JP2005523291A - 骨疾患の処置のためのビスホスホネートおよびｃｏｘ−２阻害剤を含む医薬組成物 - Google Patents

骨疾患の処置のためのビスホスホネートおよびｃｏｘ−２阻害剤を含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

異常な骨代謝回転状態の処置のための医薬組成物であって、ビスホスホネートおよび COX-2 阻害剤を組み合わせて、同時的、連続的または分離的な使用のために含む。また、異常な骨代謝回転を含む状態の患者を処置する方法を提供し、その方法は、患者に有効量のビスホスホネートおよび有効量の COX-2 阻害剤を投与することを含む。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、ビスホスホネート、特に, 骨粗鬆症などの異常に増加した骨代謝回転の状態に対する処置におけるビスホスホネートの新しい医薬上の使用、その使用のためのビスホスホネートを含有する組成物に関する。
ビスホスホネートは、過剰なまたは不適切な骨吸収を含む良性および悪性の両方の疾患における破骨細胞活性を阻害するために広く使用されている。これらのピロホスファート同族体は、骨格関連事象の発生を低下せしめるだけでなく、患者に臨床的利点をもたらし生存を改善する。ビスホスホネートはインビボで骨吸収を防止し得る。ビスホスホネートの医療的効果は、骨粗鬆症、オステオペニア、骨のパジェット疾患、腫瘍誘発高カルシウム血症(TIH)、さらに最近、骨転移(BM)、多発性骨髄腫(MM) についての処置で認められている(総説について、Fleisch H 1997 Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone disease. From the Laboratory to the Patient. Eds: The Parthenon Publishing Group, New York/London pp 68 163)。ビスホスホネートが骨吸収を阻害するメカニズムは、完全にはわかっていないが、研究されたビスホスホネートにより異なるようである。ビスホスホネートは、骨のヒドロキシアパタイト結晶に強く結合し、骨の代謝回転および吸収を減じ、血中のヒドロキシプロリンまたはアルカリホスファターゼを減少せしめ、さらに破骨細胞の形成、動員、活性化および活性を阻害することが示されている。
選択性シクロオキシゲナーゼ阻害剤(COX-2 阻害剤)ならびにその炎症疾患および疼痛の処置用の非ステロイド抗炎症剤(NSAID)としての使用は周知である。
本出願人の国際特許出願 WO 01/97788 は、異常に増加している骨代謝回転の状態を処置するために、有効量のビスホスホネートを患者に間歇的に投与することを含む必要な処置の方法について記載している。投与間の期間は少なくとも 6 か月である。WO 01/97788 の教示を出典明示により本明細書の一部とする。
今回、驚くべき利点を有する結果が、骨粗鬆症などの異常に増加している骨代謝回転の処置において、ビスホスホネートをCOX-2 阻害剤と組み合わせると、得られることがわかった。
従って、本発明は、異常に増加している骨代謝回転を含む状態の処置のための医薬組成物を提供する。このものは、ビスホスホネートとCOX-2 阻害剤を組合わせて同時的、連続的、または分離的な使用のために含む。
さらに、本発明は、異常に増加している骨代謝回転を含む状態の処置のためのビスホスホネートとの組合せ使用のために、薬剤の製造におけるCOX-2 阻害剤の使用を提供する。
逆に、本発明は、異常に増加している骨代謝回転を含む状態の処置のための COX-2 阻害剤との組合せ使用のために、薬剤の製造におけるビスホスホネートの使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量のビスホスホネートおよび有効量の COX-2 阻害剤を患者に投与することを含み、異常に増加している骨代謝回転を含む状態にある患者を処置する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は下記を提供する。
(i) 異常に増加している骨代謝回転を含む状態の処置のために COX-2 阻害剤との組合せでビスホスホネートを、指示書とともに含む包装。
(ii) 異常に増加している骨代謝回転を含む状態の処置のためにビスホスホネートとの組合せで COX-2 阻害剤を、指示書とともに含む包装。
本発明で処置され得る異常に増加している骨代謝回転の状態には、下記が含まれる：閉経期後の骨粗鬆症の処置、例えば、骨粗鬆症による骨折の危険性の減少; 閉経期後の骨粗鬆症の予防、例えば、閉経期後の骨損失の予防；男性骨粗鬆症の治療および予防；コルチコステロイドによる骨粗鬆症ならびに薬物、例えばジフェニルヒダントインや甲状腺ホルモン治療による二次的な骨損失の他の形態の治療および予防；固定化および宇宙飛行に関連する骨損傷の治療および予防；リウマチ性関節炎、骨形成不全症、甲状腺機能高進症、神経性食欲不振、臓器移植、関節人工器弛緩などの医学的状態の治療および予防。例えば、このような他の医学的状態には、下記が含まれる：リウマチ性関節炎における関節周辺の骨侵食の治療または予防；骨関節症の治療、例えば、軟骨の骨硬化症、軟骨の骨嚢、骨増殖体の形成および内骨圧の減少などによる骨関節症の痛みの予防/治療；副甲状腺機能高進症、甲状腺中毒症、サルコイドーシスまたは高ビタミン D 症に二次的な過剰の骨吸収からくる高カルシウム症の治療および予防。
本明細書における上記および他の箇所での用語 “ビスホスホネート” および “COX-2 阻害剤” は、適当に、その薬学的に許容される塩およびエステルを含む。
同様に、本明細書において、用語 “処置” または “処置する” は、予防的または防止的処置ならびに治療的または疾患を変える処置を意味し、疾患にかかる危険性のある患者または疾患にかかっていると疑われる患者ならびに病気である患者または疾患または医学的状態にあると診断された患者を含む。
異常に増加している骨代謝回転を含む状態の処置のための、ビスホスホネートの COX-2 阻害剤との組合せでの優れた使用は、疾患の経過および患者の生活クオリティ、特に疼痛管理、およびビスホスホネートまたは COX-2 阻害剤のいずれか自体の使用に改善をもたらす。特に、ビスホスホネートと COX-2 の組み合わされた処置の開始後、早期の作用発現の利点があり、持続的で長期の疼痛の軽減がある。
本発明における使用のビスホスホネートは、N-ビスホスホネートが好ましい。
本発明の記載の目的にとって、N-ビスホスホネートは、特徴的な双生ビスホスフェート(P-C-P) 部分に加えて窒素含有側鎖を含む化合物、例えば、下記式 I の化合物：
Figure 2005523291
 式中、X は水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイルまたは C1-C4 アルキルもしくは
アルカノイルで置換されたアミノ基、
R は水素または C1-C4 アルキル、
Rx は任意に置換されたアミノ基または窒素含有複素環 (芳香族窒素含有複素環を含む)を含有する側鎖であり、
およびその薬学的に許容される塩またはその水和物である。
すなわち、例えば、本発明における使用のために適した N-ビスホスホネートは、下記の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその水和物を含む：3-アミノ-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸 (パミドロン酸)、例えば、パミドロネート(APD); 3-(N,N-ジメチルアミノ)-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸、例えば、ジメチル-APD; 4-アミノ-1-ヒドロキシブタン-1,1-ジホスホン酸(アレンドロン酸)、例えば、アレンドロネート；1-ヒドロキシ-3-(メチルペンチルアミノ)-プロピリデン-ビスホスホン酸、イバンドロン酸、例えば、イバンドロネート；6-アミノ-1-ヒドロキシヘキサン-1,1-ジホスホン酸、例えば、アミノ-ヘキシル-BP; 3-(N-メチル-N-n-ペンチルアミノ)-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸、例えば、メチル-ペンチル-APD (= BM 21.0955); 1-ヒドロキシ-2-(イミダゾール-1-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸、例えば、ゾレドロン酸; 1-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エタン-1,1-ジホスホン酸 (リセドロン酸)、例えば、リセドロネート、その N-メチルピリジニウム塩を含み、例えば NE-10244 や NE-10446 などの N-メチルピリジニウムイオジド；3-[N-(2-フェニルチオエチル)-N-メチルアミノ]-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸; 1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1,1-ジホスホン酸、例えば、EB 1053 (Leo); 1-(N-フェニルアミノチオカルボニル)メタン-1,1-ジホスホン酸、例えば、FR 78844 (Fujisawa); 5-ベンゾイル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3,3-ジホスホン酸テトラエチルエステル、例えば、U-81581 (Upjohn); および 1-ヒドロキシ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸、例えば、YM 529。
ひとつの実施態様において、本発明での使用のために特に好ましい N-ビスホスホネートは下記の式IIの化合物：
Figure 2005523291
 式中、Het はイミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾールまたはベンツイミダゾール基であり、この基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキルまたはアルカノイル基で任意に置換されたアミノ基、アルキル、ニトロ、アミノまたはアミノアルキルで任意に置換されたベンジル基で任意に置換され；
A は直鎖または分枝の飽和または不飽和の炭化水素部分であり、1 〜 8 炭素原子を含み；
X’ はアルカノイルで任意に置換された水素原子、またはアルキルもしくはアルカノイル基で任意に置換されたアミノ基；
R は水素原子またはアルキル基であり、
およびその薬理学的に許容される塩である。
さらなる実施態様において、本発明での使用のために特に好ましい N-ビスホスホネートは下記の式IIIの化合物：
Figure 2005523291
 式中、Het’ は、イミダゾールイル、イミダゾリニル、イソキサゾイル、オキサゾイル、オキサゾリニル、チアゾイル、チアゾリニル、トリアゾイル、オキサジアゾイルおよびチアジアゾイルよりなる群から選ばれる置換または非置換のヘテロ芳香族の５員環であり、該環は部分的に水素化されていることがあり、該置換基は C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロゲンおよびアミノよりなる群の少なくとも１から選ばれ、Het の２隣接アルキル置換基は一緒になって第２環を形成でき；
Y は水素または C1-C4 アルキルであり;
X” は水素、ヒドロキシル、アミノまたは C1-C4 アルキルで置換されたアミノであり；
R は水素または C1-C4 アルキルであり、
ならびにその薬理学的に許容される塩または異性体である。
さらなる実施態様において、本発明での使用のために特に好ましい N-ビスホスホネートは下記の式IVの化合物：
Figure 2005523291
 式中、Het”’ は、イミダゾリル、2H-1,2,3-、1H-1,2,4-もしくは 4H-1,2,4-トリアゾイル、チアゾイル、オキサゾイル、イソオキゾイル、オキサジアゾイル、チアゾイルまたはチアジアゾイルであり、該環は、非置換であるか、または低級アルキルにより、低級アルコキシにより、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはハロゲンで交替でモノもしくはジ置換され得るフェニルにより、ヒドロキシにより、ジ低級アルキルアミノにより、低級アルキルチオにより、および／またはハロゲンにより C-モノ-もしくはジ-置換され、または適当な N-原子において、低級アルキルによりまたはフェニル部分において低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはハロゲンで交替でモノもしくはジ置換され得るフェニル-低級アルキルにより置換されており、
R2 は水素、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルチオまたはハロゲンであり、
低級基が 7 C-原子を含み、それまでの原子であり、
ならびにその薬理学的に許容される塩または異性体である。
本発明において特に好ましい N-ビスホスホネートの例は下記：
2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸;
2-(1-ベンジルイミダゾール-2-イル)-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸;
2-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸;
1- アミノ-2-(1-メチルイミダゾール-4-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸;
1- アミノ-2-(1-ベンジルイミダゾール-4-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸;
2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸;
2-(1-ベンジルイミダゾール-2-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸;
2-(イミダゾール1-イル)-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸;
2-(イミダゾール1-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸;
2-(4H-1,2,4-トリアゾル-4-イル)-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸;
2-(チアゾール-2-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸;
2-(イミダゾール-2-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸;
2-(2-メチルイミダゾール-4(5)-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸;
2-(2-フェニルイミダゾール-4(5)-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸;
2-(4,5-ジメチルイミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸；
2-(2-メチルイミダゾール4(5)-イル)-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸、
およびこれらの薬理学的に許容される塩である。
本発明の使用のための最も好ましい N-ビスホスホネートは、2-(イミダゾール1-イル)-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸 (ゾレドロン酸) またはその薬理学的に許容される塩である。
上記の N-ビスホスホン酸誘導体のすべてが文献公知である。その製造も含む (参照、例えば、EP-A-513760, pp.13-48)。例えば、3-アミノ-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸の製造は、例えば、米国特許 3,962,432 に、ジナトリウム塩は米国特許 4,639,338 および 4,711,880 に、1-ヒドロキシ-2-(イミダゾール-1-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸の製造は、例えば、米国特許 4,939,130 に記載されている。米国特許 4,777,163 および 4,687,767も参照のこと。
N-ビスホスホネートは適当に異性体の形態または異性体の混合物で使用し得る。典型的には、エナンチオーマーやジアステレオ異性体などの光学異性体または幾何異性体、典型的にはシス-トランス異性体がある。光学異性体は純粋の鏡像異性体の形態でおよび／またはラセミ体として得る。
N-ビスホスホネートは、その水和物の形態でも使用でき、その結晶化に使用される他の溶媒を含む。
本発明の医薬組成物および処置方法に使用される COX-2 阻害剤は、例えば、Brideau et al.in Inflamm. Res. 45:68-74 (1996) に記載のアッセイで測定したときに、典型的には COX-2 阻害のIC50 が約 2μM 以下であり、COX-1 阻害の IC50 が約 5μMより大きい。好ましくは、COX-2 阻害剤は、COX-1 阻害に対する COX-2 阻害の選択性比率が少なくとも 10、さらに好ましくは、少なくとも 40 である。
すなわち、例えば、本発明における使用に適当な COX-2 阻害剤は、下記の化合物またはその誘導体またはその薬学的に許容される塩またはその水和物：rofecoxib、etoricoxib、celecoxib、valdecoxib、parecoxib または 5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸誘導 COX-2 阻害剤、例えば、下記の式 V で定義されるものである。
好ましい実施態様において、本発明での使用のための COX-2 阻害剤は、下記の式 V の化合物：
Figure 2005523291
 式中、R はメチルまたはエチル;
R1 はクロロまたはフルオロ;
R2 は水素またはフルオロ;
R3 は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシ;
R4 は水素またはフルオロ;
R5 はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチル;
ならびにその薬学的に許容される塩およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルを含む。
特に好ましい式 V の化合物は、R がメチルまたはエチル; R1 がクロロまたはフルオロ; R2 が水素; R3 が水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはヒドロキシ; R4 が水素; R5 がクロロ、フルオロまたはメチルであるもの、ならびにその薬学的に許容される塩およびその薬学的に許容されるエステルを含む。
特に好ましい実施態様は、R がメチルまたはエチル; R1 がフルオロ; R2 が水素; R3 が水素、フルオロまたはヒドロキシ; R4 が水素; R5 がクロロである式 V の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
本発明の他の特に好ましい実施態様は、R がエチルまたはメチル; R1 がフルオロ; R2 が水素またはフルオロ; R3 が水素、フルオロ、エトキシまたはヒドロキシ; R4 が水素またはフルオロ; R5 がクロロ、フルオロまたはメチルである式 V の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
さらに、R がメチルまたはエチル; R1 がフルオロ; R2-R4 が水素またはフルオロ; R5 がクロロまたはフルオロである該化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
本発明のさらなる実施態様は、R がメチルまたはエチル; R1 がフルオロ; R2 がフルオロ; R3 が水素、エトキシまたはヒドロキシ; R4 がフルオロ; R5 がフルオロである式 V の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
本発明の他の実施態様は、R がメチル; R1 がフルオロ; R2 が水素; R3 が水素またはフルオロ; R4 が水素; R5 がクロロである式 V の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
本発明の特に好ましい実施態様は、式 V の下記の化合物に関する。
(a) 式中、R がメチル; R1 がフルオロ; R2 が水素; R3 が水素; R4 が水素; R5 がクロロ; その薬学的に許容される塩；その薬学的に許容されるプロドラッグエステル；
(b) 式中、R がメチル; R1 がフルオロ; R2 が水素; R3 がフルオロ; R4 が水素; R5 がクロロ; その薬学的に許容される塩；その薬学的に許容されるプロドラッグエステル；
(c) 式中、R がエチル; R1 がフルオロ; R2 がフルオロ; R3 が水素; R4 がフルオロ; R5 がフルオロ; その薬学的に許容される塩；その薬学的に許容されるプロドラッグエステル；
(d) 式中、R がエチル; R1 がクロロ; R2 が水素; R3 がクロロ; R4 が水素; R5 がメチル; その薬学的に許容される塩；その薬学的に許容されるプロドラッグエステル。
式 V の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、ソルボリシスにより、または物理的条件で、式 V の遊離のカルボン酸に転換し得るエステル誘導体である。このようなエステルは、例えば、低級アルキルエステル (メチルまたはエチルエステルなど)、カルボキシメチルエステルなどのカルボキシ低級アルキルエステル、ニトロオキシ低級アルキルエステル (4-ニトロオキシブチルエステル)などである。
好ましいプロドラッグは下記式 Va の化合物：
Figure 2005523291
 式中、R および R1-R5 は式 V の化合物について定義した意味を有し、
およびその薬学的に許容される塩である。
式 V および Va の化合物ならびにそれらの合成は、公開の国際特許出願 WO 99/11605 および WO 01/23346 に記載されている（これらの教示を出典明示により本明細書の一部とする）。
ビスホスホネートおよび COX-2 阻害剤の薬理学的に許容される塩は、好ましくは塩基との塩であり、好都合には元素周期表のIa、Ib、IIa、IIb 族の金属の塩であり、カリウム、または特にナトリウムの塩などのアルカリ金属塩、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類塩、およびアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩を含む。
N-ビスホスホネートの特に好ましい薬学的に許容される塩は、ビスホスホン酸の酸性水素の１、２、３または４、特に１または２が、ナトリウム、カリウム、アンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオン、とりわけナトリウムで置換されているものである。
N-ビスホスホネートの非常に好ましい群は、ホスホン酸群において、１酸性水素および１薬学的に許容されるカチオン、特にナトリウムを有することを特徴とする。
本発明での使用における COX-2 阻害剤の別のクラスは、阻害剤のメタンスルホンアニリドであって、その NS-398、フロスリド、ニメスリドおよび (i) を例とする。
Figure 2005523291
COX-2 阻害剤のさらなるクラスは三環阻害剤クラスであり、これはさらに、中心的炭素環をもつ三環阻害剤のサブクラス (例として、SC-57666、1 および 2); 中心的単環複素環をもつもの (例として、DuP 697、SC-58125、SC-58635、SC 236 ならびに 3、4 および 5); 中心的二環複素環をもつもの (例として、6、7、8、9 および 10) に分け得る。化合物 3、4 および 5 は米国特許 5,474,995 に記載されている。
Figure 2005523291
Figure 2005523291
Figure 2005523291
Figure 2005523291
Figure 2005523291
COX-2 阻害剤のさらなるクラスは、構造的に修飾された NSAID であり、例として 11a および structur 11 を含み得る。
Figure 2005523291
構造的なクラス、サブクラス、具体的な COX-2 阻害剤の化合物例に加えて、シクロオキシゲナーゼ-2 を選択的に阻害する化合物の例が下記の特許公開にも記載されている（出典明示により本明細書の一部とする）: 米国特許 5,344,991、5,380,738、5,393,790、5,409,944、5,434,178、5,436,265、5,466,823、5,474,995、5,510,368、5,536,752、5,550,142、5,552,422、5,604,253、5,604,260、5,639,780; 国際特許明細書 94/13635、94/15932、94/20480、94/26731、94/27980、95/00501、95/15316、96/03387、96/03388、96/06840; 国際特許公開 WO 94/20480、WO 96/21667、WO 96/31509、WO 96/36623、WO 97/14691、WO 97/16435。
本発明の範囲に含まれる追加の COX-2 阻害剤化合物は下記を含む。
Figure 2005523291
Figure 2005523291
Figure 2005523291
Figure 2005523291
Figure 2005523291
上記の化合物のいくつかは下記の化学名でも同定できる:
3: 3-フェニル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(5H)-フラノン;
4: 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(5H)-フラノン;
5: 5,5-ジメチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-H-フラン-2-オン;
12: 5,5- ジメチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-プロポキシ)-5H-フラン-2-オン;
13: 5-クロロ-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(2-メチル-5-ピリジニル)ピリジン;
14:2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-シクロペンテン-1-オン;
15: 5(S)-5-エチル-5-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-3-(2-プロポキシ)-5H-フラン-2-オン;
16: 5-エチル-5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5H-フラン-2-オン;
17: 3-((2-チアゾイル)メトキシ)-4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-5,5-ジメチル-5H-フラン-2-オン;
18: 3-プロピルオキシ-4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-5,5-ジメチル-5H-フラン-2-オン;
19: 3-(1-シクロプロピルエトキシ)- 5,5-ジメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-5H-フラン-2-オン;
20: ナトリウム 2-(4-クロロフェニル)-3-(4-メチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-2-ペンテノエート;
21: 3-(シクロプロピルメトキシ)-5,5-ジメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-5H-フラン-2-オン;
22: 3-(シクロプロピルメトキシ)-5,5-ジメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジヒドロフラン-2-オル;
23:3-イソプロポキシ-5,5-ジメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジヒドロフラン-2-オル;
24: 5,5-ジメチル-3-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジヒドロフラン;
25: 5-クロロ-3-(4-メチルスルホニル)フェニル)-2-(3-ピリジイル)ピリジン。
下記の公開は、示されたような化合物をつくる方法を記述および／または提供する: 化合物 12、15、17、18、19 および 21、WO 97/14691; 化合物 22、23 および 24、WO 97/16435; 化合物 20、WO 96/36623; 化合物 14、米国特許 5,536,752; 化合物 16、米国特許 5,474, 995。化合物 13 および 25 については、本発明の実施例を参照。出典明示により本明細書の一部とするものに、下記の構造式 VI をもつ WO 96/41645 に記載の化合物ならびに本明細書に記載の定義および好ましい定義および種のものがある。
Figure 2005523291
式（VI) の特に好ましい化合物は、下記を含む:
5-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール;
4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール;
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メトドキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3,5-ビス(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル) ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(5-クロロ-2-チエニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(4-クロロ-3,5-ジフェニル-1H-ピラゾール-1-イル) ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(4-クロロ-5-(4-クロロヘニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-シアノ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メソドキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(4-クロロ-5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(4-フルオロフェニル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン;
4-(6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド;
6-(4-フルオロフェニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)スピロ[3.4]オクト-6-エン;
5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン;
4-(6-(3-クロロ-4メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(3,5-ジクロロ-4-メトドキシフェニル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン;
5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン;
4-(6-(3,4-ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)チアゾール;
2-(2-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)チアゾール;
5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-メチルチアゾール;
4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチルチアゾール;
4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(2-チエニル)チアゾール;
4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-ベンゼンスルホンアミド;
4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(1-プロピルアミノ)チアゾール;
2-((3,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チアゾール;
5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチルチアゾール;
1-メチルスルホニル-4-(1,1-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)シクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル)ベンゼン;
4-(4-(4-フルオロフェニル-1,1-ジメチルシクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(4-フルオロフェニル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-4,6-ジエン;
4-(6-(4- フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-4,6-ジエン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド;
6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-ピリジン-3-カルボニトリル;
2-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-ピリジン-3-カルボニトリル;
6-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-ピリジン-3-カルボニトリル;
4-(2-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(2-(2-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン;
2-メチル-4-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン;
2-メチル-6-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン;
4-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-(3,4-diフルオロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
4-(2-(4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール1-イル)ベンツスルホンアミド;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-メチルスルホニル)フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-フェニル-1H-イミダゾール;
2-(4-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)- 1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-イミダゾール;
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
1-(4-メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
2-(4-メチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
4-(2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-(4-メチルスルホニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
4-(2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-(3-メチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
4-(2-(3-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(3-クロロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
4-(2-(3-クロロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(2-フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(2-(4-メトドキシ-3-クロロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール1-イル) ベンゼンスルホンアミド;
1-アリル-4-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール;
4-(1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-フェニル-(4-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセタミド;
エチル (4-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセテート;
4-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチルスルホニル)フェニル)-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール;
4-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(2-フェニルエチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール;
1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチルスルホニル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール;
5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-5-(2-チオフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
5-(4-フルオロフェニル)-2-メトドキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(2-プロピニルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
2-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
4-(2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4,5-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
1-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルホニル)フェニル)ベンゼン;
5-ジフルオロメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル)-3-フェニルイソキサゾール;
4-(3-エチル-5-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-ジフルオロメチル-3-フェニルオキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-(2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
1-(2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロペンテン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
1-(2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
1-(2-(2,4-ジクロロフェニル)シクロペンテン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
1-(2-(4-トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
1-(2-(4-メチルチオフェニル)シクロペンテン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
1-(2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
4-(2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-(2-(4-クロロフェニル)-4,4- ジメチルシクロペンテン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
4-(2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-(2-(4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
1-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
4-(2-(3-フルオロ-4-メトドキシフェニル)シクロペンテン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-(2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
4-(2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル-ベンゼンスルホンアミド;
4-(2-(2-メチルピリジン-5-イル)シクロペンテン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
エチル 2-(4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニル)フェニル)オキサゾール-2-イル)-2-ベンジル-アセテート;
2-(4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)オキサゾール-2-イル)酢酸;
2-(tert-ブチル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニル)フェニル)オキサゾール;
4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-フェニルオキサゾール;
4-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル)オキサゾール;
4-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチル-4-オキサゾイル)ベンゼンスルホンアミド;
またはこれらの薬学的に許容される塩。
本発明の物質、すなわち COX-2 阻害剤およびビスホスホネートは、関連医療に有効な量の各活性成分 (別個にまたは組合せで) および選択的に有機または無機の、固体または液体の、投与に適した薬学的に許容される担体とともに、またはその混合物で、含有する医薬製剤の形態で使用するのが好ましい。本発明の物質は、同じ医薬組成物中に存在し得るが、好ましくは別個の医薬組成物中にある。すなわち、活性成分を同じ時に(例えば、同時的に) または別の時に (例えば、連続的に) そして異なる時間帯を通じて投与できる。この時間帯は互いに別個でもよく、また重なってもよい。
医薬組成物は、例えば、経口、経直腸、エアゾル噴霧、経鼻など経腸投与用の組成物あるいは静脈や皮下投与などの非経口投与用または経皮用（例えば、受動的またはイオン泳動）の組成物であり得る。
特定の投与態様および用量は、患者の特性、特に年齢、体重、生活形態、活性度、対象疾患の状態を考慮する医師により選択され得る。しかし、最も好ましくは、N-ビスホスホネートを静脈投与する。好ましくは、ビスホスホネート医薬組成物は経口または非経口（特に、静脈内、動脈内または経皮) 投与で使用する。静脈および経口、とりわけ静脈投与が特に重要と考える。好ましくは、ビスホスホネート活性成分は非経口の形態にあり、最も好ましくは静脈投与の形態にある。
本発明での使用のためのビスホスホネートの用量は種々の要因に依存する。例えば、活性成分の効力や作用期間、投与形態、患者の性別や年齢、体重、個々の状態に依存する。
好ましくは、COX-2 医薬組成物は経口または非経口（特に、経口) 投与で使用する。静脈および経口、とりわけ経口投与が特に重要と考える。好ましくは、COX-2 活性成分は経口投与の形態にある。
本発明の薬理学的活性化合物は、その有効量を、経腸または非経口の使用に適した賦形剤または担体とともに、またはそれとの混合物で含む医薬組成物を製造するのに有用である。好ましくは錠剤およびゼラチンカプセルであって、活性成分を下記のものとともに含む：a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン; b) 滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール; 錠剤に関してはまた c) 結合剤、例えば、マグネシウム・アルミニウムシリケート、デンプンパスタ、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン; 所望により d) 崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または発泡混合物; および／または e) 吸収剤、色素、香料および甘味剤。注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液、座剤は脂性エマルションまたは懸濁液から好都合につくり得る。該組成物は、無菌化でき、および／または保存剤、殺菌剤、加湿剤または懸濁化剤などの補助剤、溶解促進剤、浸透圧の調整のための塩および／または緩衝液剤を含有し得る。さらに、医療上有用な物質も含み得る。該組成物は、通常の混合、顆粒化またはコーティング方法でつくることができ、活性成分を約 0.1 〜 85%、好ましくは約 1 〜 70% 含有する。
錠剤は、既知の方法によるフィルムコーティングまたは腸溶性コーティングのいずれでもあり得る。
皮膚透過適用のための適当な製剤は、有効量の本発明化合物および担体を含む。適切な担体には、宿主の皮膚通過を助けるために、吸収可能で薬理学的に許容される溶媒がある。例えば、膜貫通用剤は包帯の形態にあって、包帯は、裏打ち材、化合物を選択的に担体とともに含有する保持材、宿主の皮膚に化合物を調整され予定された速度で長時間に送達するための速度調節用バリアー、および皮膚に膜貫通用剤を保持する手段を選択的に有する。
局所適用、例えば皮膚や眼への適用のための適当な製剤には、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧製剤、例えば、エアゾルなどによる送達がある。
投与される COX-2 阻害剤の用量は、温血動物 (哺乳動物) の種類、体重、年齢、個々の状態、投与の形態に依存する。体重約 50 〜 70 kg の動物に対する経口投与の単位用量は、活性成分を約 5 〜 1500 mg、例えば 100-1000 mg、好ましくは 200-800 mg 含有し得る。
単回用量単位における COX-2 阻害剤の製剤は、活性成分を好ましくは約 1% 〜約 90% 含有し、単回用量単位でない製剤は、活性成分を好ましくは約 0.1% 〜約 20% 含有する。カプセル、錠剤、粉末などの単回用量単位は、例えば、活性成分を約 1mg 〜約 1500mg 含有する。
腸内および非経口投与のための COX-2 阻害剤の医薬製剤は、例えば、粉末、錠剤、カプセル、アンプルなどの用量単位形態のものである。これらは、それ自体既知の方法、例えば、通常の混合、顆粒化、調合、凍結乾燥などの方法でつくり得る。例えば、経口投与用の医薬製剤は、活性成分と固体の担体を配合し、得られた混合物を顆粒化し、混合物または顆粒物を、必要または所望に応じて適当な補助剤を加えた後、錠剤または粉剤のコアにして、つくり得る。
他の経口投与される医薬製剤は、ゼラチンからつくられる乾燥充填カプセル、およびゼラチンとグリセロールやソルビトールなどの可塑剤からつくられる軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、粒質物の形態中、例えば、ラクトースなどの充填剤および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの円滑剤、必要に応じ安定剤との混合物中に活性成分を含有し得る。 軟カプセルにおいて、活性成分は、脂肪油、パラフィン油、液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体中に好ましくは溶解または懸濁されている。安定剤を加えることも可能である。
非経口製剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮膚内、皮下投与など種々の方法で有効な注射用液体である。この液体は、例えば、活性成分を単独でまたは薬学的に許容される担体とともに含有する凍結乾燥製剤から、使用前に調製され得る等張の水性溶液または懸濁液が好ましい。医薬製剤は、無菌化でき、および／または保存剤、殺菌剤、加湿剤または懸濁化剤などの補助剤、溶解促進剤、浸透圧の調整のための塩および／または緩衝液剤を含有し得る。
皮膚透過適用のための適当な製剤は、有効量の活性成分および担体を含む。適切な担体には、宿主の皮膚通過を助けるために、吸収可能で薬理学的に許容される溶媒がある。例えば、膜貫通用剤は包帯の形態にあって、包帯は、裏打ち材、化合物を選択的に担体とともに含有する保持材、宿主の皮膚に化合物を調整され予定された速度で長時間に送達するための速度調節用バリアー、および皮膚に膜貫通用剤を保持する手段を選択的に有する。
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、その限定を構成しない。
実施例
A. 製剤の実施例
実施例1
Figure 2005523291
** 薬物の重量は、検査値を基に乾燥物質(100 ％)に関して取得した (factorization)。重量の相違は、使用の微結晶セルロースの量で調整した。
*** 処理中に除去される。
**** コーティング工程中の損失のために 50 % 過剰に含まれる。
上記の表 1 は、5-メチル-2-(2’-クロロ-6’-フルオロアニリノ)-フェニル酢酸の約 250,000 の直放出フィルム被覆錠についての１バッチを示す。錠剤をつくるには、チタニウム・ジオキシドを水中に拡散せしめ、プロビドンを加え、20 分間混合すると、プロビドン/チタニウム・ジオキシド懸濁液を得る。薬物、ラクトース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースを高シアミキサー (例えば、Collette Gral) で 5 分間混合すると、薬物混合物が形成する。薬物混合物を高シアミキサー中でプロビドン/チタニウム・ジオキシド懸濁液とともに粗砕する。懸濁液は速度 3 kg/分で薬物混合物中に入れる。すべての懸濁物を加えた後、さらに 90 秒混合する。湿った粗粒を液体ベット乾燥機で、入口空気温度 50 ℃で乾燥する。残渣の水分目標は 3.5 % (許容範囲 2.5 〜 4.5 %)。乾燥粗粒をミル(発振器)使用のスクリーンおよび 30 メッシュスクリーンに通す。上述の工程を繰り返して、第２粗粒をつくる。
顆粒外層チタニウム・ジオキシドを 60 メッシュ・ハンドスクリーンに通す。乾燥粗粒を顆粒外層の微結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよびチタニウム・ジオキシドをツインシアミキサー中 300 回転で混合すると、ペヌルチメート混合物が形成する。ステアリン酸マグネシウムを 60 メッシュハンドスクリーンに通し、ついでペヌルチメート混合物とツインシアミキサー中 50 回転で混合すると、錠剤用混合物を得る。錠剤用混合物を打錠器および卵形パンチで錠剤とする。
コーティング末 (Opadry) を精製水と混合して、15 % w/w コーティング懸濁液をつくる。錠剤をコーティング懸濁液で、入口空気温度 60 ℃〜 75 ℃のコーティングパン中でフィルムコーティングする。
表 2 は、200 mg 5-メチル-2-(2’-クロロ-6’-フルオロアニリノ)フェニル酢酸フィルムコーティング錠の組成を示す。
Figure 2005523291
さらに、錠剤は、5-メチル-2-(2’-クロロ-6’-フルオロアニリノ)ベンジルアルコールおよび／または 5-メチル-2-(2’-クロロ-6’-フルオロアニリノ)安息香酸を約 0.01 〜 2 重量%、より具体的には約 0.1 〜 1 重量% 含有する。
実施例 2
別の製剤を表 3 に示す。w/w ％、mg/用量、kg/ 50,000 錠バッチについて示す。
Figure 2005523291
バッチを実施例 1 に記載のように顆粒化する。顆粒を残留水分 (% LOD) 1.79% まで乾燥する。製剤工程は、製剤工程は上記のバッチ製造と同じであるが、ただコーティングパンにおけるオパドライでのコーティング工程を加える。コーティング末 (オパドライ) を精製水に混合し、15 % w/w コーティング懸濁液をつくる。錠剤をコーティング懸濁液で、入口空気温度 60℃〜 75℃のコーティングパン中でフィルムコーティングする。脆砕性のデータに基づき、標的力 18 KN (範囲 16 〜 20 KN) を用い、バッチの残りを圧縮し、許容の脆砕性 (0.5% 未満) および 5 分未満の崩壊時間を得る。排出力は圧縮行程を通じて約 800 N である。これは、混合が適切であったことを示す。ピッキング/スティッキングは、パンチ表面に 225 分後で認めなかった。このように、高い薬物含有 (65%) の小型錠を、17 X 6.7 mm オバロイドツーリングの高シェア顆粒化で達成でき、許容の堅さと脆砕性をもつ錠剤を得る。
さらに、錠剤製剤は、5-メチル-2-(2'-クロロ-6'-フルオロアニリノ)ベンジルアルコールおよび／または 5-メチル-2-(2'-クロロ-6'-フルオロアニリノ)安息香酸を約 0.01 〜 2 重量%、より具体的には約 0.1 〜 1 重量% で含有する。
実施例 3
湿潤顆粒化錠剤組成物
Figure 2005523291
錠剤用量 5 〜 125 mg を、全錠剤の重量および最初の３成分の比率を変えることで調節し得る。一般的に、微結晶セルロース：ラクトース１水和物を 1:1 比に保つのが好ましい。
実施例 4
直接打錠の錠剤組成物
Figure 2005523291
錠剤用量 5 〜 125 mg を、全錠剤の重量および最初の３成分の比率を変えることで調節し得る。一般的に、微結晶セルロース：ラクトース１水和物を 1:1 比に保つのが好ましい。
実施例 5
硬ゼラチンカプセル組成物
Figure 2005523291
錠剤用量 1 〜 50 mg を、全充填物の重量および最初の３成分の比率を変えることで調節し得る。一般的に、微結晶セルロース：ラクトース１水和物を 1:1 比に保つのが好ましい。
実施例 6
経口溶液
Figure 2005523291
実施例 7
経口懸濁液
Figure 2005523291
 経口懸濁液
Figure 2005523291
 懸濁液用量 1 〜 50 mg/5 ml を、最初の２成分の比率を変えることで調節し得る。
実施例 8
静脈用剤
Figure 2005523291
実施例 9:
カプセルは、被膜されたペレットの活性成分、例えば、パミドロン酸ジナトリウム・５水和物を活性成分として含有する。
Figure 2005523291
パミドロン酸ジナトリウムと Avicel* PH 105 の混合物を水で湿らせ、練り、成形し、薄層をつくる。乾燥ペレットを順次、セルロース HP-M 603、ポリエチレングリコール (PEG) 8000 およびタルクからなる内部コーティング、ならびに Eudragit* L 30 D, クエン酸トリエチルおよび Antifoam* AF からなる水性胃酸抵抗性コーティングで被膜する。被膜されたペレットをタルクで粉末にし、市販のカプセル充填機、例えば Hofliger および Karg でカプセルに充填する (カプセルサイズ 0)。
実施例 10:
活性成分として、例えば、1-ヒドロキシ-2-(イミダゾール−1-イル)-エタン-1,1-ジホスホン酸を含有する板状粘着性皮膚貫通物:
Figure 2005523291
調製:
上記の成分を一緒に 150 g の特殊沸点石油フラクション 100-125 にローラーギアベット上の回転により溶解する。溶液をポリエステルフィルム (Hostaphan, Kalle) に、300mm ドクター刃を用いる拡散器で適用し、約 75 g/m2 のコーティングを得る。乾燥後 (15 分間、60℃)、シリコーン処置ポリエステルフィルム (厚さ75 mm、Laufenberg) を皮なしフィルムとして用いる。できた物をパンチ機で 5 〜 30cm2 の所望の形態サイズに打ち砕く。完成物をアルミニウム紙の袋に個々に密封する。
実施例 11:
バイアルは、1.0 mg 乾燥、凍結乾燥 1-ヒドロキシ-2-(イミダゾール−1-イル)エタン-1,1-ジホスホン酸 (そのナトリウム塩を混合)。1 ml の水で希釈後、静脈注入のための溶液 (濃度 1 mg/ml) を得る。
Figure 2005523291
 1 ml の水の中に活性成分をクエン酸トリナトリウム x 2 H2O で調整して pH 6.0 とする。ついで、マンニトールを加え、溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥物をバイアルに充填する。
実施例 12:
アンプルは活性成分、例えば、水に溶解しているパミドロン酸ジナトリウム・５水和物を含有する。溶液 (濃度 3 mg/ml) は溶解後の静注用である。
Figure 2005523291
実施例 13 患者の処置
”多国的ランダム二重盲検プラセボ対照、平行群、用量範囲、安全性および有効性試験、閉経期後骨粗鬆症の処置におけるゾレドロネート静注”
ゾレドロン酸静注の用量および投与期間 24 月試験を閉経期後の骨粗鬆症患者で実施する。３５１人の患者を６試験系にランダムに割り付ける。骨活性化薬剤、例えば、ビスホスホネート、エストロゲン、ラロキシフェンを最近に服用するか、または代謝性骨疾患歴を持つ患者を除外する。すべての患者を試験開始時および３か月ごとの来診時に検査する。ゾレドロン酸またはプラセボを各来診時に末梢静脈へ 5 分間以上で注射した。ゾレドロン酸処置群およびプラセボ群の両方の患者とも経口で COX-2 阻害剤 (5-メチル-2-(2'-クロロ-6'-フルオロアニリノ) フェニル酢酸−１日につき 400mg を経口投与) または 経口でプラセボを服用する。
効力は、デュアルエネルギーＸ線吸収法(DEXA) により測定された骨無機質密度 (BMD) の検定開始時からの変化を、プラセボと 6、9 および 12 か月目に比較して確認する。また、患者も疼痛スコアーを毎週１回記録し、3 か月ごとの来診時に持参する。
特殊な安全性手段として腸骨生検をすべての群からのサブセット患者について 12 か月目に行い、全試験参加者から胸部および腰部背柱のＸ線を検定開始時および 12 か月目に取り、偶発的脊椎骨折を調べた。
さらに、骨代謝回転のマーカーの抑制についての程度および期間を調べるために、上皮小体ホルモン(PTH)、骨特異的アルカリホスファターゼ (BSAP)、血清 C-テロペプチド (CTX)、血清オステオカルシン、尿 N-テロペプチド (NTX)/クレアチニン比、尿デオキシピリジノリン(d-pyd)/クレアチニン比、尿ピリジノリン(pyd)/クレアチニン比を 3 か月ごとに中央検査室で測定する。
試験群
Figure 2005523291
BMD データによると、ゾレドロン酸用量投与が 6 または 12 か月ごとの頻度で安全に統計的に有意で医学的に関連する骨量増加をもたらした。これらのデータによって、１年以上にわたる新しい骨の持続的な保存は、追加の用量投与なしにでき、さらなる骨量の増加が可能と思われる。6 か月、12 か月またはそれ以下の頻度での用量投与の追加サイクルの再処置がさらなる BMD 増加をもたらすと期待される。骨粗しょう症での骨折の減少が、骨量の増加にともなって期待される。
さらに、COX-2 処置群における疼痛スコアーおよび全身状態が経口プラセボ処置群より優れる改善を示す。

Claims (10)

  1. 異常に増加した骨代謝回転を含む状態の処置のための医薬組成物であって、ビスホスホネートおよび COX-2 阻害剤を組み合わせて、同時的、連続的または分離的な使用のために含む医薬組成物。
  2. 異常に増加した骨代謝回転を含む状態の患者を処置する方法であって、患者に有効量のビスホスホネートおよび有効量の COX-2 阻害剤を投与することを含む方法。
  3. 異常に増加した骨代謝回転を含む状態を処置するためのビスホスホネートと組み合わせて使用するための、薬剤の調製におけるCOX-2 阻害剤の使用。
  4. 異常に増加した骨代謝回転を含む状態を処置するための COX-2 阻害剤と組み合わせて使用するための、薬剤の調製におけるビスホスホネートの使用。
  5. 異常に増加した骨代謝回転を含む状態を処置するための COX-2 阻害剤と組み合わせた使用についての指示とともにビスホスホネートを含む包装、または異常に増加した骨代謝回転を含む状態を処置するためのビスホスホネートと組み合わせた使用についての指示とともに COX-2 阻害剤を含む包装。
  6. ビスホスホネートが N-ビスホスホネートである、請求項１の組成物、請求項２の方法または請求項３もしくは４の使用。
  7. ビスホスホネートが下記式 I の化合物：
    Figure 2005523291
     式中、X は水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイルまたは C1-C4 アルキルもしくは
    アルカノイルで置換されたアミノ基、
    R は水素または C1-C4 アルキル、
    Rx は任意に置換されたアミノ基または窒素含有複素環 (芳香族窒素含有複素環を含む)を含有する側鎖であり、
    およびその薬学的に許容される塩またはその水和物である、請求項６の組成物、方法または使用。
  8. ビスホスホネートが 2-(イミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸 (ゾレドロン酸) またはその薬学的に許容される塩である、請求項７の組成物、方法または使用。
  9. COX-2 阻害剤が、COX-2 阻害の IC50 が約 2μM 以下および COX-1 阻害の IC50 が約 5μM 以上を有する COX-2 阻害剤である、請求項１の組成物、請求項２の方法または請求項３もしくは４の使用。
  10. COX-2 阻害剤が、rofecoxib、etoricoxib、celecoxib、valdecoxib、parecoxibもしくは 5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸誘導 COX-2 阻害剤またはその薬学的に許容される塩またはその水和物よりなる群から選ばれる、請求項８の組成物、方法または使用。
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