EA008745B1 - Применение ингибиторов ферментов с активностью аминопептидазы n и/или дипептидилпептидазы iv и фармацевтические композиции на их основе для лечения и профилактики дерматологических заболеваний с себоцитарной гиперпролиферацией и измененными дифференцированными состояниями - Google Patents

Применение ингибиторов ферментов с активностью аминопептидазы n и/или дипептидилпептидазы iv и фармацевтические композиции на их основе для лечения и профилактики дерматологических заболеваний с себоцитарной гиперпролиферацией и измененными дифференцированными состояниями Download PDF

Info

Publication number
EA008745B1
EA008745B1 EA200401212A EA200401212A EA008745B1 EA 008745 B1 EA008745 B1 EA 008745B1 EA 200401212 A EA200401212 A EA 200401212A EA 200401212 A EA200401212 A EA 200401212A EA 008745 B1 EA008745 B1 EA 008745B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inhibitors
use according
αρν
prevention
derivatives
Prior art date
Application number
EA200401212A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401212A1 (ru
Inventor
Зигфрид Анзорге
Харальд Голлник
Клаус Нойберт
Кристос К. Цоубоулис
Юрген Фауст
Уве Лендеккель
Дирк Райнхольд
Роберт Феттер
Original Assignee
Имтм Гмбх
Зигфрид Анзорге
Харальд Голлник
Клаус Нойберт
Кристос К. Цоубоулис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Имтм Гмбх, Зигфрид Анзорге, Харальд Голлник, Клаус Нойберт, Кристос К. Цоубоулис filed Critical Имтм Гмбх
Publication of EA200401212A1 publication Critical patent/EA200401212A1/ru
Publication of EA008745B1 publication Critical patent/EA008745B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Изобретение касается способа подавления синтеза ДНК себоцитов человека, необходимого для пролиферации, посредством отдельного или совместного действия ингибиторов аланиламинопептидазы (APN) и дипептидилпептидазы IV (DP IV), экспрессированных в этих клетках. Синтез ДНК (пролиферация) себоцитов человека подавляется путем введения ингибиторов APN или/и DP IV в зависимости от дозы. Данное изобретение предлагает для лечения и профилактики дерматологических заболеваний с себоцитарной пролиферацией и измененными дифференцированными состояниями применение ингибиторов вышеназванных ферментов или соответствующих композиций и препаративных готовых форм на их основе.

Description

Изобретение описывает подавление ДНК-синтеза себоцитов, необходимого для пролиферации, путем действия ингибиторов аминопептидазы N (ΑΡΝ, ЕС3.4.11.2, СИ13) или/и дипептидилпептидазы IV (ΌΡ IV, ЕС3.4.14.5, СИ26) в результате отдельного, совместного или разделенного по времени, следующего друг за другом введения, смотря по обстоятельствам, специфических ингибиторов этого фермента или ферментов с одинаковой специфичностью субстрата (ΑΡΝ- или/и ΌΡ ΐν-аналогичной ферментативной активностью) на основе производных аминокислот, пептидов или производных пептидов, посредством которых подавляется пролиферация (синтез ДНК) себоцитов.
Ряд дерматологических заболеваний проходит с себоцитарной пролиферацией и измененными дифференцированными состояниями. К ним относятся как доброкачественные фолликулярные гиперпролиферативные состояния (угревая сыпь, фолликулярные реакции в форме угрей, множественная стеатоцистома, невус сальных желез, старческая гипертрофия сальных желез, себорея кожи и волос), так и злокачественные фолликулярные гиперпролиферативные состояния (смешанные опухоли, себациома, опухоли сальных желез, карцинома сальных желез (СА)).
Пептидазы, такие как дипептидилпептидаза IV и аминопептидаза Ν, или аналогично действующие ферменты являются особенно интересными для регуляции или модуляции взаимодействия между клетками, так как они, среди прочего, локализованы в клеточной мембране в виде эктоферментов, вступают во взаимодействие с другими внеклеточными структурами, активируют или инактивируют пептидергические транспортные вещества посредством катализируемого ферментами гидролиза и, вследствие этого, важны для взаимодействия клетка/клетка [Уагоп Α. е! а1.: ΡΐΌΐίηο-άοροηάοηΙ зйис!ига1 алб Ью1одйа1 ргорегПез оТ рерОбез алб рго!ешз. Сгй Ксу ВюсНет Мо1 Βίο1 1993; 28: 31-81; ν;·ιη1ιοοΓ 6. е! а1.: БгоНпе то!1Тз ίη рерйбез алб Шей Ью1одйа1 ргосеззшд. ΕΑ8ΕΒ I 1995; 9: 736-744].
Было показано, что в процессе активации и клональной экспансии иммунных клеток, в особенности Т-лимфоцитов, находящиеся в мембране пептидазы как ΌΡ IV или ΑΡΝ играют ключевую роль [Иейсйег В.: С.П26 а зшТасе рго!еазе шуо1уеб ίη Т-се11 асйуайоп. Iттиηο1οду Тобау 1994; 15: 180-184; Бепбеске1 и. е! а1.: Ко1е оТ а1алу1 атторерйбазе ίη дго\\1Н алб Типсйоп оТ Питан Т-се11з. 1оита1 оТ Мо1еси1аг Мебюше 1999; 4: 17-27; Ктетапп Ό. е! а1.: СИ13 - по!]нз1 а тагкег ίη 1еикет1а 1уртд. [ттипо1оду Тобау 1999; 20: 83-88]. Различные функции митогенно-стимулированных одноядерных клеток ΜΝΖ или обогащенных Т-лимфоцитов как синтез ДНК, производство и секреция иммуностимулирующих цитокинов (ББ-2, ББ-6, ББ-12, ΓΡΝ-γ) и функции помощника для В-клеток (синтез 1дС и 1дМ) могут подавляться в присутствии специфических ингибиторов ΌΡ IV или ΑΡΝ [8сНбп Ε. е! а1.: ТНе б1рерйбу1 рерйбазе IV, а тетЬгале епхуте туойеб ίη (Не ргойТегайоп оТ Т 1утрНосу1ез. Вютеб. ВюсЫт. Лс1а 1985; 2: К9-К15; БсНбп Ε. е! а1.: ТНе го1е оТ б1рерйбу1 рерйбазе IV ίη Нитап Т 1утрНосу!е асйуайоп. ШНЬйогз алб ал!1Ьоб1ез адатз! б1рерйбу1 рерйбазе IV зирргезз 1утрНосу!е ргойТегайоп алб 1ттипод1оЬи1т зуп!Нез1з ίη уйго. Еиг. I. Iттилο1. 1987; 17: 1821-1826; КетНо1б Ό. е! а1.: IηН^Ь^!ο^з оТ б1рерйбу1 рерйбазе IV шбисе зесгейоп оТ йалзТогттд дго\\1Н Тас!ог β1 ίη Ρ^Μ-зйти1а!еб ΡΒΜNС алб Т се11з. Iттиηο1οду 1997; 91: 354-360; Бепбеске1 и. е! а1.: Мис^ол оТ (Не тетЬгале а1аш1 атторерйбазе деле алб зигГасе ехргеззюп ίη Нитал Т-се11з Ьу тйодешс асйуайоп. ВюсНет. 1.1996; 319: 817-823; КаНпе Т. е! а1.: 01рерПбу1 рерйбазе IV: Α се11 зигГасе рерйбазе туо1уеб ίη геди1айпд Т се11 дго\\1Н (Ксу1С\\·). Ш!. I. Мо1. Меб. 1999; 4: 3-15; Бепбеске1 и. е! а1.: Ко1е оТ а1ат1 атторерйбазе ίη дго\\1Н апб Гнпсйоп оТ Нитал Т се11з (Ксу1С\\·). Ш!. I. Мо1. Меб. 1999; 4: 1727]. Уже известно, что лечение аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата возможно посредством подавления дипептидилпептидазы IV, локализованной в иммунных клетках, с помощью синтетических ингибиторов (см., например, ЕР 764151 А1, \УО 09529691, ЕР 731789 А1, ЕР 528858).
Изобретение основано на неожиданно обнаруженном факте, что отдельное или одновременное действие ингибиторов дипептидилпептидазы Ш/С'П26 и аминопептидазы ΝΑ'ΌΠ или ферментов с одинаковой специфичностью субстрата (ΑΡΝ- или/и ΌΡ Ш-аналогичной ферментативной активностью), экспрессированных на себоцитах или в себоцитах, подавляет пролиферацию (синтез ДНК) этих клеток.
Данное изобретение показывает, что для лечения и профилактики дерматологических заболеваний с себоцитарной гиперпролиферацией и измененными дифференцированными состояниями (доброкачественные фолликулярные гиперпролиферативные состояния, такие как угревая сыпь, фолликулярные реакции в форме угрей, множественная стеатоцистома, невус сальных желез, старческая гипертрофия сальных желез, себорея кожи и волос, а также злокачественные фолликулярные гиперпролиферативные состояния, такие как смешанные опухоли, себациома, опухоли сальных желез, карцинома сальных желез), для возникновения которых основное значение имеет пролиферация себоцитов, пригодно применение ингибиторов ΌΡ IV и ΑΡΝ, или ферментов с одинаковой специфичностью субстрата (ΑΡΝ- и/или ΌΡ IVаналогичной ферментативной активностью), по отдельности или одновременно, или соответствующих композиций и препаративных готовых форм на их основе.
В основном сущность изобретения заключается в том, что синтез ДНК себоцитов существенно ингибируется посредством введения ингибиторов дипептидилпептидазы IV или/и аминопептидазы Ν.
В случае вышеназванных заболеваний до сих пор используются локально или системно антибиотики и/или антипролиферативные и дифференцирующие вещества (антиандрогены, 13-цис-ретиновая кислота и др.). В особенности при системном применении часто проявляются нежелательные побочные
- 1 008745 эффекты. К ним относятся, среди прочего, тератогения, нарушения липоидного обмена, психореактивные явления, желудочно-кишечные жалобы, а также реакции кожно-слизистого раздражения.
Использование ингибиторов ΌΡ IV или/и ΑΡΝ при названных заболеваниях было бы совершенно новой, очень эффективной, наиболее экономически выгодной формой лечения и ценной альтернативной составной частью имеющейся терапевтической концепции.
Ингибиторы дипептидилпептидазы IV или/и аминопептидазы Ν, или ферментов с одинаковой специфичностью субстрата (ΑΡΝ- и/или ΌΡ ΐν-аналогичной ферментативной активностью), используемые согласно изобретению, могут употребляться в фармацевтически используемых комплексных препаративных готовых формах в качестве ингибиторов, субстратов, псевдосубстратов, пептидов и производных пептидов, действующих как ингибиторы, а также в качестве антител этих ферментов.
Предпочтительными эффекторами являются, например, для ΌΡ IV Xаа-Ρ^о-дипептиды, соответствующие производные, предпочтительно диариловый эфир дипептидфосфоновой кислоты и его соли, дипептидбороновые кислоты (например, Ργο-6ογο-Ργο) и их соли, Хаа-Хаа-(Т^р)-Ρ^о-(Хаа)η-пептиды (п=010), соответствующие производные и их соли или (Хаа)-амиды аминокислот, соответствующие производные и их соли, причем Хаа обозначает α-аминокислоту/иминокислоту или производное αаминокислоты/иминокислоты, предпочтительно №-4-нитробензилоксикарбонил-Ь-лизин, Ь-пролин, Ьтриптофан, Ь-изолейцин, Ь-валин, и в качестве амидной структуры выступают циклические амины, например пирролидин, пиперидин, тиазолидин и их производные, производные триптофан-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (Т8Ь) и/или (28,28',28)-2-[2'-[2-амино-3-(индол-3'-ил)1-оксопролил] - 1',2',3',4'-тетрагидро-6',8'-дигидрокси-7-метоксиизохинол-3 -ил-карбониламино]-4-гидрометил-5-гидропентановая кислота (ТМС-2А). Соединения такого рода и их получение было описано в более раннем патенте (К. №иЬей е! а1. ΌΌ 296075 Α5). Предпочтительными ингибиторами для аланиламинопептидазы являются бестатин (убенимекс), актинонин, пробестин, фебестин, КБ3014 или лейгистин, анастатин, β-аминотиолы, α-аминофосфиновые кислоты, производные α-аминофосфиновых кислот, предпочтительно ^-Ρйе-ψ[ΡО(ОН)-СН2]-Ρйе-Ρйе и их соли.
Ингибиторы или содержащие их фармацевтические композиции используются совместно с известными носителями. Введение осуществляют, с одной стороны, в виде локального нанесения в форме, например, кремов, мазей, паст, гелей, растворов, спреев, липосом и наносом, микстур-«болтушек», гидроколлоидных повязок, пластырей и подобных новых субстратов носителей, инъекций в виде струи или других дерматологических основ/индифферентных основ лекарственного препарата, включая применение в форме инстилляции, с другой стороны, системное введение для орального, чрескожного, внутривенного, подкожного, внутрикожного, внутримышечного применения в пригодных рецептурах или в пригодных галеновых средствах.
Пример выполнения.
Ингибирование синтеза ДНК иммортализированных клеток-себоцитов человека линии 8Ζ95 посредством инкубации с синтетическими ингибиторами ΌΡ IV или/и ΑΡΝ.
Данное исследование показало, что синтез ДНК иммортализированных клеток-себоцитов человека линии 8Ζ95 (Ζοιώοιιΐίδ С. С. е! а1.: Е81аЬЙ8Йтеп1 апб сйагасЮпхаОоп оГ ап иптойаК/еб йитап зеЬасеоиз Дапб се11 Йпе (8Ζ95). 1. Шуез!. Эегта1о1. 1999, 113: 1011-1020) посредством введения ингибиторов ΌΡ IV (Ьу8^^О2)]тиазолидида) или/и ΑΡΝ (актинонина) подавляется в зависимости от дозы.
Клетки-себоциты человека линии 8Ζ95, используемые в качестве модели клеток при угревой сыпи, сильно проявляли экспрессию ΌΡ IV и ΑΡΝ (фиг. 1). Ферментативная активность ΌΡ IV живых клеток составляет 38±18 рка!/106 клеток, ферментативная активность ΑΡΝ составляет 262±58 рка!/106 клеток (п=3). Соответственно этими клетками подтверждается м-РНК-ферментов ΑΡΝ и ΌΡ IV (фиг. 2).
Клетки 8Ζ95 инкубировали в течение 48 ч с вышеназванными ингибиторами и затем посредством измерения включения 3[Н]-тимидина определяли синтез ДНК, как описано у Райнхольда и др. (К.ешйо1б е! а1.: [пЫЬйоге оГ Фрерйбй рерйбазе IV тбисе зесгейоп оГ йипзГогтшд дго\\1й ГасЮг β1 ш Ρ\νΜ-5ΐίιηιιΕ·ιΝά ΡΒΜΝί’ апб Т се11з. Iттипо1о§у 1997; 91: 354-360).
На фиг. 2 показано подавление синтеза ДНК в зависимости от дозы.
Клетки инкубировали в течение 48 ч с ингибиторами в заданной концентрации. Затем добавляли в питательную среду 3[Н]-метилтимидин и через 6 ч измеряли количество 3[Н]-тимидина, встроенное в ДНК.
- 2 008745

Claims (11)

1. Применение ингибиторов дипептидилпептидазы IV (ΌΡ IV) или ингибиторов ферментов с одинаковой специфичностью субстрата (ΌΡ ΐν-аналогичной ферментативной активностью) в комбинации с ингибиторами аланиламинопептидазы (аминопептидазы Ν, ΑΡΝ) или ингибиторами ферментов с одинаковой специфичностью субстрата (ΑΡΝ-аналогичной ферментативной активностью) для получения фармацевтических композиций для подавления пролиферации (синтеза ДНК) себоцитов человека.
2. Применение по п.1, где ингибиторами ΌΡ IV являются Xаа-Ρ^ο-дипептиды (Хаа=а-аминокислота или защищенное боковой цепью производное), соответствующие производные, предпочтительно диариловый эфир дипептидфосфоновой кислоты и их соли, дипептидбороновые кислоты (например, Ργο-ЬогоΡγθ) и их соли, Хаа-Хаа-(Т^ρ)-Ρ^ο-(Хаа)η-пептиды (Хаа=а-аминокислота, п=0 до 10), соответствующие производные и их соли, (Хаа)-амиды аминокислот, соответствующие производные и их соли, причем Хаа обозначает α-аминокислоту или защищенное боковой цепью производное, предпочтительно Νε-4нитробензилоксикарбонил-Ь-лизин, Ь-пролин, Ь-триптофан, Ь-изолейцин, Ь-валин, и в качестве амидной структуры выступают циклические амины, например пирролидин, пиперидин, тиазолидин и их производные, производные триптофан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (ТБЬ) и/или (2Б,2Б',2Б)-2-[2'-[2-амино-3-(индол-3'-ил)-1-оксопролил]-1',2',3',4'-тетрагидро-6',8'-дигидрокси-7метоксиизохинол-3 -ил-карбониламино]-4-гидрометил-5 -гидропентановая кислота (ТМС-2 А).
3. Применение по п.1, где амиды аминокислот, например №-4-нитробензилоксикарбонил-Ь-лизинтиазолидид, -пирролидид и -пиперидид, а также соответствующее производное 2-цианотиазолидида, 2цианопирролидида и 2-цианопиперидида используются в качестве ингибиторов ΌΡ IV.
4. Применение по одному из пп.1-3, где в качестве ингибиторов ΑΡΝ используются актинонин, лейгистин, фебестин, амастатин, бестатин, КБ3014, пробестин, β-аминотиолы, α-аминофосфиновые кислоты, производные α-аминофосфиновых кислот, предпочтительно ^-Ρйе-ψ[ΡΟ(ОН)-СН2]-Ρйе-Ρйе и их соли.
5. Применение по одному из пп.1-4 для получения фармацевтических композиций для профилактики и лечения доброкачественных фолликулярных гиперпролиферативных состояний.
6. Применение по одному из пп.1-4 для получения фармацевтических композиций для профилактики и лечения злокачественных фолликулярных гиперпролиферативных состояний.
7. Применение по п.5 для получения фармацевтических композиций для профилактики и лечения угревой сыпи, фолликулярных реакций в форме угрей, множественной стеатоцистомы, невуса сальных желез, старческой гипертрофии сальных желез, себореи кожи и волос, синдрома БАНА [себорея, угревая сыпь, гирсутизм, алопеция].
8. Применение по п.6 для получения фармацевтических композиций для профилактики и лечения смешанных опухолей, себациомы, сального невуса со злокачественным развитием, опухолей сальных желез, карциномы сальных желез.
9. Применение по одному из пп.1-8, где два или более ингибиторов ΌΡ IV, или ингибиторов ферментов с ΌΡ ^-аналогичной ферментативной активностью и ингибиторов ΑΡΝ, или ингибиторов ферментов с ΑΡΝ-аналогичной ферментативной активностью применяют в пространственно разделенных препаративных формах в комбинации с известными носителями, вспомогательными веществами и/или добавками для одновременного или по времени следующего непосредственно друг за другом введения с целью совместного действия.
10. Применение по одному из пп.1-9 для системного орального, чрескожного, внутривенного, подкожного, внутрикожного, внутримышечного, ректального, вагинального, подъязычного введения вместе с известными носителями, вспомогательными веществами и/или добавками.
11. Применение по одному из пп.1-9 для локального введения в форме, например, кремов, мазей, паст, гелей, растворов, спреев, липосом и наносом, микстур-«болтушек», гидроколлоидных повязок или других дерматологических основ/индифферентных основ лекарственного препарата, включая введение в форме инстилляции.
- 3 008745
Цитометрическое подтверждение экспрессии ΌΡ IV (СЭ26) и ΑΡΝ (СЭ13) на клетках 8Ζ95 β 38% я Ю0%
8ч 51
013«
Фиг. 1
Подтверждение экспрессии м-РНК ΌΡ IV (СЭ26) и ,ΑΡΝ (СЭ13) на клетках 8Ζ95 посредством КТ-РСК
8Ζ95
Μ 0Ρ1Υ ΑΡΝ Μ
EA200401212A 2002-03-15 2003-03-07 Применение ингибиторов ферментов с активностью аминопептидазы n и/или дипептидилпептидазы iv и фармацевтические композиции на их основе для лечения и профилактики дерматологических заболеваний с себоцитарной гиперпролиферацией и измененными дифференцированными состояниями EA008745B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10211555A DE10211555A1 (de) 2002-03-15 2002-03-15 Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen
PCT/EP2003/002356 WO2003077935A1 (de) 2002-03-15 2003-03-07 Verwendung der inhibotoren von enzymen mit aktivitäten der aminopeptidase n und/oder der dipeptidylpeptidase iv und pharmazeutischen zubereitungen daraus zur therapie und prävention dermatologischer erkrankungen mit sebozytärer hyperproliferation und veränderten differenzierungszuständen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401212A1 EA200401212A1 (ru) 2005-02-24
EA008745B1 true EA008745B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=27797806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401212A EA008745B1 (ru) 2002-03-15 2003-03-07 Применение ингибиторов ферментов с активностью аминопептидазы n и/или дипептидилпептидазы iv и фармацевтические композиции на их основе для лечения и профилактики дерматологических заболеваний с себоцитарной гиперпролиферацией и измененными дифференцированными состояниями

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7683034B2 (ru)
EP (1) EP1487475B1 (ru)
JP (1) JP4424994B2 (ru)
CN (1) CN1738636B (ru)
AT (1) ATE482715T1 (ru)
AU (1) AU2003214105B2 (ru)
CA (1) CA2478760A1 (ru)
DE (2) DE10211555A1 (ru)
DK (1) DK1487475T3 (ru)
EA (1) EA008745B1 (ru)
WO (1) WO2003077935A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10100053A1 (de) * 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
DE10230381A1 (de) * 2002-07-05 2004-01-22 Institut für Medizintechnologie Magdeburg GmbH, IMTM Verwendung von Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und diese umfassende pharmazeutischen Zubereitungen
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348044A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
EA015169B1 (ru) 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
DE102007039429A1 (de) * 2007-08-21 2009-02-26 Imtm Gmbh Verfahren zur Aktivierung regulatorischer T-Zellen
EP2366394A1 (en) 2010-03-17 2011-09-21 IMTM GmbH Characterization and validation of inhibitors and ligands of dipeptidyl aminopeptidase IV (DP IV)
CN104013969B (zh) * 2014-06-11 2016-09-07 吉林大学 苯丁抑制素乙二醇壳聚糖及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2142803C1 (ru) * 1994-03-11 1999-12-20 Ф.Хоффман - Ля Рош АГ Агент для лечения заболеваний сальной железы и фармацевтическая композиция на его основе
RU98121213A (ru) * 1996-04-25 2000-09-10 Пробиодруг Гезелльшафт фюр Арцнаймиттельфоршунг Применение снижающих активность эффекторов дипептидил пептидазы (dp iv) и соответственно энзима dp iv с аналогичной активностью для снижения уровня сахара в крови

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
DE19826972A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Univ Magdeburg Tech Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutische Zubereitung zur Therapie von dermatologischen Erkrankungen mit follikulären und epidermalen Hyperkeratosen und einer verstärkten Keratinozytenproliferation
DE10025464A1 (de) * 2000-05-23 2001-12-06 Inst Medizintechnologie Magdeb Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren zur Therapie von Autoimmunerkrankungen, bei Transplantationen und Tumorerkrankungen sowie Kombinationen von Enzyminhibitoren umfassende pharmazeutische Zubereitungen
DE10100053A1 (de) * 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
DE10102392A1 (de) * 2001-01-19 2002-08-14 Inst Medizintechnologie Magdeb Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention allergischer Reaktionen vom Typ I nach Gell und Coombs
US7229969B2 (en) * 2001-01-02 2007-06-12 Imtm Gmbh Combinations of enzyme inhibitors and the use thereof
CN1471538A (zh) * 2001-06-27 2004-01-28 前体生物药物股份有限公司 用于竞争性调节二肽基肽酶iv催化的肽结构
DE10155092B4 (de) 2001-11-09 2006-10-05 Siemens Ag Freischaltverfahren für einen Nutzteil eines Computerprogramms und zugehörige Einrichtungen

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2142803C1 (ru) * 1994-03-11 1999-12-20 Ф.Хоффман - Ля Рош АГ Агент для лечения заболеваний сальной железы и фармацевтическая композиция на его основе
RU98121213A (ru) * 1996-04-25 2000-09-10 Пробиодруг Гезелльшафт фюр Арцнаймиттельфоршунг Применение снижающих активность эффекторов дипептидил пептидазы (dp iv) и соответственно энзима dp iv с аналогичной активностью для снижения уровня сахара в крови
RU2003105464A (ru) * 2001-06-27 2004-07-10 Пробиодруг Аг Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv и их применение в качестве противораковых агентов

Also Published As

Publication number Publication date
DE10211555A1 (de) 2003-10-02
CN1738636A (zh) 2006-02-22
ATE482715T1 (de) 2010-10-15
US20060040850A1 (en) 2006-02-23
DK1487475T3 (da) 2011-01-24
JP4424994B2 (ja) 2010-03-03
JP2005520825A (ja) 2005-07-14
US7683034B2 (en) 2010-03-23
AU2003214105A2 (en) 2003-09-29
AU2003214105B2 (en) 2008-11-13
EP1487475A1 (de) 2004-12-22
DE50313132D1 (de) 2010-11-11
AU2003214105A1 (en) 2003-09-29
EP1487475B1 (de) 2010-09-29
CA2478760A1 (en) 2003-09-25
WO2003077935A1 (de) 2003-09-25
EA200401212A1 (ru) 2005-02-24
CN1738636B (zh) 2012-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20050014699A1 (en) Combinations of enzyme inhibitor-containing preparations and the use thereof
CA2627862C (en) Use of inhibitors of dipeptidyl peptidase iv (dp iv) in combination with inhibitors of alanyl-aminopeptidase (apn)
Tu et al. Progress in the development of matrix metalloproteinase inhibitors
Rice et al. Inhibitors of tryptase for the treatment of mast cell-mediated diseases
JP2004520330A5 (ru)
JP2003534293A5 (ru)
CZ390697A3 (cs) Reversibilní inhibitor cysteinové proteázy, způsob jeho inhibování, cysteinová proteáza jím inhibovaná, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje, způsob léčení poruch souvisejících s cysteinovou proteázou, způsob jejího detegování a diaminová sloučenina
EA008745B1 (ru) Применение ингибиторов ферментов с активностью аминопептидазы n и/или дипептидилпептидазы iv и фармацевтические композиции на их основе для лечения и профилактики дерматологических заболеваний с себоцитарной гиперпролиферацией и измененными дифференцированными состояниями
CZ277998A3 (cs) Inhibitory serinproteázy a farmaceutický prostředek
JPH07503715A (ja) トリプシンインヒビター
JP2009513520A (ja) 線維芽細胞の過剰増殖および分化状態の変化を含む皮膚疾患の治療ならびに予防のための、アミノペプチダーゼｎおよび／またはジペプチジルペプチダーゼｉｖの活性を有する酵素の阻害剤の使用、ならびにそれらを含有する医薬調製品の使用
JP2005520825A5 (ru)
Robl et al. Neutral endopeptidase inhibitors and combined inhibitors of neutral endopeptidase and angiotensin-converting enzyme
STEWART et al. Bradykinin and cancer
Midura-Nowaczek et al. Synthesis of alkylamides of dipeptides as potential plasmin inhibitors
Zimmerman Role of proteinases from leukocytes in inflammation
US9133194B2 (en) Cyclic tripeptide mimetics as plasmin inhibitors
DE10155093A1 (de) Kombinierte Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit follikulären und epidermalen Hyperkeratosen und einer verstärkten Keratinozytenproliferation
EP1336604A1 (en) Sulfoximine derivatives as MMP-inhibitors or antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
HC1A Change in name of an applicant in a eurasian application
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU