JP2005520825A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、アミノペプチダーゼN(APN;E.C.3.4.11.2.;CD13)および/またはジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV;E.C.3.4.14.5.;CD26)の阻害剤の作用による、皮脂性細胞(セボサイト(sebocytes))の増殖に必要なDNA合成の阻害について述べる。その阻害は、アミノ酸誘導体、ペプチドまたはペプチド誘導体を基礎とする、これらの酵素のそれぞれの特定の阻害剤または同様の基質特異性(APN−および/またはDP IV−類似酵素活性)を有する酵素の阻害剤の、別々の、同時または、時間に関して、即座に連続的な適用の結果である。それにより、セボサイトの増殖(DNA合成)は、抑制される。
多数の外皮用疾患が、セボサイトの過度(hyper)増殖および分化の修飾状態に関連している。良性濾胞性過度増殖状況(座瘡、座瘡状濾胞性反応、多発性皮脂嚢腫症、皮脂腺の母斑、老年性皮脂腺肥大、皮膚の脂漏症および毛髪の脂漏症)および悪性濾胞性過度増殖状況(混合腫瘍、セバセオメス(sebaceomes、皮脂腺の未熟上皮腫)、皮脂腺腫瘍、皮脂腺CA)の両方が、それらである。
ペプチダーゼ、例えば、ジペプチジルペプチダーゼIVおよびアミノペプチダーゼNまたは同様に作用する酵素は、細胞間での相互作用の調節および/または変調に、特に重要である。というのも、それらが、一部、細胞外酵素としての細胞の細胞質膜中に局在化し、他の細胞外構造物と相互作用し、酵素−触媒加水分解によりペプチド作用性(peptiderge)メッセンジャー物質を活性化または不活性化し、故に、細胞から細胞への伝達にとって重要である(例えば、非特許文献1および2参照)。
DP IVまたはAPNのような膜−割り当てペプチダーゼが、免疫細胞、特にT−リンパ球の活性化およびクローン拡大のプロセスにおいて、鍵となる役割を果たすことが示されていた(例えば、非特許文献3から5参照)。マイトジェン−刺激性単核細胞(MNZ)または強化Tリンパ球の幾つかの機能、例えばDNA合成、免疫促進サイトカイン(IL−2、IL−6、IL−12、IFN−γ)の生成および分泌ならびにB−細胞についてのヘルパー機能(IgG合成およびIgM合成)が、DP IVの特定の阻害剤またはAPNの特定の阻害剤の存在で阻害されうる(例えば、非特許文献6から11参照)。
Yaron A.ら:「ペプチドおよびタンパク質のプロリン依存性構造的および生物学的特性(Proline-dependent structural and biological properties of peptides and proteins.)」. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1993; 28:31 - 81。 Vanhoof G.ら:「ペプチドおよびそれらの生物学的過程におけるプロリンモチーフ(Proline motifs in peptides and their biological processing.)」 FASEB J. 1995; 9: 736 - 744]。 Fleischer B.:「T−細胞活性化に関与するCD26表面プロテアーゼ。(CD26 a surface protease involved in T-cell activation.)」、Immunology Today 1994; 15: 180 - 184。 Lendeckel U. ら:「ヒトT細胞の成長と機能におけるアラニルアミノペプチダーゼの役割(Role of alanyl aminopeptidase in growth and function of human T cells.)」、 International Journal of Molecular Medicine 1999; 4: 17 - 27。 Riemann D. ら:「CD13−白血病型別における単なるマーカーではない(CD13 - not just a marker in leukemia typing.)」、 Immunology Today 1999; 20: 83 - 88]。 Schon E.ら:「ジペプチジルペプチダーゼIV、Tリンパ球の増殖に関与する膜酵素(The dipeptidyl peptidase IV, a membrane enzyme involved in the proliferation of T lymphocytes.)」、Biomed. Biochim. Acta 1985; 2, K9-K15。 Schon E.ら: 「ヒトTリンパ球活性化におけるジペプチジルペプチダーゼIVの役割。ジペプチジルペプチダーゼIVに対する阻害剤および抗体は、試験管内においてリンパ球増殖および免疫グロブリン合成を抑制する(The role of dipeptidyl peptidase IV in human T lymphocyte activation. Inhibitors and antibodies against dipeptidyl peptidase IV suppress lymphocyte proliferation and immunoglobulin synthesis in vitro.)」、Eur. J. Immunol. 1987; 17: 1821-1826。 Reinhold D.ら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM−刺激性PBMNCおよびT細胞における形質転換成長因子β1の分泌を誘導する(Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells.)」、Immunology 1997; 91: 354-360。 Lendeckel U.ら:「有糸分裂促進性活性化による、ヒトT−細胞における膜アラニルアミノペプチダーゼ遺伝子の誘導および表面発現(Induction of the membrane alanyl aminopeptidase gene and surface expression in human T-cells by mitogenic activation.)」、Biochem. J. 1996; 319: 817-823。 Kahne T.ら:「ジペプチジルペプチダーゼIV:T細胞成長の制御に関与する細胞表面ペプチダーゼ(Dipeptidyl peptidase IV: A cell surface peptidase involved in regulating T cell growth)(レビュー)」、Int. J. Mol. Med. 1999; 4: 3-15。 Lendeckel U.ら:「ヒトT細胞の成長および機能におけるアラニルアミノペプチダーゼの役割(Role of alanyl aminopeptidase in growth and function of human T cells)(レビュー). Int. J. Mol. Med. 1999; 4: 17-27。
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自己免疫疾患および移植拒絶の治療は、人工の阻害剤を用いることにより免疫細胞上に局在化するジペプチジルペプチダーゼIVの阻害により達成できることが、既に知られている(例えば、EP−A0764151;WO095/29,691;EP−A0731789;EP−A0528858参照)。
本発明は、皮脂性細胞(セボサイト)上または内において発現された、ジペプチジルペプチダーゼIV/CD26の阻害剤および/またはアミノペプチダーゼN/CD13の阻害剤もしくは同様の基質特異性(specifity)(APN−および/またはDP IV−類似酵素活性)を有する酵素の阻害剤の、単独または同時の効果により、これらの細胞の増殖(DNS合成)が阻害されるという驚くべき知見を見出したことに基づく。
我々の発明は、中心的に重要であるセボサイトの増殖の発生のため、皮脂性過度増殖および分化の修飾状況(良性濾胞性過度増殖状況[例えば、座瘡、座瘡状濾胞性反応、多発性皮脂嚢腫症、皮脂腺の母斑、老年性皮脂腺肥大、皮膚の脂漏症および毛髪の脂漏症]ならびに悪性濾胞性過度増殖状況[例えば、混合腫瘍、セバセオメス、皮脂腺腫瘍、皮脂腺CA])を伴う外皮用疾患の治療のため、および予防のため、DP IVの阻害剤およびAPNの阻害剤もしくは同様の基質特異性(APN−および/またはDP IV−類似酵素活性)を有する酵素の阻害剤または、対応する医薬品およびその剤形の単独または同時の適用が、適当であることを示している。
詳細には、本発明は、皮脂性細胞(セボサイト)のDNA合成が、ジペプチジルペプチダーゼ(petidase)IVの阻害剤および/またはアミノペプチダーゼNの阻害剤の投与により、著しく阻害されるという知見を基にしている。
現在まで、上記の疾患は、抗生物質および/または増殖抑制薬ならびに分化物質(抗アンドロゲン、13−シス−レチニック酸(retinic acid)および他)を投与することにより、局所的および/または全身的に治療されていた。全身的治療において、特に、所望でない副作用、とりわけ、催奇形性、脂質代謝障害、精神反応性徴候、胃腸障害ならびに皮膚−粘膜刺激性反応がしばしば観察されている。
DP IVおよび/またはAPN阻害剤の使用は、完全に新しい、おそらく非常に効果的な、最大限費用効果的な治療フォームおよび、上記疾患の現行の治療コンセプトの価値ある代わりの成分を示すであろう。
本発明に従い適用されるジペプチジル(dipetidyl)ペプチダーゼIVの阻害剤および/またはアミノペプチダーゼNの阻害剤もしくは同様の基質特異性(APN−類似および/またはDP IV−類似酵素活性)を有する酵素の阻害剤は、医薬的に適用可能な製剤コンプレックスにおいて、阻害剤、基質、擬似基質、阻害活性ペプチドおよびペプチド誘導体ならびにこれらの酵素に対する抗体として、投与されてもよい。
DP IVについての好ましいエフェクターは、例えば、Xaa−Pro−ジペプチド、対応する誘導体、好ましくはジペプチドホスホン酸ジアリールエステル、およびそれらの塩、ジペプチドボロン酸(例えば、Pro−ボロ−Pro)およびそれらの塩、Xaa−Xaa−(Trp)−Pro−(Xaa)n ペプチド(n=0から10)、対応する誘導体およびそれらの塩またはアミノ酸(Xaa)−アミド、対応する誘導体およびそれらの塩である[前記式中、Xaaはα−アミノ酸/イミノ酸またはα−アミノ酸誘導体/イミノ酸誘導体、好ましくはNε−4−ニトロベンジルオキシカルボニル−L−リジン、L−プロリン、L−トリプトファン、L−イソロイシン、L−バリンであり、環式アミン、例えば、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびそれらの誘導体は、アミド構造として作用する]、トリプトファン−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸誘導体(TSL)および/または(2S,2S’,2S’’)−2−[2’−[2’’−アミノ−3’’−(インドール−3’’’−イル)−1’’−オキシプロリル]−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−6’8’−ジヒドロキシ−7−メトキシイソキノール−3−イル−カルボニル−アミノ]−4−ヒドロキシメチル−5−ヒドロペンタン酸(TMC−2A)である。アミノ酸アミド、N ε −4−ニトロベンジル−オキシカルボニル−L−リジン−チアゾリジド、−ピロリジドおよび−ピペリジドならびに対応する2−シアノチアゾリジド誘導体、2−シアノピロリジド誘導体および2−シアノピペリジド誘導体が、DP IV阻害剤として用いられるのが、好ましい。そのような化合物およびそれらの製造は、以前の特許(K. Neubertら、DD296075A5)に記述している。アラニルアミノペプチダーゼについての好ましい阻害剤は、アクチノニン、ベスタチン(ユベニメック(ubenimex))、プロベスチン、フェベスチン、RB3014、ルヒスチン、アマスチン、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸、α−アミノホスフィン酸誘導体、好ましくはD−Phe−Ψ−[PO(OH)−CH 2 ]−Phe−Pheである。
阻害剤またはそれらを含有する医薬組成物は、公知の担体物質と同時に投与される。一方では、投与は、局所適用として、例えば、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、液剤、スプレー剤、リポソームおよびナノソーム、ローション剤(攪拌混合物)、ハイドロコロイド包帯剤、硬膏および同様の新規な担体基質/賦形剤の形態で、他方では、経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内使用のための全身適用として、適当な製剤または適当なガレヌス形態で、行われる。
DP IVおよび/またはAPNの人工阻害剤でインキュベーションすることによる、不死化されたヒト皮脂性細胞ラインSZ95のDNA合成の阻害
我々の調査により、不死化されたヒト皮脂性細胞ラインSZ95(Zouboulis, C.C.ら:「不死化されたヒト皮脂腺細胞ライン(SZ95)の確立と特性(Establishment and characterization of an immortalized human sebaceous gland cell line (SZ95))」、 J. Invest. Dermatol. 1999, 113, 1011 - 1020)のDNA合成は、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]−チアゾリジド)および/またはAPNの阻害剤(アクチノニン)の投与により、用量依存的に阻害されたことが、示された。
我々の調査により、不死化されたヒト皮脂性細胞ラインSZ95(Zouboulis, C.C.ら:「不死化されたヒト皮脂腺細胞ライン(SZ95)の確立と特性(Establishment and characterization of an immortalized human sebaceous gland cell line (SZ95))」、 J. Invest. Dermatol. 1999, 113, 1011 - 1020)のDNA合成は、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]−チアゾリジド)および/またはAPNの阻害剤(アクチノニン)の投与により、用量依存的に阻害されたことが、示された。
ヒト皮脂性細胞ラインSZ95(座瘡の細胞モデルとして認められている)は、DP IVおよびAPNを強く発現した(図1)。活気ある細胞のDP IVの酵素活性は、38±18pkat/106細胞に達し、APNの酵素活性は、262±58pkat/106細胞(n=3)に達している。従って、APNおよびDP IVのmRNAは、これらの細胞において検出可能である(図2)。
図1:SZ95細胞上の、DP IV(CD26)およびAPN(CD13)の発現の血球計算流速確認である。
SZ95細胞を、48時間上記阻害剤と共にインキュベートし、次いでDNA合成を、Reinholdら(Reinhold, D.ら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM−刺激性PBMNCおよびT−細胞における形質転換成長因子β1の分泌を誘導する(Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T-cells)」; Immunology, 1997, 91; 354 - 360)に記述されているように、3[H]−チミジン取り込みの測定により、決定した。図2には、用量に応じたDNA合成の阻害が示されている。
図2:RT−PCRを経るSZ95細胞上の、DP IV(CD26)およびAPN(CD13)のmRNA発現の確認である。
図3:ヒトSZ95皮脂性細胞のDNA合成に対する、用量依存的な、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]−チアゾリジド)およびアミノペプチダーゼNの阻害剤(アクチノニン)の効果である。
細胞を、上記の濃度で48時間阻害剤と共にインキュベートした。次いで、3[H]−メチル−チミジンを培地に加えた。さらに6時間後、DNAに取り込まれた3[H]−チミジンの量を測定した。
Claims (18)
- ヒト皮脂性細胞の増殖(DNA合成)の阻害のための、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)の阻害剤もしくは同様の基質特異性(DP IV−類似酵素活性)を有する酵素の阻害剤および/またはアラニルアミノペプチダーゼ(アミノペプチダーゼN、APN)の阻害剤もしくは同様の基質特異性(APN−類似酵素活性)を有する酵素の阻害剤の使用。
- DP IVの前記阻害剤が、
Xaa−Pro−ジペプチド(Xaa=α−アミノ酸または側鎖保護誘導体)、
対応する誘導体、
ジペプチドホスホン酸ジアリールエステル、
ジペプチドボロン酸、
Pro−ボロ−Pro、
およびそれらのそれぞれの塩;
Xaa−Xaa−(Trp)−Pro−(Xaa)n ペプチド(Xaa=α−アミノ酸、n=0から10)、
対応する誘導体およびそれらのそれぞれの塩;
アミノ酸(Xaa)アミド、
対応する誘導体およびそれらのそれぞれの塩
[前記式中、Xaaは、α−アミノ酸、側鎖保護誘導体、N ε−4−ニトロベンジルオキシカルボニル−L−リジン、L−イソロイシン、L−バリン、L−トリプトファン、L−プロリンからなる群から選択され、
環式アミン、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびそれらの誘導体は、前記アミド構造として作用する];
トリプトファン−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸誘導体(TSL)ならびに
(2S,2S’,2S’’)−2−[2’−[2’’−アミノ−3’’−(インドール−3’’’−イル)−1’’−オキシプロリル]−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−6’8’−ジヒドロキシ−7−メトキシイソキノール(isochinol)−3−イル−カルボニル−アミノ]−4−ヒドロキシメチル−5−ヒドロペンタン酸(TMC−2A)から選択される請求項1に記載の使用。 - DP IVの前記阻害剤が、アミノ酸アミド、N ε−4−ニトロベンジル−オキシカルボニル−L−リジン−チアゾリジド、−ピロリジドおよび−ピペリジドならびに対応する2−シアノチアゾリジド誘導体、2−シアノピロリジド誘導体および2−シアノピペリジド誘導体からなる群から選択される請求項1または2に記載の使用。
- APNの前記阻害剤が、アクチノニン、ルヒスチン、フェベスチン、RB3014、アマスチン、ベスタチン(ユベニメック)、プロベスチン、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸、α−アミノホスフィン酸誘導体、D−Phe−Ψ−[PO(OH)−CH2]−Phe−Phe、およびそれらの塩からなる群から選択される請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- それ自体公知の担体物質、添加剤および/または補助物質と組み合わせて、
ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)の阻害剤もしくは同様の基質特異性(DP IV−類似酵素活性)を有する酵素の阻害剤および/またはアラニルアミノペプチダーゼ(アミノペプチダーゼN、APN)の阻害剤もしくは同様の基質特異性(APN−類似酵素活性)を有する酵素の阻害剤を含む医薬品。 - DP IVの前記阻害剤が、
Xaa−Pro−ジペプチド(Xaa=α−アミノ酸または側鎖保護誘導体)、
対応する誘導体、
ジペプチドホスホン酸ジアリールエステル、
ジペプチドボロン酸、
Pro−ボロ−Pro、
およびそれらのそれぞれの塩;
Xaa−Xaa−(Trp)−Pro−(Xaa) n ペプチド(Xaa=α−アミノ酸、n=0から10)、
対応する誘導体およびそれらのそれぞれの塩;
アミノ酸(Xaa)アミド、
対応する誘導体およびそれらのそれぞれの塩
[前記式中、Xaaは、α−アミノ酸、側鎖保護誘導体、N ε −4−ニトロベンジルオキシカルボニル−L−リジン、L−イソロイシン、L−バリン、L−トリプトファン、L−プロリンからなる群から選択され、
環式アミン、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびそれらの誘導体は、前記アミド構造として作用する];
トリプトファン−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸誘導体(TSL)ならびに
(2S,2S’,2S’’)−2−[2’−[2’’−アミノ−3’’−(インドール−3’’’−イル)−1’’−オキシプロリル]−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−6’8’−ジヒドロキシ−7−メトキシイソキノール−3−イル−カルボニル−アミノ]−4−ヒドロキシメチル−5−ヒドロペンタン酸(TMC−2A)からなる群から選択される請求項5に記載の医薬品。 - DP IVの前記阻害剤が、アミノ酸アミド、N ε −4−ニトロベンジル−オキシカルボニル−L−リジン−チアゾリジド、−ピロリジドおよび−ピペリジドならびに対応する2−シアノチアゾリジド誘導体、2−シアノピロリジド誘導体および2−シアノピペリジド誘導体からなる群から選択される請求項5または6に記載の医薬品。
- APNの前記阻害剤が、アクチノニン、ルヒスチン、フェベスチン、RB3014、アマスチン、ベスタチン(ユベニメック)、プロベスチン、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸、α−アミノホスフィン酸誘導体、D−Phe−Ψ−[PO(OH)−CH 2 ]−Phe−Phe、およびそれらの塩からなる群から選択される請求項5〜7のいずれかに記載の医薬品。
- 複合効果の目的で、時間に関して同時または即座に連続的な投与のために、それ自体公知の担体物質、添加剤および/または補助物質と組み合わせて、空間を隔てた(spaced-apart)製剤中に、DP IVの前記阻害剤もしくはDP IV−類似酵素活性を有する酵素の阻害剤および/またはAPNの阻害剤もしくはAPN−類似酵素活性を有する酵素の阻害剤の2またはそれ以上を含む請求項5〜8のいずれかに記載の医薬品。
- それ自体公知の担体物質、添加剤および/または補助物質と共に、経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、直腸、膣、舌下適用用の全身投与のための請求項5〜9のいずれかに記載の医薬品。
- クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、液剤、スプレー剤、リポソームまたはナノソーム、攪拌混合物、ハイドロコロイド包帯剤、および点滴適用を含む他の外皮用基剤/賦形剤の形態の、局所投与のための請求項5〜9のいずれかに記載の医薬品。
- 請求項5〜11のいずれかに記載の医薬品であって、前記医薬品が、ヒト皮脂性細胞の増殖(DNA合成)の阻害のために用いられる医薬品。
- 請求項5〜11のいずれかに記載の医薬品であって、前記医薬品が、良性濾胞性過度増殖状況(座瘡、座瘡状濾胞性反応、多発性皮脂嚢腫症、皮脂腺の母斑、老年性皮脂腺肥大、皮膚の脂漏症および毛髪の脂漏症、SAHA症候群[脂漏症(seborrhoe)、座瘡、多毛症、脱毛症])および悪性過度増殖状況(混合腫瘍、セバセオメス、悪性発生を伴う母斑皮脂性、皮脂腺腫瘍、皮脂腺CA)の両方の予防および治療のために用いられる医薬品。
- ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)の阻害剤もしくは同様の基質特異性(DP IV−類似酵素活性)を有する酵素の阻害剤および/またはアラニルアミノペプチダーゼ(アミノペプチダーゼN、APN)の阻害剤もしくは同様の基質特異性(APN−類似酵素活性)を有する酵素の阻害剤を含む、ヒト皮脂性細胞の増殖(DNA合成)の阻害のための医薬組成物。
- DP IVの前記阻害剤が、
Xaa−Pro−ジペプチド(Xaa=α−アミノ酸または側鎖保護誘導体)、
対応する誘導体、
ジペプチドホスホン酸ジアリールエステル、
ジペプチドボロン酸、
Pro−ボロ−Pro、
およびそれらのそれぞれの塩;
Xaa−Xaa−(Trp)−Pro−(Xaa) n ペプチド(Xaa=α−アミノ酸、n=0から10)、
対応する誘導体およびそれらのそれぞれの塩;
アミノ酸(Xaa)アミド、
対応する誘導体およびそれらのそれぞれの塩
[前記式中、Xaaは、α−アミノ酸、側鎖保護誘導体、N ε −4−ニトロベンジルオキシカルボニル−L−リジン、L−イソロイシン、L−バリン、L−トリプトファン、L−プロリンからなる群から選択され、
環式アミン、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびそれらの誘導体は、前記アミド構造として作用する];
トリプトファン−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸誘導体(TSL)ならびに
(2S,2S’,2S’’)−2−[2’−[2’’−アミノ−3’’−(インドール−3’’’−イル)−1’’−オキシプロリル]−1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−6’8’−ジヒドロキシ−7−メトキシイソキノール−3−イル−カルボニル−アミノ]−4−ヒドロキシメチル−5−ヒドロペンタン酸(TMC−2A)から選択される請求項14に記載の医薬組成物。 - DP IVの前記阻害剤が、アミノ酸アミド、N ε −4−ニトロベンジル−オキシカルボニル−L−リジン−チアゾリジド、−ピロリジドおよび−ピペリジドならびに対応する2−シアノチアゾリジド誘導体、2−シアノピロリジド誘導体および2−シアノピペリジド誘導体からなる群から選択される請求項14または15に記載の医薬組成物。
- APNの前記阻害剤が、アクチノニン、ルヒスチン、フェベスチン、RB3014、アマスチン、ベスタチン(ユベニメック)、プロベスチン、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸、α−アミノホスフィン酸誘導体、D−Phe−Ψ−[PO(OH)−CH 2 ]−Phe−Phe、およびそれらの塩からなる群から選択される請求項14〜16のいずれかに記載の医薬組成物。
- 良性濾胞性過度増殖状況(座瘡、座瘡状濾胞性反応、多発性皮脂嚢腫症、皮脂腺の母斑、老年性皮脂腺肥大、皮膚の脂漏症および毛髪の脂漏症、SAHA症候群[脂漏症、座瘡、多毛症、脱毛症])および悪性過度増殖状況(混合腫瘍、セバセオメス、悪性発生を伴う母斑皮脂性、皮脂腺腫瘍、皮脂腺CA)の両方の予防および治療のための請求項14〜17のいずれかに記載の医薬組成物。
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