JP4965787B2 - 酵素阻害剤の組み合わせを含有する製剤とその使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、下記酵素：
アミノペプチダーゼＮ（APN；E.C.3.4.11.2.；CD13）、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（DP IV；E.C.3.4.14.5.；CD26）、
プロリルオリゴペプチダーゼ（POP、プロリルエンドペプチダーゼ、PEP；E.C.3.4.21.26）、
膜付着性アミノペプチダーゼＰ（Ｘ−Pro−アミノペプチダーゼ；APP；XPNPEP2；E.C.3.4.11.9）および
アンギオテンシン変換酵素（ACE；CD156；E.C.3.4.15.1；CD156）
の、それぞれの特異的阻害剤を同時に適用することによる、酵素活性の複合的阻害を説明する。その阻害剤は、アミノ酸誘導体、ペプチドまたはペプチド誘導体をベースとする。この複合的阻害により、免疫細胞の活性化、DNA合成が抑制され、従って免疫細胞の増殖が抑制される。
【０００２】
その複合阻害は、自己免疫異常発生を示す疾患［その疾患は、免疫細胞、特に自己反応性T細胞の活性化および増殖に基づくか、またはそれらから成る］全てに適用可能である。極めて同じメカニズムが、臓器移植後の急性または慢性な拒絶発生に効果を及ぼす。
【０００３】
膜付着性ペプチダーゼ、例えばDP IVまたはAPNは、免疫細胞、特にＴリンパ球の活性化およびクローン伸張の工程において、重要な役割を果たすことが示されている
［B.Fleischer:「CD26, T細胞活性化に関与するサーフェスプロテアーゼ（CD26, a surface protease involved in T-cell activation）」, Immunology Today 1994, 15, 180-184;
U. Lendeckelら:「ヒトT細胞の成長と機能におけるアラニルペプチダーゼの役割（Role of alanyl peptidase in growth and function of human T cells）」, International Journal of Molecular Medicine 1999, 4, 17-27;
D. Riemannら:「CD13−白血病分類における単なるマーカーではない（CD13 - not just a marker in leukemia typing）」, Immunology Today 1999, 20, 83-88］。
【０００４】
マイトジェン刺激単核細胞（MNZ）または強化されたTリンパ球の幾つかの機能、例えばDNA合成、製造および免疫刺激サイトカイン（IL-2、IL-6、IL-12、IFN−γ）の分泌、ならびにB細胞の介助機能（IgGおよびIgMの合成）は、DP IVおよびAPNの特定な阻害剤の存在下で阻害されうる
［Schon Eら:「ジペプチジルペプチダーゼIV、Tリンパ球の増殖に関与する膜酵素（The dipeptidyl peptidase IV, a membrane enzyme involved in the proliferation of T lymphocytes）」, Biomed. Biochim. Acta 1985; 2: K9-K15;
Schon Eら:「ヒトTリンパ球活性化におけるジペプチジルペプチダーゼIVの役割、ジペプチジルペプチダーゼIVに対する阻害剤および抗体は、試験管内でリンパ球増殖および免疫グロブリン合成を抑制する（The role of dipeptidyl peptidase IV in human T lymphocyte activation, inhibitors and antibodies against dipeptidyl peptidase IV suppress lymphocyte proliferation and immunoglobulin synthesis in vitro）」, Eur. J. Immunol. 1987; 17: 1821-1826;
【０００５】
Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する（Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells）」, Immunology 1997; 91: 354-360;
Lendeckel Uら:「ヒトT細胞における、マイドジェン活性化による膜アラニルアミノペプチダーゼ遺伝子およびサーフェス発現の誘導（Induction of the membrane alanyl aminopeptidase gene and surface expression in human T-cells by mitogenic activation）」, Biochem. J. 1996; 319: 817-823;
【０００６】
Kahne Tら:「ジペプチジルペプチダーゼ IV: T細胞成長を調節するのに関与する細胞サーフェスペプチダーゼ（Dipeptidyl peptidase IV: A cell surface peptidase involved in regulating T cell growth）(レビュー)」, Int. J. Mol. Med. 1999; 4: 3-15;
Lendeckel Uら:「ヒトT細胞の成長および機能におけるアラニルアミノペプチダーゼの役割（Role of alanyl aminopeptidase in growth and function of human T cells）(レビュー)」, Int. J. Mol. Med. 1999; 4: 17-27］。
【０００７】
自己免疫疾患および移植後の拒絶反応の治療は、合成阻害剤を用いて、免疫細胞上に局在化したジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することにより、効果が生じることが既に知られている。例えば、EP 764151 A1、WO 09529691、EP 731789 A1、EP 528858が参照される。酵素アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、X-Pro-アミノペプチダーゼおよびプロリルオリゴペプチダーゼに関し、そのような効果は今まで知られていない。
【０００８】
本発明は、
(I) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびアミノペプチダーゼN、
(II) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびアンギオテンシン変換酵素、
(III) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびプロリルオリゴペプチダーゼ、ならびに
(IV) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびX-Pro-アミノペプチダーゼの酵素活性のいずれかを同時阻害することにより、単核細胞(MNZ)およびT-細胞のDNA合成を阻害し、従って、単核細胞(MNZ)およびT-細胞の増殖を阻害するという驚くべき発見に基づく。その度合いは、より多量で用いても、これら酵素のただ一つの阻害剤を適用することによっては達成することができない。上記阻害剤は同じ工程、すなわち免疫細胞のDNA合成、従って免疫細胞の増殖に最終的に効果を示すが、ただ一つの阻害剤を適用する場合には、上記効果はより弱い程度にしか示されず、効果が長持ちしない。前記酵素の酵素活性の機能は一部重複しているため、我々のデータから結論づけられるように、２以上のこれらの酵素を同時に阻害することから生じる、DNA合成および増殖に対するさらに付加的な（superadditive）阻害効果を観察することができる。
【０００９】
我々の発明は、上記酵素の阻害物質を同時に適用すること、またはそれぞれ、対応する製剤および投与形態を同時に適用することが、自己免疫疾患および炎症性疾患の療法、ならびに移植後の拒絶反応の治療に、良く適することを示す。
詳細には、本発明は、
I) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびアミノペプチダーゼN、
II) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびアンギオテンシン変換酵素、
III) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびプロリルオリゴペプチダーゼ、
IV) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびX-Pro-アミノペプチダーゼ
からなる群から選択されるいずれかの酵素活性の阻害剤を同時に投与することにより、単核細胞（MNZ）およびT細胞のDNA合成が、さらに付加的に、阻害されるという発見に基づく。
【００１０】
その酵素阻害剤を適用することは、上記疾患の治療のための新しい方法および相補的療法形態である。
本発明に従い適用される、ジペプチジルペプチダーゼIV、アミノペプチダーゼN、プロリルオリゴペプチダーゼ、アンギオテンシン変換酵素およびX-Pro-アミノペプチダーゼの阻害剤は、阻害剤、基質、擬似基質、阻害効果を有するペプチドおよびペプチド誘導体、ならびに上記酵素の抗体として、医薬的に適用可能な製剤複合体中で用いられる。DP IVの好ましい作用因子は、例えば、Xaa-Pro ジペプチド、対応する誘導体、好ましくはジペプチドホスホン酸ジアリールエステルおよびそれらの塩、ジペプチドボロン酸（例えば、Pro−ボロ−Pro）およびその塩、Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n ペプチド(n=0〜10)、対応する誘導体およびそれらの塩、ならびにアミノ酸(Xaa)-アミド、それらの誘導体および塩［ここで、Xaaはそれぞれα−アミノ酸／イミノ酸またはα−アミノ酸／イミノ酸誘導体、例えば側鎖保護誘導体、好ましくはＮε−４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンであり、アミド構造としては、環式アミン、例えばピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびそれらの誘導体である］である。そのような化合物およびそれらの製造は、先行の特許(K. Neubertら, DD 296 075 A5)に記述されている。
【００１１】
好ましい実施態様では、アミノ酸アミドは、DP IV阻害剤として用いられる。DP IV阻害剤として、Ｎ ε −４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−チアゾリジド、
Ｎ ε −４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−ピロリジドおよび
Ｎ ε −４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−ピペリジド、
ならびに
対応するＮ ε −４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−２−シアノチアゾリジド、
Ｎ ε −４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−２−シアノピロリジドおよび
Ｎ ε −４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−２−シアノピペリジドが特に好ましい。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様では、
アクチノニン、ルヒスチン、フェベスチン、アマスチン、プロベスチン、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸、α−アミノホスフィン酸誘導体、より好ましくはＤ−Ｐｈｅ―Ψ―［ＰＯ（ＯＨ）−ＣＨ 2 ］−Ｐｈｅ−Ｐｈｅおよびその塩からなる群から選択される１以上が、APNの阻害剤として作用し；および／または、
【００１３】
アプスタチン、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＭＨ−Ｌ−プロリン、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＰＢ−Ｌ−プロリン、
対応する（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＭＨ−Ｌ−プロリンメチルエステル、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＰＢ−Ｌ−プロリンメチルエステル、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＭＨ−ピロリジド、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＰＢ−ピロリジド、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＭＨ−チアゾリジド、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＰＢ−チアゾリジド、
（ＨＡＭＨ＝３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイル、
ＨＡＰＢ＝３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル）
およびその塩からなる群から選択される１以上が、APP阻害剤として作用し；および／または、
カプトプリル、エナラプリル、リシノブリル、クリゾプリルおよびその塩からなる群から選択される１以上が、ACEの阻害剤として作用し；および／または、
【００１４】
ポスタチン、ユーリスタチンＡまたはＢ、
Ｎ a −保護ペプチドアルデヒド、
より好ましくはベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリナールまたはベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル−Ｌ−チオプロリナール、
Ｎ a −保護アミノ酸（Xaa）−ピロリジドまたは
Ｎ a −保護アミノ酸（Xaa）−チアゾリジド、
対応するＮ a −保護アミノ酸（Xaa）−２−シアノピロリジド誘導体または
Ｎ a −保護アミノ酸（Xaa）−２−シアノチアゾリジド誘導体
（Xaa＝α−アミノ酸、より好ましくはＬ−アラニン、Ｌ−バリンまたはＬ−イソロイシン）、
基質類似Ｎ a −保護ペプチドホスホン酸ジアリールエステルまたは
ペプチドジアゾメチルケトンまたは
ペプチドアンモニウムメチルケトンおよびその塩からなる群から選択される１以上が、POP（PEP）の阻害剤として作用する。
【００１５】
本発明の阻害剤の組み合わせは、自己免疫疾患、または炎症性発生を伴う他の慢性疾患の予防および治療のために用いられる。本発明の阻害剤の組み合わせの使用の特定な例は、リウマチ様動脈炎、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、ＩＤＤＭ、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、神経皮膚炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、脈管炎、甲状腺の自己免疫疾患、または自己免疫性溶血性貧血の予防および治療である。炎症性発生を伴う他の慢性疾患のための本発明の阻害剤の組み合わせのさらに特定な例は、例えばアレルギーおよび動脈硬化症の予防と治療である。本発明の阻害剤の組み合わせは、また、移植拒絶の抑制において、および腫瘍疾患の治療のためにも、うまく使用することができる。
【００１６】
前記阻害剤は、公知担体物質と共に同時に投与される。投与は、一方で局所適用として、例えばクリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、液剤、スプレー剤、リポソーム、振動混合物、ハイドロコロイド包帯剤および、点滴適用を含む他の皮膚用基剤／賦形剤からなる群から選択される１以上の形態で、それぞれ、他方で全身適用として、適当な処方での経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋内、直腸、膣内、舌下投与用および適当なガレヌス製剤適用型からなる群から選択される１以上で、それぞれ行われる。
【００１７】
本発明の好ましい医薬製剤は、阻害剤の組み合わせとして、
組み合わせた作用を目的として、
同時にまたは直接連続的に投与するための、空間を空けた処方において、
それ自体公知な担体、添加剤および／または添加物質と、
DP IVの上記阻害剤またはDP IV類似酵素活性を有する酵素の上記阻害剤、
APNの上記阻害剤またはAPN類似酵素活性を有する酵素の上記阻害剤、
ACEの上記阻害剤、
POP（PEP）の上記阻害剤および
XPNPEP2の上記阻害剤からなる群から選択される２以上の阻害剤との組み合わせを含む。
【００１８】
実施例
実施例1
DP IVおよびAPNの合成阻害剤でインキュベーションすることによる、ヒトT-リンパ球のDNA合成の阻害
我々の研究により、ヒト末梢性T-リンパ球のDNA合成が、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド=I49)およびAPNの阻害剤(アクチノニン（Actinonin）)の同時投与により、さらに付加的に、阻害されることが示された。T-細胞を72時間の間、前記阻害剤の存在下にインキュベートし、ついでDNA合成速度を、Reinholdらにより記述されたように(Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する」, Immunology 1997; 91: 354-360)、3[H]-チミジン-取り込みの測定により決定した。図1に、DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【００１９】
図1に、ヒトT-リンパ球のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびアミノペプチダーゼNの阻害剤(アクチノニン)の相乗的および用量依存的効果を示す。ヒト末梢性T-細胞を、示した阻害剤の濃度で３日にわたりインキュベートした。その後、3[H]-メチル-チミジンを培地に加え、さらに６時間後にDNAに挿入された3[H]-チミジンの量を測定した。
【００２０】
実施例2
DP IVおよびAPNの合成阻害剤でのインキュベーションによるヒト末梢性単核細胞のDNA合成の阻害
我々の実験により、ヒト末梢性単核細胞(MNZ)のDNA合成が、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド=I49)およびAPNの阻害剤(アクチノニン)の同時投与により、さらに付加的に、阻害されることが示された。MNZを72時間の間、上記阻害剤の存在下にインキュベートし、次いでNA合成速度を、Reinholdらにより記述されたように(Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する」, Immunology 1997; 91: 354-360)、3[H]-チミジン-取り込みの測定により決定した。図2に、DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【００２１】
図2に、ヒト単核細胞(MNZ)のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびAPNの阻害剤(アクチノニン)の相乗的および用量依存的効果を示す。ヒトMNZを上記阻害剤の濃度で３日にわたりインキュベートした。その後、3[H]-メチル-チミジンを培地に加え、さらに６時間後にDNAに挿入された3[H]-チミジンの量を測定した。
【００２２】
実施例3
DP IVおよびPOPの合成阻害剤でのインキュベーションによるヒトT-リンパ球のDNA合成の阻害
我々の実験により、ヒトT-リンパ球のDNA合成が、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド=I49)およびプロリルオリゴペプチダーゼの阻害剤 (Boc-Ala-チアゾリジド)の同時投与により、さらに付加的に、阻害されることが示された。T-細胞を72時間の間、上記阻害剤の存在下にインキュベートし、次いでDNA合成速度を、Reinholdらにより記述されたように(Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する」, Immunology 1997; 91: 354-360)、3[H]-チミジン-取り込みの測定により決定した。図3に、DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【００２３】
図3に、ヒト末梢性T-リンパ球のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびプロリルオリゴペプチダーゼの阻害剤(Boc-Ala-チア)の相乗的および用量依存的効果を示す。ヒトT細胞を上記阻害剤の濃度で3日にわたりインキュベートした。その後、3[H]-メチル-チミジンを培地に加え、さらに６時間後にDNAに取り込まれた3[H]-チミジンの量を測定した。
【００２４】
実施例4
DP IVおよびPOPの合成阻害剤でのインキュベーションによるヒト末梢性単核細胞のDNA合成の阻害
我々の実験により、ヒト末梢性単核細胞(MNZ)のDNA合成が、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド=I49)およびプロリルオリゴペプチダーゼの阻害剤 (Boc-Ala-チアゾリジド)の同時投与により、さらに付加的に、阻害されることが示された。MNZを72時間の間、上記阻害剤の存在下にインキュベートし、次いでDNA合成速度を、Reinholdらにより記述されたように(Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する」, Immunology 1997; 91: 354-360)、3[H]-チミジン-取り込みの測定により決定した。図4に、DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【００２５】
図4に、ヒト単核細胞(MNZ)のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびプロリルオリゴペプチダーゼの阻害剤(Boc-Ala-チア)の相乗的および用量依存的効果を示す。ヒトMNZを上記阻害剤の濃度で3日にわたりインキュベートした。その後、3[H]-メチル-チミジンを培地に加え、さらに６時間後にDNAに挿入された3[H]-チミジンの量を測定した。
【００２６】
実施例5
DP IVおよびACEの合成阻害剤でのインキュベーションによるヒトT-リンパ球のDNA合成の阻害
我々の実験により、ヒトT-リンパ球のDNA合成が、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド=I49)およびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤(カプトプリル)の同時投与により、さらに付加的に、阻害されることが示された。T-細胞を72時間の間、上記阻害剤の存在下にインキュベートし、次いでDNA合成速度を、Reinholdらにより記述されたように(Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する」, Immunology 1997; 91: 354-360)、3[H]-チミジン-取り込みの測定により決定した。図5に、DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【００２７】
図5に、ヒト末梢性T-リンパ球のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤(カプトプリル)の相乗的および用量依存的効果を示す。ヒトT細胞を上記阻害剤の濃度で3日にわたりインキュベートした。その後、3[H]-メチル-チミジンを培地に加え、さらに６時間後にDNAに取り込まれた3[H]-チミジンの量を測定した。
【００２８】
実施例6
DP IVおよびACEの合成阻害剤でのインキュベーションによるヒト末梢性単核細胞のDNA合成の阻害
我々の実験により、ヒト末梢性単核細胞(MNZ)のDNA合成が、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド=I49)およびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤(カプトプリル)の同時投与により、さらに付加的に、阻害されることが示された。MNZを72時間の間、上記阻害剤の存在下にインキュベートし、次いでDNA合成速度を、Reinholdらにより記述されたように(Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する」, Immunology 1997; 91: 354-360)、3[H]-チミジン-取り込みの測定により決定した。図6に、DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【００２９】
図6に、ヒト単核細胞(MNZ)のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤(カプトプリル)の相乗的および用量依存的効果を示す。ヒトMNZを上記阻害剤の濃度で3日にわたりインキュベートした。その後、3[H]-メチル-チミジンを培地に加え、さらに６時間後にDNAに挿入された3[H]-チミジンの量を測定した。
【００３０】
実施例7
DP IVの阻害物質(I49=Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド)およびAPNの阻害物質(アクチノニン)の単一および同時投与によるヒト末梢性単核細胞(MNZ)の増殖の阻害
図7：MNZを、添加なし(コントロール)、マイトジェンレクチン植物性赤血球凝集素(PHA)の添加ありで、PHAおよび上記阻害剤の添加ありで、それぞれ72時間の間、インキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数量を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【００３１】
実施例8
DP IVの阻害物質(I49=Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド)およびAPNの阻害物質(アクチノニンおよびプロベスチン（Probestin）)の単一および同時投与によるヒトT細胞ラインKARPAS-299の増殖の阻害
図8：KARPAS-299細胞を、添加なし(コントロール)、単一の上記阻害剤の存在下、ならびに上記阻害剤の組み合わせの存在下に、それぞれ72時間の間、インキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【００３２】
実施例9
DP IVの阻害物質(I49=Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド)およびAPNの阻害物質(アクチノニンおよびプロベスチン)の単一または同時投与による活性化されたヒト末梢性T-細胞の増殖の阻害
図9：T細胞を、非処理のコントロールを除いて、植物性赤血球凝集素およびホルボール-12-ミリステート-13-アセテートを培地に加えることにより活性化させ、72時間の間、単一および組み合わせた上記阻害剤の存在下にインキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【００３３】
実施例10
DP IVの阻害物質(I49=Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド)およびX-Pro-アミノペプチダーゼ(APP)の阻害物質(アプスタチン（Apstatin）)の単一または同時投与によるPHA-活性化されたヒト単核細胞(MNZ)の増殖の阻害
図10：単核細胞(MNZ)を、単一および組み合わせた上記阻害剤の存在下に、72時間の間、インキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【図面の簡単な説明】
【図１】ヒトT-リンパ球のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびアミノペプチダーゼNの阻害剤(アクチノニン)の相乗的および用量依存的効果を示す。
【図２】ヒト単核細胞(MNZ)のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびAPNの阻害剤(アクチノニン)の相乗的および用量依存的効果を示す。
【図３】DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【図４】DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【図５】DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【図６】DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【図７】MNZを、添加なし(コントロール)、マイトジェンレクチン植物性赤血球凝集素(PHA)の添加ありで、PHAおよび上記阻害剤の添加ありで、それぞれ72時間の間、インキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数量を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【図８】KARPAS-299細胞を、添加なし(コントロール)、単一の上記阻害剤の存在下、ならびに上記阻害剤の組み合わせの存在下に、それぞれ72時間の間、インキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【図９】T細胞を、非処理のコントロールを除いて、植物性赤血球凝集素およびホルボール-12-ミリステート-13-アセテートを培地に加えることにより活性化させ、72時間の間、単一および組み合わせた上記阻害剤の存在下にインキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【図１０】単核細胞(MNZ)を、単一および組み合わせた上記阻害剤の存在下に、72時間の間、インキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
本発明は、下記酵素：
アミノペプチダーゼＮ（APN；E.C.3.4.11.2.；CD13）、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（DP IV；E.C.3.4.14.5.；CD26）、
プロリルオリゴペプチダーゼ（POP、プロリルエンドペプチダーゼ、PEP；E.C.3.4.21.26）、
膜付着性アミノペプチダーゼＰ（Ｘ−Pro−アミノペプチダーゼ；APP；XPNPEP2；E.C.3.4.11.9）および
アンギオテンシン変換酵素（ACE；CD156；E.C.3.4.15.1；CD156）
の、それぞれの特異的阻害剤を同時に適用することによる、酵素活性の複合的阻害を説明する。その阻害剤は、アミノ酸誘導体、ペプチドまたはペプチド誘導体をベースとする。この複合的阻害により、免疫細胞の活性化、DNA合成が抑制され、従って免疫細胞の増殖が抑制される。
【０００２】
その複合阻害は、自己免疫異常発生を示す疾患［その疾患は、免疫細胞、特に自己反応性T細胞の活性化および増殖に基づくか、またはそれらから成る］全てに適用可能である。極めて同じメカニズムが、臓器移植後の急性または慢性な拒絶発生に効果を及ぼす。
【０００３】
膜付着性ペプチダーゼ、例えばDP IVまたはAPNは、免疫細胞、特にＴリンパ球の活性化およびクローン伸張の工程において、重要な役割を果たすことが示されている
［B.Fleischer:「CD26, T細胞活性化に関与するサーフェスプロテアーゼ（CD26, a surface protease involved in T-cell activation）」, Immunology Today 1994, 15, 180-184;
U. Lendeckelら:「ヒトT細胞の成長と機能におけるアラニルペプチダーゼの役割（Role of alanyl peptidase in growth and function of human T cells）」, International Journal of Molecular Medicine 1999, 4, 17-27;
D. Riemannら:「CD13−白血病分類における単なるマーカーではない（CD13 - not just a marker in leukemia typing）」, Immunology Today 1999, 20, 83-88］。
【０００４】
マイトジェン刺激単核細胞（MNZ）または強化されたTリンパ球の幾つかの機能、例えばDNA合成、製造および免疫刺激サイトカイン（IL-2、IL-6、IL-12、IFN−γ）の分泌、ならびにB細胞の介助機能（IgGおよびIgMの合成）は、DP IVおよびAPNの特定な阻害剤の存在下で阻害されうる
［Schon Eら:「ジペプチジルペプチダーゼIV、Tリンパ球の増殖に関与する膜酵素（The dipeptidyl peptidase IV, a membrane enzyme involved in the proliferation of T lymphocytes）」, Biomed. Biochim. Acta 1985; 2: K9-K15;
Schon Eら:「ヒトTリンパ球活性化におけるジペプチジルペプチダーゼIVの役割、ジペプチジルペプチダーゼIVに対する阻害剤および抗体は、試験管内でリンパ球増殖および免疫グロブリン合成を抑制する（The role of dipeptidyl peptidase IV in human T lymphocyte activation, inhibitors and antibodies against dipeptidyl peptidase IV suppress lymphocyte proliferation and immunoglobulin synthesis in vitro）」, Eur. J. Immunol. 1987; 17: 1821-1826;
【０００５】
Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する（Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells）」, Immunology 1997; 91: 354-360;
Lendeckel Uら:「ヒトT細胞における、マイドジェン活性化による膜アラニルアミノペプチダーゼ遺伝子およびサーフェス発現の誘導（Induction of the membrane alanyl aminopeptidase gene and surface expression in human T-cells by mitogenic activation）」, Biochem. J. 1996; 319: 817-823;
【０００６】
Kahne Tら:「ジペプチジルペプチダーゼ IV: T細胞成長を調節するのに関与する細胞サーフェスペプチダーゼ（Dipeptidyl peptidase IV: A cell surface peptidase involved in regulating T cell growth）(レビュー)」, Int. J. Mol. Med. 1999; 4: 3-15;
Lendeckel Uら:「ヒトT細胞の成長および機能におけるアラニルアミノペプチダーゼの役割（Role of alanyl aminopeptidase in growth and function of human T cells）(レビュー)」, Int. J. Mol. Med. 1999; 4: 17-27］。
【０００７】
自己免疫疾患および移植後の拒絶反応の治療は、合成阻害剤を用いて、免疫細胞上に局在化したジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することにより、効果が生じることが既に知られている。例えば、EP 764151 A1、WO 09529691、EP 731789 A1、EP 528858が参照される。酵素アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、X-Pro-アミノペプチダーゼおよびプロリルオリゴペプチダーゼに関し、そのような効果は今まで知られていない。
【０００８】
本発明は、
(I) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびアミノペプチダーゼN、
(II) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびアンギオテンシン変換酵素、
(III) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびプロリルオリゴペプチダーゼ、ならびに
(IV) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびX-Pro-アミノペプチダーゼの酵素活性のいずれかを同時阻害することにより、単核細胞(MNZ)およびT-細胞のDNA合成を阻害し、従って、単核細胞(MNZ)およびT-細胞の増殖を阻害するという驚くべき発見に基づく。その度合いは、より多量で用いても、これら酵素のただ一つの阻害剤を適用することによっては達成することができない。上記阻害剤は同じ工程、すなわち免疫細胞のDNA合成、従って免疫細胞の増殖に最終的に効果を示すが、ただ一つの阻害剤を適用する場合には、上記効果はより弱い程度にしか示されず、効果が長持ちしない。前記酵素の酵素活性の機能は一部重複しているため、我々のデータから結論づけられるように、２以上のこれらの酵素を同時に阻害することから生じる、DNA合成および増殖に対するさらに付加的な（superadditive）阻害効果を観察することができる。
【０００９】
我々の発明は、上記酵素の阻害物質を同時に適用すること、またはそれぞれ、対応する製剤および投与形態を同時に適用することが、自己免疫疾患および炎症性疾患の療法、ならびに移植後の拒絶反応の治療に、良く適することを示す。
詳細には、本発明は、
I) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびアミノペプチダーゼN、
II) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびアンギオテンシン変換酵素、
III) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびプロリルオリゴペプチダーゼ、
IV) ジペプチジルペプチダーゼIVおよびX-Pro-アミノペプチダーゼ
からなる群から選択されるいずれかの酵素活性の阻害剤を同時に投与することにより、単核細胞（MNZ）およびT細胞のDNA合成が、さらに付加的に、阻害されるという発見に基づく。
【００１０】
その酵素阻害剤を適用することは、上記疾患の治療のための新しい方法および相補的療法形態である。
本発明に従い適用される、ジペプチジルペプチダーゼIV、アミノペプチダーゼN、プロリルオリゴペプチダーゼ、アンギオテンシン変換酵素およびX-Pro-アミノペプチダーゼの阻害剤は、阻害剤、基質、擬似基質、阻害効果を有するペプチドおよびペプチド誘導体、ならびに上記酵素の抗体として、医薬的に適用可能な製剤複合体中で用いられる。DP IVの好ましい作用因子は、例えば、Xaa-Pro ジペプチド、対応する誘導体、好ましくはジペプチドホスホン酸ジアリールエステルおよびそれらの塩、ジペプチドボロン酸（例えば、Pro−ボロ−Pro）およびその塩、Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n ペプチド(n=0〜10)、対応する誘導体およびそれらの塩、ならびにアミノ酸(Xaa)-アミド、それらの誘導体および塩［ここで、Xaaはそれぞれα−アミノ酸／イミノ酸またはα−アミノ酸／イミノ酸誘導体、例えば側鎖保護誘導体、好ましくはＮε−４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンであり、アミド構造としては、環式アミン、例えばピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンおよびそれらの誘導体である］である。そのような化合物およびそれらの製造は、先行の特許(K. Neubertら, DD 296 075 A5)に記述されている。
【００１１】
好ましい実施態様では、アミノ酸アミドは、DP IV阻害剤として用いられる。DP IV阻害剤として、Ｎ ε −４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−チアゾリジド、
Ｎ ε −４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−ピロリジドおよび
Ｎ ε −４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−ピペリジド、
ならびに
対応するＮ ε −４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−２−シアノチアゾリジド、
Ｎ ε −４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−２−シアノピロリジドおよび
Ｎ ε −４−ニトロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−２−シアノピペリジドが特に好ましい。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様では、
アクチノニン、ルヒスチン、フェベスチン、アマスチン、プロベスチン、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸、α−アミノホスフィン酸誘導体、より好ましくはＤ−Ｐｈｅ―Ψ―［ＰＯ（ＯＨ）−ＣＨ 2 ］−Ｐｈｅ−Ｐｈｅおよびその塩からなる群から選択される１以上が、APNの阻害剤として作用し；および／または、
【００１３】
アプスタチン、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＭＨ−Ｌ−プロリン、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＰＢ−Ｌ−プロリン、
対応する（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＭＨ−Ｌ−プロリンメチルエステル、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＰＢ−Ｌ−プロリンメチルエステル、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＭＨ−ピロリジド、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＰＢ−ピロリジド、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＭＨ−チアゾリジド、
（２Ｓ，３Ｒ）−ＨＡＰＢ−チアゾリジド、
（ＨＡＭＨ＝３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイル、
ＨＡＰＢ＝３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル）
およびその塩からなる群から選択される１以上が、APP阻害剤として作用し；および／または、
カプトプリル、エナラプリル、リシノブリル、クリゾプリルおよびその塩からなる群から選択される１以上が、ACEの阻害剤として作用し；および／または、
【００１４】
ポスタチン、ユーリスタチンＡまたはＢ、
Ｎ a −保護ペプチドアルデヒド、
より好ましくはベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリナールまたはベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル−Ｌ−チオプロリナール、
Ｎ a −保護アミノ酸（Xaa）−ピロリジドまたは
Ｎ a −保護アミノ酸（Xaa）−チアゾリジド、
対応するＮ a −保護アミノ酸（Xaa）−２−シアノピロリジド誘導体または
Ｎ a −保護アミノ酸（Xaa）−２−シアノチアゾリジド誘導体
（Xaa＝α−アミノ酸、より好ましくはＬ−アラニン、Ｌ−バリンまたはＬ−イソロイシン）、
基質類似Ｎ a −保護ペプチドホスホン酸ジアリールエステルまたは
ペプチドジアゾメチルケトンまたは
ペプチドアンモニウムメチルケトンおよびその塩からなる群から選択される１以上が、POP（PEP）の阻害剤として作用する。
【００１５】
本発明の阻害剤の組み合わせは、自己免疫疾患、または炎症性発生を伴う他の慢性疾患の予防および治療のために用いられる。本発明の阻害剤の組み合わせの使用の特定な例は、リウマチ様動脈炎、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、ＩＤＤＭ、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、神経皮膚炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、脈管炎、甲状腺の自己免疫疾患、または自己免疫性溶血性貧血の予防および治療である。炎症性発生を伴う他の慢性疾患のための本発明の阻害剤の組み合わせのさらに特定な例は、例えばアレルギーおよび動脈硬化症の予防と治療である。本発明の阻害剤の組み合わせは、また、移植拒絶の抑制において、および腫瘍疾患の治療のためにも、うまく使用することができる。
【００１６】
前記阻害剤は、公知担体物質と共に同時に投与される。投与は、一方で局所適用として、例えばクリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、液剤、スプレー剤、リポソーム、振動混合物、ハイドロコロイド包帯剤および、点滴適用を含む他の皮膚用基剤／賦形剤からなる群から選択される１以上の形態で、それぞれ、他方で全身適用として、適当な処方での経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋内、直腸、膣内、舌下投与用および適当なガレヌス製剤適用型からなる群から選択される１以上で、それぞれ行われる。
【００１７】
本発明の好ましい医薬製剤は、阻害剤の組み合わせとして、
組み合わせた作用を目的として、
同時にまたは直接連続的に投与するための、空間を空けた処方において、
それ自体公知な担体、添加剤および／または添加物質と、
DP IVの上記阻害剤またはDP IV類似酵素活性を有する酵素の上記阻害剤、
APNの上記阻害剤またはAPN類似酵素活性を有する酵素の上記阻害剤、
ACEの上記阻害剤、
POP（PEP）の上記阻害剤および
XPNPEP2の上記阻害剤からなる群から選択される２以上の阻害剤との組み合わせを含む。
【００１８】
実施例
実施例1
DP IVおよびAPNの合成阻害剤でインキュベーションすることによる、ヒトT-リンパ球のDNA合成の阻害
我々の研究により、ヒト末梢性T-リンパ球のDNA合成が、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド=I49)およびAPNの阻害剤(アクチノニン（Actinonin）)の同時投与により、さらに付加的に、阻害されることが示された。T-細胞を72時間の間、前記阻害剤の存在下にインキュベートし、ついでDNA合成速度を、Reinholdらにより記述されたように(Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する」, Immunology 1997; 91: 354-360)、3[H]-チミジン-取り込みの測定により決定した。図1に、DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【００１９】
図1に、ヒトT-リンパ球のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびアミノペプチダーゼNの阻害剤(アクチノニン)の相乗的および用量依存的効果を示す。ヒト末梢性T-細胞を、示した阻害剤の濃度で３日にわたりインキュベートした。その後、3[H]-メチル-チミジンを培地に加え、さらに６時間後にDNAに挿入された3[H]-チミジンの量を測定した。
【００２０】
実施例2
DP IVおよびAPNの合成阻害剤でのインキュベーションによるヒト末梢性単核細胞のDNA合成の阻害
我々の実験により、ヒト末梢性単核細胞(MNZ)のDNA合成が、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド=I49)およびAPNの阻害剤(アクチノニン)の同時投与により、さらに付加的に、阻害されることが示された。MNZを72時間の間、上記阻害剤の存在下にインキュベートし、次いでNA合成速度を、Reinholdらにより記述されたように(Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する」, Immunology 1997; 91: 354-360)、3[H]-チミジン-取り込みの測定により決定した。図2に、DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【００２１】
図2に、ヒト単核細胞(MNZ)のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびAPNの阻害剤(アクチノニン)の相乗的および用量依存的効果を示す。ヒトMNZを上記阻害剤の濃度で３日にわたりインキュベートした。その後、3[H]-メチル-チミジンを培地に加え、さらに６時間後にDNAに挿入された3[H]-チミジンの量を測定した。
【００２２】
実施例3
DP IVおよびPOPの合成阻害剤でのインキュベーションによるヒトT-リンパ球のDNA合成の阻害
我々の実験により、ヒトT-リンパ球のDNA合成が、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド=I49)およびプロリルオリゴペプチダーゼの阻害剤 (Boc-Ala-チアゾリジド)の同時投与により、さらに付加的に、阻害されることが示された。T-細胞を72時間の間、上記阻害剤の存在下にインキュベートし、次いでDNA合成速度を、Reinholdらにより記述されたように(Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する」, Immunology 1997; 91: 354-360)、3[H]-チミジン-取り込みの測定により決定した。図3に、DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【００２３】
図3に、ヒト末梢性T-リンパ球のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびプロリルオリゴペプチダーゼの阻害剤(Boc-Ala-チア)の相乗的および用量依存的効果を示す。ヒトT細胞を上記阻害剤の濃度で3日にわたりインキュベートした。その後、3[H]-メチル-チミジンを培地に加え、さらに６時間後にDNAに取り込まれた3[H]-チミジンの量を測定した。
【００２４】
実施例4
DP IVおよびPOPの合成阻害剤でのインキュベーションによるヒト末梢性単核細胞のDNA合成の阻害
我々の実験により、ヒト末梢性単核細胞(MNZ)のDNA合成が、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド=I49)およびプロリルオリゴペプチダーゼの阻害剤 (Boc-Ala-チアゾリジド)の同時投与により、さらに付加的に、阻害されることが示された。MNZを72時間の間、上記阻害剤の存在下にインキュベートし、次いでDNA合成速度を、Reinholdらにより記述されたように(Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する」, Immunology 1997; 91: 354-360)、3[H]-チミジン-取り込みの測定により決定した。図4に、DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【００２５】
図4に、ヒト単核細胞(MNZ)のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびプロリルオリゴペプチダーゼの阻害剤(Boc-Ala-チア)の相乗的および用量依存的効果を示す。ヒトMNZを上記阻害剤の濃度で3日にわたりインキュベートした。その後、3[H]-メチル-チミジンを培地に加え、さらに６時間後にDNAに挿入された3[H]-チミジンの量を測定した。
【００２６】
実施例5
DP IVおよびACEの合成阻害剤でのインキュベーションによるヒトT-リンパ球のDNA合成の阻害
我々の実験により、ヒトT-リンパ球のDNA合成が、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド=I49)およびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤(カプトプリル)の同時投与により、さらに付加的に、阻害されることが示された。T-細胞を72時間の間、上記阻害剤の存在下にインキュベートし、次いでDNA合成速度を、Reinholdらにより記述されたように(Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する」, Immunology 1997; 91: 354-360)、3[H]-チミジン-取り込みの測定により決定した。図5に、DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【００２７】
図5に、ヒト末梢性T-リンパ球のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤(カプトプリル)の相乗的および用量依存的効果を示す。ヒトT細胞を上記阻害剤の濃度で3日にわたりインキュベートした。その後、3[H]-メチル-チミジンを培地に加え、さらに６時間後にDNAに取り込まれた3[H]-チミジンの量を測定した。
【００２８】
実施例6
DP IVおよびACEの合成阻害剤でのインキュベーションによるヒト末梢性単核細胞のDNA合成の阻害
我々の実験により、ヒト末梢性単核細胞(MNZ)のDNA合成が、DP IVの阻害剤(Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド=I49)およびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤(カプトプリル)の同時投与により、さらに付加的に、阻害されることが示された。MNZを72時間の間、上記阻害剤の存在下にインキュベートし、次いでDNA合成速度を、Reinholdらにより記述されたように(Reinhold Dら:「ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤は、PWM-刺激PBMNCおよびT細胞における形質変換成長因子β１の分泌を誘導する」, Immunology 1997; 91: 354-360)、3[H]-チミジン-取り込みの測定により決定した。図6に、DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【００２９】
図6に、ヒト単核細胞(MNZ)のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤(カプトプリル)の相乗的および用量依存的効果を示す。ヒトMNZを上記阻害剤の濃度で3日にわたりインキュベートした。その後、3[H]-メチル-チミジンを培地に加え、さらに６時間後にDNAに挿入された3[H]-チミジンの量を測定した。
【００３０】
実施例7
DP IVの阻害物質(I49=Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド)およびAPNの阻害物質(アクチノニン)の単一および同時投与によるヒト末梢性単核細胞(MNZ)の増殖の阻害
図7：MNZを、添加なし(コントロール)、マイトジェンレクチン植物性赤血球凝集素(PHA)の添加ありで、PHAおよび上記阻害剤の添加ありで、それぞれ72時間の間、インキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数量を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【００３１】
実施例8
DP IVの阻害物質(I49=Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド)およびAPNの阻害物質(アクチノニンおよびプロベスチン（Probestin）)の単一および同時投与によるヒトT細胞ラインKARPAS-299の増殖の阻害
図8：KARPAS-299細胞を、添加なし(コントロール)、単一の上記阻害剤の存在下、ならびに上記阻害剤の組み合わせの存在下に、それぞれ72時間の間、インキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【００３２】
実施例9
DP IVの阻害物質(I49=Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド)およびAPNの阻害物質(アクチノニンおよびプロベスチン)の単一または同時投与による活性化されたヒト末梢性T-細胞の増殖の阻害
図9：T細胞を、非処理のコントロールを除いて、植物性赤血球凝集素およびホルボール-12-ミリステート-13-アセテートを培地に加えることにより活性化させ、72時間の間、単一および組み合わせた上記阻害剤の存在下にインキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【００３３】
実施例10
DP IVの阻害物質(I49=Lys[Z(NO2)]-チアゾリジド)およびX-Pro-アミノペプチダーゼ(APP)の阻害物質(アプスタチン（Apstatin）)の単一または同時投与によるPHA-活性化されたヒト単核細胞(MNZ)の増殖の阻害
図10：単核細胞(MNZ)を、単一および組み合わせた上記阻害剤の存在下に、72時間の間、インキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【図面の簡単な説明】
【図１】ヒトT-リンパ球のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびアミノペプチダーゼNの阻害剤(アクチノニン)の相乗的および用量依存的効果を示す。
【図２】ヒト単核細胞(MNZ)のDNA合成に対するDP IVの阻害剤(I49)およびAPNの阻害剤(アクチノニン)の相乗的および用量依存的効果を示す。
【図３】DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【図４】DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【図５】DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【図６】DNA合成の用量依存的な、さらに付加的な阻害を示す。
【図７】MNZを、添加なし(コントロール)、マイトジェンレクチン植物性赤血球凝集素(PHA)の添加ありで、PHAおよび上記阻害剤の添加ありで、それぞれ72時間の間、インキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数量を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【図８】KARPAS-299細胞を、添加なし(コントロール)、単一の上記阻害剤の存在下、ならびに上記阻害剤の組み合わせの存在下に、それぞれ72時間の間、インキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【図９】T細胞を、非処理のコントロールを除いて、植物性赤血球凝集素およびホルボール-12-ミリステート-13-アセテートを培地に加えることにより活性化させ、72時間の間、単一および組み合わせた上記阻害剤の存在下にインキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
【図１０】単核細胞(MNZ)を、単一および組み合わせた上記阻害剤の存在下に、72時間の間、インキュベートした。ついで、代謝的に活性な細胞の数を、製造業者の規定に従い、市販で入手可能なWST-1細胞増殖アッセイ(Takara Inc.)を用いることで決定した。
Claims (7)
- ヒトＴリンパ球および単核細胞における活性化、ＤＮＡ合成および増殖を阻害するために用いる医薬組成物であって、
アラニルアミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼＮ、ＡＰＮ）の阻害剤若しくはアラニルアミノペプチダーゼと同じ基質特異性（ＡＰＮ類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤、Ｘ−Ｐｒｏ−アミノペプチダーゼ（アミノペプチダーゼ Ｐ、ＡＰＰ）の阻害剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤、及び、プロリルオリゴペプチダーゼ（ＰＯＰ）（プロリルエンドペプチダーゼ、ＰＥＰ）の阻害剤からなる群から選択される１つの阻害剤と、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）の阻害剤又はジペプチジルペプチダーゼＩＶと同じ基質特異性（ＤＰ ＩＶ類似酵素活性）を有する酵素の阻害剤との組み合わせと、
それ自体が公知の担体、添加剤及び／又は添加物質とを組み合わせて含み、
前記ＤＰ ＩＶの阻害剤又はＤＰ ＩＶ類似酵素活性を有する酵素の阻害剤がＬｙｓ［Ｚ（ＮＯ2）］−チアゾリジドであり、
前記ＡＰＮの阻害剤若しくはＡＰＮ類似酵素活性を有する酵素の阻害剤がアクチノニン及び又はプロベスチンであり、
前記ＡＰＰの阻害剤がアプスタチンであり、
前記ＡＣＥの阻害剤がカプトプリルであり、
前記ＰＯＰの阻害剤がＢｏｃ−Ａｌａ−チアゾリジドである、医薬組成物。 - ２以上の前記阻害剤が、組み合わせた作用を目的として同時にまたは直接連続的に投与するために別個に製剤化されている、請求項１記載の医薬組成物。
- 経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋内、直腸、膣内、舌下適用のための、全身的使用のための請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
- クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、液剤、スプレー剤、リポソーム、振動混合物、ハイドロコロイド包帯剤及び、点滴適用を含む、他の皮膚用基剤／賦形剤の形態の、局所的使用のための請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患及び、炎症発生を伴う免疫疾患の予防及び／又は治療のための請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
- リウマチ様動脈炎、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、ＩＤＤＭ、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、神経皮膚炎、糸球体腎炎又は間質性腎炎又は脈管炎、甲状腺の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、アレルギー及び／又は動脈硬化症の予防及び／又は治療のための請求項５に記載の医薬組成物。
- 移植拒絶の抑制のための請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
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