終濃度それぞれ15μg/ml及び30μg/ml)により48時間処理された。細胞増殖は、顕微鏡写真(b)、又はMTT染色(Sigma)及び分光光度法(c)によりアッセイされた。
図面の簡単な記述
図1は組換えのGSTタンパク質及びGST−CD44タンパク質のSDS PAGEを示す。ゲルはクーマシーブリリアントブルーにより染色された。分子量マーカーが右側に示されている。
図2は組換えCD44ヒアルロン酸結合ドメインがヒアルロン酸と結合することを示す。a、野生型CD44HABDは、固定化されたHAと結合するが、R41A変異体、R78SY79S変異体又はR41AR78SY79S変異体は結合しない。b、CD44HABDはヒト大動脈内皮細胞のHAへの遊走を阻害するが、R41A HA非結合性変異体には効果がない。HA結合を阻止するCD44に対するモノクローナル抗体A3は、内皮細胞遊走も阻害する。
図3は組換えヒトCD44ヒアルロン酸結合ドメインがニワトリ絨毛尿膜におけるインビボの血管形成を阻止することを示す。a、血管形成がbFGFにより誘導された典型的な血管形成実験からのフィルターディスク及び関連CAM。b〜d、血管形成は血管枝ポイントの数;平均血管形成指数±SEMとして査定された。*(P<0.05)、有意な結果。
図4は組換えCD44ヒアルロン酸結合ドメインがニワトリCAMにおける黒色腫(SMMU−1、M21)及び肝細胞癌(HepG2)の増殖を阻害することを示す。
図5は組換えCD44ヒアルロン酸結合ドメインがCD44陰性黒色腫増殖を阻害することを示す。a、CD44HABD、CD44HABDR41AR78SY79S又は対照としてのGSTにより処理されたヌードマウスにおけるs.c.SMMU−1腫瘍の増殖曲線(各群n=8)。b、16日目の腫瘍重量(黒線は中央値を表している)。c、示されたようにして処理された16日目のマウスの代表的な写真。d、高倍率視野(HPF)1個当たりの腫瘍辺縁における血管密度。*(P<0.005)、**(0.05)有意な結果。
図6ではCD44−HABD融合タンパク質はヌードマウスにおけるヒト膵臓癌細胞の増殖を阻害する。GST−CD44HABD(四角)、GST−CD44HABDR41AR78SY79S(三角)又は対照としてのGST(菱形)により処理されたヌードマウスにおけるBxPC−3膵臓腺癌腫瘍(n=6〜7)(a)。b、実験終了時の平均BxPC−3腫瘍重量。グラフ内の値及びバーは平均±s.e.mを表す。アステリスクはP<0.05を示す。
図7では組換えCD44HABDは内皮細胞周期を特異的に阻止する。GST(黒)、GST−CD44HABD(薄い影)又はGST−CD44HABDR41AR78SY79S(濃い影)により処理された場合の、S期の細胞の割合。HUVEC、ヒト血管内皮細胞;CPAE、ウシ肺動脈内皮細胞;NHDF、正常ヒト皮膚線維芽細胞;MCF−7、ヒト乳癌細胞。
図8は内皮細胞増殖に対するCD44HABD欠失変異体の効果を示す。CD44HABD欠失変異体は、3mut CD44HABD(変異の位置は、太字で示されている、図8a)に由来し、組換えタンパク質は実施例1に記載されたようにして産生され精製された。ウシ肺内皮細胞(CPAE)が、10%血清を含有している培地中で示されたタンパク質(最終濃度それぞれ15μg/ml及び30μg/ml)により48時間処理された。細胞増殖は、顕微鏡写真(b)、又はMTT染色(Sigma)及び分光光度法(c)によりアッセイされた。
実施例2−組換え野生型CD44HABDは、用量依存的にヒアルロン酸(HA)と結合することができ、ヒト大動脈内皮細胞(HAEC)のHAへの走触性を阻害することができるが、変異型はそうでない
1mg ml−1の高分子量ヒアルロン酸(Sigma)を含むPBSを使用して、室温(RT)で一夜、マキシソープ(Maxisorp)(Nunc)プレートをコーティングした。ウェルをPBSで洗浄し、RTで2時間2%BSAによりブロッキングした。PBSで希釈された精製されたタンパク質をウェルに添加し、RTで1時間インキュベートした。PBS−Tによる3回の洗浄の後、マウス抗GST抗体B−14(Santa Cruz Biotechnology)をRTで1時間インキュベートした後、さらに洗浄し、HRP結合ヤギ抗マウス二次抗体(Dako)と共にRTで1時間インキュベートした。HA結合をOPD発色性基質(Sigma)により可視化し、吸光度を450nmで読み取った。図2aに示されるように、野生型CD44融合タンパク質は、濃度依存的にHAと結合するが、変異体はそうでなかった。
1mg ml−1の高分子量ヒアルロン酸(Sigma)を含むPBSを使用して、室温(RT)で一夜、マキシソープ(Maxisorp)(Nunc)プレートをコーティングした。ウェルをPBSで洗浄し、RTで2時間2%BSAによりブロッキングした。PBSで希釈された精製されたタンパク質をウェルに添加し、RTで1時間インキュベートした。PBS−Tによる3回の洗浄の後、マウス抗GST抗体B−14(Santa Cruz Biotechnology)をRTで1時間インキュベートした後、さらに洗浄し、HRP結合ヤギ抗マウス二次抗体(Dako)と共にRTで1時間インキュベートした。HA結合をOPD発色性基質(Sigma)により可視化し、吸光度を450nmで読み取った。図2aに示されるように、野生型CD44融合タンパク質は、濃度依存的にHAと結合するが、変異体はそうでなかった。
対数増殖期のウシ肺内皮細胞(CPAE)を、10%血清を含有している培地中で示されたタンパク質(最終濃度それぞれ15μg/ml及び30μg/ml)により48時間処理した。細胞増殖を、顕微鏡写真撮影(図8b)、又はMTT染色(Sigma)及び分光光度法(図8c)によりアッセイした。図8cに示されるように、CD44HABD aa21〜100、しかし21〜60又は93〜130はそうでない。従って、内皮細胞増殖の阻害にとって重要な配列は、例えばCD44HABDのaa61〜100(配列番号26)の領域にマッピングされた配列を含む。しかしながら、完全CD44HABD内の隣接配列による寄付も、否定はされない。
Claims (21)
- 血管形成及び/又は内皮細胞増殖の阻害と関係がある状態を治療するための医薬品の製造のためのCD44ヒアルロン酸結合ドメイン(CD44−HABD)の非HA結合性バリアント、並びにそれらの非HA結合性アナログ、組換えバリアント及び変異型バリアント又はその断片を含む分子の使用。
- CD44−HABDがそれを非HA結合性にする変異を少なくとも1個含む請求項1に記載の使用。
- (1個以上の)変異がF34A、F34Y、K38R、K38S、R41A、Y42F、Y42S、R46S、E48S、K54S、Q65S、K68S、R78K、R78S、Y79F、Y79S、N100A、N100R、N101S、Y105F、Y105S、S112R、Y114F、F119A及びF119Y、好ましくはR41A、R78S、Y79Sより選択される請求項2に記載の使用。
- CD44ヒアルロン酸結合ドメインは少なくとも55%、より好ましくは少なくとも65%、最も好ましくは少なくとも75%という配列番号:2の配列との相同性を有する請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 組換えバリアントがCD44−HABD部分とGST部分とを有する融合タンパク質であり、CD44−HABD部分が非HA結合性型である請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- CD44ヒアルロン酸結合ドメインの非HA結合性バリアントを含む分子が、ヒトCD44−HABD(配列番号:2)、イヌCD44−HABD(配列番号:4)、ニワトリCD44−HABD(配列番号:6)、ヒトCD44−HABD−R41A(配列番号:8)、ヒトCD44−HABD−R78SY79S(配列番号:10)、CD44−HABD−R41AR78SY79S(配列番号:12)、CD44−HABD(21−100)(配列番号:23)及びCD44−HABD(61−100)(配列番号:26)を含む群より選択され、これらの配列がこれらの配列を非HA結合性にする少なくとも1個の修飾をさらに含む請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- 分子がヒト、イヌ、ニワトリ、霊長類の動物、ラット又はマウスを起源とする分子である請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 治療される状態が、黄斑変性症、糖尿病性網膜症及び網膜低酸素状態のような失明又は視覚障害を引き起こす眼疾患、慢性関節リウマチのような慢性炎症の状態、乾癬、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、並びに癌の増殖及び転移、並びに乳房、前立腺、結腸、肺、皮膚、肝臓、脳、卵巣、精巣、骨格、上皮、内皮、膵臓、腎臓、筋肉、副腎、腸、内分泌腺、口腔、頭部及び頸部、又はその他の固形組織起源の癌、又は任意の型の白血病、及び血管腫のようなあらゆる型の癌疾患及び腫瘍より選択される請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 内皮細胞のターゲティングのためのCD44ヒアルロン酸結合ドメイン並びにそのアナログ、組換えバリアント及び変異型バリアント又は断片を含む分子の使用。
- 分子が化学療法特性及び/又は遺伝子治療特性を示す部分をさらに含む請求項9に記載の使用。
- (i)GST部分、(ii)化学療法特性を示す部分、(iii)遺伝子治療特性を示す部分及び(iv)IgG、IgM、IgA、His、HA、FLAG、c−myc及びEGFPから選択されるタグから選択される部分、及びCD44−HABD部分を含む組換え分子であって、CD44−HABD部分は、F34A、F34Y、K38R、K38S、R41A、Y42F、Y42S、R46S、E48S、K54S、Q65S、K68S、R78K、R78S、Y79F、Y79S、N100A、N100R、N101S、Y105F、Y105S、S112R、Y114F、F119A、F119Y、好ましくはR41A、R78S、Y79Sより選択される変異型の如き、それを非HA結合性にする少なくとも1個の変異型により変異されている組換え分子。
- CD44−HABD部分が配列番号:2、配列番号:4、配列番号:6、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12、配列番号:23、配列番号:26のアミノ酸配列のうちのいずれか1個の修飾されたバリアントにより規定される請求項11に記載の組換え分子。
- CD44−HABD部分が修飾型であるヌクレオチド配列:配列番号:1、配列番号:3、配列番号:5、配列番号:7、配列番号:9、配列番号:11のうちのいずれかと少なくとも55%の相同性、好ましくは65%の相同性、より好ましくは75%の相同性を有する配列、最も好ましくは修飾型であるヌクレオチド配列:配列番号:1、配列番号:3、配列番号:5、配列番号:7、配列番号:9、配列番号:11のうちのいずれかである配列によりコードされる請求項11又は12に記載の組換え分子。
- 医学的使用のための請求項11〜13のいずれか一項に記載の組換え分子。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の分子の少なくとも1個を少なくとも1個の薬学的に許容される担体又は賦形剤との混合物として、又はそれらと共に含む薬学的組成物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の分子の薬学的な用量を投与することを含む患者における腫瘍又はその他の疾患の治療方法。
- 以下の工程を含む請求項1〜14のいずれか一項に記載の分子の結合パートナーのスクリーニング方法:
a)CD44ヒアルロン酸結合ドメインを含む分子を準備する;
b)可能性のある結合パートナーを前記分子と接触させる;及び
c)前記可能性のある結合パートナーに対する前記分子の効果を決定する。 - 可能性のある結合パートナーがタンパク質、糖タンパク質、プロテオグリカン、ヘパラン硫酸、脂質、グリカン、配糖体及び糖類を含む群より選択される請求項17に記載の方法。
- 可能性のある結合パートナーが受容体分子、受容体分子の一部、細胞表面受容体分子もしくは受容体分子ではない細胞表面に位置する分子と結合する分子である請求項17又は18に記載の方法。
- 請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法により見出された請求項1〜14のいずれか一項に記載の分子の結合パートナー。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の分子と請求項20に記載の可能性のある結合パートナーを別々のバイアルに含む請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法を実施するためのキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31497101P | 2001-08-24 | 2001-08-24 | |
SE0102823A SE0102823D0 (sv) | 2001-08-24 | 2001-08-24 | New drug |
PCT/SE2002/001531 WO2003018044A1 (en) | 2001-08-24 | 2002-08-26 | New drug |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005525995A JP2005525995A (ja) | 2005-09-02 |
JP2005525995A5 true JP2005525995A5 (ja) | 2006-01-05 |
JP4580646B2 JP4580646B2 (ja) | 2010-11-17 |
Family
ID=26655535
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003522561A Expired - Fee Related JP4580646B2 (ja) | 2001-08-24 | 2002-08-26 | 新薬 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050054593A1 (ja) |
EP (1) | EP1418931B1 (ja) |
JP (1) | JP4580646B2 (ja) |
CN (1) | CN1561223A (ja) |
AT (1) | ATE399017T1 (ja) |
AU (1) | AU2002326277B2 (ja) |
CA (1) | CA2458565A1 (ja) |
DE (1) | DE60227263D1 (ja) |
DK (1) | DK1418931T3 (ja) |
ES (1) | ES2309193T3 (ja) |
PT (1) | PT1418931E (ja) |
WO (1) | WO2003018044A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8192744B2 (en) * | 2002-08-26 | 2012-06-05 | Ibcc Holding As | Drug for treating states related to the inhibition of angiogenesis and/or endothelial cell proliferation |
US7465766B2 (en) | 2004-01-08 | 2008-12-16 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
US8137688B2 (en) | 2003-01-10 | 2012-03-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
US8138265B2 (en) | 2003-01-10 | 2012-03-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
US6982298B2 (en) | 2003-01-10 | 2006-01-03 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
WO2007149948A2 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | The Gov. Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for diagnosis and treatment of tumors |
US20090060984A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-05 | John Texter | Anionic surfactants lethal to gram-positive bacteria |
WO2009102967A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Molecular enhancement of extracellular matrix and methods of use |
US8410180B2 (en) | 2008-04-30 | 2013-04-02 | The Cleveland Clinic Foundation | Methods to treat urinary incontinence |
EP2403518A4 (en) * | 2009-03-06 | 2013-01-23 | Angstrom Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for modulating cell migration |
AU2011223563A1 (en) * | 2010-03-05 | 2012-11-01 | Angstrom Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of intracellular signaling |
CN102429868A (zh) * | 2011-12-09 | 2012-05-02 | 南开大学 | 具有肿瘤靶向、体内示踪和治疗作用的脂质体药物组合物及制备方法 |
WO2015021993A1 (en) * | 2013-08-13 | 2015-02-19 | Ibcc Holding As | Pharmacologically active modified sb101 molecules and uses thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5863540A (en) * | 1991-03-15 | 1999-01-26 | Duke University | Adhesion molecule |
WO1994009811A1 (en) * | 1992-10-30 | 1994-05-11 | Duke University | An adhesion molecule |
EP0705436A1 (de) * | 1993-06-22 | 1996-04-10 | BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH | Verfahren zur diagnose und analyse von mammakarzinomen |
UA58482C2 (uk) * | 1994-06-08 | 2003-08-15 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Моноклональне антитіло vff-18 проти сd44v6 і його фрагменти |
CA2324624A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Shawn J. Green | Metastatin and hyaluronate binding proteins and methods of use |
US6022952A (en) * | 1998-04-01 | 2000-02-08 | University Of Alberta | Compositions and methods for protein secretion |
-
2002
- 2002-08-26 PT PT02760977T patent/PT1418931E/pt unknown
- 2002-08-26 US US10/487,620 patent/US20050054593A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-26 ES ES02760977T patent/ES2309193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-26 DK DK02760977T patent/DK1418931T3/da active
- 2002-08-26 WO PCT/SE2002/001531 patent/WO2003018044A1/en active Application Filing
- 2002-08-26 JP JP2003522561A patent/JP4580646B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-26 CN CNA028192753A patent/CN1561223A/zh active Pending
- 2002-08-26 CA CA002458565A patent/CA2458565A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-26 AU AU2002326277A patent/AU2002326277B2/en not_active Ceased
- 2002-08-26 AT AT02760977T patent/ATE399017T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-26 EP EP02760977A patent/EP1418931B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-26 DE DE60227263T patent/DE60227263D1/de not_active Expired - Lifetime
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005525995A5 (ja) | ||
US20160375145A1 (en) | Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery | |
US20060258841A1 (en) | Pancreatic cancer associated antigen, antibody thereto, and diagnostic and treatment methods | |
CN108840923B (zh) | 一种靶向pd-l1的多肽及其应用 | |
JP2004532208A (ja) | 組織炎症及び発癌を治療するためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト | |
CN101611053A (zh) | 抗血管生成化合物 | |
US10259852B2 (en) | Conjugate comprising P21 protein for the treatment of cancer | |
US10293025B2 (en) | Oral administration compositions comprising an OB-fold protein variant | |
EA018073B1 (ru) | Антитела к il-25 | |
JP4580646B2 (ja) | 新薬 | |
JP2014507395A (ja) | 肝癌の治療における使用のためのRobo1−Fc融合タンパク質 | |
EP3349778B1 (en) | Pharmaceutical association of growth factor receptor agonist and adhesion protein inhibitor for converting a neoplastic cell into a non-neoplastic cell and uses thereof | |
EP3349776B1 (en) | Pharmaceutical association of growth factor receptor agonist and adhesion protein inhibitor for converting a neoplastic cell into a non-neoplastic cell and uses thereof | |
US8192744B2 (en) | Drug for treating states related to the inhibition of angiogenesis and/or endothelial cell proliferation | |
AU2002326277A1 (en) | New drug | |
KR100476782B1 (ko) | 히알루론산수용체결합물질과이의용도 | |
TWI262192B (en) | Labeling peptide for nasopharyngeal carcinoma (NPC) cells | |
EP1403284B1 (en) | HAb18G/CD147, ITS ANTAGONIST AND APPLICATION | |
Matsumoto et al. | Combination therapy with vascular endothelial growth factor neutralizing antibody and mitomycin C on human gastric cancer xenograft | |
EP4365187A1 (en) | Peptide having anticancer activity, and use thereof | |
JP2002529516A (ja) | CD66aを用いて新脈管形成に影響を及ぼす方法 | |
JP2023540800A (ja) | リフォールディングされたヒト血清アルブミン及びその抗腫瘍ための使用 | |
AU2014229137A1 (en) | Use of anti-eotaxin antibodies for treating inflammatory bowel disease | |
US8716246B2 (en) | Azuvirin peptides | |
JP2001524812A (ja) | アポトーシス誘導タンパク質に対するrbの比率の減少による悪性細胞におけるアポトーシス細胞死の誘導方法 |