JP2005519109A - Hivアスパルチルプロテアーゼ阻害剤としての尿素誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
K.Burgess、Solid phase organic synthesis、Wiley-Interscience、2000年 T.W.Greene及びP.G.M.Wuts、Protective groups in Organic Synthesis、第3板、John Wiley & Sons, Inc.、2000年 Meekら、Nature、第343巻、90〜92頁、1990年 J.Org.Chem、第44巻、4841頁、1979年 Science第247巻:954〜954頁、1990年 A.J.Japourら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、第37巻、1095〜1101頁、1993年 R.Pauwelsら、Journal of Virological Methods、第20巻、309〜321頁、1988年
YはO、S、NHもしくはN-CNでよく、
Cxは-COOM、-COOR5及びCH2OR6からなる群(式中Mはアルカリ金属(例えばNa、K、Cs等)及びアルカリ土類金属(例えばCa、Mg等)からなる群から選択される)から選択され、
R1は式II
R2は1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ならびにそのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子及びそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
R3は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ピペロニル基、フェニル基、
からなる群から選択され、
R4は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素を有するシクロアルキル基、ピペロニル(すなわち3,4-メチレンジオキシベンジル)基、1-インダニル、(R)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、(S)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、1-イソキノリル、2-キノリル、
式IIIa
式
からなる群から選択され、
R5はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
R6はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR7及びR8は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R1O、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR9及びR10は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
mは0または1でよく、oは0、1または2でよく、pは0、1または2でよい]
の化合物及び、式Iの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩を提供する。
YはO、S、NHもしくはN-CNでよく、
Cxは-COOM、-COOR5及びCH2OR6からなる群(式中Mはアルカリ金属(例えばNa、K、Cs等)及びアルカリ土類金属(例えばCa、Mg等)からなる群から選択される)から選択され、
R1は式II
R2は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ならびにそのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子及びそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
R3は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ピペロニル基、フェニル基、
からなる群から選択され、
R4は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素を有するシクロアルキル基、ピペロニル(すなわち3,4-メチレンジオキシベンジル)基、1-インダニル、(R)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、(S)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、1-イソキノリル、2-キノリル、
式IIIa
からなる群から選択される基、
からなる群から選択され、
R5はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
R6はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR7及びR8は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R1O、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR9及びR10は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
mは0もしくは1でよく、oは0、1もしくは2でよく、pは0、1もしくは2でよい]
の化合物及び、式IAの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩を提供する。
も提供する。
R1aはH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R10、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
R3、R4、R9及びR10は上記の定義と同様でよい]
の化合物及び、式Iaの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩を提供する。
R3aがH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R1O、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択される化合物を提供する。
R1bはH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R10、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
R3、R4、R9及びR10は上記の定義と同様でよい]
及び、式Ibの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩を提供する。
R1bはH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R10、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
R3、R4、R9及びR10は上記の定義と同様でよい]
の化合物、及び、式Icの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩を提供する。
R1bはH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R10、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
R3、R4、R9及びR10は上記の定義と同様でよい]
の化合物、及び、式Idの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩を提供する。
例えば式
例えば式
炭素原子の数に関して、1〜6個の範囲の炭素原子という言及は、本明細書では、炭素原子のそれぞれのどの個々の数、ならびに例えば1個の炭素原子、3個の炭素原子、4〜6個の炭素原子等などの下位の範囲を組み込むものと理解するべきである。
反応時間に関して、1分以上の時間は具体的には、それぞれのどの個々の時間、ならびに例えば1分、3〜15分間、1分〜20時間、1〜3時間、16時間、3〜20時間などの1分以上の下位の時間を本明細書に組み込むことを理解するべきである。
濃度、要素(elements)等などの他のパラメータに関しても同様である。
a)スキーム1では、R1は上記に定義の式IIのベンゼンスルホニル基を表し、
b)R2は上記に定義のアルキル側鎖(例えば、i-C4H9(イソブチル)、2-メチルブチル、3-メチルブチル等)を表す。
a)スキーム2では、R1及びR2は、本発明の第1の態様での定義と同様である。
b)R3はH、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ピコリル基(すなわち2-、3-、もしくは4-ピコリル)、2-チオフェン-CH2-、2-チオフェン-CH2CH2-、上記の式IIIで定義のピペロニル基、フェニルもしくはベンジル基を表す。
c)R4は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素を有するシクロアルキル基、上記の定義の式IIIaの基、C5H10N-CH2CH2-、OC4H8N-CH2CH2-(すなわちモルホリン-4-CH2CH2-)、C5H4N-2-CH2-(すなわち2-ピコニル)、C5H4N-3-CH2-(すなわち3-ピコニル)、C5H4N-4-CH2-(すなわち4-ピコニル)、2-チオフェン-CH2-、2-チオフェン-CH2CH2-、ピペロニル、1-インダニル、(R)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、(S)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、インドール-3-CH2CH2、C5H4N-2-CH2CH2-(すなわちピリジン-2-エチル)、1-イソキノリル、2-キノリル、C6H5CH(CONH2)、C6H5CH(CONH-i-C4H9)、C6H5CH(CONHC6H5)、3-インドール-CH2CH(CO2H)、2-HO-C6H4CONH-またはC5H4N-4-CONH-を表す。
a)スキーム3では、RはMeまたはNH2を表し、
b)CxはCO2HまたはCH2OHを表し、
c)R3及びR4は上記の定義またはスキーム2と同様である。
a)スキーム4では、R1は本発明の第1の態様で定義した式IIのベンゼンスルホニル基を表し、
b)R2は上記定義のアルキル側鎖(例えば、i-C4H9(イソブチル)、2-メチルブチル、3-メチルブチル等)を表す。
a)スキーム5では、R1は4-メチルベンゼンスルホニルであり、R2はイソブチルであり、R3及びR4は上記定義と同様である。
a)スキーム6では、R1は4-アミノベンゼンスルホニルであり、R2はイソブチルであり、R3及びR4は上記の定義と同様である。
省略形 意味
Ac アセチル
AcOH 酢酸
APCI 大気圧化学イオン化
ARC AIDS関連症候群
AIDS 後天性免疫不全シンドローム
AZT 3-アジド-3-デオキシチミン(ジドブジン)
i-Bu イソブチル
t-Bu tert-ブチル
CAM セリウムアンモニウムモリブデン酸塩
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CDI N,N-カルボニルジイミダゾール
DABCYL 4-[[4'-(ジメチルアミノ)フェニル]アゾ]安息香酸
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N-ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF ジメチルホルムアミド
DNA デオキシリボ核酸
EDANS 5-[(2'-アミノエチル)アミノ]ナフタレンスルホン酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコール
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
FRET 蛍光共鳴エネルギー移動
g グラム
h 時間
HIV-1,-2 ヒト免疫不全ウイルス1型、2型
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HTLV-I,-II ヒトT-細胞リンパ指向性ウイルス1型、2型
IL-2 インターロイキン-2
Kg キログラム
L リットル
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LC-MS 液体クロマトグラフィー-マススペクトロメトリー
M モル
MeOH メチルアルコール
mg ミリグラム
mp 融点
min 分間
mol モル
mL ミリリットル
mmol モリモル
MTT 3-(ジメチルチアゾル-2-イル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロミド
nM ナノモル
rEPO 組み換えエリスロポエチン
RNA リボ核酸
3TC 2',3'-ジデオキシ-3-チアシチジン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
(実施例)
0.25mmシリカゲルE.Merck 60F254プレートを用い、指定された溶媒系で溶離させて分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を行った。分取クロマトグラフィーは、指定された溶媒系で、かつ適当な溶離速度を可能にする正の空気圧で、シリカゲル60(EM Science)を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって実施した。化合物の検出は、溶離させたプレート(分析用または分取用)をヨウ素、UV光に曝すこと、及び/または分析用プレートを、3%硫酸と1%酢酸を含有するエタノール中のp-アニスアルデヒドの2%溶液で処理し、続いて加熱することによって実施した。あるいは、分析用プレートを、3%酢酸を含有するエタノール中の0.3%ニンヒドリン溶液、及び/または濃硫酸(90mL)を含有する水(750mL)中の20gの(NH4)6Mo7O24及び8.3gのCe(SO4)2ポリハイドレートからなるCAM溶液で処理することができる。
[α]D t=100α/l*c
式中、[α]D=旋光度比、
α=観測した旋光度、
c=サンプルの濃度(100mLの溶液当たりのグラム)、
l=旋光計の管の長さ(デシメートル)、
t=温度(℃)
によって計算する。
尿素の調製のための一般手順
A.CDI(チオ-CDI)法
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa、実施例2、ステップC参照)(1ミリモル)のTHF(4mL)中での攪拌溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI、180mg、1.1ミリモル(またはチオ-CDI))、続いてトリエチルアミン(278μL、2ミリモル)を加えた。反応混合物を3h攪拌し、次いでアミン(市販品を入手するか一段で調製する(一般手順F参照))(1.2〜2ミリモル)を一括で加えた。反応物を、第一級アミンの場合室温で終夜、第二級アミンの場合45℃で15〜35h攪拌した。反応物を1N HClで希釈し、酢酸エチル抽出して有機層を濃縮し、THF/MeOH(2mL/1mL)中に再希釈してNaOH(1N)(1.2ミリモル)で処理した。出発物質が完全に消費されるまで反応物を攪拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル(5mL)と水(5mL)で希釈した。強く攪拌した後、水層を単離し、酸性のpH(6)になるまで1N HC1で酸性化して、所望の生成物を好収率で単離した。いくつかのケースでは、少量の不純物を除去するためにフラッシュクロマトグラフィーを必要とする。N.B.:ピリジンのような塩基性部位を含有する分子の場合注意しなければならない。
固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジンの調製
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(XV参照、1.51g、2.6ミリモル)を、DCC(1.5g)を含むDCM(70mL)中に溶解した。溶液を室温で8h攪拌し、次いでろ過した。ろ液を、5.0gの洗浄した乾燥WANG樹脂(0.73meq/g)に加え、それに150mgのN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を加えた。懸濁液を室温で12h攪拌した。次いで樹脂をろ過し、DCM(100mL、2×)、1:1 DCM:MeOH(100mL、3×)、MeOH(50mL、2×)及びエーテル(100mL)で続けて洗浄した。樹脂をDCM中で再度膨潤させ、それに無水酢酸(20mL)を加えた。これを3h静置し、次いでろ過して上記のように洗浄した。得られた樹脂を、デシケーター中で真空下、室温で乾燥した。得られた樹脂(5.92g)は0.28meq/gのL-リジン誘導体を含有していた。
典型的な実験では、450mg(0.125ミリモル)の樹脂結合Fmoc-リジンを、テフロン(登録商標)のフリッツ及び二方コックを備えたシリンジ型反応器に加えた。樹脂をDCMで膨潤させ、15分後洗浄した。これをDMF(4mL)中の30%ピペリジンで処理し、15分間放置し、続いてDMF(5mL、2×)、DCM(5mL、4×)及びエーテル(5mL、4×)で続けて洗浄した。この過程をもう一度繰り返した。
典型的な実験では、300mgのCDIを、DMFで膨潤させた樹脂結合リジンに加えて10分間反応させた。過剰分をろ別し、適当なアミン(またはヒドラジド)(1.1モル過剰率)をDMF中に溶解して加えた。カップリング反応を室温で2h進行させた。次いで、樹脂を上記のようにDCM、MeOH及びエーテルで続けて洗浄し、次いで真空下で乾燥した。
乾燥させた樹脂をDCMで膨潤させ、ろ過して95%TFA(4mL)で処理した。得られた混合物3h攪拌した。次いで、溶液をろ別して蒸発させた。残留物をエーテルで摩粉してペースト状固体を高真空下で4h置いた。固体を分取HPLCで精製して、最終のカップリング生成物を得た。反応の収率をそれぞれ個別の実施例に示す。
固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールの調製
クロロトリチル樹脂(16.0g、1.3meq/g)を、(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(5.0g)のDCM(200mL)中の溶液に懸濁させた。混合物を数分間攪拌し、続いて、ピリジン(5mL)を加え、溶液を1h静置した。次いで、樹脂ビーズをろ過しDCM(100mL、2×)及びエーテル(100mL、3×)で順次洗浄した。乾燥後、得られたオフホワイトの樹脂(20.62g)は1.0meq/gの(2S)2,6-ジアミノヘキサノール誘導体を含有していた。
この樹脂の脱保護を、Wang樹脂(一般手順B参照)の脱保護と同一の反応条件で実施した。この場合、脱保護ステップでは、100mg(0.125ミリモル)だけの樹脂しか使用しなかった。
この樹脂のカップリングをWang樹脂(一般手順B参照)のカップリングと同一の反応条件で実施した。この場合、カップリングステップのために、200mgのCDI(またはチオ-CDI)と1.1モル過剰率の適当なアミンを用いた。
この樹脂の切断を、95%TFAの代わりに1%TFAを用いて、Wang樹脂(一般手順B参照)の切断と同様に行った。得られた固体を分取HPLCで精製して最終のカップリング生成物を得た。反応の収率をそれぞれ個別の実施例に示す。
EtOAc(2mL)中のニトロ誘導体(0.1ミリモル)と10%Pd/C(50mg)の攪拌懸濁液を、水素雰囲気圧力下で5〜10分間攪拌した。反応が完結するまでTLCでフォローしなければならない。脱ベンジル化の副反応を防止するために、短い反応時間を用いなければならない。不溶性物質をろ別し、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製した。反応の収率をそれぞれ個別の実施例に示す。
THF(2mL)中のエステル(0.5ミリモル)の攪拌溶液に、LiAlH4(2ミリモル)を0℃で加えた。混合物を室温で5〜10分間攪拌した。分子上にニトロ官能基が存在する場合その還元を防止するために、完結するまで反応をTLCで綿密にフォローしなければならない。続いて、反応物をHCl(1N)で希釈してEtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。反応の収率をそれぞれ個別の実施例に示す。
典型的な実験では、第一級アミン(10ミリモル)とアルデヒド(10ミリモル)を、一緒に混合/溶融しDCE(30ml)で希釈する。得られた溶液をナトリウムトリアセトキシホウ化水素(12ミリモル)、ならびに酢酸(1mL)で処理する。混合物を加熱して若干の間還流させ、室温で2h静置する。続いて溶液を5%のNaOH水溶液(5mL、2×)で抽出し、DCEを蒸発させる。残留物をEtOH(5mL)に取り、6M塩酸溶液を加える(1〜2mL)。白色の沈殿物が形成され、これをろ過し乾燥して、高純度の第二級アミン塩酸塩を得る。これらを、さらに精製や特性評価することなくそのままで使用する。
スキーム1、2、3、4、5及び6にまとめた手順を用いて、以下の化合物を、L-リジンまたはL-リジン誘導体のどちらからか調製した。
(実施例1)
標記化合物の調製は本発明のスキーム4及び5に基づく。
攪拌されているMeOH(3L)中のL-リジンモノ塩酸塩(X)(190.7g、1.08モル)の懸濁液に、(カニューレ経由で)トリメチルシリルクロリド(350mL)を加えた。混合物は急速に透明で均一になった。溶液を還流下で3h、次いで室温で2h撹拌した。反応フラスコを冷蔵庫中に終夜置いて-75℃に冷却した。得られた大きな結晶をろ過し、冷MeOH(100mL)で洗浄して、室温で真空中24hで乾燥した。L-リジンメチルエステルジヒドロクロリド・MeOH(275.8g)を99.4%の収率で得た。
1HNMR(DMSO-d6):δ1.36(m,1H),1.45(m,1H),1.58(m,2H),1.81(m,2H),2.74(brs,2H),3.11(s,3H),3.72(s,3H),3.94(t,J=4.0,1H), 8.12(brs,3H),8.72(brs,3H).
ナトリウムメチラート58.73g(1モル)を冷MeOH(1L)に溶解した。この溶液の約1/2を1LMeOH中のL-リジンメチルエステルジヒドロクロリドMeOH(132.5g、0.5モル)の溶液にカニューレで加えた。懸濁液を温め溶解させた。残るナトリウムメチラートを加え同時にNaClが生成した。次いで混合物を4h還流させ、続いて5gのNH4Clを加えた。次いで溶液を室温で18h保持しセライト(celite)でろ過した。MeOHを蒸発させて、濃厚な不透明のシロップ状物を得た。沸騰グライム(100mL、2×)中で混合物を再溶解し、セライトでろ過し、真空中で蒸発させて過剰のNaClを除去した。得られた透明オイルをエタノールにとって1N HClで酸性化させた。冷却して微細な白色針状の物質を得た。これをろ過し、真空下で乾燥して収率69.71g、85%で標記化合物を得た。mp:301〜306℃
LC-MS:129.1(M+H)+、99%純度。
[α]D 20 = - 24.8 (c = 3.4, 1N HCI). 1H NMR (DMSO-d6): δ1.17 (q, J =12.6, 1H)、1.45 (q, J = 12.6, 1H)、1.58 (q, J = 12.6, 1H)、1.71 (d, J = 12.6, 1H)、1.86 (d, J = 12.6, 1H)、1.94 (d, J = 12.6, 1H)、3.03 (m, 1H)、3.15 (m, 1H)、4.03 (d, J =12.6, 1H)、8.12 (br s, 1H)、8.22 (br s, 3H)。13C NMR (DMSO-d6): δ28.2, 29.7, 29.9, 41.6, 53.4, 173.2。
L-α-アミノ-ε-カプロラクタム(XI)(60.0g、0.47モル)を、イソブチルアルデヒド(37.0g、0.5モル)を含有するジクロロエタン(DCE、100mL)中に溶解し、発生した熱が消失するまで撹拌した。次いで、DCE(2L)及びAcOH(35mL)を溶液に加え、続いて、0.5モルの粉末NaBH(OAc)3を加えた。やや濁った混合物を60℃で2h、室温で12h攪拌した。溶液を1M K2CO3(1L)で処理してさらに2h撹拌した。DCE層をMgSO4で乾燥し、ろ過して蒸発させた。こうして得られたオイルは静置されて徐々に結晶化し(87g、94.5%)、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。mp:52〜54℃。95%EtOH中の1N HCl溶液にこの個体を加えて、少量のサンプルを塩酸塩に転換させた。
1H NMR (CDCl3): δ0.93 (d, J = 6.5, 3H)、0.97 (d, J = 6.5, 3H)、1.39 (t, J = 9.8, 1H)、1.47 (m, 1H)、1.78〜1.65 (m, 2H)、2.00〜1.93 (m, 2H)、2.32〜2.2 (m, 2H)、2.38 (t, J = 9.7, 1H)、3.16 (m, 3H)、6.62 (s, 1H (NH))。
この実施例のステップCで調製した化合物XII(10.0g、51ミリモル、遊離塩基)をDCM(100mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(10mL)で処理し、続いて新規に再結晶化させた4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(11.4g、57.3ミリモル)で処理した。混合物を終夜攪拌した(TLCによれば反応は2hで完結した)。溶液を1N HClで抽出し、有機層を乾燥し蒸発させた。次いで、残留物を沸騰しているCHCl3(5mL)で溶解してヘキサン(200mL)で希釈し冷蔵庫中に3h置いた。析出生成物をろ過し空気乾燥して15.5gの純品を得た。mp:49〜51℃
1H NMR (CDCl3): δ0.74 (d, J = 6.2, 3H)、0.80 (d, J = 6.2, 3H)、1.12 (q, J = 8.3, 1H)、1.56〜1.73 (m, 4H)、1.84〜1.87 (m, 1H)、1.96〜1.99 (m, 1H)、2.33 (s, 3H)、2.86〜2.89 (m, 1H)、2.97〜2.98 (m 1H)、3.1〜3.06 (m, 2H)、3.21〜3.26 (m, 1H)、4.48 (d, J = 10.6, 1H)、5.7 (s, 1H (NH))、7.29 (d, J = 7.7, 2H)、7.59 (d, J = 7.7, 2H)。
Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-ε-カプロラクタム(XIII)(13.5g、40ミリモル)、AcOH(4mL)及び6N HCl(200mL)の混合物を、すべての固形物がなくなるまで12h還流させた。次いで、溶液を蒸発させて11.0g、77%の塩酸塩を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.72 (dd, J = 5.8 & 6.4, 6H)、1.13〜1.17 (m, 2H)、1.17〜1.24 (m 2H)、1.42〜1.48 (m, 2H)、2.3 (s, 3H)、2.67 (t, J = 7.2, 2H)、2.80〜2.91 (m, 2H)、4.13 (t, J = 7.2, 1H)、7.22 (d, J = 8.5, 2H)、7.64 (d, J = 8.5, 2H)。
この実施例のステップEの生成物(1ミリモル)をK2CO3(1M)/THF/CH3CN(4mL/4mL/4mL)中に部分的に溶解させた。この懸濁液にN-(9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシニミド(371mg、1.10ミリモル)を加えた。反応物は徐々に無色となり、1h攪拌下で放置した。酸性のpHとなるまでHCl(1M)を加え、反応混合物をEtOAcで2度抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄しMgSO4で乾燥して濃縮した。残留物を、0.4%AcOHを含むヘキサン/EtOAcの混合液を溶離液として、フラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を85%の収率で得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.79 (d, J = 7.1, 3H)、0.81 (d, J = 7.1, 3H)、1.12〜1.25 (m, 2H)、1.30〜1.40 (m, 2H)、1.42〜1.50 (m, 2H)、1.78〜1.90 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、2.85 (m, 2H)、2.88 & 3.04 (ABX, J = 14.3 & 7.3, 2H)、4.16〜4.21 (m, 2H)、4.28 (d, J = 7.0, 2H)、7.30〜7.42 (m, 6H)、7.60 (m, 4H)、7.88 (d, J = 7.5, 2H)、12.69 (br s, 1H)。
市販のフェニルエチルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(ステップF)から、標記化合物を調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を収量30mg(6.0%)で得た。
LC-MS:502.5(M-H)-、95%純度。
(実施例2)
標記化合物の調製は本発明のスキーム1及び2に基づく。
MeOH(80mL)中のイソブチルアルデヒド(3.01mL、33ミリモル)の溶液を、市販のNε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル塩酸塩(I)(9.92g、30ミリモル)、AcOH(6mL)及びNaCNBH3(33ミリモル)のMeOH(250mL)攪拌溶液に0℃で加えた。この溶液を室温まで温めて2h攪拌した。K2CO3(150mL)の飽和溶液を加え、固形物から溶液をデカントして真空で共蒸発させた。残留物をEtOAc(300mL)とH2O(200mL)とに分割した。有機層をK2CO3(1M)と食塩水で洗浄し次いで乾燥して濃縮した。この粗生成物を、次のステップでさらに精製することなく使用した。
CH2Cl2(2mL)中のNα-イソブチル-Nε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル(II)(336mg、1ミリモル)の攪拌溶液に、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(286mg、1.5ミリモル)及びトリエチルアミン(174μL、1ミリモル)を加えた。反応混合物を3日間攪拌し、次いで1N HClで希釈してCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)濃縮した。溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いて粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで処理して対応するスルホンアミドを得た。
収率:71%(ステップA及びB)
1H NMR (DMSO-d6): δ0.84 (d, J = 7.2, 3H)、0.86 (d, J = 6.3, 3H)、1.30〜1.68 (m, 5H)、1.88〜2.00 (m, 2H)、2.42 (s, 3H)、2.92 & 3.00 (ABX, J = 14.7 & 8.2, 2H)、3.18 (m, 2H)、3.50 (s, 3H)、4.40 (t, J = 7.4, 1H)、4.7 8 (br s, 1H)、5.11 (s, 2H)、7.27〜7.71 (m, 9H)。
EtOAc/MeOH(3mL/3mL)中の上記スルホンアミドIIIa(491mg、1ミリモル)の溶液にPd/C10%(120mg)を加えた。懸濁液をH2でフラッシュし、出発物質が完全に消費されるまでH2圧下で保持した。不溶性物質をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して所望のアミンを定量的な収率で得た。この化合物を、次のステップで精製することなく使用した。
標記化合物を、ベンジルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa、ステップC)から調製した。最終生成物を82%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.85〜2.91 (m, 3H)、3.00 (dd, J = 14.0 & 7.4, 1H)、4.17 (s, 2H)、4.19 (m, 1H)、5.85 (t, J = 5.0, 1H)、6.25 (t, J = 5.0, 1H)、7.18〜7.35 (m, 5H)、7.37 (d, J = 8.4, 2H)、7.67 (d, J = 8.4, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例3)
標記化合物を、2-ピコリルアミンを用いて一般手順Aの手順によって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から調製した。最終生成物を32%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.85〜2.91 (m, 3H)、3.00 (dd, J = 14.0 & 7.4, 1H)、4.17 (s, 2H)、4.19 (m, 1H)、5.85 (t, J = 5.0, 1H)、6.25 (t, J = 5.0, 1H)、7.18〜7.35 (m, 4H)、7.37 (d, J = 8.4, 2H)、7.67 (d, J = 8.4, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例4)
標記生産物を、1-アミノインダンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から73%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.60〜1.72 (m, 1H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.40 (s, 3H)、2.75 (m, 1H)、2.80〜3.02 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、5.10 (t, J = 8.0, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.12 (d, J = 8.5, 1H)、7.15〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例5)
標記化合物を、4-(2'-アミノエチル)フェノールを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から調製した。最終生成物を72%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.52 (t, J = 7.0, 2H)、2.85〜3.00 (m, 4H)、3.13 (m, 2H)、4.17 (t, J = 7.0, 1H)、5.70 (t, J = 5.0, 1H)、5.80 (t, J = 5.0, 1H)、6.66 (d, J = 7.4, 2H)、6.97 (d, J = 7.5, 2H)、7.37 (d, J = 7.5, 2H)、7.67 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例6)
この生産物を、3-(2'-アミノエチル)インドールを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を49%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.25 (m, 3H)、1.36〜1.50 (m, 2H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88〜3.05 (m, 4H)、3.65 (br s, 1H)、4.20 (t, J = 7.0Hz, 1H)、6.95 (t, J = 7.4, 1H)、7.07 (t, J = 7.4, 1H)、7.14 (s, 1H)、7.33 (d, J = 7.8, 1H)、7.37 (d, J = 7.6, 2H)、7.60 (d, J = 6.8, 1H)、7.68 (d, J = 7.6, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例7)
標記生産物を、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及びシクロヘキシルイソブチルアミンを用いて一般手順Aによって、57%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.00〜1.10 (m, 1H)、1.15 (d, J = 7.0, 6H)、1.15〜1.52 (m, 9H)、1.66〜1.95 (m, 6H)、2.37 (s, 3H)、2.85〜3.00 (m, 4H)、3.20 (m, 1H)、3.62 (m, 1H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、6.80 (t, J = 5.5, 1H)、7.35 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例8)
この物質を、市販のL-フェニルアラニンアミド(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(実施例1、ステップF)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を17mg(25%)の収量で得た。
LC-MS:545.2(M-H)-、99%純度。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.11 (m, 2H)、1.23〜1.25 (m, 2H)、145〜1.52 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 2H)、2.32 (s, 3H)、2.94〜3.09 (m, 6H)、4.23 (t, J = 5.9, 1H)、4.61 (m, 1H)、7.09〜7.26 (m, 7H)、7.73 (d, J = 8.1, 2H)。
(実施例9)
標記化合物を、市販のD-フェニルアラニンアミド(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(実施例1、ステップF)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を43mg(63%)の収量で得た。
LC-MS:545.2(M-H)-、95%純度。
(実施例10)
この化合物を、市販のサリチルヒドラジド(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(実施例1、ステップF)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して最終生成物を22mg(33%)の収量で得た。
LC-MS:533.2(M-H)-、95%純度。
(実施例11)
標記化合物を、市販のイソニアジド(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(実施例1、ステップF)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を21mg(33%)の収量で得た。
LC-MS:518.2(M-H)-、95%純度。
(実施例12)
ステップA.L-フェニルアラニンイソブチルアミドの調製
DMF(3mL)に溶解したN-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニン(265mg、1.0ミリモル)の溶液を、HOBt(135mg、1.0ミリモル)、EDAC(191mg、1.0ミリモル)で処理して1h攪拌した。次いでイソブチルアミン(140mg、2.0ミリモル)を加え、得られた混合物を12h攪拌した。続いて、最終生成物をEtOAc(3×5mL)で抽出し、一緒にした有機相をクエン酸の5%水溶液で洗浄した。有機相を蒸発して濃厚なオイル状物を得、これをTFA(5mL)で1h処理した。アミンをEtOAc(2×5mL)で抽出し、1N NaOH(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて80%の収率で所望の物質を得た。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。
標記化合物を、L-フェニルアラニンイソブチルアミド(1.1モル過剰率、ステップA)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(実施例1、ステップF)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を52mg(69%)の収量で得た。
LC-MS:601.8(M-H)-、98%純度。
(実施例13)
ステップA.L-フェニルアラニンアニリドの調製
この化合物を、イソブチルアミンの代わりにアニリンを用いて、L-フェニルアラニンイソブチルアミド(実施例12、ステップA)の調製のための上記方法と同様にして調製した。所望の物質を60%の収率で得た。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。
この物質を、L-フェニルアラニンアニリド(1.1モル過剰率、ステップA)を用いて一般手順Bによって、固相結合Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-リジン(実施例1、ステップF)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して最終生成物を50mg(64%)の収量で得た。
LC-MS:621.8(M-H)-、98%純度。
(実施例14)
この生産物を、1,1'-カルボニルジイミダゾールに代わる1,1'-チオカルボニルジイミダゾールと、1-アミノインダンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を84%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.25 (m, 3H)、1.36〜1.50 (m, 2H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.38 (s, 3H)、2.47 (m, 1H)、2.78 (m, 1H)、2.90 (m, 1H)、2.91 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、4.21 (t, J = 7.3, 1H)、5.80 (br s, 1H)、7.15〜7.30 (m, 5H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.62 (d, J = 7.5, 1H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例15)
この生産物を、1,1'-カルボニルジイミダゾールの代わりの1,1'-チオカルボニルジイミダゾールと、3-(2'-アミノエチル)インドールを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を42%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.25 (m, 3H)、1.36〜1.50 (m, 2H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88〜3.05 (m, 4H)、3.65 (br s, 1H)、4.20 (t, J = 7.0Hz, 1H)、6.95 (t, J = 7.4, 1H)、7.07 (t, J = 7.4, 1H)、7.14 (s, 1H)、7.33 (d, J = 7.8, 1H)、7.37 (d, J = 7.6, 2H)、7.60 (d, J = 6.8,1H)、7.68 (d, J = 7.6, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例16)
このチオ尿素を、1,1'-カルボニルジイミダゾールを1,1'-チオカルボニルジイミダゾールで置き換え、ベンジルアミンを用いて、尿素(一般手順A)のためと同様の方法で調製した。最終生成物を77%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.20 (m, 2H)、1.38〜1.52 (m, 3H)、1.80〜1.90 (m, 2H)、2.38 (s, 3H)、2.90 & 2.95 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.45(s, 3H)、4.30 (t, J = 7.0Hz, 1H)、4.65 (br s, 1H)、7.20〜7.32 (m, 5H)、7.40 (d, J = 7.5, 2H)、7.45 (br s, 1H)、7.66 (d, J = 7.5, 2H)、7.78 (br s, 1H)。
(実施例17)
N-(2-アミノエチル)ピペリジンを用いて、一般手順Aにより、標記化合物を34%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.2, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.52 (m, 8H)、1.70 (m, 5H)、1.72〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88〜3.00 (m, 8H)、3.10 (br s, 1H)、3.25〜3.40 (m, 4H)、4.18 (t, J = 7.3, 1H)、6.19 (t, J = 5.0, 1H)、6.30 (m, 1H)、7.40 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)。
(実施例18)
この化合物の調製を本発明のスキーム1及び2に基づいて調製した。
この生産物を、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル(IIIa)(実施例2、ステップB)の調製のために述べた手順にしたがって調製した。この反応収率は42%であった。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.6, 3H)、0.86 (d, J = 6.5, 3H)、1.35〜1.69 (m, 5H)、1.882.00 (m, 2H)、2.90及び3.04 (ABX, J =14.5, 7.5, 2H)、3.18 (m, 2H)、3.49 (s, 3H)、4.45 (t, J = 6.0, 1H)、4.83 (s, 1H)、5.10 (s, 2H)、7.30〜7.40 (m, 5H)、8.00 (d, J = 8.5, 2H)、8.33 (d, J = 8.5, 2H)。
標記化合物を、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IIIa、実施例2、ステップC)の調製と同様にして、Nα-イソブチル-Nα-(4-ニトロベンゼンスルホニル)-Nε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル(IIIb、ステップA)の触媒的水素化によって得た。この化合物を精製せずに次のステップで使用した。
標記化合物を、ベンジルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb、ステップB)から調製した。最終生成物を73%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.85〜2.91 (m, 3H)、2.98〜3.02 (m, 1H)、4.10 (m, 1H)、4.20 (s, 2H)、5.90 (s, 2H)、6.20 (t, J = 5.0, 1H)、6.60 (d, J = 7.5, 2H)、7.10〜7.40 (m, 7H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例19)
標記化合物を、2-(2-アミノエチル)ピリジンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から調製した。エステルとして、すなわち加水分解しないで生成物を単離した。最終生成物を71%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 6.5, 3H)、0.81 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.38 (s, 3H)、2.88〜3.00 (m, 4H)、3.44 (s, 3H)、4.30 (m, 4H)、6.10 (t, J = 5.0, 1H)、6.40 (t, J = 5.0, 1H)、7.20 (m, 2H)、7.40 (d, J = 7.5, 2H)、7.65 (d, J = 7.5, 2H)、7.75 (t, J = 6.5, 1H)、8.47 (d, J = 5.5, 1H)。
(実施例20)
この生産物を、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及び1-アミノ-イソキノリンを用いて一般手順Aによって、23%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.76 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.75〜3.00 (m, 4H)、3.50 (s, 2H)、4.10 (t, J = 7.0, 1H)、4.18 (m, 1H)、7.00〜7.60 (m, 10H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例21)
標記生産物を、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及び2-フェニルエチルアミンを用いて一般手順Aによって、63%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, SH)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.52 (t, J = 7.0, 2H)、2.85〜3.00 (m, 4H)、3.13 (m, 2H)、4.17 (t, J = 7.0, 1H)、5.70 (t, J = 5.0, 1H)、5.80 (t, J = 5.0, 1H)、7.18〜7.35 (m, 5H)、7.37 (d, J = 8.4, 2H)、7.67 (d, J = 8.4, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例22)
標記化合物を、(1R,2S)-(+)-cis-1-アミノ-2-インダノールを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から調製した。最終生成物を63%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.74 (d, J =15, 1H)、2.90〜3.05 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、4.35 (t, J = 5.0, 1H)、5.00 (m, 1H)、6.00 (d, J = 8.5, 1H)、6.25 (t, J = 5.0, 1H)、7.12〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J= 7.5, 2H)、7.70 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例23)
標記化合物を、(1S,2R)-(-)-cis-1-アミノ-2-インダノールを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から調製した。最終生成物を63%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.74 (d, J =15, 1H)、2.90〜3.05 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0,1H)、4.35 (t, J = 5.0, 1H)、5.00 (m, 1H)、6.00 (d, J = 8.5, 1H)、6.25 (t, J = 5.0, 1H)、7.12〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.70 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例24)
標記生産物を、(R)-(-)-1-アミノインダンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から73%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.60〜1.72 (m, 1H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.40. (s, 3H)、2.75 (m, 1H)、2.80〜3.02 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、5.10 (t, J = 8.0, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.12 (d, J = 8.5, 1H)、7.15〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例25)
この生産物を、(S)-(+)-1-アミノインダンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から81%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.60〜1.72 (m, 1H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.40 (s, 3H)、2.75 (m, 1H)、2.80〜3.02 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、5.10 (t, J = 8.0, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.12 (d, J = 8.5, 1H)、7.15〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例26)
ステップA.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-D-リジンメチルエステルの調製
標記化合物を、実施例2のステップA、B及びCで述べた、エピマーであるNα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステルの調製のための手順と同じ手順を用いて得た。その1H NMRは化合物IVaのものと同一であった。
この生産物を、(S)-(+)-1-アミノインダンを用いて一般手順Aによって調製した。所望の物質を70%の収率で得た。その1H NMRは実施例25の生成物のものと同一であった。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.60〜1.72 (m, 1H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.40 (s, 3H)、2.75 (m, 1H)、2.80〜3.02 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、5.10 (t, J = 8.0, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.12 (d, J = 8.5, 1H)、7.15〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例27)
この生産物を、(S)-(+)-1-アミノインダンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-R-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から66%の収率で得た。その1H NMRは実施例27の生成物のものと同一であった。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.60〜1.72 (m, 1H)、1.78〜1.95 (m, 2H)、2.40 (s, 3H)、2.75 (m, 1H)、2.80〜3.02 (m, 5H)、4.20 (t, J = 7.0, 1H)、5.10 (t, J = 8.0, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.12 (d, J = 8.5, 1H)、7.15〜7.22 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例28)
この生産物の調製は本発明のスキーム3に基づいた。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.87〜3.00 (m, 4H)、4.15〜4.20 (m, 3H)、5.87 (t, J = 5.6, 1H)、6.25 (t, J = 5.6, 1H)、7.19〜7.32 (m, 5H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例29)
チオ尿素(Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[2'-(3-(インドリル)エチルアミノチオカルボニル)-L-リジン、(実施例15、56mg、0.1ミリモル)のMeOH(2mL)中の攪拌溶液に、シアナミド(8mg、0.2ミリモル)を加えた。混合物を5分間攪拌し、次いで酢酸水銀(48mg、0.15ミリモル)を加えた。反応を3h攪拌し、次いで飽和NH4Clで希釈してEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(42%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 6H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.78 (t, J = 7.0, 2H)、2.85〜3.00 (m, 4H)、3.28 (m, 2H)、4.18 (t, J = 7.0, 1H)、5.80 (m, 2H)、6.58 (s, 1H)、6.95 (t, J = 7.6, 1H)、7.06 (t, J = 7.6, 1H)、7.11 (s, 1H)、7.80 (d, J = 7.5, 1H)、7.38 (d, J = 7.5, 2H)、7.52 (d, J = 7.5, 1H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、10.80 (s, 1H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例30)
ステップA.Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nω-ベンジル-DL-ホモアルギニンメチルエステルの調製
MeOH(3mL)中のNα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-ベンジルアミノチオカルボニル-L-リジンメチルエステル(実施例16の生産物のメチルエステル)(100mg、0.2ミリモル)に、飽和アンモニア(3mL)及び酢酸水銀(76mg、0.24ミリモル)を加えた。反応液を30分間攪拌し、次いでMeOH(7mL)を含むセライトパッド上でろ過して、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純メチルエステルグアニジンを66%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.81 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.90 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.10 (m, 2H)、3.42 (s, 3H)、4.30 (t, J = 7.5, 1H)、4.42 (d, J = 5.7, 2H)、7.30〜7.40 (m, 7H)、7.45 (s, 1H)、7.68 (d, J = 7.5, 2H)、7.90 (br s, 1H)。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.74 (d, J = 7.0, 3H)、0.79 (d, J = 7.0, 3H)、1.12〜1.45 (m, 5H)、1.75〜2.00 (m, 2H)、2.29 (s, 3H)、2.85〜3.08 (m, 4H)、4.00 (t, J = 5.5, 1H)、4.30 (m, 2H)、7.18〜7.40 (m, 9H)、7.70 (d, J = 7.6, 2H)、7.50〜7.80 (br s, 1H)。
(実施例31)
標記化合物を、N-ベンジル-2-フェネチルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から調製した。最終生成物を78%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.70 (t, J = 7.0, 2H)、2.88〜3.00 (m, 4H)、4.18 (m, 1H)、4.38 (s, 2H)、6.35 (t, J = 5.5, 1H)、7.15〜7.40 (m, 12H)、7.66 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例32)
この生産物を、ジベンジルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を65%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.10 (m, 2H)、1.48 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.90 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.40 (m, 2H)、4.18 (t, J = 5.6, 1H)、4.90 (s, 4H)、7.19 (d, J = 7.5, 2H)、7.20〜7.40 (m, 12H)、7.60〜7.70 (m, 3H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例33)
実施例32のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(N',N'-ジベンジルアミノカルボニル)-L-リジンメチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を88%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.7, 3H)、0.84 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.10 (m, 2H)、1.20 (m, 1H)、1.35 (m, 2H)、1.50 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 & 2.92 (ABX, J =14.0 & 7.0, 2H)、3.27 (m, 2H)、3.35 (m, 2H)、3.50 (m, 1H)、4.61 (m, 1H)、4.90 (s, 4H)、7.16〜7.40 (m, 12H)、7.60 (m, 1H)、7.68 (d, J = 8.2, 2H)。
(実施例34)
下記の実施例37のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-(N',N'-ジベンジルアミノチオカルボニル)-L-リジンメチルエステルを、一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を92%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.7, 3H)、0.84 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.10 (m, 2H)、1.20 (m, 1H)、1.35 (m, 2H)、1.50 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 & 2.92 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.27 (m, 2H)、3.35 (m, 2H)、3.50 (m, 1H)、4.61 (m, 1H)、4.90 (s, 4H)、7.16〜7.40 (m, 12H)、7.60 (m, 1H)、7.68 (d, J = 8.2, 2H)。
(実施例35)
この生産物を、ジイソブチルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を55%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.77〜0.84 (m, 18H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 4H)、2.37 (s, 3H)、2.85〜3.00 (m, 8H)、4.18 (t, J = 6.0, 1H)、6.00 (t, J = 5.0, 1H)、7.37 (d, J = 7.5, 2H)、7.67 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例36)
この生産物を、ジベンジルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb)(実施例18、ステップB)から得た。最終生成物を44%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.00〜1.15 (m, 2H)、1.20〜1.35 (m, 3H)、1.52 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.73 & 2.85 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.00 (m, 2H)、3.20 (m, 1H)、3.45 (m, 1H)、4.36 (s, 4H)、4.60 (t, J = 5.5, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.45 (t, J = 5.5, 1H)、6.60 (d, J = 8.9, 2H)、7.17 (d, J = 7.5, 4H)、7.20〜7.40 (m, 10H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例37)
1,1'-カルボニルジイミダゾールを1,1'-チオカルボニルジイミダゾールで置き換え、ジベンジルアミンを用いて、このチオ尿素を、尿素(一般手順A)のための手順と同じ方法で調製した。最終生成物を69%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、1.00〜1.15 (m, 2H)、1.40〜1.50 (m, 3H)、1.75 (m, 1H)、1.90 (m, 1H)、2.90 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0,2H)、3.45 (m, 2H)、4.12 (t, J = 7.0, 1H)、4.90 (s, 4H)、7.15〜7.40 (m, 12H)、7.65 (m, 3H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例38)
標記生産物を、N-ベンジル-4-ピコリルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を65%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 7.0, 3H)、0.81 (d, J = 7.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.50 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.90 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.02 (m, 2H)、4.18 (t, J = 6.2, 1H)、4.52 (s, 2H)、4.63 (s, 2H)、6.80 (t, J = 5.5, 1H)、7.20〜7.40 (m, 7 H)、7.68 (m, 4H)、8.74 (d, J = 5.3, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例39)
この化合物を、N-ベンジル-イソプロピルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を47%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.82 (d, J = 6.5, 3H)、0.98 (d, J = 7.0, 6H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.85〜3.00 (m, 4H)、4.18 (t, J = 7.3, 1H)、4.30 (m, 1H)、4.35 (s, 2H)、6.10 (t, J = 5.0, 1H)、7.15〜7.38 (m, 7H)、7.66 (d, J = 7.5, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例40)
この化合物を、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及びN-ベンジル-メチルアミンを用いて一般手順Aの指示によって得た。最終生成物を70%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.3, 3H)、0.82 (d, J = 6.2, 3H)、1.15〜1.50 (m, 5H)、1.75〜1.95 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.71 (s, 3H)、2.90〜3.00 (m, 4H)、4.18 (t, J = 7.3, 1H)、4.40 (s, 2H)、6.30 (t, J= 5.0, 1H)、7.15〜7.38 (m, 7H)、7.66 (d, J= 8.0, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例41)
実施例36のメチルエステル中間体、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-(N',N'-ジベンジルアミノカルボニル)-L-リジンメチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を68%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.3, 3H)、0.85 (d, J = 6.4, 3H)、0.90〜1.10 (m, 2H)、1.20〜1.35 (m, 3H)、1.52 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 (dd, J = 14.0 & 7.0, 1H)、2.94 (m, 3H)、3.22〜3.37 (m, 2H)、3.52 (m, 1H)、4.15 (s, 2H)、4.30 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、4.95 (s, 2H)、6.30 (t, J = 5.0, 1H)、6.50 (d, J = 8.3, 2H)、6.85 (d, J = 8.3, 1H)、7.15〜7.40 (m, 7H)、7.67 (d, J = 7.5, 2H)。
(実施例42)
標記生産物を、N-ベンジル-3-ピコリルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を55%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 7.0, 3H)、0.81 (d, J = 7.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.50 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.90 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.02 (m, 2H)、4.18 (t, J = 6.2, 1H)、4.41 (s, 4H)、6.58 (t, J = 5.5, 1H)、7.18〜7.40 (m, 7H)、7.55〜7.72 (m, 3H)、8.37 (s, 1H)、8.44 (d, J = 4.4 1H)、12.70 (br, s, 1H)。
(実施例43)
この化合物を、N-(4-メトキシベンジル)-4-ピコリルアミンを用いて一般手順Aによって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)から得た。最終生成物を73%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 7.0, 3H)、0.81 (d, J = 7.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.45 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.90〜3.05 (m, 4H)、3.71 (s, 3H)、4.10 (t, J = 6.2, 1H)、4.38 (s, 2H)、4.40 (s, 2H)、6.65 (t, J = 5.5, 1H)、6.93 (d, J = 7.8, 2H)、7.13 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.8, 2H)、7.73 (d, J = 7.8, 2H)、8.52 (d, J = 5.3, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例44)
一般手順Aにしたがって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及びN,N-ジ-(4-ピコリル)アミンを用いて、所望の物質を55%の収率で得た。この場合特別に、反応液を50℃で3日間加熱し、pH4で仕上げ(work-up)を行った。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.75 (d, J = 7.0, 3H)、0.80 (d, J = 7.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.35 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.35 (s, 3H)、2.90 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.00 (m, 2H)、4.00 (t, J = 7.0, 1H)、4.46 (s, 4H)、6.71 (t, J = 5.5, 1H)、7.17 (d, J = 4.0, 4H)、7.30 (d, J = 7.6, 2H)、7.72 (d, J = 7.6, 2H)、8.50 (d, J = 4.0, 4H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例45)
実施例43のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-(4-メトキシベンジル)-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を88%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.7, 3H)、0.84 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.33 (m, 5H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 & 2.92 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.95 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.52 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.34 (s, 2H)、4.36 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、6.50 (t, J = 5.0, 1H)、6.87 (d, J = 7.8, 2H)、7,12 (m, 4H)、7.35 (d, J = 7.8, 2H)、7.68 (d, J = 7.6, 2H)、8.48 (d, J = 4.5, 2H)。
(実施例46)
実施例44のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N',N'-ジ-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を28%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.7, 3H)、0.82 (d, J = 6.7, 3H)、1.00〜1.35 (m, 5H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.74 & 2.85 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.99 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.47 (m, 1H)、4.46 (s, 4H)、4.60 (t, J = 5.0, 1H)、6.60 (t, J = 5.0, 1H)、7.2 (d, J = 4.5, 4H)、7.37 (d, J = 7.8, 2H)、7.70 (d, J = 7.7, 2H)、8.49 (d, J = 4.5, 4H)。
(実施例47)
この生産物を、N-ベンジル-3-ピコリルアミンを用いて一般手順Aにしたがって、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb)(実施例18、ステップB)から48%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 6.0 3H)、0.81 (d, J = 6.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.50 (m, 3H)、1.71〜1.90 (m, 2H)、2.86 & 2.90 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.02 (m, 2H)、4.00 (t, J = 7.0, 1H)、4.41 (s, 4H)、6.59 (m, 3H)、7.15〜7.40 (m, 7H)、7.60 (d, J = 7.5, 1H)、8.40 (s, 1H)、8.46 (d, J = 4.0, 1H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例48)
Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-[N'-ベンジル-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンを、N-ベンジル-4-ピコリルアミンを用いて一般手順Aにしたがって、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb)(実施例18、ステップB)から39%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 6.0, 3H)、0.81 (d, J = 6.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.50 (m, 3H)、1.71〜1.90 (m, 2H)、2.86 & 2.90 (ABX, J =14.0 & 7.0, 2H)、3.02 (m, 2H)、4.00 (t, J = 7.0, 1H)、4.41 (s, 4H)、6.59 (m, 3H)、7.15〜7.40 (m, 7H)、7.60 (d, J = 7.5, 1H)、8.40 (s, 1H)、8.46 (d, J = 4.0, 1H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例49)
標記化合物を、N-(4-メトキシベンジル)-3-ピコリルアミンを用いて一般手順Aにしたがって、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb)(実施例18、ステップB)から42%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.77 (d, J = 7.0, 3H)、0.80 (d, J = 7.0, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.45 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.80〜3.05 (m, 4H)、3.72 (s, 3H)、4.10 (t, J = 7.0, 1H)、4.36 (s, 2H)、4.41 (s, 2H)、6.57 (d, J = 7.5, 2H)、6.61 (t, J = 5.5, 1H)、6.88 (d, J = 7.8, 2H)、7.13 (d, J = 7.8, 2H)、7.27 (d, J = 4.0, 2H)、7.40 (d, J = 7.8, 2H)、7.70 (m, 1H)、8.52 (d, J = 5.3, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例50)
実施例47のメチルエステル中間体、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-[N'-ベンジル-N'-(3-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を57%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.7, 3H)、0.82 (d, J = 6.7, 3H)、1.00〜1.35 (m, 5H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.74 & 2.85 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.99 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.48 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.41 (s, 4H)、4.60 (t, J = 5.0, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.53 (t, J = 5.0, 1H)、6.60 (d, J = 8.8, 2H)、7.15〜7.60 (m, 8H)、8.38 (s, 1H)、8.47 (d, J = 4.5, 2H)。
(実施例51)
この生産物を、N,N-ジ-(4-ピコリル)アミンを用いて一般手順Aによって、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジンメチルエステル(IVb)(実施例18、ステップB)から得た。中間体メチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を35%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.7, 3H)、0.82 (d, J = 6.7, 3H)、1.00〜1.35 (m, 5H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.74 & 2.85 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.99 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.47 (m, 1H)、4.46 (s, 4H)、4.60 (t, J = 5.0, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.60 (m, 3H)、7.17 (d, J = 5.0, 4H)、7.37 (d, J = 7.8, 2H)、8.49 (d, J = 4.5, 4H)。
(実施例52)
実施例48のメチルエステル中間体、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-[N'-ベンジル-N'-(4-ピコリル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を36%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.7, 3H)、0.82 (d, J = 6.7, 3H)、1.00〜1.35 (m, SH)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.74 & 2.85 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.99 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.48 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.40 (s, 2H)、4.42 (s, 2H)、4.60 (t, J = 5.0, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.53 (t, J = 5.0, 1H)、6.60 (d, J = 8.8, 2H)、7.12〜7.40 (m, 9H)、8.48 (d, J = 4.5, 2H)。
(実施例53)
実施例49のメチルエステル中間体、Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-[N'-(4-メトキシベンジル)-N'-(4-ピコニル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを、一般手順Eにしたがって、LiAlH4で還元した。所望の物質を67%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.7, 3H)、0.82 (d, J = 6.7, 3H)、1.00〜1.35 (m, 5H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.74 & 2.85 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.99 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.52 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.34 (s, 2H)、4.36 (s, 2H)、4.60 (t, J = 5.0, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.52 (t, J = 5.0, 1H)、6.60 (d, J = 8.8, 2H)、6.87 (d, J = 7.8, 2H)、7.12 (m, 4H)、7.37 (d, J = 7.8, 2H)、8.48 (d, J = 4.5, 2H)。
(実施例54)
一般手順Aにしたがって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及びN-ベンジル-2-ニトロベンジルアミンを用いて、所望の物質を82%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 6.8, 3H)、0.81 (d, J = 6.7, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.48(m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.00 (m, 2H)、4.16 (t, J = 7.0, 1H)、4.50 (s, 2H)、4.70 (s, 2H)、6.58 (t, J = 5.5, 1H)、7.18〜7.40 (m, 7H)、7.52 (t, J = 7.6, 1H)、7.67 (d, J = 7.5, 2H)、7.74 (t, J = 7.6, 1H)、8.09 (d, J = 7.5, 1H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例55)
一般手順Aしたがって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及びN-ベンジル-3-ニトロベンジルアミンを用いて一般手順Aによって、所望の物質を80%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 6.8, 3H)、0.81 (d, J = 6.7, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.35〜1.50 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.00 (m, 2H)、4.16 (t, J = 7.0, 1H)、4.45 (s, 2H)、4.52 (s, 2H)、6.63 (t, J = 5.5, 1H)、7.18〜7.40 (m, 7H)、7.58〜7.70 (m, 4H)、8.00 (s, 1H)、8.09 (d, J = 7.5, 1H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例56)
一般手順Aにしたがって、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-L-リジンメチルエステル(IVa)(実施例2、ステップC)及びN-ベンジル-4-ニトロベンジルアミンを用いて、所望の物質を88%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.78 (d, J = 6.3, 3H)、0.81 (d, J = 6.3, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.35〜1.50 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88 & 2.97 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、3.00 (m, 2H)、4.18 (t, J = 7.0, 1H)、4.43 (s, 2H)、4.51 (s, 2H)、6.62 (t, J = 5.5, 1H)、7.17〜7.42 (m, 7H)、7.67 (d, J= 7.6, 2H)、8.18 (m, 3H)、8.32 (d, J= 7.8, 1H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例57)
実施例54の生産物、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(2-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンを、一般手順Dにしたがって、触媒的水素化により還元した。所望の物質を76%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.8, 3H)、0.81 (d, J = 6.7, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.48 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88〜3.12 (m, 4H)、4.13 (t, J = 7.0, 1H)、4.20 (s, 2H)、4.34 (s, 2H)、6.45 (m, 2H)、6.60 (d, J = 8.1, 1H)、6.80 (d, J = 8.0, 1H)、6.97 (t, J = 7.8, 1H)、7.18 (d, J = 7.8, 2H)、7.25 (t, J = 7.8, 1H)、7.30〜7.40 (m, 4H)、7.67 (d, J = 7.8, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例58)
実施例55の生産物、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(3-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンを、一般手順Dにしたがって、触媒的水素化により還元した。所望の物質を66%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.8, 3H)、0.81 (d, J = 6.7, 3H)、1.18 (m, 2H)、1.30〜1.52 (m, 3H)、1.75〜1.90 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.88〜3.12 (m, 4H)、3.40 (t, J = 6.0, 1H)、4.16 (t, J = 7.0, 1H)、4.20 (s, 2H)、4.34 (s, 2H)、6.30〜6.45 (m, 4H)、6.90〜7.00 (m, 1H)、7.15〜7.40 (m, 7H)、7.68 (d, J = 8.1, 2H)、12.70 (br s, 1H)。
(実施例59)
実施例54のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(2-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを、一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を71%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (d, J = 6.7, 3H)、0.83 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.40 (m, 5H)、1.50 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 & 2.92 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.93 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.50 (m, 1H)、4.50 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、4.70 (s, 2H)、6.50 (t, J = 5.5, 1H)、7.17〜7.38 (m, 9H)、7.50 (t, J = 7.5, 1H)、7.65 (d, J = 7.6, 2H)、7.75 (t, J = 7.5, 1H)、8.09 (d, J = 8.3, 2H)。
(実施例60)
実施例55のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(3-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを、一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を66%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (d, J = 6.7, 3H)、0.83 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.33 (m, 5H)、1.50 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 & 2.92 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.95 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.50 (m, 1H)、4.45 (s, 2H)、4.52 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、6.58 (t, J = 5.0, 1H)、7.17〜7.38 (m, 9H)、7.58〜7.68 (m, 4H)、8.00 (s, 1H)、8.20 (d, J = 7.6, 2H)。
(実施例61)
実施例56のメチルエステル中間体、Nα-イソブチル-Nα-(4-メチルベンゼンスルホニル)-Nε-[N'-ベンジル-N'-(4-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-L-リジンメチルエステルを、一般手順EにしたがってLiAlH4で還元した。所望の物質を78%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (d, J = 6.7, 3H)、0.83 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.40 (m, 5H)、1.50 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 & 2.92 (ABX, J = 14.0 & 7.0, 2H)、2.97 (m, 2H)、3.20〜3.35 (m, 2H)、3.50 (m, 1H)、4.43 (s, 2H)、4.51 (s, 2H)、4.68 (t, J = 5.0, 1H)、6.55 (t, J = 5.5, 1H)、7.17〜7.42 (m, 9H)、7.65 (d, J = 7.6, 2H)、8.18 (d, J = 7.6, 2H)。
(実施例62)
実施例59の生産物、(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-(2-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールを、一般手順Dにしたがって、触媒的水素化により還元した。所望の物質を86%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (d, J = 6.7, 3H)、0.84 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.10 (m, 2H)、1.20〜1.32 (m, 3H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 (dd, J = 14.0 & 7.0, 1H)、2.91 (m, 3H)、3.22〜3.37 (m, 2H)、3.52 (m, 1H)、4.20 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、5.27 (s, 2H)、6.39 (t, J = 5.0, 1H)、6.47 (t, J = 7.5, 1H)、6.60 (d, J = 7.5, 1H)、6.80 (d, J = 7.6, 1H)、6.95 (t, J = 5.0, 1H)、7.16 (d, J = 7.5, 2H)、7.20〜7.38 (m, 6H)、7.66 (d, J = 7.5, 2H)。
(実施例63)
実施例60の生産物、(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-(3-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールを、一般手順Dにしたがって、触媒的水素化により還元した。所望の物質を86%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.7, 3H)、0.84 (d, J = 6.7, 3H)、0.90〜1.10 (m, 2H)、1.20〜1.35 (m, 3H)、1.52 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 (dd, J = 14.0 & 7.0, 1H)、2.94 (m, 3H)、3.22〜3.37 (m, 2H)、3.52 (m, 1H)、4.20 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、5.02 (s, 2H)、6.30 (d, J = 7 5, 1H)、6.36 (t, J = 5.0, 1H)、6.40 (s, 1H)、6.43 (d, J = 7.5, 1H)、6.95 (t, J = 5.0, 1H)、7.16 (d, J = 7.5, 2H)、7.20〜7.38 (m, 5H)、7.66 (d, J = 7.5, 2H)。
(実施例64)
実施例61の生産物、(2S)2-N-イソブチル-2-N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-6-N-[N'-ベンジル-N'-(4-ニトロベンジル)アミノカルボニル]-2,6-ジアミノヘキサノールを、一般手順Dにしたがって、触媒的水素化により還元した。所望の物質を89%の収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.3, 3H)、0.85 (d, J = 6.4, 3H)、0.90〜1.10 (m, 2H)、1.20〜1.35 (m, 3H)、1.52 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.80 (dd, J = 14.0 & 7.0, 1H)、2.94 (m, 3H)、3.22〜3.37 (m, 2H)、3.52 (m, 1H)、4.15 (s, 2H)、4.30 (s, 2H)、4.65 (t, J = 5.0, 1H)、4.95 (s, 2H)、6.30 (t, J = 5.0, 1H)、6.50 (d, J = 8.3, 2H)、6.85 (d, J = 8.3, 1H)、7.15〜7.40 (m, 7H)、7.67 (d, J = 7.5, 2H)。
(実施例65)
標記化合物の調製は本発明のスキーム4及び6に基づいた。
Nα-イソブチル-L-α-アミノ-ε-カプロラクタム(XII、4.14g、21.1ミリモル、遊離塩基、実施例1、ステップC)をDCE(50mL)中に溶解してジイソプロピルエチルアミン(6mL、0.3モル)で処理し、続いて、新規に再結晶化させた4-アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド(5.06g、21.6ミリモル)で処理した。混合物を終夜攪拌した(TLCによれば2h後に反応が完結していた)。溶液を1N HCl(50mL)で抽出し、有機層を乾燥し蒸発させた。粗生成物質(7.01g、83%)は次のステップで使用するのに十分な純度のものであった。
1H NMR (CDCl3): δ0.93 (d, J = 6.0, 3H)、0.96 (d, J = 6.0, 3H)、1.39 (t, J = 12.0, 1H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.08〜2.18 (m及びs, 6H)、2.90〜2.97 (m 1H)、3.00〜3.06 (m, 2H)、3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H)、4.65 (d, J = 8.7, 1H)、6.3 (s, 1H)、7.42 (d, J = 8.8, 2H)、7.6 (d, J = 8.8, 2H)。
Nα-イソブチル-Nα-(4-アセトアミドベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-ε-カプロラクタム(6.8g、2ミリモル)と6N HCl(200mL)の混合物を、固形物がすべて消失するまで12h還流させた。続いて、溶液を乾固するまで蒸発させた。得られた固形物をEtOH(15mL)中に溶解し、KOHで中和し、アセトンから沈澱させて高純度のカリウム塩8.0g(100%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.72 (dd, J = 5.8, 6.4, 6H)、1.13〜1.27 (m, 3H)、1.37〜1.44 (m 1H)、1.72〜1.78 (m, 1H)、1.92〜1.98 (m, 1H)、2.67〜2.73 (m, 2H)、2.80〜2.91 (m, 2H)、3.85 (t, J = 7.2, 1H)、6.56 (d, J = 8.5, 2H)、7.44 (d, J = 8.5, 2H)。
MeOH(200mL)中に溶解したNα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-L-リジン(13.0g、40.0ミリモル、ステップB)の溶液を、トリメチルシリルクロリド(25mL)で処理した。混合物を3h還流させ、次いで室温で2h攪拌した。続いて溶液を蒸発させて、高真空下におき、白色固体を得た(14.0g)。これを、乾燥THF(100mL)中に懸濁させ、LiAlH4(5.0g、150ミリモル)のTHF(300mL)溶液中に滴下した。この溶液を4h攪拌した。氷浴中で冷却後、MeOH(50mL)、水(5mL)次いで10%NaOH(5mL)を加えて溶液を反応停止させた。溶媒を蒸発させ、ソクスレー装置を用いてMeOHで18hかけて生成物を沈殿物から抽出した。次いで、溶媒を蒸発させて白色固形物を得た。これをEtOH中に溶解してろ過し、Al2O3を除去し、冷却後静置して結晶化させた(12.0g、88%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (m, 6H)、0.97〜1.12 (m, 2H)、1.15〜1.30 (m, 3H)、1.57 (m, 1H)、1.84 (m, 1H)、2.40 (t, J = 7.0, 2H)、2.75 (m, 1H)、2.85 (m, 1H)、3.21 (m, 1H)、3.44 (d, J = 6.0, 2H)、5.92 (s, 2H)、6.59 (d, J = 8.0, 2H)、7.39 (d, J = 8.0, 2H)。
この実施例のステップCの生成物(1ミリモル)をK2CO3(1M)/THF/CH3CN(4mL/4mL/4mL)中に部分的に溶解した。この懸濁液にN-(9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシニミド(371mg、1.10ミリモル)を加えた。反応液は徐々に無色となった。これを1h攪拌した。酸性のpHとなるまでHCl(1M)を加え、反応混合物をEtOAcで2回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残留物を、0.4%AcOHを含有するヘキサン/EtOAcの混合液を溶離液としてフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を収量448mg、79%で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.7, 3H)、0.81 (d, J = 6.3, 3H)、1.04 (m, 1H)、1.14 (m, 1H)、1.29 (m, 3H)、1.53 (m, 1H)、1.84 (m, 1H)、2.73 (dd, J = 7.2 & 14.4, 1H)、2.86 (m, 3H)、3.24 (t, J = 7.1, 2H)、3.45 (m, 1H)、4.21 (d, J = 6.6, 1H)、4.28 (d, J = 6.8, 2H)、4.59 (br s, 1H)、5.90 (br s, 2H)、6.59 (d, J = 8.9, 2H)、7.20 (m, 1H)、7.33 (t, J = 7.4, 1H)、7.41 (m, 4H)、7.68 (d, J = 7.4, 2H)、7.89 (d, J = 7.5, 2H)。
標記化合物を、市販のL-トリプトファン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(ステップD)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を17mg(21%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.82 (d, J = 6.8, 3H)、0.84 (d , J = 6.8, 3H)、1.08〜1.11 (m, 2H)、1.18〜1.22 (m, 2H)、1.45〜1.52 (m, 1H)、2.38 (s, 3H)、2.84〜3.09 (m, 4H)、3.15〜3.18 (m, 1H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.25 (t, J = 7.3, 1H)、6.85 (t, J = 7.2, 1H)、7.00〜7.04 (m, 2H)、7.28〜7.32 (m, J = 8.1, 2H)、7.56 (d, J = 8.1, 1H)、7.69 (d, J = 7.2, 2H)。
(実施例66)
標記化合物を、新規に調製したN-シクロヘキシル-4-フルオロベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-Nイソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を6.6mg(7%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.11 (m, 3H)、1.23〜1.45 (m, 8H)、1.65〜1.72 (m, 6H)、1.89〜1.99 (m, 2H)、2.94〜3.09 (m, 4H)、3.44〜3.66 (m, M)、4.03 (t, J = 5.9, 1H)、4.41 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5.1, 2H)、7.06 (t, J = 5.5, 2H)、7.33 (t , J = 5.5, 2H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
(実施例67)
標記化合物を、新規に調製したN-4-フルオロベンジル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-Nイソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を2.7mg(2%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.41 (s, 2H)、4.57 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5.1, 2H)、7.06 (t, J = 5.5, 2H)、7.33 (t, J = 5.5, 2H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
(実施例68)
この誘導体を、新規に調製したN-ベンジル-4-フルオロベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を3.1mg(3%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 2H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.61 (s, 4H)、6.75 (d, J = 5.1, 2H)、7.06 (t, J = 5.5, 2H)、7.15〜7.33 (m, 8H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)、7.9 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)、8.7 (s, 2H)。
(実施例69)
この化合物を、新規に調製したN-4-フルオロベンジル-2-チオフェンエチルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を13.3mg(3%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 5H)、3.44〜3.66 (m, 6H)、4.51 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5.1, 2H)、6.80 (s, 1H)、6.88 (t, J = 4.4, 1H)、7.06 (t, J = 5.5, 2H)、7.22 (d, J = 4.4, 1H)、7.33 (t, J = 5.5, 2H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
(実施例70)
この誘導体を、新規に調製したN-4-フルオロベンジル-3-ピコリルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を7.4mg(7%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 2H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.61 (s, 2H)、4.77 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5.1, 2H)、7.06 (t, J = 5.5, 2H)、7.33 (t, J = 5.5, 2H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)、7.9 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)、8.7 (s, 2H)。
(実施例71)
標記誘導体を、新規に調製したN-シクロヘキシル-3-フルオロベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を1.0mg(1%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.11 (m, 3H)、1.23〜1.45 (m, 8H)、1.65〜1.72 (m, 6H)、1.89〜1.99 (m, 2H)、2.94〜3.09 (m, 4H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.03 (t, J = 5.9, 1H)、4.41 (s, 2H)、6.85 (t, J = 4.1, 1H)、6.96 (d, J = 4.4, 1H)、7.06 (d, J = 4.4, 1H)、7.33 (t, J = 4.1, 1H)。
(実施例72)
標記化合物を、新規に調製したN-3-フルオロベンジル-3-ピコリルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を3.5mg(3%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 2H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.51 (s, 2H)、4.57 (s, 2H)、6.85 (t, J = 4.1, 1H)、6.96 (d J = 4.4, 1H)、7.06 (d J = 4.4, 1H)、7.33 (t, J = 4.1, 1H)、7.9 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)、8.7 (s, 2H)。
(実施例73)
この生産物を、新規に調製したN-2-フルオロベンジル-3-ピコニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を4.5mg(4%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 2H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.61 (s, 2H)、4.87 (s, 2H)、6.85 (t, J = 4.1, 1H)、6.96 (d, J = 4.4, 1H)、7.06〜7.25 (m, 2H)、7.9 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)、8.7 (s, 2H)。
(実施例74)
この化合物を、市販のピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を11.0mg(13%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.21 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 4H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
(実施例75)
標記誘導体を、新規に調製したN-2-チオフェンメチル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を9.0mg(8%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.31 (s, 2H)、4.47 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 4H)、6.96 (d, J = 5.2, 1H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)、7.62 (d, J = 5.2, 1H)、7.77 (d, J = 5.2, 1H)。
(実施例76)
この化合物を、新規に調製したN-ベンジル-3-チオフェンメチルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を4.0mg(4%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、4.41 (s, 2H)、4.47 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 2H)、6.96 (d, J = 5.2, 1H)、7.12〜7.33 (m, 8H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)、7.62 (d, J = 5.2, 1H)、7.77 (d, J = 5.2, 1H)。
(実施例77)
標記化合物を、市販の4-メトキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を14mg(15%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、3.72 (s, 3H)、4.21 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5,2, 2H)、6.80 (d, J = 5.3, 2H)、7.22 (d, J = 5.3, 2H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
(実施例78)
この誘導体を、市販の2,6-ジメトキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を12mg(15%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、3.72 (s, 6H)、4.21 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5,2, 2H)、6.80 (d, J = 8.3, 2H)、7.02 (t, J = 5.3, 1H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
(実施例79)
この化合物を、市販の2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を9.0mg(12%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、3.72 (s, 6H)、4.21 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5,2, 2H)、6.80 (d, J = 8.3, 2H)、6.91 (s, 1H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
(実施例80)
標記誘導体を、市販の3,5-ジメトキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を8.0mg(10%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.44〜3.66 (m, 3H)、3.72 (s, 6H)、4.21 (s, 2H)、6.33 (s, 1H)、6.40 (s, 2H)、6.75 (d, J = 5,2, 2H)、6.80 (d, J = 8.3, 2H)、7.02 (t, J = 5.3, 1H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)。
(実施例81)
標記誘導体を、新規に調製したN-3-チオフェンメチル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を6.0mg(9%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.56〜3.66 (m, 3H)、4.37 (s, 2H)、4.47 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 4H)、6.96 (d, J = 5.2, 1H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)、7.62 (d 1H J = 5.2)、7.77 (d, J = 5.2, 1H)。
(実施例82)
標記化合物を、新規に調製したN-ベンジル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を8.0mg(10%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.56〜3.66 (m, 3H)、4.37 (s, 2H)、4.47 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75 (m, 2H)、6.96 (d, J = 5.2, 1H)、7.11〜7.35 (m 4H)、7.43 (d, J = 5.1, 2H)、7.62(d 1H J = 5.2)、7.77 (d, J = 5.2, 1H)。
(実施例83)
標記誘導体を、新規に調製したN-4-メトキシベンジル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を7.0mg(8%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.56〜3.66 (m, 3H)、3.71 (s 3H)、4.37 (s, 2H)、4.47 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 4H)、6.96 (d, J = 5.2, 1H)、7.22 (d, J = 5.2, 1H)、7.77 (d, J = 5.2, 1H)。
(実施例84)
標記誘導体を、新規に調製したN-4-ニトロベンジル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を6.0mg(6%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J = 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.56〜3.66 (m, 3H)、4.37 (s, 2H)、4.77 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 4H)、6.96 (d, J = 5.2, 1H)、7.82 (d, J = 7.2, 2H)、8.35 (d, J = 7.2, 2H)。
(実施例85)
標記誘導体を、新規に調製したジピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して所望の物質を5.0mg(6%)得た。
1H NMR (CDCl3): δ0.83 (d, J= 6.9, 6H)、1.08〜1.71 (m, 2H)、1.23〜1.45 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.89〜1.99 (m, 1H)、2.84〜2.99 (m, 2H)、3.09〜3.2 (m, 2H)、3.56〜3.66 (m, 3H)、4.35 (s, 2H)、4.38 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.00 (s, 2H)、6.75〜6.80 (m, 6H)、6.96 (d, J = 5.2, 2H)。
(実施例86)
標記誘導体を、市販のジベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(これ自体はイソブチル類似体の調製と同様にして調製した)から調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して2.0mg(10%)得た。
LC-MS:581.5(M+H)+、98%純度。
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (d, J = 6.8, 6H)、0.97 (m, 1H)、1.08〜1.18 (2m, 2H)、1.29〜1.60 (#m, 8H)、3.09 (m, 1H)、3.17 (m, 3H)、3.42 (dd, J = 7.2及び10.7, 1H)、3.49 (dd, J = 5.6及び10.7, 1H)、3.62 (m, 1H)、4.47 (s, 4H)、4.55 (s, 1H)、6.67 (d, J = 9.0, 2H)、7.21 (d, J = 7,4, 4H)、7.26 (t, J = 6.9, 2H)、7.33 (t, J = 7.3, 4H)、7.49 (d, J = 8.9, 2H)。
(実施例87)
この化合物を、新規に調製したN-(2-チオフェンメチル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して5.0mg(2%)得た。
LC-MS:631.4(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.83 (d, J = 6.0, 6H)、1.07〜1.54 (#m, 12H)、2.95 (m, 1H)、3.02 (m, 3H)、3.28 (m, 3H)、4.27 (s, 2H)、4.48 (s, 2H)、5.98 (s, 2H)、6.48 (m, 1H)、6.58 (d, J = 8.4, 2H)、6.67 (d, J = 8.0, 1H)、6.74 (s, 1H)、6.85 (d, J = 7.9, 1H)、6.93 (d, J = 5.2, 2H)、7.40 (d, J = 8.1, 3H)。
N-(2-チオフェンメチル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.04 (s, 2H)、4.31 (s, 2H)、6.05 (s, 2H)、6.95 (d, J = 7.3, 1H)、6.99 (d, J = 7.8, 1H)、7.10 (d, J = 3.7, 1H)、7.18 (s, 1H)、7.35 (d, J = 3.1, 1H)、7.62 (d, J = 5.1, 1H)、9.70 (br s, 2H)。
(実施例88)
この生産物を、新規に調製したN-(4-メトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して4.0mg(2%)得た。LC-MS:655.4(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.0, 6H)、1.07〜1.54 (#m, 12H)、2.93 (m, 1H)、3.01 (m, 3H)、3.51 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.22 (s, 2H)、4.26 (s, 2H)、4.61 (t, J = 5.0, 1H)、5.97 (s, 2H)、6.41 (m, 1H)、6.58 (d, J = 8.3, 2H)、6.64 (d, J = 7.8, 1H)、6.71 (s, 1H)、6.84 (d, J = 7.8, 1H)、6.88 (d, J = 8.3, 2H)、7.10 (d, J = 8.3, 2H)、7.40 (d, J = 8.3, 2H)。
N-(4-メトキシベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ3.58 (s, 4H)、3.72 (s, 3H)、5.97 (s, 2H)、6.74 (d, J = 7.8, 1H)、6.81 (d, J = 7.8, 1H)、6.87 (d, J = 8.3, 2H)、6.90 (s, 1H)、7.21 (m, 2H)。
(実施例89)
この誘導体を、新規に調製したN-(4-ニトロベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して6.0mg(3%)得た。
LC-MS:670.4(M+H)+、95%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.0, 6H)、1.07〜1.54 (#m, 12H)、2.93 (m, 1H)、3.02 (m, 3H)、3.27 (m, 3H)、4.33 (s, 2H)、4.49 (s, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.58 (m, 3H)、6.67 (d, J = 7.45, 1H)、6.75 (s, 1H)、6.84 (d, J = 7.3, 1H)、7.41 (t, J = 8.0, 4H)、8.18 (d, J = 8.2, 2H)。
N-(4-ニトロベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ3.60 (s, 2H)、3.77 (s, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.77 (d, J = 8.0, 1H)、6.83 (d, J = 8.1, 1H)、6.93 (s, 1H)、7.62 (d, J = 8.3, 2H)、8.18 (d, J = 8.6, 2H)。
(実施例90)
この化合物を、新規に調製したN-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンの調製は一般手順Fによって行った。最終生成物を分取HPLCで精製して13.0mg(11%)得た。
LC-MS:679, 4(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (d, J = 6.8, 6H)、1.03 (m, 1H)、1.14 (m, 1H)、1.24〜1.32 (2m, 4H)、1.53 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.73 (dd, J = 7.1及び14.2, 1H)、2.84 (dd, J = 7.8及び14.3, 1H)、2.99 (m, 2H)、3.24 (m, 2H)、3.46 (m, 1H)、4.36 (s, 2H)、4.48 (s, 2H)、4.60 (m, 1H)、5.94 (s, 2H)、6.58 (m, 3H)、6.69 (m, 1H)、6.80 (d, J = 4.2, 2H)、7.39 (m, 4H)、7.66 (d, J = 7.6, 2H)。
N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.10 (s, 2H)、4.28 (s, 2H)、6.06 (s, 2H)、6.89 (t, J = 7.6, 1H)、6.96 (d, J = 7.8, 1H)、7.11 (d, J = 7.9, 1H)、7.80 (s, 4H)、9.87 (br s, 1H)。
(実施例91)
この標記誘導体を、新規に調製したN-ベンジル-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して16.0mg(16%)得た。
LC-MS:611.5(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.0, 6H)、0.98 (m, 1H)、1.08 (m, 1H)、1.20〜1.28 (2m, 4H)、1.49 (m, 1H)、1.81 (m, 1H)、2.70 (dd, J = 7.3及び14.4, 1H)、2.82 (dd, J = 7.5及び14.3, 1H)、2.96 (m, 2H)、3.21 (m, 2H)、3.42 (m, 1H)、4.29 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、4.56 (m, 1H)、5.91 (s, 2H)、6.45 (m, 1H)、6.55 (d, J = 8.2, 2H)、6.65 (t, J = 4.8, 1H)、6.77 (d, J = 4.6, 2H)、7.14 (d, J = 7.3, 2H)、7.20 (t, J = 7.1, 1H)、7.28 (t, J = 7.2, 2H)、7.35 (d, J = 8.7, 2H)。
N-ベンジル-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン:1H NMR(DMSO-d6):δ3.64(s,2H),3.69(s,2H),5.97(s,2H),6.80(m,2H),6.91(m,1H),7.22(t,J=6.8,1H),7.31(m,4H).
(実施例92)
この生産物を、新規に調製したN-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して17.0mg(14%)得た。
LC-MS:679.4(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (d, J = 6.7, 6H)、1.02 (m, 1H)、1.12 (m, 1H)、1.23〜1.30 (2m, 4H)、1.51 (m, 1H)、1.83 (m, 1H)、2.73 (dd, J = 6.9及び14.3, 1H)、2.84 (dd, J = 7.6及び14.3, 1H)、2.99 (m, 2H)、3.22 (m, 2H)、3.46 (m, 1H)、4.30 (s, 2H)、4.44 (s, 2H)、4.56 (m, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.51 (m, 1H)、6.58 (d, J = 8.6, 2H)、6.66 (d, J = 7.5, 1H)、6.74 (s, 1H)、6.84 (d, J = 8.4, 1H)、7.38 (t, J = 7.9, 4H)、7.67 (d, J = 7.8, 2H)。
N-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.08 (br s, 2H)、4.20 (br s, 2H)、6.04 (s, 2H)、6.94 (d, J = 7.5, 1H)、7.02 (d, J = 7.9, 1H)、7.22 (s, 1H)、7.79 (s, 4H)、9.86 (br s, 2H)。
(実施例93)
この化合物を、新規に調製したN-ベンジル-2,4-ジフルオロベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-イソブチル-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(XVIII)(実施例65、ステップD)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して28.0mg(26%)得た。
LC-MS:603.5(M+H)+、96%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (m, 6H)、1.09〜1.31 (#m, 6H)、1.53 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、2.86 (m, 1H)、2.98 (m, 2H)、3.23 (m, 1H)、3.31 (m, 1H)、3.47(m, 1H)、4.39 (d, J = 7.2, 4H)、6.58 (m, 3H)、7.05 (m, 1H)、7.17 (d, J = 7.3, 3H)、7.23 (m, 2H)、7.30 (d, J = 7.1, 2H)、7.38 (d, J = 8.3, 2H)、7.70 (s, 1H)。
N-ベンジル-2,4-ジフルオロベンジルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.15 (t, J = 5.5, 2H)、4.20 (t, J = 5.5, 2H)、7.20 (m, 1H)、7.36 (m, 1H)、7.44 (d, J = 6.9, 3H)、7.60 (d, J = 2.2, 2H)、7.83 (q, J = 6.7 & 15.2, 1H)、9.92 (s, 2H)。
(実施例94)
この誘導体を、新規に調製したN-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して8.0mg(4%)得た。
LC-MS:693.5(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (m, 6H)、1.06〜1.53 (#m, 12H)、2.93 (m, 1H)、3.02 (m, 3H)、3.25 (m, 2H)、4.30 (s, 2H)、4.43 (s, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.53 (m, 1H)、6.58 (d, J= 8.4, 2H)、6.66 (d, J = 7.7, 1H)、6.74 (s, 1H)、6.84 (d, J = 7.6, 1H)、7.38 (m, 4H)、7.67 (d, J = 8.0, 2H)。
N-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペロニルアミン:実施例92参照。
(実施例95)
この生産物を、新規に調製したN-(4-ピコニル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して7.0mg(3%)得た。
LC-MS:626.5(M+H)+、90%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.4, 6H)、0.90 (m, 1H)、1.09〜1.55 (#m, 12H)、2.93 (m, 1H)、3.02 (m, 3H)、3.25 (m, 1H)、3.66 (m, 1H)、4.38 (s, 2H)、4.51 (s, 2H)、5.98 (s, 2H)、6.59 (d, J = 8.3, 2H)、6.64 (m, 1H)、6.68 (d, J = 7.9, 1H)、6.78 (s, 1H)、6.84 (d, J = 7.7, 1H)、7.40 (d, J = 8.4, 2H)、7.46 (m, 2H)、8.64 (br s, 2H)。
N-(4-ピコニル)ピペロニルアミン:4.23(s,2H),4.30(s,2H),6.01(s,2H),6.90(d,J=7.4,1H),7.00(s,1H),7.02(d,J=5.8,1H),7.55(d,J=5.2,2H),8.63(d,J=5.1,2H).
(実施例96)
この化合物を、新規に調製したN-ベンジル-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して5.0mg(3%)得た。
LC-MS:625.4(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.2, 6H)、0.91 (m, 1H)、1.08〜1.53 (#m, 12H)、2.94 (m, 1H)、3.02 (m, 3H)、3.51 (m, 2H)、4.32 (s, 2H)、4.39 (s, 2H)、5.95 (s, 2H)、6.49 (m, 1H)、6.59 (d, J = 8.4, 2H)、6.69 (m, 1H)、6.80 (d, J = 4.0, 2H)、7.17 (d, J = 7.2, 2H)、7.23 (m, 1H)、7.31 (t, J = 7.2, 2H)、7.40 (d, J = 8.3, 2H)。
N-ベンジル-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン:実施例91参照。
(実施例97)
この誘導体を、新規に調製したN-ベンジル-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(2-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノール(これ自体はイソブチル類似体の調製と同様にして調製した)から調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して16.0mg(27%)得た。
LC-MS:625.4(M+H)+、90%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (m, 6H)、0.93〜1.00 (m, 4H)、1.23〜1.61 (#m, 6H)、2.85 (m, 2H)、2.95 (m, 2H)、3.24 (m, 1H)、3.31 (m, 1H)、3.46 (m, 2H)、4.31 (s, 2H)、4.38 (s, 2H)、5.94 (s, 2H)、6.47 (m, 1H)、6.59 (d, J = 8.3, 2H)、6.62 (s, 1H)、6.68 (m, 1H)、6.80 (d, J = 4.0, 1H)、7.17 (d, J = 7.4, 2H)、7.23 (m, 1H)、7.31 (m, 2H)、7.37 (m, 2H)。
N-ベンジル-2,3-メチレンジオキシベンジルアミン:実施例91参照。
(実施例98)
この生産物を、新規に調製したN-ベンジル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(2-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して22.0mg(35%)得た。
LC-MS:624.4(M+H)+、85%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.80 (m, 6H)、0.95〜1.07 (m, 4H)、1.23〜1.61 (#m, 6H)、2.74 (m, 1H)、2.81 (m, 2H)、2.97 (m, 2H)、3.23 (m, 1H)、3.31 (m, 1H)、3.47 (m, 2H)、4.25 (s, 2H)、4.34 (s, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.42 (m, 1H)、6.61 (m, 3H)、6.73 (s, 1H)、6.83 (d, J = 7.9, 1H)、7.16 (d, J = 7.3, 2H)、7.24 (m, 1H)、7.32 (m, 2H)、7.37 (d, J = 8.1, 2H)。
N-ベンジル-ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.25 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.68 (m, 1H)、6.70 (s, 1H)、6.8 (d, J = 7.9, 1H)、7.16 (d, J = 7.3, 2H)、7.24 (m, 1H)、7.32 (m, 2H)。
(実施例99)
この化合物を、新規に調製したN-(2-チオフェンメチル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(2-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して13.0mg(21%)得た。
LC-MS:631.4(M+H)+、50%純度。
1H NMR (アセトン-d6): δ0.88 (m, 6H)、1.05〜1.29 (m, 3H)、1.34〜1.85 (#m, 7H)、2.80〜3.71 (#m, 9H)、4.40 (s, 2H)、4.62 (s, 2H)、5.98 (s, 2H)、6.77 (m, 4H)、6.96 (m, 2H)、7.35 (d, J = 5.01, 1H)、7.52 (m, 3H)、7.77 (m, 1H)。
#1 1H NMR(アセトン-d6)
N-(2-チオフェンメチル)ピペロニルアミン:実施例87参照。
(実施例100)
この標記誘導体を、新規に調製したN-(4-メトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(2-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して13.0mg(20%)得た。
LC-MS:655.5(M+H)+、50%純度。
1H NMR (アセトン-d6): δ0.88 (m, 6H)、1.02〜1.22 (m, 3H)、1.29〜1.73 (#m, 7H)、2.77〜3.16 (#m, 5H)、3.45 (m, 1H)、3.57 (m, 2H)、3.78 (s, 3H)、4.38 (s, 2H)、4.40 (s, 2H)、5.97 (s, 2H)、6.76 (m, 5H)、6.89 (d, J = 8.1, 2H)、7.18 (d, J = 8.2, 2H)、7.50 (m, 4H)。
N-(4-メトキシベンジル)ピペロニルアミン:実施例88参照。
(実施例101)
この生産物を、新規に調製したN-ベンジル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して2.0mg(2%)得た。
LC-MS:625.5(M+H)+、99%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.0, 6H)、1.06〜1.55 (6m, 12H)、2.94 (m, 1H)、3.00 (m, 3H)、3.51 (m, 1H)、4.27 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、5.98 (s, 2H)、6.44 (m, 1H)、6.51 (m, 1H)、6.59 (d, J = 8.3, 2H)、6.65 (d, J = 7.9, 1H)、6.73 (s, 1H)、6.84 (d, J = 8.1, 1H)、7.17 (d, J = 7.9, 2H)、7.24 (t, J = 7.5, 1H)、7.33 (t, J = 7.5, 2H)、7.40 (d, J = 8.4, 2H)。
N-ベンジル-ピペロニルアミン:実施例98参照。
(実施例102)
この標記誘導体を、新規に調製したN-(4-フルオロベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して9.0mg(4%)得た。
LC-MS:643.4(M+H)+、97%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.83 (d, J = 6.0, 6H)、1.07〜1.55 (#m, 10H)、1.76 (s, 1H)、2.94 (m, 1H)、3.06 (m, 3H)、3.28 (m, 2H)、4.26 (s, 2H)、4.33 (s, 2H)、5.98 (s, 2H)、6.46 (br s, 1H)、6.59 (d, J = 8.3, 2H)、6.65 (d, J = 7.9, 1H)、6.73 (s, 1H)、6.84 (d, J = 8.1, 1H)、7.14 (m, 2H)、7.20 (m, 2H)、7.40 (d, J = 8.4, 2H)。
N-(4-フルオロベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ3.39 (s, 1H)、3.46 (s, 1H)、3.57 (s, 1H)、3.62 (s, 1H)、5.97 (s, 2H)、6.76 (d, J = 7.7, 1H)、6.83 (m, 1H)、6.92 (s, 1H)、7.14 (m, 2H)、7.36 (m, 2H)。
(実施例103)
この化合物を、新規に調製したN-(4-フルオロベンジル)-3,4-(エチレンジオキシ)ベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して14.0mg(7%)得た。
LC-MS:657.5(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.7, 6H)、0.91 (m, 1H)、1.06〜1.53 (#m, 10H)、2.93 (m, 1H)、3.01 (m, 3H)、3.27 (m, 2H)、4.20 (s, 4H)、4.22 (s, 2H)、4.31 (s, 2H)、6.44 (m, 1H)、6.58 (d, J = 8.5, 2H)、6.64 (m, 2H)、6.78 (d, J = 8.2, 1H)、7.13 (m, 2H)、7.20 (m, 2H)、7.40 (d, J = 8.4, 2H)。
N-(4-フルオロベンジル)-3,4-(エチレンジオキシ)ベンジルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.01 (m, 1H)、4.10 (m, 2H)、4.20 (m, 1H)、4.25 (s, 4H)、6.88 (m, 1H)、6.97 (d, J = 8.6, 1H)、7.07 (d, J = 14.4, 1H)、7.25 (m, 2H)、7.59 (m, 2H)、9.49 (br s, 1H)。
(実施例104)
この生産物を、新規に調製したN-イソブチル-ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して5.0mg(3%)得た。
LC-MS:591.5(M+H)+、98%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (m, 14H)、0.91 (d, J = 6.5, 2H)、1.06〜1.48 (#m, 10H)、1.84 (m, 1H)、2.90 (d, J = 7.4, 2H)、2.93 (m, 2H)、3.09 (m, 1H)、3.25 (m, 2H)、4.32 (s, 2H)、5.96 (s, 2H)、6.19 (m, 1H)、6.58 (d, J = 8.5, 2H)、6.65 (d, J = 7.9, 1H)、6.73 (s, 1H)、6.83 (d, J = 7.3, 1H)、7.39 (d, J = 8.3, 2H)。
N-イソブチル-ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ0.92 (d, J = 6.6, 6H)、2.66 (m, 2H)、4.03 (t, J = 5.0, 2H)、6.05 (s, 2H)、6.95 (d, J = 7.7, 1H)、7.01 (d, J = 7.5, 1H)、7.18 (s, 1H)、8.95 (br s, 2H)。
(実施例105)
この化合物を、新規に調製したN-(3-メトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して12.0mg(6%)得た。
LC-MS:671.5(M+H)+、60%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.3, 6H)、0.90 (m, 1H)、1.00〜1.19 (2m, 2H)、1.23〜1.51 (#m, 9H)、2.93 (m, 1H)、3.03 (m, 1H)、3.25 (m, 3H)、3.71 (s, 3H)、4.80 (s, 4H)、5.98 (s, 2H)、6.58 (d, J = 8.4, 2H)、6.69 (d, J = 7.9, 1H)、6.74 (m, 2H)、6.82 (m, 2H)、6.86 (d, J = 8.1, 1H)、7.25 (t, J = 7.7, 1H)、7.39 (d, J = 8.5, 2H)。
N-(3-メトキシベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ3.77 (s, 4H)、4.04 (m, 3H)、4.17 (m, 1H)、6.05 (s, 2H)、6.94 (d, J = 7.5, 2H)、7.00 (d, J = 8.0, 1H)、7.07 (d, J = 7.5, 1H)、7.20 (d, J = 8.7, 1H)、7.32 (q, J = 8.2 & 16.2, 2H)、9.65 (br s, 1H)。
(実施例106)
この標記誘導体を、新規に調製したN-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して7.0mg(3%)得た。
LC-MS:701.5(M+H)+、80%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.0, 6H)、1.03〜1.15 (2m, 2H)、1.23〜1.51 (#m, 9H)、2.92 (m, 1H)、3.04 (m, 1H)、3.24 (m, 2H)、3.44 (m, 2H)、3.50 (m, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.72 (s, 3H)、4.66 (br s, 1H)、4.76 (s, 2H)、4.80 (s, 2H)、5.99 (s, 2H)、6.58 (d, J = 8.3, 2H)、6.70 (d, J = 7.3, 2H)、6.81 (s, 2H)、6.87 (d, J = 8.2, 1H)、6.91 (d, J = 8.4, 1H)、7.40 (d, J = 8.3, 1H)、7.58 (br s, 1H)。
N-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ3.75 (d, J = 7.4, 6H)、3.99 (br s, 4H)、6.04 (s, 2H)、6.94 (m, 2H)、7.00 (d, J = 5.8, 2H)、7.22 (s, 1H)、7.31 (s, 1H)、9.72 (br s, 2H)。
(実施例107)
この生産物を、新規に調製したN-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して10.0mg(5%)得た。
LC-MS:731.5(M+H)+、60%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.83 (d, J = 6.0, 6H)、0.90 (m, 1H)、1.02〜1.46 (#m, 11H)、2.92 (m, 1H)、3.03 (m, 2H)、3.24 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)、3.70 (s, 6H)、4.78 (s, 2H)、4.83 (s, 2H)、5.99 (s, 2H)、6.48 (s, 2H)、6.59 (d, J = 9.2, 2H)、6.71 (d, J = 7.6, 1H)、6.86 (m, 2H)、7.39 (d, J = 8.3, 2H)、7.60 (m, 1H)。
N-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピペロニルアミン: 1H NMR (DMSO-d6): δ3.66 (s, 3H)、3.78 (s, 6H)、4.02 (m, 4H)、6.04 (s, 2H)、6.95 (d, J = 7.5, 1H)、7.00 (d, J = 7.7, 1H)、7.19 (s, 1H)、9.59 (br s, 2H)。
(実施例108)
この誘導体を、新規に調製したN-(4-フルオロベンジル)-3,4-エチレンジオキシベンジルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して16.0mg(8%)得た。
LC-MS:673.4(M+H)+、75%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.83 (d, J = 6.5, 6H)、0.90 (m, 1H)、1.03〜1.56 (#m, 8H)、2.93 (m, 1H)、3.03 (m, 1H)、3.26 (m, 2H)、3.44 (m, 2H)、3.48 (m, 1H)、4.21 (s, 4H)、4.73 (s, 2H)、4.85 (s, 2H)、6.59 (d, J = 8.4, 2H)、6.66 (d, J = 8.3, 1H)、6.70 (s, 1H)、6.81 (d, J = 8.4, 1H)、7.16 (m, 2H)、7.24 (m, 2H)、7.40 (d, J = 8.3, 2H)、7.64 (br s, 1H)。
N-(4-フルオロベンジル)-3,4-エチレンジオキシベンジルアミン:実施例103参照。
(実施例109)
この化合物を、新規に調製したN-(4-メトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して11.0mg(5%)得た。
LC-MS:671.5(M+H)+、50%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 6.6, 6H)、0.90 (m, 1H)、1.01〜1.54 (#m, 11H)、2.93〜3.06 (2m, 2H)、3.26 (m, 2H)、3.73 (s, 3H)、4.76 (br s, 4H)、5.99 (s, 2H)、6.58 (d, J = 8.3, 2H)、6.68 (d, J = 8.0, 1H)、6.79 (s, 1H)、6.88 (m, 3H)、7.13 (d, J = 8.0, 2H)、7.40 (d, J = 8.3, 2H)、7.60 (br s, 1H)。
N-(4-メトキシベンジル)ピペロニルアミン:実施例88参照。
(実施例110)
この標記誘導体を、新規に調製したN-(3-メトキシベンジル)ピペロニルアミン(1.1モル過剰率)を用いて一般手順Cによって、固相結合(2S)2-N-(4-アミノベンゼンスルホニル)-2-N-(3-メチルブチル)-6-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-2,6-ジアミノヘキサノールから調製した。アミンは一般手順Fと同様にして調製した。出発物質を化合物XVIIIと同様の方法で調製した。最終生成物を分取HPLCで精製して7.0mg(3%)得た。
LC-MS:655.5(M+H)+、90%純度。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.82 (d, J = 5.9, 6H)、1.05〜1.56 (#m, 10H)、2.94 (m, 1H)、3.01 (m, 3H)、3.26 (m, 1H)、3.51 (m, 1H)、3.71 (s, 3H)、4.27 (s, 2H)、4.32 (s, 2H)、4.61 (t, J = 4.7, 1H)、5.97 (s, 2H)、6.42 (t, J = 4.6, 1H)、6.58 (d, J = 8.3, 2H)、6.65 (d, J = 7.9, 1H)、6.71 (s, 1H)、6.74 (d, J = 7.6, 2H)、6.80 (d, J = 8.6, 1H)、6.84 (d, J = 8.1, 1H)、7.23 (t, J = 8.1, 1H)、7.39 (d, J = 8.4, 2H)。
N-(3-メトキシベンジル)ピペロニルアミン:実施例105参照。
これは、Matayoshiらの(Science第247巻:954〜954頁、1990年)に記載のように、切断部位のそれぞれの側に、蛍光共鳴エネルギー移動(fluorescence resonance energy transfer)(FRET)によって共に相互作用する、供与基(EDANS)及び受容基(DABCYL)を有する基質のプロテアーゼによる切断による、蛍光定量アッセイを基にしている。
Vi=阻害剤化合物の存在下での酵素の速度
[I]=阻害剤濃度、[S]=基質濃度、
Km=Michaelis-Menten定数及びKiapp=見掛けのKiである)
を用いて化合物の阻害定数(Ki)を決定する。グラフをトレースして、GraphPad Prism software v.3.0を用いてKiを決定する。
我々の化合物のEC50を評価するために、様々な薬物濃度のものを感染細胞で6日間培養し、細胞の代謝活性をMTTアッセイでモニターする(A.J.Japourら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、第37巻、1095〜1101頁、1993年及びR.Pauwelsら、Journal of Virological Methods、第20巻、309〜321頁、1988年を参照)
我々は実験用ウイルス菌株NL4.3を野生型ウイルスとして使用し、使用した細胞株はHIV-1への感受性の高いT-細胞株であるMT-4である。我々はいくらかのWT臨床菌株も用いる。耐性の問題に対処するために、我々は、個々の市販阻害剤に耐性を有するように設計されたNL4.3変異株で、阻害剤をアッセイする。
我々の化合物のCCIC50(細胞培養IC50)を評価するために、ウイルスを除いた以外は同一のMTTアッセイを用いる。
Claims (57)
- 式I
YはO、S、NHもしくはN-CNであり、
Cxは-COOM、-COOR5及びCH2OR6からなる群(式中、Mはアルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から選択される)から選択され、
R1は式II
R2は1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ならびにそのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子及びそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
R3は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ピペロニル基、フェニル基、
からなる群から選択され、
R4は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素を有するシクロアルキル基、ピペロニル(すなわち3,4-メチレンジオキシベンジル)基、1-インダニル、(R)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、(S)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、1-イソキノリル、2-キノリル、
式IIIa
からなる群から選択され、
R5はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
R6はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR7及びR8は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R1O、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR9及びR10はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
mは0または1であり、
oは0、1または2であり、
pは0、1または2である]
の化合物及び、式Iの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩。 - 式IA
YはO、S、NHもしくはN-CNであり、
Cxは-COOM、-COOR5及びCH2OR6からなる群(式中、Mはアルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から選択される)から選択され、
R1は式II
R2は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ならびにそのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子及びそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
R3は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、ピペロニル基、フェニル基、
からなる群から選択され、
R4は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素を有するシクロアルキル基、ピペロニル(すなわち3,4-メチレンジオキシベンジル)基、1-インダニル、(R)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、(S)-2-ヒドロキシ-1-インダニル、1-イソキノリル、2-キノリル、
式IIIa
からなる群から選択され、
R5はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
R6はH、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR7及びR8は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR9R1O、-NHCOR9、-OR9、-SR9、-COOR9、-COR9及びCH2OHからなる群から選択され、
同一であるまたは異なっているR9及びR10は、H、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキル基、及び3もしくは4個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
mは0もしくは1であり、
oは0、1もしくは2であり、
pは0、1もしくは2である]
の化合物及び、式IAの化合物がアミノ基を含む場合、薬剤として許容されるこれらのアンモニウム塩。 - Cxが-CO2Hであり、YがOであり、nが4である請求項2に記載の化合物。
- Cxが-CH2OHであり、YがOであり、nが4である請求項2に記載の化合物。
- R2がイソブチルである請求項3に記載の化合物。
- R2がイソブチル、2-メチルブチル及び3-メチルブチルからなる群から選択される請求項4に記載の化合物。
- Cxが-CO2Hであり、YがSであり、nが4である請求項2に記載の化合物。
- Cxが-CH2OHであり、YがSであり、nが4である請求項2に記載の化合物。
- R1が4-CH3C6H4SO2-及び4-NH2C6H4SO2-からなる群から選択され、R2がイソブチルである請求項3に記載の化合物。
- R1が4-CH3C6H4SO2-及び4-NH2C6H4SO2-からなる群から選択され、R2がイソブチルである請求項4に記載の化合物。
- R1が4-NH2C6H4SO2-であり、R2が2-メチルブチル及び3-メチルブチルからなる群から選択される請求項4に記載の化合物。
- R1が4-CH3C6H4SO2-及び4-NH2C6H4SO2-からなる群から選択される請求項5に記載の化合物。
- R1が4-CH3C6H4SO2-であり、R2がイソブチルである請求項7に記載の化合物。
- Cxが-COOH及びCOOMからなる群(式中MがNa、K及びCsからなる群から選択される)から選択される請求項17に記載の化合物。
- Cxが-CH2OHである請求項17に記載の化合物。
- R1bが-NH2であり、R3がベンジルであり、R4がベンジルである請求項18に記載の化合物。
- R1bが-NH2であり、R3がベンジルであり、R4がピペロニルである請求項19に記載の化合物。
- R1bが-NH2であり、R3がピペロニルであり、R4がピペロニルである請求項19に記載の化合物。
- Cxが-CH2OHである請求項39に記載の化合物。
- R1bが-NH2であり、R3がベンジルであり、R4がピペロニルである請求項40に記載の化合物。
- Cxが-CH2OHである請求項50に記載の化合物。
- 薬剤として許容される担体及び請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
- 薬剤として許容される担体及び少なくとも1種の請求項2に記載の化合物を含む医薬組成物。
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