JP2005518221A - 癌の予後および診断のための染色指向性の分子分析 - Google Patents
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Abstract
Description
腫瘍の発達は、2つの別々の突然変異事象を必要とする。これらの事象のうちの1つは、生殖細胞系列において生じ得、そして遺伝され得る。次いで第2に、体細胞的に生じる。あるいは、2つの突然変異事象が個体の体細胞においてのみ生じ得る。
従来の視覚的な癌スクリーニング
通常可視性である細胞性突然変異は十分に記載され、そして肥厚化、変退色、異常なほくろ、または硬化を含み得る。両性のメラノサイト母斑から初期の黒色腫を区別するためのいくつかの組織の特徴は、当業者に公知である。例えば:
インビボスクリーニング技術が、従来の組織の視覚的な観察がこのような疑いのある組織を明らかにする前の段階で、腫瘍または癌性の表現型を伴う細胞を含むようである患者の身体の全体のおよび特異的な解剖学的な位置を、迅速におよび非侵襲的に同定するために今や開発された。このような潜在的に癌性の部位、特に上皮癌を位置づけるためのこれらのインビボスクリーニング技術は迅速であり、および、一般的な臨床医にとってでさえ、極めて実用性が高い。
全体的な解剖学的スクリーニングの1つの例は、単純な唾液サンプルのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)分析である。唾液は、特にニコチン、アルコール、および他の公知のまたは疑いのある発癌物質にこれらの領域を曝露する患者において、癌細胞の共通の起源である、頭部および頸部の領域--大きな表面積--に起源する剥脱した細胞を含む。PCR分析は、全体的な予備的なスクリーニング手順として作用し、これは患者の唾液中に見出される剥脱された細胞が癌性表現型を表し、この全体的な解剖学的な面積内で癌の発症を示すか否かを決定する。例えば、Spafford,M.F.ら、「マイクロサテライト分析による剥脱された粘膜細胞間の頭部および頸部の扁平上皮細胞癌腫の検出」、Clin.Cancer Res.2001年3月、7(3):607〜612を参照のこと。
当業者に公知の選択的なインビボ組織染色技術は、癌性または前癌性の組織を選択的に位置づけするために、トルイジンブルーO(TBO)色素および他のカチオン性超生体マーキング剤を用いる。Mashbergに対する米国特許第4,321,251号、およびTucciらに対する米国特許第5,372,801号は、Mashbergにちなんで命名された染色色素プロトコル(Mashbergプロトコル)の概括的な記載を提供する。
変異は一般に、それぞれ、ヌクレオチド、DNAおよびRNAのサブユニットの置換、付加、または欠失のような分子内遺伝子再編成から生じる。しかし、現在、遺伝子マッピングは、DNAおよびRNAのメチル化パターンのような癌および前癌の特徴であるヌクレオチドの変異、ならびに、ヌクレオチド配列または「遺伝子コード」の変化の直接的な結果である、酵素活性を検出するための方法を開発した。癌性活性はミトコンドリアにおける変化によって検出され得ることがまた決定された。
DNA分析
DNA多型の分析は、正常な細胞と腫瘍細胞との間の有意な差異を示す:正常な細胞は多くの遺伝子座でヘテロ接合体であるが、腫瘍は同じ遺伝子座でホモ接合体である(異種接合性の喪失)。
1000個の野生型RNA分子の背景中の1つの体細胞変異体mRNA分子を検出することが現在可能である。この技術は、10〜20ほどの細胞を含むサンプル中の遺伝子発現レベルを測定し、高い頻度で変化されることが知られる幾つかの遺伝子座での体細胞点変異の検出についての能力を合わせて有する。従って、異形成および癌における細胞の小さな塊中の、遺伝子発現プロフィールにおける微小不均一性を観察することが可能である。
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、(2001年11月28日)。
テロメアはDNA配列であり、これは染色体の末端での特殊化された複合体である。テロメラーゼは、テロメアを維持することを補助するリボ核タンパク質であり、多くの成人ヒト細胞型において不活性であるが、ほとんどのヒト癌において高度に活性化される。テロメアDNAもしくはテロメラーゼ、または中間体RNAのいずれかにおける破壊または変異が、テロメアを曝露し得、DNAへのさらなる障害を引き起こし得ることが明確にされている。従って、分子分析は、異常なテロメアヌクレオチドまたはテロメラーゼの異常な酵素活性のいずれかを検出し得ることが知られ、これは前癌性細胞の増殖と等しく関連される。例えば、Kim、M.M.ら、「変異体鋳型テロメラーゼRNAの発現の低い閾値レベルはヒト腫瘍細胞増殖を阻害する」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA:第98巻、第14号、7982〜7987(2001年7月)を参照のこと。
異常なプロモーターメチル化は、腫瘍抑制遺伝子、DNA修復遺伝子、および転位阻害遺伝子の転写的サイレンシングを導く基本的な分子異常であることが近年発見され、そして他の癌関連性遺伝子の遺伝子変化の素因に関連される。
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、(2001年11月28日)を参照のこと。
より近年に、別の癌検出法が開発され、ミトコンドリアDNA(mtDNA)はヒト癌細胞に由来する場合に変異を示すという知見に基づく。
本発明者は今や、先行技術の全体的なまたは特異的な「位置スクリーニング」技術の利点と組合わせた、ヒト組織における前癌性および癌性を検出するための予後および診断の改善された方法を発見し、細胞性分子分析の正確な予後および診断の技術を伴なう。
本明細書中で使用される、用語「分子分析」は、癌または潜在的な癌の最終的な発症を示す細胞性異常を同定するための手順を意味する。説明すると、これらの手順は、疑いのある細胞の、遺伝子コード、すなわちDNAまたはRNAにおける、後成的パターンにおける、またはミトコンドリアDNA(mtDNA)における、このような異常を同定する手順を包含する。従って、細胞核の内部および外部の無数のヌクレオチドが、変異を検出するために観察され得るが、用語「分子分析」は、腫瘍表現型が疑いのある細胞に存在するか否かを決定するそれらの手順に制限される。従って、標的ヌクレオチドまたは関連のあるタンパク質およびパターン、ならびに当業者に公知の種々の他の検出技術は、用語「分子分析」の範囲内に考慮されるべきである。
本発明者の方法は、まず、疑いのある細胞を有する組織を位置づけおよび同定するために、そして次いでこのような疑いのある組織を試験して癌性または腫瘍表現型の存在を検出するために、細胞を連続的に試験する工程を包含する。腫瘍表現型としては、癌と関連される任意の変異、例えば、対立遺伝子喪失、異種性の喪失、腫瘍抑制遺伝子の変異、異常なDNAメチル化、または異常なmtDNAが挙げられる。
唾液サンプルは多くの方法において回収され得る。回収装置はポリメラーゼ連鎖反応(PCR)分析の要件を備えること、および核酸の完全性が分析の前に破壊されないことが最も重要である。
工程2は、医師が、後の体外分子分析のためにインビボで疑いのある細胞を正確に位置づけおよび選択することを可能にし、疑いのある部位の長期の光景を臨床医に提供し、医師が、バイオプシー手順の間の分子分析のために、潜在的に多数の異常な部位の中から疑いのある細胞を正確に選択することを可能にする。
分子分析のための細胞サンプルは、多様なバイオプシー技術に由来し、これは、概括的には、分子分析のための、疑いのある組織の小片の取り出しを包含する。組織の取り出しまたは切除の方法は、種々のタイプのバイオプシーで異なる。例えば、バイオプシーサンプルは、部分、または皮膚病変、または単離された血液細胞、例えば、赤血球、白血球、およびリンパ球、副甲状腺組織;唾液腺組織;鼻粘膜組織、中咽頭組織、開胸組織、小腸組織などを含み得る。分子分析は次いで、疑いのある組織のバイオプシーサンプルが癌性であるか、または前癌性であるか否かを確認するために行われる。
MSIは、増幅されたマイクロサテライトDNA配列の電気泳動解像によって同定される。MSI試験を行うために、外科的に切除された腫瘍組織のブロック―新鮮な凍結標本またはホルマリン固定され、パラフィンに埋没された標本のいずれかが得られる。腫瘍組織は正常な組織から新生物組織を分離するために顕微解剖され、そしてDNAが両方から抽出される。これらのサンプルからのゲノムDNAのサンプルは、PCRを使用して、特異的なモノ-およびジ-ヌクレオチドマイクロサテライト遺伝子座のパネルについて増幅される。
核酸鎖は最初に選択的に消化され、次いで電気泳動に供され、ここで分子(タンパク質および核酸としての)はゲル(例えば、ポリアクリルアミドゲル)を介して移動し、そして大きさに従ってバンドに分離される。
ローリングサークル型増幅(RCA)は、単一の分子認識事象を示し得る表面固定化DNA複製反応である。RCAは抹消血リンパ球中の、または伸張されたDNA線維中の、50ヌクレオチドほど小さな標的DNA配列を首尾よく視覚化する。RCAによるシグナル増幅は、核酸ハイブリダイゼーションおよび多色蛍光画像化に連結され得、細胞学的な情況内のDNAにおける、または単一のDNA分子における、単一のヌクレオチドの変化を検出し、直接的な物理的ハプロタイピングおよび1つ1つの細胞基準に対する体細胞変異の分析を可能にする。RCAによって作製される各増幅されたDNA分子は、位置づけされ得、そして別々の蛍光シグナルとして画像化され得、特異的な分子ライゲーション事象を示す。発現プロフィールは、同様に、単一の分子計測のヒストグラムとして作製され得る。Lizardiに対する米国特許第6,329,150号および同第6,210,884号は、本明細書中に参考として援用され、当業者がRCA技術を用いて開示される本発明を実施し得るに十分な詳細を提供する。
サザンブロッティングは、正常な対立遺伝子と変異体対立遺伝子との間の差異を同定し得、および他のゲノムにおいて関連される遺伝子を同定し得る。サザンブロットにおいて、クローン化されたか、または増幅されたDNAは制限酵素で消化される。DNAフラグメントの大きな多様性は、電気泳動により大きさに従って分離され、そしてニトロセルロースフィルター上に移される。次いで、フラグメントはプローブとハイブリダイズされるが、プローブに対して、塩基配列中に配列相同性を含むか、または同一であるそれらのDNAフラグメントのみが検出される。個体間での単一塩基の差異は、その塩基の変化がDNAを消化するために使用される制限酵素についての部位を作製または破壊する場合、検出される。制限酵素によって作製されるフラグメントの大きさを変化する欠失またはDNA挿入がまた、この様式において検出され得る。米国特許第5,811,2391号は、本明細書中に参考として援用され、サザンブロットによる単一塩基対のDNA配列の変化の検出のための方法を記載する。
クローン化されたまたはPCR増幅されたDNAフラグメントの正確な塩基配列は、DNA配列決定と呼ばれる方法によって決定される。DNA配列は、それぞれ4つのDNA塩基について異なって呈色された蛍光マーカーを使用し、それによって、それぞれのこれらの染色体「塗布」によって発光される蛍光シグナルが、感度の高いスキャナーによって読み取られ得、そしてコンピューターにより分析され得ることによって自動化されている。
プローブは、安定な物質につながれているDNAまたは他の核酸の伸張である。次いでプローブは、その同一性がハイブリダイゼーション反応(用語については、Phimster B:Nat Genet 21[増刊]:1〜60、1999を参照のこと)を介して(プローブによって)検出される遊離核酸の標的に曝露される。プローブは一般的に、放射性同位体または化学物質で標識され、ハイブリダイゼーションが行われた後に検出され得る。例えば、化学発光物質標識、例えば、1,2-ジオキセタン、アルカリホスフェート、またはビオチンは、ChurchおよびGilbertの配列決定プロトコルによって作製されるメンブレン上の核酸配列ラダーを検出するためのハイブリダイゼーションプローブとして使用され得る。Church、G.M.、Gilbert、W.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81、1991〜1995、(1984)を参照のこと。
ガラスまたはナイロンのような不活性な材料上に高速ロボットから作製されるDNAマイクロアレイは、遺伝子および遺伝子変異を同定するために使用され得る。予め選択されたプローブは、「標的」DNAに曝露され、続いて、多様な視覚化、ならびに情報プロセシングプログラムおよび戦略を使用して、ハイブリダイゼーションパターンについて分析される。遺伝子または遺伝子変異、および遺伝子発現のレベルの同定は、多くの遺伝子について同時に検出および分析され得、そして多くの他の技術によるよりも迅速である。
Mashberg型臨床プロトコルによる疑いのある組織の位置づけ
臨床試験溶液の調製
TBO(例えば、米国特許第6,086,852号の実施例1の産物)、ラズベリー香料添加剤(IFF Rasberry IC563457)、酢酸ナトリウム3水和物緩衝化剤、およびH2O2(30% USP)を、精製水(USP)、氷酢酸、およびSD18エチルアルコール中に溶解して、TBO試験溶液を生成し、表Aにおいて示される組成を有する:
患者は、衣服を保護するために胸当てをかけられる。吐出物が予測され、従って患者は10オンスのカップが提供され、これは感染性廃棄物容器中に廃棄され得るか、またはその内容物は配水管の中央に直接的に流され得、シンクを染色することを回避する。周囲の表面または染色されるかもしれない物体は、覆われるかまたは試験領域から除かれる。
遺伝子変化分子分析
疑いのある組織の58サンプルは、実施例1のスクリーニング手順を行う種々の臨床的部位から得られる。これらのサンプルのうちの2つの遺伝子変化分析は、スライド上に不適切な物質があるので、可能でないことが決定される。残りの56の場合において、レーザー捕獲顕微解剖を使用して、正常な組織から新生物細胞が注意深く解剖されるか(癌を伴なう場合)、または正常な組織から上皮が解剖される(全ての他の場合)。このことは、3つの重要な遺伝子座でのその後のマイクロサテライト分析のための、細胞の単離およびDNAの抽出を可能にする。15の場合において、不十分なDNAがあり、そしてさらなる分析は可能でない。試験のために選択された遺伝子座の2つ(D9S171およびD9S736)はp16遺伝子を含む染色体領域9p21上に位置する。第3のマーカー(D3S1067)は、染色体3p21上に位置する。残りの41例における全ての分子研究は、病理学的診断の知見を伴なわずに盲目で行われる。
Claims (2)
- 癌性および前癌性の組織を検出および診断するための予後/診断方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)疑いのある組織を位置づけるために、癌性および前癌性の組織を選択的に染色する色素を、上皮組織に局所的に適用する工程;
(b)該疑いのある組織から細胞を分離する工程;および
(c)該抽出された細胞が、細胞分化または癌と関連される特徴を示すか否かを決定するための分子分析に該細胞を供する工程を、組合わせておよび順に包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、ここで工程(a)は、頭部および頸部の組織において癌性および前癌性の組織が存在するか否かを決定するための唾液試験癌スクリーニングによって先行され、そして次いで工程(a)が該頭部および頸部の組織において行われる、方法。
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