JP2005524075A - 少量のエンドトキシンを検出するための自動シーケンシャルインジェクション分析システム - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、エンドトキシンレベルの自動測定に関する。
細菌のエンドトキシンは、水、食品、医薬品および非経口製剤などの種々の材料の蔓延する可能性のある汚染物質である。細菌のエンドトキシン(リポ多糖)は、細菌細胞の早期増殖期、食作用消化または自己溶菌中にグラム-陰性細菌の外側の細胞膜から放出される。リポ多糖は、疎水性領域および親水性領域の両方を有する水溶性の安定な分子である。後者は、多糖コアに結合したオリゴ糖側鎖の繰り返しを含む。
ウサギ発熱物質試験(ウサギに発熱を誘導する)は、細菌エンドトキシンを含む一般的な発熱物質試験のために1942年に米国薬局方に収載された。試験は時間がかかり、定性的で、いくつかの形態のリムルスカブトガニ血球抽出物(LAL)試験に代わった。1964年に、LevinおよびBangは、細菌エンドトキシンは、カブトガニLimulus polyphemusの血液の凝固速度を大幅に加速することができることを発見した。Levin & Bang, Bull. Johns Hopkins Hosp. 115, 265-74, 1964、URLアドレス:httpファイルタイプ、wwwホストサーバー、ドメインネーム「dnr.state.md.us」、ファイルタイプ「fisheries/education/horseshoe/horseshoefacts.html」も参照されたい。1987年までに、米国食品医薬品局(FDA)は、USPウサギ発熱物質試験の別法としてのLAL試験のバリデーションの指針を公表した。LALに基づいたアッセイがウサギ試験より優れていることは先般来知られている。Levin, エンドトキシンおよびリムルスカブトガニ血球抽出物試験を用いた検出(ENDOTOXINS AND THEIR DETECTION WITH THE LIMULUS AMEBOCYTE LYSATE TEST)、Watsonら編、Alan R. Liss, Inc., NY, 1982, 7〜24を参照されたい。Berzofsky米国特許第5,310,657号は、LAL試験が、ウサギ試験と比較して2桁感度がよく、高価でなく、時間がかからず、実施が容易であることを明らかに示した。
比濁エンドポイントアッセイの自動化は市販のシステムによりある程度達成されているが(Muramatsuら、Anal. Chim. Acta 215, 91-98, 1988、Hommaら、Anal. Biochem. 204, 398-404, 1992)、他の方法との相関の悪さおよび一般に高い値が観察されている(Tsuji & Martin, 1978)。
本発明の一態様は流体中のエンドトキシンの存在を検出するためのシステムを提供する。本発明のシステムは、流体をシステムに導入して移動させる流体送達ポンプと、複数のポートを有し、ポートの各々が、流体送達ポンプの作動に応答して少なくとも1種の流体を収容するように適合されている流体選択弁と、流体選択弁および流体送達ポンプと流体連通しており、流体選択弁によって収容される選択された流体が流体保持部材内で所定の順序で積層される流体保持部材と、流体保持部材から選択弁に流入する流体を収容するために流体選択弁と流体連通している固体検出器と、流体送達ポンプおよび流体保持部材と流体連通しているマルチポート流体弁と、加圧空気源に接続するためであり、マルチポート弁のポートの1つに接続されており、流体保持部材からの流体が流体選択弁および検出器によって収容されると空気をシステムに導入するソレノイド弁とを備える。
本発明は、細菌エンドトキシンを測定するためにリムルスカブトガニ血球抽出物(LAL)-発色基質キネティックアッセイを実施することができる自動エンドトキシン検出システム(すなわち、自動「オン-ライン」流動分析システム)を提供する。本発明のシステムは、例えば、水、食品、飲料水、医薬品(動物およびヒトの健康のためのものを含む)および非経口製剤の製造中にエンドトキシンの存在を検出するために生産ラインの流体試料を試験するために使用することができる。
本明細書において使用する「LAL試薬」は、カブトガニ(例えば、アメリカカブトガニ(Limulus polyphemus)、マルオカブトガニ(Carcinoscorpius rotundicauda)、カブトガニ(Tachypleudus tridentate)またはミナミカブトガニ(Tachypleudus gigas))から得られる血球抽出物および「合成」LAL試薬をいう。合成LAL試薬は、例えば、精製カブトガニファクターCタンパク質(天然型または組換え)および任意に、国際公開公報第03/002976号に記載されている、界面活性剤を含む。このような試薬の1つ、「PyroGene(商標)」はCambrex Bio Science Walkerville, Inc.から入手可能である。LAL試薬は、好ましくは、Cambrex Bio Science Walkerville, Inc.から入手される。凍結乾燥LAL試薬は、LAL試薬水(エンドトキシンフリー水)1.4 mLで再構成し、使用時まで冷蔵保存することができる。
一般に、本発明の検出システムは、第1の流体通路(図1の態様に示すように、例えば、容器97、98または99から選択弁70を介して保持コイル50に)を介して、試料量の流体を導管から取り出し、試料量を混合ゾーン(例えば、図1に示す保持コイル50)に流動させる段階と、混合ゾーンの試料量の流体を、試料量の流体内のエンドトキシンを検出するのに十分な量のLAL試薬および発色基質と混合する段階と、LAL試薬と発色基質と試料量の混合物を、第1の流体通路の少なくとも一部と流体連通している第2の流体通路(図1に示すように、例えば、保持コイル50から選択弁70を介して検出器100に)を介して混合ゾーンからエンドトキシン検出器セルに流動させる段階と、試料量の流体がエンドトキシンを含有するかどうかを判定する段階とに関係する。
吸光度=0.0587[pNA, mM] + 0.0152, r2=0.9627
吸光度=0.3557[pNA, mM] + 0.0110, r2=0.9995
吸光度、AU=0.4929[pNA, mM] + 0.0011, r2=0.9999 …(3)
吸光度、AU=0.4913[pNA, mM] + 0.0004, r2=0.9998 …(4)
発色アッセイに使用するための血球抽出物-基質試薬は、典型的には、滅菌容器に入れられた同時に凍結乾燥した固体として供給される、カブトガニ血球抽出物と基質の混合物からなる。使用直前に、ユーザーまたはロボットシステムが、所定の量のエンドトキシンフリー試薬水を添加することによって血球抽出物-試薬を再構成する。等量の再構成試薬と試験試料を、標準的な滅菌技法を使用してマイクロプレートウェルにピペットで注入し、吸光度を時間の関数としてモニターする。出発吸光度が一定量(典型的には0.2 AU)ずつ増加する時間tの対数vs.log[エンドトキシン]のプロットは負の傾斜の直線である(エンドトキシンの濃度が増加すると呈色は速く発色する)。試料のエンドトキシン濃度は、通常同一マイクロプレート上でエンドトキシン標準および同一の試薬バッチを用いて形成される検量線を参照することによって求められる。
文献によると、LAL試薬の活性化の最適なpHは7.5であるが、pNAの基質からの酵素切断の最適pHは8.2〜8.5である(Tsujiら、Appl. Env. Microbiol. 48, 550-55, 1984、Bussey & Tsuji, J. Parenter. Sci. Technol. 38, 228-33, 1984、Duner, J. Biochem. Biophy. Meth., 26, 131-42, 1993)。1つの混合溶液では、最適pHは7.7〜7.8であり、感度はこの領域で一定である(Duner, 1993)。発色LALアッセイの最適温度は数人の研究者によって検討されており、37℃であると報告されている(Bussey & Tsuji 1984、Duner, 1993)。報告されているこれらの最適値は本明細書に開示されている本発明のシステムにも適用できることを本発明者らは見出した。
本発明はまた、同じまたは異なるエンドトキシン濃度を有する液体間の交差汚染を防ぐために洗浄手法も提供している。汚染は、異なる濃度のエンドトキシンに暴露される自動システムを設計する場合には、重要な考慮点である。システム10が最初に十分に洗浄されて、エンドトキシンフリーである場合でも、試料のキャリーオーバーによる使用の結果汚染が発生することがある。汚染は、エンドトキシンが表面に吸着する傾向があるために生じる問題である。
正確な反応時間にはバッチ間に幾分か差があるが、上記のシステムにおいて20ΔmAU閾値に到達するのに必要な典型的な時間は、ブランクの7650 sから0.005 EU/mLエンドトキシンの4850 sの範囲がある。これは実質的な差となっており、低濃度における良好な分解能を可能にする。
試料の分析
エンドトキシンフリー水で50〜100倍希釈した異なる水道水を、上記のシステムの一態様および市販のマイクロプレートリーダーに基づいた装置によって少なくとも2重に分析した。Mg2+は発色LAL反応を加速するが、Ca2+は阻害することが報告されている。Dewanjeeら、J Nucl. Med. 31, 243-45, 1990を参照されたい。地元の水道水はCa2+およびMg2+を各々〜1.5 mM含有し、溶解しているほぼ1300 ppmの総固形物を含有する。添加したエンドトキシンの回収率は87〜124%の範囲であった。少なくとも低レベルでは、一般的なイオン不純物は存在してもエンドトキシンを測定する際に何ら大きな問題を生じないことをこれは示唆していると思われる。
血球抽出物の特性
QCL-1000血球抽出物の物理的特性を検討して、再構成したときの寿命並びに血球抽出物を保存および分注する可能性に関する情報を提供する。一旦再構成すると、血球抽出物の保存温度は、試薬カートリッジの有効寿命を決定する際の重要な変数になると思われる。温度制御式凍結乾燥器において、再構成後の血球抽出物の温度を徐々に-4℃に低下すると、性状または粘度にほとんど変化を生じなかった。オン-ライン装置の冷却能力に応じて、低温保存が血球抽出物の有効寿命を延長すると思われる場合には、低温保存を使用してもよい。
エンドトキシン除去プロトコールの比較
石英キュベットを使用して、600μlのK-QCL試薬を0.05 EU/mlエンドトキシン標準600μlに添加した。次いで、Δ0.305 ODが観察されるまで、反応を37℃において進行させた。マイクロプレート実験で作製した標準曲線を参照すると、バック予測はキュベット内のエンドトキシン濃度は0.042 EU/mlであることを示した。次いで、キュベットからエンドトキシンを除去する化学的手段が存在するかどうかを判定するために一連のブランクを操作した。洗浄液の各々の37℃における1時間のインキュベーションを実施し、次にWFIで洗い流した。0.1 M NaOH、0.5 M NaOHおよび1%デオキシコール酸の溶液を試験し、溶液はどれも満足な結果を生じなかった。ほとんどの場合において、ブランク溶液の反応時間は、洗浄手法後有意に変化しなかった。
Claims (31)
- 以下を含む、流体中のエンドトキシンの存在を検出するためのシステム:
流体をシステムに導入して移動させる流体送達ポンプ;
複数のポートを有し、ポートの各々が流体送達ポンプの作動に応答して少なくとも1種の流体をそれを通して収容するように適合化されている流体選択弁;
流体選択弁および流体送達ポンプと流体連通しており、流体選択弁によって収容される選択された流体が流体保持部材内で所定の順序で積層される流体保持部材;
流体保持部材から選択弁に流入する流体を収容するために流体選択弁と流体連通している固体検出器;
流体送達ポンプおよび流体保持部材と流体連通しているマルチポート流体弁;ならびに
加圧空気源に接続するためであり、マルチポート弁のポートの1つに接続されており、流体保持部材からの流体が流体選択弁および検出器によって収容されると空気をシステムに導入するソレノイド弁。 - 固体検出器が、検出器のセル内の発色反応をモニターするためのLED、基準ダイオードおよびシグナルダイオードを含む、請求項1記載のシステム。
- 検出器が、LEDからの光線を収容するための基準フォトダイオードおよび保持部材から収容される流体を含有する管からの光線を収容するための信号フォトダイオード並びにフォトダイオードの各々から収容される信号を比較するためのシステムをさらに含む、請求項2記載のシステム。
- 流体送達ポンプが、往復ピストンを含む双方向ポンプである、請求項1記載のシステム。
- 弁およびポンプを作動するための少なくとも1つの制御装置をさらに含む、請求項1記載のシステム。
- 流体選択弁のポートの各々と流体保持部材に接続する少なくとも1つの導管をさらに含み、それによって選択された流体が流体選択弁のポートと流体保持部材の間を選択的に移動する、請求項1記載のシステム。
- コネクタが、選択弁の外側および流体送達ポンプとマルチポート流体弁の間の流体通路内に取り付けられている、請求項1記載のシステム。
- 以下を含む、流体試料中のエンドトキシンの存在を検出するためのシステム:
流体をシステム内に導入し、移動させるための流体送達ポンプ;
複数のポートを有し、ポートの各々が、流体送達ポンプの作動に応答して少なくとも1種の流体をそれを通して収容するように適合化されている流体選択弁;
流体選択弁および流体送達ポンプと流体連通しており、流体選択弁によって収容される選択された流体が流体保持部材内で所定の順序で積層される流体保持部材;ならびに
積層された流体を流体保持部材から収容するために流体選択弁と流体連通している検出器であって、各々が検出器ブロック内を延びる管、光源、光源と管の間を延びる第1の光ファイバー、流体試料を含有する管からの光線を送達するために管とシグナルフォトダイオードとの間を延びる第2の光ファイバー、光源と基準フォトダイオードの間を延び、光線を光源から基準フォトダイオードに送達するための第3の光ファイバー、およびシグナルダイオードの出力を基準ダイオードからの出力と比較してエンドトキシンが管内に存在するかどうかを判定するためのシステム、を備える多数の検出器セルを含む検出器。 - 流体保持部材が、選択された流体を積層する保持コイルを含む、請求項8記載のシステム。
- 光源が、LEDを含む、請求項8記載のシステム。
- LEDが、検出器内で管から隔離されているハウジング内に位置する、請求項10記載のシステム。
- 検出器が検出器ブロックをさらに含み、管がブロックを通過して延びる、請求項8記載のシステム。
- 管がTeflon FEPを含み、流体選択弁のポートのそれぞれ1つと流体連通している、請求項8記載のシステム。
- 以下の段階を含む、試験流体試料中のエンドトキシンの存在を検出する方法:
(a)流体保持部材にガスを導入して、第1のガスバッファーを形成する段階;
(b)LAL試薬流体、発色基質流体、および試験流体試料を流体保持部材に導入して、第1のガスバッファーに隣接して積層した流体スラグを形成する段階;
(c)流体保持部材にガスを導入して、積層した流体スラグに隣接して第2のガスバッファーを形成する段階;
(d)積層した流体スラグを混合して流体混合物を形成する段階;
(e)検出器セルの一部に流体混合物を導入する段階;
(f)流体混合物を含む検出器セルの一部に光源から放射される第1の光線を導入する段階;
(g)光源から放射される光線を測定する段階;
(h)検出器セルの一部内からの第2の光線を測定する段階;および
(i)第1の光線と第2の光線の測定値を比較して、エンドトキシンが検出器セルの一部内に導入された光源からの光線を変更したかどうかを判定する段階。 - 少なくとも段階(b)〜(e)を反復して、流体保持部材内に少なくとも2つめの積層した流体スラグを形成する段階をさらに含む、請求項15記載の方法。
- 段階(b)〜(e)を反復する前に少なくとも流体保持部材を洗浄する段階をさらに含む、請求項15記載の方法。
- 流体ラインから試験流体試料を取り出す段階をさらに含む、請求項14記載の方法。
- 発色基質およびLAL試薬が、流体保持部材に導入される前は、別個の容器に保持されている、請求項14記載の方法。
- 流体保持部材内に複数のスラグを形成する段階をさらに含む、請求項14記載の方法。
- 以下の段階を含む、エンドトキシン検出システムを洗浄する方法:
(a)エンドトキシン検出器システムに塩基性溶液を導入して、エンドトキシンを除去する段階;
(b)約50%エタノールを含む水溶液でエンドトキシン検出器システムから塩基性溶液を洗い流す段階;および
(c)エンドトキシンフリー水でエンドトキシン検出器システムから水溶液を洗い流す段階。 - エンドトキシンフリー水をガスで置換する段階をさらに含む、請求項20記載の方法。
- 塩基性溶液を導入する段階の前に、エンドトキシン検出器システム内の流体をガスで置換する段階をさらに含む、請求項20記載の方法。
- 塩基性溶液が、約2 M NaOHである、請求項20記載の方法。
- 所定の時間が、約10分である、請求項20記載の方法。
- 以下の段階を含む、エンドトキシン検出器システムを洗浄する方法:
(a)エンドトキシン検出器システムを脱イオン水で洗い流す段階;
(b)脱イオン水を約0.05%トリエチルアミン(TEA)で置換して、エンドトキシンを除去する段階;および
(c)TEAをエンドトキシンフリー水で置換する段階。 - 所定の時間が、約1時間である、請求項25記載の方法。
- エンドトキシンフリー水をガスで置換する段階をさらに含む、請求項25記載の方法。
- 以下の段階を含む、エンドトキシン検出器システム内の発色基質およびLAL試薬の安定性を維持する方法:
(a)流体保持部材にガスを導入して第1のガスバッファーを形成する段階;
(b)LAL試薬流体、発色基質流体、および試験流体試料を流体保持部材に導入して、第1のガスバッファーに隣接して積層した流体スラグを形成する段階;
(c)流体保持部材にガスを導入して、積層した流体スラグに隣接して第2のガスバッファーを形成する段階;ならびに
(d)試料混合物をエンドトキシン検出器システムの検出部分に送達する前に、積層した流体スラグを混合して、流体混合物を形成する段階。 - 発色基質およびLAL試薬が、エンドトキシン検出器システムに導入する前は、別個の容器に保持されている、請求項28記載の方法。
- 混合する段階が、往復部材を含むポンプを使用して実施される、請求項28記載の方法。
- 流体を試験して、流体がエンドトキシンを含有するかどうかを判定する方法であって、
流体が導管を通って輸送され、
(1)第1の流体通路を介して、試料量の流体を導管から取り出し、試料量の流体を混合ゾーンに流動させる段階;
(2)混合ゾーンの試料量の流体を、試料量の流体内のエンドトキシンを検出するのに十分な量のLAL試薬および発色基質と混合する段階;
(3)段階(2)で調製した混合物を、第1の流体通路の少なくとも一部と流体連通している第2の流体通路を介して混合ゾーンからエンドトキシン検出器セルに流動させる段階;および
(4)試料量の流体がエンドトキシンを含むかどうかを判定する段階
を含む方法。
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