JP2005514430A - 抗体ターゲッティング化合物 - Google Patents
抗体ターゲッティング化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005514430A JP2005514430A JP2003559416A JP2003559416A JP2005514430A JP 2005514430 A JP2005514430 A JP 2005514430A JP 2003559416 A JP2003559416 A JP 2003559416A JP 2003559416 A JP2003559416 A JP 2003559416A JP 2005514430 A JP2005514430 A JP 2005514430A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- linker
- targeting
- compound
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC*CCCC(C)(C)CC(C)(*)C(N(*)CCC(C)(C)COC(C)(C)CC)=* Chemical compound CC*CCCC(C)(C)CC(C)(*)C(N(*)CCC(C)(C)COC(C)(C)CC)=* 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0058—Antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/642—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a cytokine, e.g. IL2, chemokine, growth factors or interferons being the inactive part of the conjugate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/66—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid the modifying agent being a pre-targeting system involving a peptide or protein for targeting specific cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6813—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin the drug being a peptidic cytokine, e.g. an interleukin or interferon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5406—IL-4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/0817—Tripeptides with the first amino acid being basic the first amino acid being Arg
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/115—Aptamers, i.e. nucleic acids binding a target molecule specifically and with high affinity without hybridising therewith ; Nucleic acids binding to non-nucleic acids, e.g. aptamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/0002—Antibodies with enzymatic activity, e.g. abzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
Abstract
Description
抗体ターゲッティング化合物は種々の利益を成分それら自体に与える。例えば、化合物の抗体部分は一般にin vivoで一層小さいサイズのターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の半減期を延長し得る。又、特別なターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の生物学的効力又はその他の生物学的特徴が化合物の抗体部分により与えられる一種以上のエフェクター機能(例えば、補体媒介エフェクター機能)の追加により変更し得る。加えて、ターゲッティング薬剤又は結合剤は、抗体への結合により与えられるその増大されたサイズにより、ターゲッティング薬剤が新しい能力で機能することを可能にし得る。
或る実施態様において、化合物のターゲッティング薬剤は非免疫グロブリン標的分子又は免疫グロブリン結合部位の外部の免疫グロブリン標的分子に結合し得る。こうして、これらの実施態様において、ターゲッティング薬剤は非抗体に特異性であり、又は抗体に特異性であるが、その結合部位の外部で抗体に結合する。好ましいアプローチにおいて、触媒抗体が生物分子に特異的に結合する化合物に修飾し得る。抗体ターゲッティング化合物の抗体部分は全抗体又は特異な抗体フラグメントを含むことができ、非ヒト免疫グロブリン又はヒト免疫グロブリンの如き種々の動物種に由来する配列を有してもよく、後者はヒト抗体、ヒト化抗体又はヒトキメラ抗体を含む。
又、本発明の抗体ターゲッティング化合物の生成方法が提供される。一実施態様において、ターゲッティング薬剤及び/又は生物学的薬剤を含む薬剤-リンカー化合物が抗体の結合部位との共有結合反応のための反応性基を含むリンカーに結合される。別のアプローチにおいて、抗体-リンカー化合物が調製され、この場合、リンカーは前記一つ以上のターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤との反応のための反応性基を含む。更に別のアプローチにおいて、薬剤及び抗体が適合性の反応性基を有するリンカーに夫々結合でき、その結果、二つのリンカーが共有結合する場合に抗体ターゲッティング化合物が生成する。
薬剤-リンカー化合物の種々の化学的特徴が記載される。一実施態様において、リンカーは一般式X-Y-Zを有し、式中、XはC、H、N、O、P、S、Si、F、Cl、Br、及びIのいずれか、又はその塩を含み、かつ2-100単位の反復エーテル単位を含む原子の線状又は分岐連結鎖であり、Yは任意であり、Zの1-20個の原子内に位置された単一又は縮合5又は6員ホモ又はヘテロ炭素環式飽和又は不飽和環であり、かつZは一つ以上のターゲッティング薬剤を抗体の結合部位の反応性アミノ酸の側鎖に共有結合するための反応性基である。ターゲッティング薬剤はXもしくはY又はXとY(一つより多いターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤がターゲッティング薬剤-リンカー化合物中に含まれる場合)に結合されてもよい。
更に、抗体の結合部位に非共有結合するためのターゲッティング薬剤-リンカー-抗原化合物が提供される。これらの化合物は二つより多いターゲッティング薬剤、二つより多い生物学的薬剤又は少なくとも二つの薬剤を含み、その一つがターゲッティング薬剤であり、別のものが生物学的薬剤である。薬剤は抗体により認識された抗原にリンカーにより共有結合される。リンカー及び抗原の種々の化学的特徴が開示される。
更に、ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の少なくとも一つの物理的又は生物学的特性を変化する方法が提供される。一実施態様において、薬剤が抗体の結合部位に共有結合されて抗体ターゲッティング化合物を生成する。又、リンカーの一つ以上の化学的特性を変更することにより抗体ターゲッティング化合物の一つ以上の物理的又は生物学的性質を変更するための方法が提供される。或る実施態様において、変更される物理的又は生物学的性質として、薬物速度論、薬力学、免疫原性、結合アフィニティー、分解に対する感受性、可溶性、親油性、親水性、疎水性、安定性、及び硬性が挙げられる。
又、生物学的活性を細胞、細胞外マトリックス生物分子又は個体の液体生物分子に送出する方法が提供される。一つのアプローチにおいて、生物学的に活性であり、細胞、細胞外マトリックス生物分子又は液体生物分子に特異性である本発明の抗原ターゲッティング化合物が個体に投与される。別のアプローチにおいて、細胞、組織細胞外マトリックス生物分子又は液体生物分子に特異性の、本発明の薬剤-リンカー-抗原化合物、及び抗原に特異性の抗体が個体に別々に投与され、薬剤-リンカー-抗原化合物が抗体結合部位と非共有結合で会合する場合に抗体ターゲッティング薬剤がin vivoで生成する。
更に、個体中の細胞又は細胞外マトリックスのイメージング方法が提供され、この場合、細胞又は細胞外マトリックスが標的分子を発現する。一つのアプローチにおいて、本発明の抗体ターゲッティング化合物が検出できる標識に結合され、個体に投与される。別のアプローチにおいて、薬剤-リンカー-抗原化合物及び抗原に特異性の抗体が個体に別々に投与され、薬剤-リンカー-抗原化合物が抗体結合部位と非共有結合で会合する場合に抗体ターゲッティング薬剤がin vivoで生成する。両方のアプローチにおいて、標識が抗体、ターゲッティング薬剤及び/又は生物学的薬剤に結合されてもよい。
更に、表面に存在する微生物細胞又はウイルス粒子の感染性を低下する方法が提供される。これらの方法によれば、その表面が有効量の本発明の抗体ターゲッティング化合物と接触され、この場合、抗体ターゲッティング化合物は前記微生物細胞又はウイルス粒子の受容体に特異性のターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤を含む。
更に、本発明の抗体ターゲッティング化合物を使用する種々のイムノアッセイが提供される。サンプル中の分析物を検出又は測定するための一実施態様において、本発明は本発明の抗体ターゲッティング化合物の使用を含み、この場合、分析物に関する抗体特異性がターゲッティング薬剤から生じ、これは抗体結合部位に共有結合される。分析物に特異性の抗体を使用して分析物の存在を測定するための直接又は間接結合アッセイを伴う別の実施態様において、本発明は分析物に特異性の抗体を使用して分析物の存在を測定することを含み、この場合、抗体特異性が抗体の結合部位の反応性アミノ酸に結合される分析物に特異性の非抗体ターゲッティング薬剤から生じる。
更に、細胞膜を横切るターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の能力を抑制又は低下する方法が提供される。これらの方法において、抗体ターゲッティング化合物がそれ自体では細胞膜を横切らない抗体の結合部位をターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤に共有結合することにより生成され、この場合、前記ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤への前記抗体の結合が細胞膜を横切る薬剤の能力を低下又は抑制する。
更に、細胞内で活性の薬物の細胞内送出を媒介する方法が提供される。これらの方法において、抗体ターゲッティング化合物が調製され、この場合、前記化合物は抗体の結合部位にリンカーにより共有結合された一つ以上のターゲッティング薬剤もしくは一つ以上の生物学的薬剤又はその両方を含む。ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤はそれらが細胞受容体に結合し、薬剤の内在化を媒介することを特徴とする。又、抗体ターゲッティング化合物は細胞内で活性である薬物を含む。受容体を発現する細胞が抗体ターゲッティング化合物と接触する場合に、細胞内薬物送出が生じる。その接触が抗体ターゲッティング薬剤の内在化及び細胞内の前記薬物の送出をもたらす。或る実施態様において、細胞内で活性の薬物は前記薬物が細胞内区画と接触する場合に活性になるプロドラッグである。抗体ターゲッティング化合物は内在化された抗体ターゲッティング化合物を特別な細胞内区画に誘導するための細胞内トラフィッキングシグナルを含んでもよい。
更に、本発明は本発明の抗体ターゲッティング化合物及び医薬上許される担体を含む医薬組成物又は薬物を提供する。
生物学的薬剤が又ターゲッティング薬剤ではない場合、抗体は一つ以上の生物学的薬剤への結合後に少なくとも或る種の抗原結合特異性を保持することが好ましい。一つ以上の生物学的薬剤が抗体結合部位に結合される抗体化合物は、このような薬剤が抗体に結合されている間に生物学的に活性である場合に、結合された生物学的薬剤のために生物学的活性を示し得る。これは抗体結合部位を生物学的活性に影響しない生物学的薬剤の位置に結合することによるような種々の戦略により得られる。別の戦略は生物学的薬剤が抗体による立体障害なしに活性に必要な別の分子に結合し得るように生物学的薬剤を抗体から離れて位置することである。抗体結合部位に結合された一つ以上の生物学的薬剤の生物学的活性を得るためのその他の戦略は当業者に公知である。或る実施態様において、生物学的薬剤の生物学的活性はその薬剤が抗体結合部位から放出されるまで実現されないかもしれない。これはこれから更に説明されるような不安定結合の助けにより或る実施態様において得られる。
いかなる理論にも束縛されたくないが、抗原への実質的に低下された抗体結合は抗原が抗体結合部位と接触することを立体障害する一つ以上のターゲッティング薬剤又は一つ以上の生物学的薬剤から生じ得る。又、もしくは加えて、実質的に低下された抗原結合は共有結合により変更された抗体結合部位のアミノ酸側鎖が抗原への結合に重要であった場合に生じ得る。抗原への実質的に増大された抗体結合は一つ以上のターゲッティング薬剤又は一つ以上の生物学的薬剤が抗原が抗体結合部位と接触することから立体障害せず、共有結合により変更された抗体結合部位のアミノ酸側鎖が抗原への結合に重要であった場合に生じ得る。
本発明のターゲッティング化合物は単一結合部位を有する抗体又は抗体フラグメント、例えば、Fab抗体フラグメント又はFab'抗体フラグメントを含み得る。このような場合、ターゲッティング薬剤はその抗体分子の単一結合部位に結合されるであろう。ターゲッティング分子の抗体又は抗体フラグメントが二つ以上の結合部位を含む場合、結合部位の少なくとも一つは共有結合されたターゲッティング薬剤を含むであろう。或る場合には、抗体の結合部位の全部又は殆どがターゲッティング薬剤に共有結合し得る。抗体の多重結合部位がターゲッティング薬剤に結合される場合、結合部位の全てがそれらに結合された同じターゲッティング薬剤を有してもよく、又は同じ抗体に結合された異なるターゲッティング薬剤を有してもよい。多重ターゲッティング薬剤を単一抗体結合部位に共有結合し得ることは容易に理解されるであろう。このような多量体のターゲッティング薬剤は多量体中のターゲッティング薬剤の特異性に関してヘテロ多量体又はホモ多量体であってもよい。
アフィニティーは平衡時に種々の濃度(c)における標識リガンドの結合されたフラクション(r)を測定することにより測定し得る。スキャッチャード式:r/c=K(n-r)を使用して、データがグラフ化される。
式中、
r=平衡時の結合されたリガンドのモル数/受容体1モル
c=平衡時の遊離リガンド濃度
K=平衡会合定数、かつ
n=受容体分子当りのリガンド結合部位の数
グラフ分析により、r/cがY軸にプロットされ、これに対しrがX軸にプロットされ、こうしてスチャッチャードプロットを生じる。アフィニティーはその線の負の傾斜である。koffは結合された標識リガンドを過剰の未標識リガンドと競合することにより測定し得る(例えば、米国特許第6,316,409号明細書を参照のこと)。その標的分子に関するターゲッティング薬剤のアフィニティーは少なくとも約1x10-6モル/リットルであることが好ましく、少なくとも約1x10-7モル/リットルであることが更に好ましく、少なくとも約1x10-8モル/リットルであることが更に好ましく、少なくとも約1x10-9モル/リットルであることが更に好ましく、少なくとも約1x10-10モル/リットルであることが最も好ましい。
本発明のターゲッティング化合物中の好適なターゲッティング薬剤はタンパク質又はペプチドであってもよい。“ポリペプチド”、“ペプチド”及び“タンパク質”はアミノ酸残基のポリマーを表すのに互換可能に使用される。本明細書に使用される、これらの用語は一つ以上のアミノ酸残基が相当する天然産アミノ酸の人工化学類似体であるアミノ酸ポリマーに適用される。又、これらの用語は天然産アミノ酸ポリマーに適用される。アミノ酸はペプチドの結合機能が維持される限りL形態又はD形態であってもよい。ペプチドは可変長さのものであってもよいが、一般に長さ約4〜200アミノ酸である。ペプチドはペプチド内の二つの非隣接アミノ酸間に分子内結合、例えば、主鎖と主鎖、側鎖と主鎖及び側鎖と側鎖の環化を有して、環状であってもよい。環状ペプチドは当業界で公知の方法により調製し得る。例えば、米国特許第6,013,625号明細書を参照のこと。
又、本発明のターゲッティング化合物中の使用に適したペプチドターゲッティング薬剤はペプチド配列のランダムライブラリーを示すファージライブラリーのin vivoターゲッティングを使用して同定し得る(例えば、Arapら, Nature Medicine, 2002 8(2):121-7; Arapら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002 99(3):1527-1531; Trepelら, Curr. Opin. Chem. Biol. 2002 6(3):399-404を参照のこと)。
インテグリンに適したターゲッティング薬剤として、RGDペプチドもしくはペプチド擬態又は非RGDペプチドもしくはペプチド擬態が挙げられる。本明細書に使用される“Arg-Gly-Aspペプチド”又は“RGDペプチド”についての言及は“受容体のArg-Gly-Aspファミリー”の受容体、例えば、インテグリンの結合部位として機能し得る一つ以上のArg-Gly-Asp含有配列を有するペプチドを表すことが意図される。インテグリン(これはアルファサブユニット及びベータサブユニットを含む)として、α1β1、α2β1、α3β1、α4β1、α5β1、α6β1、α7β1、α8β1、α9β1、α1β1、α6β4、α4β7、αDβ2、αDβ2、αLβ2、αMβ2、αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、αxβ2、αIIbβ3、αIELbβ7等を含む多くの型が挙げられる。配列RGDは幾つかのマトリックスタンパク質中に存在し、インテグリンによるマトリックスへの細胞結合のための標的である。血小板はタンパク質GP IIb/IIIaの多量のRGD細胞表面受容体を含み、これはその他の血小板及び損なわれた血管の内皮表面との相互作用により冠動脈血栓症の発生の主たる原因である。又、RGDペプチドという用語はその機能性均等物(例えば、RLD又はKGD)であるアミノ酸を含むが、但し、それらが同じRGD受容体と相互作用することを条件とする。RGD配列を含むペプチドは当業界で公知の手段により、例えば、自動化ペプチド合成装置、例えば、アプライド・バイオシステムズ社(フォスター・シティ、カリフォルニア)により製造された合成装置を使用してアミノ酸から合成し得る。
インテグリンターゲッティング薬剤はペプチド擬態アゴニスト又はアンタゴニストであってもよく、これはRGDペプチド又は非RGDペプチドのペプチド擬態アゴニスト又はアンタゴニストであることが好ましい。本明細書に使用される“ペプチド擬態”という用語は天然の親ペプチドの一つ以上の生物学的作用を模擬又は拮抗作用し得る非ペプチド構造要素を含む化合物である。RGDペプチドのペプチド擬態はRGDアミノ酸配列の同様のペプチド鎖薬作用発生団基を保持するが結合部位配列中にアミノ酸又はペプチド結合を欠いている有機分子である。同様に、非RGDペプチドのペプチド擬態は非RGD結合部位配列の同様のペプチド鎖薬作用発生団基を保持するが結合部位配列中にアミノ酸又はペプチド結合を欠いている有機分子である。“薬作用発生団”は化合物が特別な応答を生じ、又は所望の活性を有するのに必要とされる官能基の特別な三次元配置である。“RGDペプチド擬態”という用語は有機/非ペプチド構造により支持されたRGD薬作用発生団を含む分子を含む化合物を表すことが意図される。RGDペプチド擬態(又は非RGDペプチド擬態)はそれ自体がペプチド結合により結合された通常又は修飾アミノ酸を含む一層大きい分子の部分であってもよいことが理解される。
米国特許第6,159,964号明細書はRGDペプチド擬態を調製するのに使用し得るRGDペプチド擬態コアー構造(フィブリノーゲン鋳型と称される)を開示するその明細書の表1中に文献の広範なリストを含む。好ましいビトロネクチンRGDペプチド擬態及びフィブロネクチンRGDペプチド擬態が米国特許第6,335,330号、同第5,977,101号、同第6,088,213号、同第6,069,158号、同第6,191,304号、同第6,239,138号、同第6,159,964号、同第6,117,910号、同第6,117,866号、同第6,008,214号、同第6,127,359号、同第5,939,412号、同第5,693,636号、同第6,403,578号、同第6,387,895号、同第6,268,378号、同第6,218,387号、同第6,207,663号、同第6,011,045号、同第5,990,145号、同第6,399,620号、同第6,322,770号、同第6,017,925号、同第5,981,546号、同第5,952,341号、同第6,413,955号、同第6,340,679号、同第6,313,119号、同第6,268,378号、同第6,211,184号、同第6,066,648号、同第5,843,906号、同第6,251,944号、同第5,952,381号、同第5,852,210号、同第5,811,441号、同第6,114,328号、同第5,849,736号、同第5,446,056号、同第5,756,441号、同第6,028,087号、同第6,037,343号、同第5,795,893号、同第5,726,192号、同第5,741,804号、同第5,470,849号、同第6,319,937号、同第6,172,256号、同第5,773,644号、同第6,028,223号、同第6,232,308号、同第6,322,770号、同第5,760,028号明細書に開示されている。
ターゲッティング化合物のターゲッティング薬剤が結合する標的分子は非免疫グロブリン分子であることが好ましく、又は標的部分が免疫グロブリン結合部位の外にある免疫グロブリン分子である。本発明の化合物から抗原として機能し、それ故、免疫グロブリン結合部位に結合するこれらのターゲッティング薬剤を排除することは意図されていない。このようなターゲッティング薬剤が本発明に含まれ、但し、ターゲッティング薬剤が又非免疫グロブリン分子及び/又は免疫グロブリン分子の結合部位の外部に位置される標的部分に結合することを条件とする。一般に、標的分子は有機物、無機物、タンパク質、脂質、炭水化物、核酸等を含むあらゆる型の分子であってもよい。
或る好ましい実施態様において、標的分子は症状又は疾患の細胞、組織又は液体と主として、又は専ら会合される。こうして、本発明の抗体ターゲッティング化合物のターゲッティング薬剤は細胞、細胞外マトリックス生物分子又は液体生物分子を標的とすることによりターゲッティング化合物を疾患組織に送出するのに使用し得る。以下に実施例に開示される例示の標的分子として、インテグリン(実施例1)、サイトカイン受容体(実施例2、3及び7)、サイトカイン(実施例4)、ビタミン受容体(実施例5)、細胞表面酵素(実施例6)、並びにHIV-1ウイルス及びHIV-1ウイルス感染細胞(実施例8及び11)等が挙げられる。
その他の好ましい実施態様において、標的分子は感染性物質と会合され、微生物細胞の表面又はウイルス粒子の表面で発現される。このようなものとして、ターゲッティング薬剤が細胞表面発現又は粒子表面発現された感染性物質に結合し得る抗体ターゲッティング組成物が、個体の生体内又は表面(例えば、皮膚)の微生物物質を標的とすることにより抗菌薬として使用し得る。後者の場合、本発明の化合物は局所適用し得る。
本発明のターゲッティング分子に好ましい別の標的分子は前立腺特異性抗原(PSA)、前立腺癌、乳癌及び骨転移を含む種々の症状に関係したセリンプロテアーゼである。PSAの活性部位に結合するPSAの特異性インヒビターが知られている。Adlingtonら, J. Med. Chem., 2001, 44:1491-1508及びAndersonのWO 98/25895を参照のこと。PSTの特異性インヒビターが以下に化合物34として示される。
本発明のターゲッティング化合物は抗体の結合部位に共有結合されるターゲッティング薬剤を含む。このようなターゲッティング化合物はターゲッティング化合物と関連する一つ以上の生物学的活性を有し得る。生物学的活性はターゲッティング薬剤それ自体の固有の特徴であってもよく、又はターゲッティング化合物中のターゲッティング薬剤とは異なる生物学的薬剤により与えられてもよい。生物学的薬剤はターゲッティング化合物のその他の分子又は部分と共有結合又は非共有結合で会合されてもよいが、共有結合が好ましい。生物学的薬剤は当業界で公知の手段によりターゲッティング薬剤、抗体、又はその両方に結合されてもよい。例えば、Kiarisら, Eur. J. Cancer 37:620-628 (2001)及びSchallyら, Eur. J. Endocrin. 141:1-14 (1989)(これらはペプチドホルモンターゲッティング薬剤とドキソルビシンの間の種々のコンジュゲートを記載している)を参照のこと。又、Canevariら, Ann Oncol 1994 Oct;5(8):698-701; Rihova, Folia Microbiol (Praha) 1995;40(4):367-84; Vitetta, Princess Takamatsu Symp 1988;19:330-40、及びGhoseら, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 1987;3(4):263-359を参照のこと。こうして、或る実施態様において、本発明の抗体ターゲッティング薬剤ターゲッティング化合物は固有の生物学的活性を有するターゲッティング薬剤の形態の機能性成分を含む。このような実施態様において、ターゲッティング薬剤は抗体又は抗体フラグメントの結合部位に結合され、そのターゲッティング薬剤は生物学的活性を示す機能性成分である。その他の実施態様において、ターゲッティング化合物は抗体又は抗体フラグメントの結合部位に結合されたターゲッティング薬剤を含み、又、共有結合によりターゲッティング化合物に付着又は結合されることが好ましい別の機能性成分を含む。
ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤は或る条件下で不安定である結合を使用して本発明の抗体ターゲッティング化合物に結合し得る。不安定な結合は抗体とターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の間であってもよく、一方、リンカーが存在する場合、不安定な結合は抗体とリンカー、ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤とリンカーの間、リンカー内、又はこれらの組み合わせであってもよい。
不安定なリンカーの特別な設計は生物学的薬剤が意図される標的に達した後にそれの放出を誘導するのに使用し得る。例えば、結合は抗体ターゲッティング化合物が蓄積し得る特別な細胞内区画又は細胞外区画中の放出を誘導するように設計されてもよい。酸不安定リンカー、例えば、シス-アコニチン酸リンカーは異なる細胞内区画、例えば、受容体媒介エンドサイトーシス中に見られるエンドソーム及びリソソームの酸環境を利用し得る。Shenら, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1981) 102:1048-1054; Yangら, J. Natl. Canc. Inst. (1988) 80:1154-1159を参照のこと。リンカー内部又は末端に位置されたペプチドスペーサーアームがリソソームペプチダーゼの如きペプチダーゼの作用によりターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の放出を行なうのに使用し得る。例えば、Trouetら, Proc. Natl. Acad. Sci. (1982) 79:626-629を参照のこと。
特別なターゲッティング薬剤はそれらの使用の状況に応じて生物学的活性を有してもよく、又は有しなくてもよい。例えば、治療薬ドキソルビシン(これはDNAインターカレーターである)は、その薬物が抗体に共有結合され、無細胞形態でDNAに適用される場合に二本鎖DNAのターゲッティング薬剤であり得る。しかしながら、ドキソルビシンは細胞に関してターゲッティング薬剤と考えられず、その化合物が細胞により摂取し得ない限り、その薬物は抗体に共有結合される。後者の場合、ドキソルビシンはその薬物が細胞核中のDNAに接近し得る場合に摂取後に生物学的活性を有し得る。
光力学処理が既に記載されたように感光性リンカーを開裂し、又は光応答性酵素を活性化(アシル酵素加水分解)することによりプロドラッグを活性化するのに使用し得る(米国特許第5,114,851号明細書及び同第5,218,137号明細書を参照のこと)。又、光力学処理は薬物活性が所望されない部位(例えば、非標的組織中)で薬物を迅速に失活するのに使用し得る。薬物を共有結合で修飾してプロドラッグを生成する種々の手段が当業界で公知である。
又、リンカー長さは線状の原子の数(芳香族環等の如き環状部分は最短の経路をとることによりカウントされるべきである)に関して考慮されてもよい。この測定のもとでのリンカー長さは一般に約10〜200原子、更に典型的には約30以上の原子であるが、反応性アミノ酸側鎖が結合部位の最も外の部分に非常に近い場合には、2個以上の原子の短いリンカーが充分であり得る。一般に、少なくとも約9個の原子の線状ストレッチを有するリンカーが充分である。その他のリンカーの考慮事項として、得られるターゲッティング化合物又はターゲッティング薬剤-リンカーの物理的性質又は薬物速度論的性質、可溶性、親油性、親水性、疎水性、安定性(多少安定なだけでなく予定された分解)、硬性、可撓性、免疫原性、抗体結合のモジュレーション、ターゲッティング薬剤との化学的適合性、ミセル又はリポソームに混入される能力等に関する効果が挙げられる。
リンカーが抗体結合部位間に存在するターゲッティング化合物において、ターゲッティング薬剤は幾つかのアプローチにより調製されてもよい。一つのアプローチにおいて、ターゲッティング薬剤-リンカー化合物及び/又は生物学的薬剤-リンカー化合物は抗体の結合部位のアミノ酸の側鎖との共有結合反応に設計された一つ以上の反応性基を含むリンカーで合成される。薬剤-リンカー化合物及び抗体はリンカー反応性基がアミノ酸側鎖と共有結合を形成する条件下で合わされる。
別のアプローチにおいて、結合は抗体及びリンカーを含む抗体-リンカー化合物を合成することにより得られ、そのリンカーはターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の適当な化学部分との共有結合反応に設計された一つ以上の反応性基を含む。ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤はリンカー反応性基との反応に適した部分を与えるように修飾される必要があるかもしれない。抗体-リンカー及びターゲッティング及び/又は生物学的薬剤はリンカー反応性基がターゲッティング薬剤及び/又は生物学的薬剤に共有結合する条件下で合わされる。
別の実施態様において、抗体及び反応性基を有するリンカーを含む抗体-リンカー化合物が合成される。薬剤及び第一工程の抗体-リンカーの反応性基との反応を受け易い化学基を有するリンカーを含むターゲッティング薬剤及び/又は生物学的薬剤-リンカー化合物が調製される。これらの二つのリンカーを含む化合物はその後にリンカーが共有結合する条件下で合わされて、抗体ターゲッティング化合物を生成する。化学部分に関して本明細書に使用される“受け易い”はその化学部分が適合性反応性基と共有結合することを示す。こうして、親電子基は求核性基との共有結合を受け易く、又、その逆も真である。
説明されたように、リンカーは最初にターゲッティング薬剤に複合され、次いでそのターゲッティング薬剤-リンカーが抗体結合部位に複合されてもよい。又、リンカーは最初に抗体結合部位に複合され、その抗体-リンカーがターゲッティング薬剤に複合されてもよい。当業界で公知の多くの手段がリンカーをターゲッティング薬剤又は抗体結合部位に結合するのに使用し得る。結合に関係し得る例示の官能基として、例えば、エステル、アミド、エーテル、ホスフェート、アミノ、ケト、アミジン、グアニジン、イミン、エネアミン、ホスフェート、ホスホネート、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、マスク又は保護されたジケトン(例えば、ケタール)、ラクタム、ハロケトン、アルデヒド、チオカルバメート、チオアミド、チオエステル、スルフィド、ジスルフィド、ホスホルアミド、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、カルマメート、カーボネート、キドロキサミド等が挙げられる。
本発明のターゲッティング化合物を調製する際の使用のための非分岐リンカーの実施態様の一般設計が図2Aに示される。そのリンカーは式
X-Y-Z
のものである。式中、Xは連結鎖であり、Yは認識基であり、かつZは反応性基である。図2B-Eは同定されたリンカーX部分、Y部分及びZ部分を有する種々のターゲッティング薬剤-リンカー化合物を示す。リンカーは線状であってもよく、又分岐していてもよい。或る実施態様において、リンカーは5-200又は10-200個の原子の線状ストレッチを有するが、別の実施態様において、一層長いリンカー長さが使用されてもよい。一つ以上のターゲッティング薬剤がXに結合されてもよい。或る実施態様において、一つより多いターゲッティング薬剤が結合され、分岐リンカーが使用される場合、ターゲッティング薬剤の幾つかがリンカーの異なる分岐に結合されてもよい。しかしながら、本発明の化合物中に使用されるリンカーは一つ以上の認識基、一つ以上の反応性基及び一つ以上の連結鎖並びにこれらの組み合わせを有してもよいことが理解されるべきである。連結鎖は別の連結鎖又は認識基から分岐してもよい。
リンカーの認識基Yは任意であり、存在する場合には反応性基と連結鎖の間に位置される。好ましい実施態様において、YはZから1-20個の原子に位置される。いかなる理論にも束縛されたくないが、認識基は反応性基を抗体結合部位に適当に配置するように作用し、その結果、それが反応性アミノ酸側鎖と反応し得ると考えられる。
図8は5又は6原子の一つ以上のホモ又はヘテロ環構造を有する種々の例示の認識基を示す。又、一層大きい環構造が使用されてもよい。一つ以上のターゲッティング薬剤がYに結合されてもよい。或る実施態様において、リンカーはターゲッティング薬剤をYに結合するのに使用し得る。二つ以上のターゲッティング薬剤が使用される実施態様において、一つ以上がX及びYの両方に結合されてもよい。又、一つより多いターゲッティング薬剤がYに結合されてもよい。
Zは可逆性又は不可逆性共有結合を形成する基であってもよい。或る実施態様において、可逆性共有結合はジケトンZ基、例えば、図6に示されたものを使用して形成されてもよい。図6の構造A-C中のR1及びR2並びにR3はC、H、N、O、P、S、Si、ハロゲン(F、Cl、Br、I)又はこれらの塩であってもよい置換基を表す。又、これらの置換基として、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、オキソアルキル基、オキソアルケニル基、オキソアルキニル基、アミノアルキル基、アミノアルケニル基、アミノアルキニル基、スルホアルキル基、スルホアルケニル基、又はスルホアルキニル基、ホスホアルキル基、ホスホアルケニル基、ホスホアルキニル基の如き基が挙げられる。又、R2及びR3は構造B及びCに例示されたような環構造を形成し得る。図6中のXはヘテロ原子であってもよい。可逆性共有結合を形成するその他のZ基として、ジケトンアミジン、イミン、並びに図7の構造B及びG中に示されたその他の反応性基が挙げられる。又、図7はその他の好ましいリンカー反応性基の構造を含む。
抗体の結合部位と不可逆性共有結合を形成するZ反応性基として、図6中の構造D-G並びに図7の構造A、C及びDが挙げられる。このような構造はターゲッティング薬剤-リンカーを抗体の結合部位の反応性求核性基(例えば、リシン又はシステイン側鎖)に不可逆的に結合するのに有益である。
本発明のターゲッティング化合物中の使用及びターゲッティング薬剤-リンカー化合物の調製に好ましいリンカーはZとして1,3-ジケトン反応性基を含む。別の好ましいリンカーは連結鎖Xが2-100単位の反復エーテル単位を含むものである。認識基Yが存在するリンカーが好ましく、Yは反応性基Zから1-20個の原子に配置されることが好ましい。上記の如きインテグリンターゲッティングRGDペプチド擬態部分のコアーに結合されたこのようなリンカーは、以下に示されるような構造28を有することができ、式中、nは1-100又はそれ以上であり、1、2、又は4であることが好ましく、3であることが更に好ましい。或る実施態様において、リンカーはポリエチレングリコールの如き反復ポリマーである。
当業者は抗体中の反応性アミノ酸側鎖がターゲッティング薬剤又はそのリンカーの求核性基と反応する親電子基を有してもよいことを容易に認めるであろう。一方、その他の実施態様において、抗体又は抗体フラグメントの結合部位のアミノ酸側鎖中の反応性求核性基はターゲッティング薬剤又はリンカー中の親電子基と反応する。こうして、抗体又は抗体フラグメント結合部位側鎖は親電子体で置換されてもよく(例えば、図6及び図7)、この基はターゲッティング薬剤又はそのリンカーの求核体と反応するのに使用し得る。この実施態様において、抗体及びターゲッティング薬剤の夫々が夫々の末端に適当な反応性部分を有する部分リンカーを有し、その結果、部分リンカーの二つの末端が完全リンカーを形成でき、こうして完全ターゲッティング化合物を生じる。
本明細書に使用される“抗体”として、B細胞の産物である免疫グロブリン及びその変異体だけでなく、T細胞の産物であるT細胞受容体(TcR)及びその変異体が挙げられる。免疫グロブリンは免疫グロブリンカッパー及びラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、エプシロン及びミュー定常部遺伝子だけでなく、ミリアド免疫グロブリン可変領域遺伝子により実質的にコードされた一種以上のポリペプチドを含むタンパク質である。L鎖はカッパー又はラムダと分類される。H鎖はガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、又はエプシロンと分類され、これらは順に免疫グロブリンクラス、IgG、IgM、IgA、IgD及びIgEを夫々形成する。又、H鎖のサブクラスが知られている。例えば、ヒトのIgG H鎖はIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4サブクラスのいずれかであってもよい。
抗体は完全長の無傷抗体又は種々のペプチダーゼもしくは薬品による消化により生成された幾つかの良く特性決定されたフラグメントとして存在する。こうして、例えば、ペプシンは抗体をヒンジ領域中のジスルフィド結合の下で消化してFab(これ自体はジスルフィド結合によりVH-CH1に結合されたL鎖である)の2量体であるF(ab')2を生成する。F(ab')2は温和な条件下で還元されてヒンジ領域中のジスルフィド結合を分解し、それによりF(ab')22量体をFab'単量体に変換し得る。Fab'単量体は実質的にヒンジ領域の部分を有するFabフラグメントである(その他の抗体フラグメントの更に詳しい記載について、Fundamental Immunology, W.E. Paul編集, Raven Press, N.Y. (1993)を参照のこと)。種々の抗体フラグメントが無傷の抗体の消化に関して特定されるが、当業者は種々の抗体フラグメントのいずれもが化学的に、又は組換えDNA方法を利用することによりde novo合成し得ることを認めるであろう。こうして又、本明細書に使用される抗体という用語は全抗体の修飾により生成され、もしくはde novo合成された抗体フラグメント又は組換えDNA方法を使用することにより得られた抗体及びフラグメントを含む。
組換え抗体は通常の完全長抗体、タンパク質分解消化から知られている抗体フラグメント、特異な抗体フラグメント、例えば、Fvもしくは単一鎖Fv(scFv)、ドメイン欠失抗体等であってもよい。Fv抗体はサイズが約50Kdであり、L鎖及びH鎖の可変領域を含む。単一鎖Fv(“scFv”)ポリペプチドは直接結合され、又はペプチドをコードするリンカーにより結合されたVH及びVLをコードする配列を含む核酸から発現し得る共有結合されたVH::VLヘテロダイマーである。Hustonら(1988) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 85:5879-5883を参照のこと。抗体V領域から自然に凝集されたが、化学的に分離されたポリペプチドL鎖及びH鎖をscFv分子(これは抗原結合部位の構造に実質的に類似する三次元構造に折り畳むであろう)に変換するための幾つかの構造について、例えば、米国特許第5,091,513号明細書、同第5,132,405号明細書及び同第4,956,778号明細書を参照のこと。
結合部位を構成する特別な抗体中のアミノ酸残基の同一性は当業界で公知の方法を使用して測定し得る。例えば、抗体CDRはKabatらにより最初に特定された超可変領域として同定し得る(“免疫学上重要なタンパク質の配列”, E. Kabatら, U.S. Department of Health and Human Services; Johnson, G.及びWu, TT (2001) Kabat Database and its applications: future directions. Nucleic Acids Research, 29: 205-206; http://immuno. bme.nwa.eduを参照のこと)。又、CDRの位置はChothiaらにより最初に記載された構造ループ構造として同定し得る(Chothia及びLesk, J. Mol. Biol. 196, 901 (1987), Chothiaら, Nature 342, 877 (1989)、及びTramontanoら, J. Mol. Biol. 215, 175 (1990)を参照のこと)。その他の方法として、KabatとChothiaの折衷であり、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェア(現在のAccelrys)を使用して誘導される“AbM特定”又はMacallumらによるCDRの“コンタクト特定”(“抗体-抗原相互作用:コンタクト分析及び結合部位トポグラフィー”, J Mol Biol. 1996 Oct 11;262(5):732-45)が挙げられる。下記のチャートが種々の既知の特定に基づいてCDRを同定する。
----- -------- -------- ------- ----------
L1 L24--L34 L24--L34 L24--L34 L30--L36
L2 L50--L56 L50--L56 L50--L56 L46--L55
L3 L89--L97 L89--L97 L89--L97 L89--L96
H1 H31--H35B H26--H35B H26--H32..34 H30--H35B
(Kabatナンバリング)
H1 H31--H35 H26--H35 H26--H32 H30--H35
(Chothiaナンバリング)
H2 H50--H65 H50--H58 H52--H56 H47--H58
H3 H95--H102 H95--H102 H95--H102 H93--H101
LCDR1:
開始-およその残基24
前の残基は常にCysである。
後の残基は常にTrpである。典型的には、TRPに続いてTYR-GLNがあるが、又、その後にLEU-GLN、PHE-GLN、又はTYR-LEUがあってもよい。
長さは10〜17残基である。
LCDR2:
開始-L1の末端後の16残基
前の配列は一般にILE-TYRであるが、又、VAL-TYR、ILE-LYS、又はILE-PHEであってもよい。
長さは一般に7残基である。
LCDR3:
開始-一般にL2の末端後の33残基
前の残基はCysである。
後の配列はPHE-GLY-X-GLYである。
長さは7〜11残基である。
開始-およその残基26の位置(CYS後の4残基)〔Chothia/AbM特定〕Kabat特定は5残基後に開始する。
前の配列はCYS-X-X-Xである。
後の残基はTRP、典型的には続いてVALであるが、又、続いてILE、又はALAである。
長さはAbM特定のもとでは10〜12残基であり、一方、Chothia特定は最後の4残基を排除する。
HCDR2:
開始-CDR-H1のKabat/AbM特定の末端後の15残基
前の配列は典型的にはLEU-GLU-TRP-ILE-GLY(配列番号1)であるが、幾つかの変化が可能である。
後の配列はLYS/ARG-LEU/ILE/VAL/PHE/THR/ALA-THR/SER/ILE/ALAである。
長さはKabat特定のもとでは16〜19残基である(AbM特定は7残基先に終了する)。
HCRD3:
開始-CDR-H2の末端後の33残基(CYS後の2残基)
前の配列はCYS-X-X(典型的にはCYS-ALA-ARG)である。
後の配列はTRP-GLY-X-GLYである。
長さは3〜25残基である。
抗体結合部位の反応性残基は、残基が抗体をつくると最初に同定されたリンパ系細胞中に存在する核酸によりコードされる場合のように抗体と自然に会合し得る。又、アミノ酸残基は特別な残基をコードするように故意に突然変異することにより生じ得る(例えば、MearesらのWO 01/22922を参照のこと)。別のアプローチにおいて、アミノ酸残基又はその反応性要素(例えば、求核性アミノ基又はスルフヒドリル基)は抗体結合部位のアミノ酸残基に結合し得る。こうして、本明細書に使用される“抗体の結合部位のアミノ酸残基により”生じる抗体との共有結合はその結合が抗体結合部位のアミノ酸残基に直接であってもよく、又は抗体結合部位のアミノ酸残基の側鎖に結合される化学部分を介してもよいことを意味する。
説明されたように、本発明の抗体ターゲッティング化合物を調製する際に使用し得る抗体は抗体結合部位の反応性側鎖を必要とする。反応性側鎖はあらゆる抗体中に存在してもよく、又は突然変異により入れられてもよい。触媒抗体がこのような抗体の好ましい源である。このような抗体として、アルドラーゼ抗体、ベータラクタマーゼ抗体、エステラーゼ抗体、アミダーゼ抗体等が挙げられる。
抗体結合部位の反応性リシンはターゲッティング薬剤又はリンカー-ターゲッティング薬剤と関連する、ケトン、ジケトン、ベータラクタム、活性エステルハロケトン、ラクトン、酸無水物、マレイミド、エポキシド、アルデヒドアミジン、グアニジン、イミン、エネアミン、ホスフェート、ホスホネート、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、マスク又は保護されたジケトン(例えば、ケタール)、ラクタム、ハロケトン、アルデヒド等に共有結合し得る。例示かつ好ましいこのような抗体はアルドラーゼ抗体、例えば、マウスモノクローナル抗体mAb 38C2及びその他の同様の触媒抗体であるだけでなく、このような抗体の好適にヒト化されたバージョン及びキメラバージョンである。マウスmAb 38C2は反応性免疫化により生成され、天然アルドラーゼ酵素をメカニズム上模擬する触媒抗体の新しいクラスのプロトタイプである(Barbasら, 1997, Science 278, 2085-2092)。反応性リシンにより、これらの抗体は天然アルドラーゼのエナミンメカニズムを使用してアルドール反応及びレトロ-アルドール反応を触媒作用する(Wagnerら, 1995, Science 270, 1797-1800; Barbasら, 1997, Science 278, 2085-2092; Zhongら, 1999, Angew. Chem. Int. Ed. 38, 3738-3741; Karlstromら, 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 973878-3883)。合成有機化学におけるそれらの融通性及び効力(例えば、Hoffmannら, 1998, J. Am. Chem. Soc. 120, 2768-2779; Sinhaら, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 14603-14608)に加えて、アルドラーゼ抗体は抗癌戦略としてカンプトテシン、ドキソルビシン、及びエトポシドプロドラッグをin vitro及びin vivoで活性化するのに使用されていた(Shabatら, 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96, 6925-6930及び2001, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 7528-7533)。
本明細書中の使用に適した抗体は通常の免疫化、in vivoの反応性免疫化、又はin vitroの反応性選択、例えば、ファージディスプレーによる反応性選択により得られてもよい。抗体はヒト又はその他の動物種中で産生し得る。動物の一種からの抗体は動物の別の種を反映するように修飾し得る。例えば、ヒトキメラ抗体は抗体の少なくとも一つの領域がヒト免疫グロブリンからのものである抗体である。ヒトキメラ抗体は典型的にはヒトからの定常領域とともに非ヒト動物、例えば、げっ歯類からの可変領域を有すると理解される。対照的に、ヒト化抗体はヒト免疫グロブリンからの可変フレームワーク領域の殆ど又は全部及びヒト免疫グロブリンからの全ての定常領域とともに非ヒト抗体からのCDRを使用する。キメラ抗体及びヒト化抗体はCDRグラフトアプローチ(例えば、米国特許第5,843,708号、同第6,180,370号、同第5,693,762号、同第5,585,089号、同第5,530,101号明細書を参照のこと)、鎖シャッフリング戦略(例えば、米国特許第5,565,332号、Raderら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998) 95:8910-8915を参照のこと)、分子モデリング戦略(米国特許第5,639,641号明細書)等を含む当業界で公知の方法により調製し得る。
例として、第一工程として、化合物15及び4として示されたターゲッティング薬剤-リンカー化合物が、夫々、スキーム1(図10)及びスキーム2(図11)に示されるように、上記化合物1及び2として示されるインテグリンターゲッティング薬剤の誘導体化バージョンとしてつくられた。化合物15及び4はリンカー(連結成分)の一部の付加により誘導体化された(化合物1及び2に対して)。スキーム3(図12)はジケトン反応性部分を有する完全リンカーが誘導体化ターゲッティング薬剤化合物15に付加されてターゲッティング化合物SCS-873及びSCS-1655を得る付加的な合成工程を示す。
化合物15及び4として示されたインテグリンターゲッティング成分が夫々図10(スキーム1)及び図11(スキーム2)に示されるように合成された。ジケトン反応性部分を有するリンカーがスキーム3(図12)に示されるようにこれらのターゲッティング分子に付加されてターゲッティング化合物-リンカー分子SCS-873及びSCS-1655を生成した。SCS-873の合成は三つの工程で化合物14から開始して行なわれた。化合物14がスキーム1に示されるように15に変換され、粗生成物がCH3CN-DMF中でEt3Nの存在下でジケトン化合物23のN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)-エステルと反応させられた。シリカゲルで精製して(CH2Cl2-MeOH、9:1)純粋なSCS-873を得た。
インテグリンターゲッティング成分-リンカー分子SCS-864及びSCS-789の合成がスキーム4(図13)に示される。SCS-864及びSCS-789が1工程で化合物4から夫々合成された(図13、スキーム4)。化合物4の結合が適当な活性化NHS-エステルで得られた。
ターゲッティング薬剤-リンカー化合物、例えば、SCS-864、SCS-873及びSCS-1655(この場合、リンカーはジケトン反応性部分を含む)が0.5当量のアルドラーゼ抗体、例えば、mAb 38C2とともにインキュベートされて抗体ターゲッティング化合物を生成し得る。追加の例が以下に示される。
又、抗体の結合部位に共有結合するためのターゲッティング薬剤-リンカー化合物が提供される。リンカーはターゲッティング薬剤がリンカーにより抗体に結合される場合にターゲッティング薬剤が標的分子に結合することを可能にするのに充分な長さのものである。或る実施態様において、ターゲッティング薬剤-リンカー化合物は式X-Y-Zのリンカーとともに標的分子に特異性の一つ以上のターゲッティング薬剤を含む。リンカー成分X、Y及びZの構成は上記のとおりである。二つ以上のターゲッティング薬剤がターゲッティング薬剤-リンカー化合物中に含まれる場合、種々のターゲッティング薬剤がリンカーに直接結合されてもよく、又はリンカーが異なるリンカー分岐に結合されたターゲッティング薬剤で分岐されてもよい。
又、抗体の結合部位と非共有結合で会合し得るターゲッティング薬剤-リンカー化合物が提供される。この化合物は本発明のターゲッティング化合物を生成するのに適した抗体と一緒に使用し得る。このようなターゲッティング薬剤-リンカー化合物はリンカーを介して抗体により認識された抗原に共有結合された二つ以上のターゲッティング薬剤を含む。リンカーは線状であってもよく、又は分岐していてもよく、一つ以上のターゲッティング薬剤がリンカーにより抗体に結合される場合に一つ以上のターゲッティング薬剤が標的分子に結合することを可能にするのに充分な長さのものであるべきである。
或る実施態様において、ターゲッティング薬剤-リンカー化合物のターゲッティング薬剤は生物学的に活性であり、一方、その他の実施態様において、ターゲッティング薬剤-リンカー化合物は別個の生物学的薬剤を更に含み、これはターゲッティング薬剤に共有結合されることが好ましい。或る実施態様において、生物学的薬剤はターゲッティング薬剤をリンカーに結合するのと実質的に同じアプローチを使用して、又は当業界で公知のその他のアプローチを使用してターゲッティング薬剤又はリンカーに結合されてもよい。
リンカーの抗原は利用できる抗体により結合し得るあらゆる抗原であってもよい。抗原は当業界で公知であり、有機化合物、薬物、生物分子、例えば、タンパク質、ペプチド、ペプチド擬態、糖タンパク質、プロテオグリカン、脂質、糖脂質、核酸、炭水化物等だけでなく、これらの分子の組み合わせが挙げられる。
又、本発明はターゲッティング薬剤、生物学的薬剤又はリンカーの少なくとも一つの物理的又は生物学的特性を変化する方法を含む。これらの方法はターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤を上記のように抗体の結合部位に共有結合することを含む。或る実施態様において、ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤はリンカーにより抗体結合部位に結合され、これらの特性は上記されている。その方法は5Kd以下の小さいターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤を結合するのに特に有益である。しかしながら、その方法は又一層大きいこのような分子について作用する。ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の特性として、結合アフィニティー、分解に対する感受性(例えば、プロテアーゼによる)、薬物速度論、薬力学、免疫原性、可溶性、親油性、親水性、疎水性、安定性(多少安定なだけでなく、予定された分解)、硬性、可撓性、抗体結合のモジュレーション等が挙げられる。
本明細書に使用される薬物速度論は経時の血清中の投与化合物の濃度を表す。薬力学は経時の標的及び非標的組織中の投与化合物の濃度並びに標的組織に対する効果(効力)及び非標的組織に対する効果(毒性)を表す。例えば、薬物速度論又は薬力学の改良は不安定な結合を使用することにより、又はリンカーの化学的性質を変更する(可溶性、電荷等を変化する)ことによるように特別なターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤について設計し得る。
本発明のターゲッティング化合物は多くの用途を有する。例えば、ターゲッティング化合物の抗体部分は一般にin vivoの一層小さいサイズのターゲッティング薬剤の半減期を延長し得る。又、特別なターゲッティング薬剤の生物学的効力がターゲッティング化合物の抗体部分により与えられる一つ以上のエフェクター機能(例えば、補体媒介エフェクター機能)の付加により増大し得る。加えて、ターゲッティング薬剤は、抗体への結合により与えられるその増大されたサイズにより、ターゲッティング薬剤がそうしないと失敗する状況で競合インヒビターとして機能することを可能にし得る。こうして、一局面において、本発明はターゲッティング薬剤の有効な循環半減期を増大する方法を提供する。その方法は先に示されたように結合基を使用してターゲッティング薬剤を抗体に結合することを含む。別の局面において、本発明は抗体を特別な標的に再誘導する方法を提供する。その方法は先に示されたように抗体をリンカーによりターゲッティング薬剤に結合することを含む。
治療適用に加えて、本発明の抗体ターゲッティング化合物は又当業界で公知であるように腫瘍細胞又は組織(例えば、細胞外のマトリックス生物分子)の細胞のイメージングに使用し得る。それ故、個体の細胞又は組織(例えば、細胞外のマトリックス生物分子)のイメージング方法が提供される。このような方法において、細胞又は組織が標的分子を発現する。その方法は被験者に検出できる標識に結合された本発明の抗体ターゲッティング化合物を投与することを含む。このような方法における使用のための検出できる標識は放射性同位元素であってもよく、又は核磁気共鳴(NMR)イメージングに使用し得るような非放射性同位元素であってもよい。後者の場合、抗体ターゲッティング薬剤をキレート、例えば、Simkinsら, Nat. Med., 4(5):623-6 (1998)に実質的に記載されたような常磁性金属ガドリニウムのジエチレントリアミンペンタアセテート(DTPA)に結合し得る。
ヒトカポージ肉腫SLK細胞へのSCS-873及び38C2の混合物の結合が研究された。SCS-873は38C2の細胞表面結合を有効に媒介した。38C2の結合はSCS-873の不在下で検出できなかった。対照実験は1,3-ジケトン部分が38CへのSCS-873の結合に必要とされることを確認した。夫々、独立のi.p.注射及びi.v.注射後に、SCS-873及び38C2はin vivoでインテグリンαvβ3ターゲッティングコンジュゲートを生成する。これらの実験において、SCS-873の循環半減期は38C2への結合により大きさの2より大きいオーダーだけ延長された。SCS-873及び38C2の組み合わせはヒトカポージ肉腫のマウスモデルで腫瘍増殖を有効に抑制し、一方、SCS-873又は38C2単独はそれ程有効ではなく、又は全く有効ではなかった。
本発明のターゲッティング化合物は医薬上許される担体で製剤化された本発明のターゲッティング化合物を含む医薬又は薬物として投与し得る。それ故、これらの化合物は薬物又は医薬組成物の製造に使用し得る。本発明の医薬組成物は非経口投与のための溶液又は凍結乾燥粉末として製剤化し得る。粉末は使用前に好適な希釈剤又はその他の医薬上許される担体の添加により再生し得る。液体製剤は緩衝剤入りの、等張性の、水溶液であってもよい。粉末は又乾燥形態で噴霧されてもよい。好適な希釈剤の例は通常の等張性食塩溶液、水中の標準の5%のデキストロース、又は緩衝された酢酸ナトリウムもしくは酢酸アンモニウム溶液である。このような製剤は非経口投与に特に好適であるが、又経口投与に使用されてもよく、或いはガス注入用の計量投薬吸入器又はネブライザー中に含まれてもよい。賦形剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム等を添加することが望ましいかもしれない。
本発明の化合物はその他の医療上有益な薬物又は生物学的薬剤を含むように製剤化されてもよい。又、これらの化合物は本発明の化合物が指示される疾患又は症状に有益なその他の薬物又は生物学的薬剤の投与と連係して投与されてもよい。
本明細書に使用される“有効量”という用語は、そのレシピエントに有益な効果を与えるのに充分に高い濃度を与えるのに充分な用量を表す。特別な被験者に特別な治療上有効な用量レベルは治療される疾患、疾患の重度、特別な化合物の活性、投与の経路、化合物のクリアランスの速度、治療の期間、化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、被験者の年齢、体重、性別、食事、及び全般の健康、並びに医療業界及び科学で公知の同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。“治療上有効な量”を決める際に考慮される種々の全般の考慮事項が当業者に知られており、例えば、Gilmanら編集, Goodman及びGilmanの治療薬の薬理学的基礎, 第8編, Pergamon Press, 1990、及びRemingtonの医薬科学, 第17編, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990に記載されている。用量レベルは典型的には約0.001〜100mg/kg/日の範囲に入る。約0.05〜10mg/kg/日の範囲のレベルが一般に適用し得る。化合物は非経口、例えば、血管内、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下等で投与し得る。又、投与は経口、鼻内、直腸、経皮又はエアゾールによる吸入であってもよい。組成物は巨丸剤として投与されてもよく、又は徐々に注入されてもよい。
受容体のアゴニスト又はアンタゴニストについて化学ライブラリーをスクリーニングする方法が更に提供される。その方法は化学ライブラリーの個々の員を抗体の結合部位に結合し、次いで抗体結合されたライブラリーを受容体への結合又は受容体と受容体のリガンドとの間の結合の抑制について試験することを含む。このアプローチにより、本発明の抗体ターゲッティング化合物は、例えば、アンタゴニスト又はアゴニストとして機能する、候補小分子薬品、例えば、薬物ペプチド、ペプチド擬態、有機化合物等を同定するための高処理量スクリーニングのための新しいフォーマットを与える。有益な候補化学分子の相対的に小さいサイズは典型的には置換フォーマット又は競合フォーマットのような間接スクリーニングを必要とする。本明細書に提供されたように、ライブラリー中の個々の薬物を抗体の結合部位に結合することにより、抗体フォーマットに関する化学ライブラリーを構築することができる。
こうして調製された抗体結合部位-標識化学ライブラリーは、例えば、受容体アッセイ又は細胞バイオアッセイに使用でき、この場合、ライブラリー中の夫々の化合物の結合が結合された抗体を検出することにより監視し得る。夫々の化合物の抗体部分の検出は当業界で公知の抗体検出の方法により行ない得る。例えば、抗体が検出できる部分、例えば、酵素、蛍光体、放射性同位元素等に結合し得る。又、間接系、例えば、ビオチン-ストレプトアビジンが使用し得る。ライブラリーが細胞又は不純な抗原、例えば、ウイルス溶解産物だけでなく、精製抗原についてスクリーニングし得る。例えば、ライブラリーが標的として、タンパク質ゲルについて実験された溶解産物を使用して結合又は結合の抑制について試験でき、その分析が特別なゲルバンドについて集中される。受容体が細胞で発現される場合、結合又は結合の抑制が前記結合又は結合の抑制の下流で起こる(抑制の場合には起こらない)細胞シグナリングイベントを検出することにより測定し得る。下流の細胞シグナリングは当業界で公知であるようなリポーター遺伝子の助けにより検出し得る(例えば、米国特許第5,618,720号及び同第5,670,113号を参照のこと)。
又、サンプル中の分析物の量を測定するためのイムノアッセイ方法が提供される。このような方法は
(a)サンプルを含む媒体中で、分析物と分析物に特異性の少なくとも一つの抗体の間の複合体を形成し、
(b)その媒体を分析して複合体の量を検出し、そして
(c)複合体の量をサンプル中の分析物の量に関係付けることを含む。
又、このような方法は分析物に特異性である少なくとも一つの抗体と複合体を形成することを含んでもよい。抗体の特異性は抗体の結合部位の反応性アミノ酸に共有結合される分析物に特異性の非抗体ターゲッティング薬剤により与えられる。こうして、本発明の抗体ターゲッティング化合物は通常に調製されたポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体で既に行なわれたようにサンプル中の分析物の量を検出し、測定するためのイムノアッセイに使用し得る。このようなアッセイは当業界で公知であり、RIA、EIA、ウェスタン、ELISA等が挙げられる。アッセイフォーマットは競合的又は非競合的であってもよく、直接又は間接であってもよい。抗体ターゲッティング化合物は液相中で使用でき、かつ/又は固相担体に結合し得る。担体として、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、天然セルロース及び変性セルロース、ポリアクリルアミド、アガロース、磁鉄鉱等が挙げられる。担体の性質は可溶性又は不溶性であってもよい。抗体ターゲッティング化合物は当業界で公知の種々の方法のいずれかで検出可能に標識し得る。米国特許第4,659,678号明細書、同第4,780,423号明細書及び同第4,298,685号明細書がこのようなアッセイの例示である。
又、分析物の存在が分析物に特異性の抗体を使用して測定される直接又は間接結合アッセイが提供される。このような方法において、分析物の存在が分析物に特異性の抗体を使用して測定される。抗体特異性は分析物に特異性である非抗体ターゲッティング薬剤から生じ、ターゲッティング薬剤が抗体の結合部位の反応性アミノ酸に共有結合される。こうして、本発明の抗体ターゲッティング化合物は通常に調製された抗体に代えて定性アッセイに使用し得る。
本発明の化合物はヒトの医療治療及び診断だけでなく、獣医学、農業、環境及びその他の分野に用途があることが容易に明らかであろう。
又、ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤が細胞膜を横切る能力を抑制又は低下する方法が提供される。これらの方法において、抗体ターゲッティング化合物がそれ自体では細胞膜を横切らない抗体の結合部位をターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤に共有結合することにより生成され、この場合、前記ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤への前記抗体の結合が細胞膜を横切る薬剤の能力を低下又は抑制する。細胞表面内在化受容体に誘導されない抗体が細胞膜を横切らない抗体の好ましい源である。
このアプローチは抗体ターゲッティング化合物を細胞内に送出するために受容体媒介エンドサイトーシス(即ち、受容体媒介内在化)を利用する。結合リガンドの内在化を媒介する細胞表面受容体が当業界で公知であり、例えば、インテグリン、HER2、EGF受容体、葉酸受容体等が挙げられる。内在化アッセイが容易に利用でき、蛍光検出方法を使用して評価し得る。
或る実施態様において、細胞内で活性な薬物は前記薬物が細胞内区画と接触する場合に活性になるプロドラッグである。抗体ターゲッティング化合物は内在化された抗体ターゲッティング化合物を特別な細胞内区画に誘導するための細胞内トラフィッキングシグナルを含んでもよい。多くのタンパク質はトラフィッキングシグナルとして利用でき、又はタンパク質を正確な細胞内部位にターゲッティングすることに取り組む一つ以上のターゲッティング配列を含む。目的地にある受容体が又トラフィッキングプロセスに関係し得る。
タンパク質及びその他の化合物を異なる細胞内部位、例えば、小胞体、エンドソーム、ゴルジ、又は核等に誘導する配列が当業界で公知である。例えば、小胞体トラフィッキングシグナルとして、KDEL配列又はKKXX配列が挙げられ、ゴルジトラフィッキングシグナルとしてGRIPドメイン(Munroら, Curr Biol 9:377-379, 1999を参照のこと)が挙げられ、リポソームトラフィッキングシグナル(ゴルジから)として、マンノース-6-ホスフェート修飾オリゴ糖、及び核局在化トラフィッキングシグナル(これらは一つ又は二つの短い正に荷電された配列(例えば、リシン又はアルギニンに富む)を含む)(Pencoら, Biotech Appl Biochem 34:151-159 2001を参照のこと)が挙げられる。
本発明の融通性が本発明の好ましい実施態様を説明するが、特許請求の範囲又は明細書を何ら限定しない下記の実施例により説明される。
インテグリンターゲッティング化合物をRGDペプチド擬態のジケトンリンカー誘導体とマウスmAb 38C2の反応性リシンの間の可逆性共有結合の形成に基づいて生成した。マウスmAb 38C2は反応性免疫化により生成された触媒抗体及びメカニズム上模擬する天然アルドラーゼ酵素の新しいクラスのプロトタイプである(Barbasら, Science 278, 2085-2092, 1997)。反応性リシンにより、これらの抗体は天然アルドラーゼのエナミンメカニズムを使用してアルドール反応及びレトロ-アルドール反応を触媒作用する(Wagnerら, Science 270, 1797-1800, 1995; Barbasら, Science 278, 2085-2092, 1997; Zhongら, Angew. Chem. Int. Ed. 38, 3738-3741, 1999)。合成有機化学におけるそれらの融通性及び効力に加えて、アルドラーゼ抗体は抗癌戦略としてin vitro及びin vivoのカンプトテシン、ドキソルビシン、及びエトポシドプロドラッグの活性化に使用されていた(Shabatら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96, 6925-6930, 1999; Shabat, Dら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 7528-7533, 2001)。これらの抗体の更に別の特徴、即ち、ジケトンを共有結合するそれらの能力が殆ど解明されないで残っていた。
使用したRGDペプチド擬態(化合物1を参照のこと)は0.9nMにおけるαvβ3及び0.6nMにおけるαvβ5に関する高い結合アフィニティー(最小aIIbb3結合により示された特異性)でもってヒトインテグリンに特異性である(Millerらの上記文献)。SCS-873と称される、化合物1のジケトンリンカー修飾バージョンを上記のように調製した。
SCS-873を下記の操作により抗体38C2に結合した。食塩加リン酸緩衝液中の抗体38C2(10mg/ml) 1mlをSCS-873の10mg/ml原液12μlに添加し、得られる混合物を使用前に2時間にわたって室温に維持した。
SLK細胞へのSCS-873及び38C2の混合物の結合を評価した。SCS-873は38C2の細胞表面結合を有効に媒介した。38C2の結合はSCS-873の不在下で検出できなかった。対照実験はリンカーのジケトン部分が38C2へのSCS-873の結合に必要とされることを確かめた。SCS-873はインテグリンターゲッティング成分のインテグリン特異性を保持することが測定され、即ち、ELISAにおけるaIIbb3への結合が検出されず、一方、αvβ3及びαvβ3への結合が強いことがわかった。マウスへのSCS-873及び38C2で調製されたターゲッティング化合物vs夫々の成分単独の独立のi.p.注射及びi.v.注射はin vivoのインテグリンターゲッティングを実証した。これらの実験において、SCS-873の血清半減期が38C2への結合により大きさの2より大きいオーダーだけ延長された。抗体に結合されなかった遊離SCS-873はわずかに数分の血清半減期を有し、一方、抗体及び小分子の組み合わせが数日後に眼ブリードからサンプリングされた血清中に検出し得た。
その他のヒト上皮腫瘍細胞の中で、カポージ肉腫腫瘍細胞はIL-4及びシュードモナスエキソトキシンと称される細菌トキシンのトランケート形態からなる組換えキメラタンパク質でターゲッティングし得るインターロイキン-4(IL-4)受容体を発現する(Husainら, 1999, Nat. Med. 5,817-822)。これらの研究に基づいて、mAb 38C2をカポージ肉腫腫瘍細胞にターゲッティングするためのIL-4ターゲッティング化合物を調製する。N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)の如きリシン反応性部分を使用して、ジケトン反応性基を有するリンカーをIL-2のリシン側鎖に複合する。
又、付加された遊離システインを含む組換えIL-4をマレイミドの如きシステイン反応性部分への複合のために使用する。ターゲッティング化合物のリンカー部分と関連する免疫原性を低下するために、一端のジケトン反応性基と他端のNHS又はマレイミド基の間のスペーサー(即ち、リンカー連結鎖)は、ポリエチレングリコール(PEG)鎖である。長鎖PEG及びその他のポリマーが外来エピトープをマスクし、外来エピトープを示す治療タンパク質の低下された免疫原性をもたらすそれらの能力について知られている(Katreら, 1990, J. Immunol. 144, 209-213; Francisら, 1998, Int. J. Hematol. 68, 1-18)。1〜2個以下のジケトンが交差結合された抗体のクレアランスを回避するためにIL-4に複合されるべきである(Rehlaender及びCho, 1998, Pharm. Res. 15, 1652-1656)。IL-2の如きその他のインターロイキンがターゲッティング薬剤としてIL-4に代えて使用し得る。IL-4が主としてターゲッティングモジュールとして使用し得るが、その薬理学的効果の増進(Lussowら, 1996, Transplantation 62, 1703-1708)は抗体へのその結合により得られたインターロイキンの延長された血清半減期のためにIL-2受容体誘発から生じ得る。
血管内皮成長因子(VEGF)は腫瘍血管形成の主要モジュレーターである。低酸素により誘発されて、VEGF発現は腫瘍中のVEGF mRNA転写の誘導によりアップレギュレーションされる。腫瘍による生成及び放出後に、VEGFは既存の血管付近の内皮細胞に拡散し、これらがVEGF受容体(VEGFR)を示す。VEGFは2種のチロシンキナーゼ受容体、VEGFR-1及びVEGFR-2に結合し、これらが主として内皮細胞で発現される。内皮細胞の活性化はVEGFR-2へのVEGFの結合と関連し、一方、VEGFR-1はおそらくVEGFの局所濃度を調節するデコイ受容体として機能する(Neufeldら, 1999, FASEB J. 13, 9-22)。活性化後に、内皮細胞が増殖し、腫瘍に向かって直接に移行し、最終的にロールアップし、相互連結して新しい血管を形成する。VEGFとVEGR-2の相互作用を妨げる抗血管形成薬物が癌治療に有望な候補である(Klohs及びHamby, 1999, Curr. Opin. Biotechnol. 10, 544-549)。Binetruy-Tournaireら(2000, EMBO J. 19, 1525-1533)はペプチドライブラリーのファージディスプレイによりVEGFR-2結合線状ペプチドATWLPPR(配列番号2)を同定した。ATWLPPR(配列番号2)はVEGFがVEGFR-2に結合することを有効に妨げ、VEGF媒介血管形成を抑制した。
VEGF-R2結合ペプチドを含む抗体ターゲッティング化合物を、アミノ末端又はカルボキシ末端に付加的なCys残基を有するペプチドを合成し、夫々、配列ATWLPPRC(配列番号3)及びCATWLPPR(配列4)を有するペプチドを生じることにより調製する。これらのチオール修飾ペプチドをマレイミド/ジケトンリンカー(図14)と反応させてペプチド-リンカー-ジケト及びジケト-リンカー-ペプチドを生成する。mAb 38C2と一緒のこれらのジケトン誘導体のインキュベーションがVEGFR-2ペプチドと抗体結合部位の間の共有結合をもたらす。得られる抗体-VEGFR-2ターゲッティング化合物を使用して腫瘍血管形成におけるようにVEGFR-2を発現する内皮細胞を標的とする。その化合物はペプチドの半減期を延長し、それに抗体エフェクター機能を備えさせる。
SELEX(指数的濃縮によるリガンドの系統的進化)の方法を使用して、種々の分子標的へのRNAアプタマー及びDNAアプタマーが生成されていた(Jayasena, 1999, Clin. Chem. 45, 1628-1650)。例えば、約25ヌクレオチドを含み、100-pM範囲のアフィニティーでVEGFを結合する2'フルオロピリミジンRNAアプタマーが記載されていた(Ruckmanら, 1999, J. Biol. Chem. 32, 20556-20567)。先の実施例に記載されたペプチドのように、アプタマーはVEGFとVEGFR-2の相互作用を妨げることがわかった。
市販のチオール誘導体化ヌクレオチド、例えば、5'-ホスホロチオエートを使用して、VEGF RNAアプタマーを含む抗体ターゲッティング化合物を調製する。ホスホロチオエート基は酸素原子の一つが硫黄原子により置換された修飾ホスフェート基である。RNAアプタマー内のチオール修飾ヌクレオチドをマレイミドジケトン(例えば、図14)と反応させてRNAアプタマーターゲッティングジケトンリンカー化合物を生成する。又、市販のアミノ修飾物質を使用して、一級アミノ基をRNAアプタマーに導入する。RNAアプタマー内の一級アミノ基で標識されたヌクレオチドを反応性基としてN-ヒドロキシスクシンイミドジケトンを有するリンカーと反応させる。
mAb38C2と一緒のジケトン誘導体のインキュベーションがRNAアプタマーと抗体結合部位の間の共有結合をもたらす。得られる抗体-RNAアプタマーVEGFR-2ターゲッティング化合物を使用して腫瘍血管形成におけるようなVEGFR-2を発現する内皮細胞を標的とする。その化合物はRNAアプタマーの半減期を延長し、それに抗体エフェクター機能を備えさせる。
葉酸塩受容体はエンドサイトーシスによる細胞への葉酸のとり込みを媒介する。それは種々の上皮腫瘍細胞で過剰発現される(Leamon及びLow, 2001, Drug Discov. Today 6, 44-51)。例えば、卵巣癌腫の90%より多くが葉酸塩受容体を発現する(Sudimack及びLee, 2000, Adv. Drug Deliv. Rev. 41, 147-162)。葉酸塩受容体に誘導されたMab、例えば、Mov18及びMov19が卵巣癌治療のための薬物として評価されていた(Coneyら, 1994, Cancer Res. 54, 2448-2455; Molthoffら, 1997, Cancer 80, 2712-2720)。葉酸塩受容体を過剰発現する癌細胞の葉酸塩媒介ターゲッティングが別の戦略である(Leamon及びLow, 2001, Drug Discov. Today 6, 44-51)。例えば、マイタンシノイド(Ladinoら, 1997, Int. J. Cancer 73, 859-864)の如き化学療法薬が選択的化学療法のために葉酸塩に複合される。
図2Eに示されたジケトンで誘導体化された葉酸塩を含むターゲッティング薬剤-リンカー化合物をmAb 38C2に結合し、使用して卵巣癌細胞を標的とする。大半の卵巣腫瘍細胞は又葉酸塩受容体に加えてインテグリンαvβ3及び/又はαvβ5を発現するので、二重ターゲッティング化合物が治療のために使用し得る。葉酸塩及びRGDペプチド擬態アンタゴニストを含むターゲッティング薬剤-リンカー化合物を単一ジケトンリンカーで一緒に誘導体化して図4Bに示された二重ターゲッティング化合物を生成する。ターゲッティング薬剤-リンカーをmAb 38C2に結合し、卵巣癌細胞を標的とするのに使用する。
前立腺酸ホスファターゼ(PAP)及び前立腺特異性抗原(PSA)、セリンプロテアーゼは前立腺腫瘍細胞の細胞表面で発現され、前立腺癌のマーカーとして使用される。PAP及びPSAに誘導されたMabは長年にわたって前立腺癌治療に有望な薬物と考えられていた(Changら, 1999, Curr. Opin. Urol. 9, 391-395)。更に最近、PAP(Beersら, 1996, Bioorg. Med. Chem. 4, 1693-1701)及びPSA(Adlingtonら, 2001, J. Med. Chem. 44, 1491-1508)の特異性インヒビターである小さい合成分子が報告されていた。前立腺腫瘍細胞に特異性のその他の細胞表面酵素、例えば、最近同定されたセリンプロテアーゼヘプシン(Mageeら, 2001, Cancer Res. 61, 5692-5696)は特異性の小さい合成分子又はペプチドターゲッティング薬剤が同定された後に標的として又使用し得る。
PAP及び/又はPSAインヒビターを含むターゲッティング薬剤-リンカー化合物をジケトンリンカーで誘導体化して図2Cに示された化合物を生成する。そのターゲッティング薬剤-リンカーをmAb 38C2に結合し、前立腺癌を標的とするのに使用する。
細胞表面トロンボポイエチン受容体(cMpl、TPOR)は造血成長因子受容体スーパーファミリーの員である。トロンボポイエチン受容体に結合するサイトカインである、トロンボポイエチン(TPO)は、巨核球造血(megakaryopoiesis)及び血小板生成に重要な役割を果たす。治療上、組換えTPOが化学療法及び骨髄移植から生じる血小板減少の治療のために診療所で試験されている。治療化合物として、TPOはin vivoの比較的短い半減期並びに製造上及び製剤化上の欠点を問題としている。
TPOターゲッティング薬剤抗体化合物を調製して化学療法及び骨髄移植から生じる血小板減少の治療を措置する。配列IEGPTLRQWLAARA(配列番号5)を有するTPO模擬ペプチドAF12505(これは組換えTPOの活性を模擬すると報告されていた)(Cwirlaら, 1997, Science, 276:1696-9)を、アミノ末端に付加された付加的なCys残基でもって合成してCIEGPTLRQWLAARA(配列番号6)を生成する。次いでこのチオール標識ペプチドをマレイミド/ジケトンリンカー(図14)と反応させてTPOペプチド-リンカー(ジケトン)化合物を生成する。このジケトン誘導体をmAb38C2とともにインキュベートして抗体-TPO受容体ターゲッティング化合物を生成する。
in vitroアッセイを使用してターゲッティングされた抗体がTPORを発現する生細胞を結合し、巨核球コロニー形成をペプチドAF12505より大きい程度に刺激したことを実証する。その他のTPO模擬ペプチドが当業界で知られており、又TPO受容体ターゲッティング薬剤として使用し得る。加えて、TPO受容体結合を有する小分子擬態がKimuraら(FEBS Lett, 1998, 428(3):250-4)により最近記載されており、又TPORターゲッティング化合物を調製するのに使用し得る。
上記アプローチは増大された治療効力を有するEPOターゲッティング擬態(Middletonら, J Biol Chem., 1999, 274(20):14163-9; Johnsonら, Nephrol Dial Transplant., 2000, 15(9):1274-7)を使用してエリスロポイエチン(EPO)受容体を標的とするのに同様に適用し得る。
HIV-1エンベロープタンパク質の膜貫通サブユニットの領域に相当する合成ペプチドである、T-20、N-アセチル-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF(配列番号7)は、in vitroで2ng/ml未満の濃度で細胞融合及びウイルス侵入をブロックする。静脈内投与された場合、T-20(単一療法)、ペプチドは血漿HIV RNAレベルを減少し、ウイルス侵入がin vivoで成功裏にブロックし得ることを実証する。T-20の投与は現在認可されている抗レトロウイルス養生法に匹敵するHIV複製の強力な抑制を与える(Kilbyら, Nat Med., 1998, 4(11):1302-7)。このペプチド薬物は約2時間のin vivoの短い半減期を問題としている。
ターゲッティング薬剤としてT-20ペプチドを使用する抗体ターゲッティング化合物を生成してT-20の価、効力、及び半減期を増大した。T-20ペプチドをカルボキシ末端に付加的なCys残基でもって合成し、得られる修飾T-20ペプチドは配列N-アセチル-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFC(配列番号8)を有していた。次いでこのチオール標識ペプチドをマレイミド/ジケトンリンカー(図14)と反応させてT-20-Cys-リンカー化合物を生成した。このターゲッティング薬剤-ジケトンリンカーをAb38C2とともにインキュベートしてペプチドと抗体の間に共有結合を生じた。in vitroアッセイはターゲッティングされた抗体がHIV-1侵入及び感染を抑制するのに増大された効力を示すことを実証した。
HIV-1のエンベロープタンパク質を標的とするペプチドに加えて、エンベロープタンパク質を結合する幾つかの小分子が記載されていた。例えば、ベツリン酸誘導体IC9564はHIV一次分離株及び実験適合株の両方を抑制し得る強力な抗ヒト免疫不全ウイルス(抗HIV)化合物である。証拠はHIV-1 gp120がIC9564の抗HIV-1活性に重要な役割を果たすことを示唆する(Holz-Smithら, Antimicrob Agents Chemother., 2001, 45(1):60-6)。IC9564がターゲッティング薬剤である抗体ターゲッティング化合物を調製することは価、半減期を増大することにより、又選ばれた抗体の定常領域に基づいてHIV-1感染細胞の免疫死滅を誘導することによりIC9564に対し増大された活性を有すると予想される。同様に、HIV-1エンベロープ糖タンパク質gp41コアー構造の最近のX線結晶学的測定はHIV-1感染症及びAIDSの化学療法のための抗ウイルス薬を発見する新しい手段を開拓した。gp41コアー内の疎水性キャビティにドッキングするのに最良のフィットを有し、かつ標的部位との最大の可能な相互作用を有する化合物が又ジケトンアームの付加及び抗体への共有結合により改良し得る。このクラスの幾つかの化合物が同定されていた(Debnathら, J Med Chem., 1999, 42(17):3203-9)。
本発明の方法の範囲内に、本発明のターゲッティング化合物のin vivo生成がある。一つのアプローチにおいて、mAb 38C2をin vivoで誘導トランスジーンから生成し、ターゲッティング薬剤-リンカー誘導体(例えば、ジケトンリンカー)を投与する。遺伝子送出ベクター、例えば、アデノウイルスを使用して、mAb 38C2のL鎖及びH鎖又は単一鎖フラグメントをコードするcDNAを宿主生物に導入して抗体トランスジーンを樹立することができる。このアプローチは治療の増大された融通性を可能にする。例えば、癌の一般の恐れがある患者はその疾患の実際の検出の前にトランスジーンを受け取ることを選ぶ。癌が一旦診断されると、反応性抗体(例えば、mAb 38C2)の発現を患者に誘導し、ターゲッティング薬剤-リンカー誘導体(例えば、ジケトンリンカー)(この場合、そのターゲッティング薬剤は診断された癌を標的とし、影響するために特別に設計される)を投与する。理想的には、トランスジーン誘導及び薬物投与の両方が経口で行なわれ、こうして入院を回避する。
小分子もしくはペプチドアンタゴニスト、アゴニスト、又は簡単な結合分子のスクリーニングは結合イベントの検出に利用できるアッセイによりしばしば妨げられる。しばしば、小分子が標的部位への別の分子の結合を置換又は競合する場合に、置換又は競合アッセイが必要とされる。そのアッセイは特別な標的分子について頻繁に特別に設計される必要がある。細胞表面又はタンパク質に結合する小分子の直接検出はしばしば可能ではない。
この問題がライブラリーを抗体ターゲッティング化合物の形態で調製することにより取り組まれる。この目的のために、小分子ライブラリーを付加された反応性基、例えば、ジケトン又は高アフィニティー標識、例えば、ビオチンでもって合成する。標的と一緒の標識された分子のインキュベーションが、酵素結合され、又は蛍光体標識された抗体(例えば、ジケトンについて38C2)又はストレプトアビジン(ビオチンについて)を使用して行なわれる、結合イベントの簡単かつ感度の良い検出を可能にする。これらの型のアッセイは化合物ライブラリー及びペプチドライブラリーの高処理量スクリーニングに容易に適合される。標識された分子のこの直接スクリーニングの利点は検出方法が良い感度であり、しかも可能な細胞表面分子及びタンパク質標的又はその他の可溶性タンパク質標的の多様性にわたって標準化されることである。一旦同定されると、リンカーアームの結合部位は設計される必要がない。何とならば、それが標識された分子中に既存するからである。それ故、共有結合抗体の直接添加が新規な治療薬を与える。ビオチン標識が検出に使用される場合、ビオチンアームは新規な治療薬を与える共有結合抗体の直接添加のためのジケトンアームに容易に交換される。ライブラリーが生物学的ディスプレイライブラリー、例えば、ペプチドファージライブラリーである場合、ジケトンアームの結合の部位はペプチドライブラリー残基がファージコートタンパク質に結合される位置である。
β-ケモキン受容体CCR5はマクロファージトロピック(CCR5使用又はR5)HIV-1複製の抑制に魅力的な標的である。何とならば、非機能性受容体(CCR5コーディング領域中のホモ接合32-bp欠失)を有する個体は外見上正常であるが、R5 HIV-1による感染に耐性であるからである。TAK-779は低分子量(Mr 531.13)非ペプチドCCR5アンタゴニストである(Babaら, 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 5698-5703)。TAK-779をジケトリンカーで誘導体化して図2Dに示された化合物を得ることにより、ターゲッティング薬剤-リンカー化合物を調製した。そのジケト-TAK-779化合物をMab 38C2とともにインキュベートして抗体CCR5ターゲッティング化合物(TAK-799をベースとする)を生成した。この化合物はR5 HIV-1複製の高度に強力かつ選択的抑制を示し、CCR5発現細胞に特異的に結合した。又、抗体CCR5ターゲッティング化合物はTAK-799それ自体よりも増大された価、増大された生物学的効力、及び増大された血清半減期を示した。
又、その他のCCR5アンタゴニスト(Shiraishiら, 2000, J. Med. Chem., 43, 2049-2063)が共有結合抗体との反応のために修飾されて本発明のターゲッティング化合物を生成し得る。又、多種のケモキン受容体アンタゴニストがこのアプローチを使用して修飾し得る。
〔D-Lys6〕LH-RHアンタゴニストGlp-His-Trp-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2(配列番号9)(100マイクロモル)を無水DMF1mlに溶解した。1当量のNHS-ジケトンリンカー(化合物35)を一夜にわたって撹拌しながら添加した。溶媒を真空で蒸発させ、生成物をHPLCにより精製した。得られる〔D-Lys6〕LH-RH-ジケトンリンカー化合物を抗体38C2へのカップリングに直接使用した。得られる共有結合修飾抗体はLH-RH受容体を発現することが知られているOV-1063ヒト上皮卵巣癌系を特異的に結合した。
Claims (172)
- 一つ以上のターゲッティング薬剤又は一つ以上の生物学的薬剤を含む抗体ターゲッティング化合物であるか、若しくは一つ以上のターゲッティング薬剤と一つ以上の生物学的薬剤とを含む抗体ターゲッティング化合物であって、前記薬剤が、抗体の結合部位に共有結合されることを特徴とする抗体ターゲッティング化合物。
- 前記薬剤が、標的と結合するか又は生物学的活性を示す能力を保持する方法で結合されている、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記薬剤が、抗体ではない、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 共有結合前の抗体の前記抗原結合特異性が、共有結合後に実質的に変更されない、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 共有結合前の抗体の前記抗原結合特異性が、共有結合後に実質的に変更される、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記薬剤が、非免疫グロブリン分子に特異性である、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記薬剤が、免疫グロブリン分子に特異性であり、その結合部位の外部で免疫グロブリンと結合する、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記抗体が、触媒抗体である、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記触媒抗体が、アルドラーゼ抗体、ベータラクタマーゼ抗体、及びエステラーゼ抗体又はアミダーゼ抗体からなる群から選ばれる、請求項8記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記薬剤が、相補性決定領域を介して前記抗体の結合部位に結合される、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記薬剤が、可変フレームワーク領域を介して前記抗体の結合部位に結合される、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記抗体が、完全長である、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記抗体が、完全長抗体のフラグメントである、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 完全長抗体の前記フラグメントが、Fab、Fab' F(ab')2、Fv又はsFvである、請求項13記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラヒト抗体である、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記薬剤が、抗体結合部位に共有結合される線状又は分岐リンカーに共有結合される、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記リンカーが、C、H、N、O、P、S、Si、F、Cl、Br、及びIからなる群から選ばれた5-100個の原子の線状ストレッチ、又はその塩を含む、請求項16記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記リンカーが、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル基、ホスホアルキル、ホスホアルケニル、及びホスホアルキニルから選ばれた1個以上の基を含む、請求項16記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記リンカーが、2-100単位の反復エーテル単位を含む、請求項16記載のターゲッティング薬剤-リンカー。
- 前記リンカーが、一つ以上の環構造を含む、請求項16記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 二つ以上のターゲッティング薬剤又は二つ以上の生物学的薬剤が、抗体の結合部位に結合される、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記二つ以上のターゲッティング薬剤又は二つ以上の生物学的薬剤が、同一である、請求項24記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記二つ以上のターゲッティング薬剤又は二つ以上の生物学的薬剤が、異なる、請求項24記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記抗体ターゲッティング化合物が、二つのターゲッティング薬剤又は二つの生物学的薬剤を含み、前記抗体が、二つの結合部位を有し、前記結合部位の夫々が、ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤に結合される、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記一つ以上の生物学的薬剤の少なくとも一つが、治療薬である、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記治療薬が、プロドラッグである、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の少なくとも一つが、生物分子に特異性である、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記生物分子が、細胞表面発現又は粒子表面発現されたリガンド又は受容体である、請求項30記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記細胞表面発現されたリガンド又は受容体が、インテグリン、葉酸塩受容体、サイトカイン受容体、インターロイキン受容体、ウイルスタンパク質又は酵素である、請求項31記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記生物分子が、液相生物分子である、請求項31記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記生物分子が、細胞外マトリックス生物分子である、請求項31記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記共有結合が、不可逆性である、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記共有結合が、可逆性である、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記共有結合が、不安定である、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記不安定結合が、pH感受性結合であり、酵素の基質であり、又は放射線による分解を受け易い、請求項1記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記薬剤と前記リンカーとの間、前記リンカーと前記抗体との間、又はその両方の前記共有結合が、不可逆性である、請求項16記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記薬剤と前記リンカーとの間、前記リンカーと前記抗体との間、又はその両方の前記共有結合が、可逆性である、請求項16記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記薬剤と前記リンカーとの間、前記リンカーと前記抗体との間、又はその両方の前記共有結合が、不安定である、請求項16記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 前記不安定結合が、pH感受性結合であり、酵素の基質であり、又は放射線による分解を受け易い、請求項16記載の抗体ターゲッティング化合物。
- 一つ以上のターゲッティング薬剤又は一つ以上の生物学的薬剤を含むか、又は一つ以上のターゲッティング薬剤と一つ以上の生物学的薬剤とを含む抗体ターゲッティング化合物の生成方法であって、前記薬剤を抗体の結合部位に共有結合することを特徴とする抗体ターゲッティング化合物の生成方法。
- 前記薬剤が、標的と結合するか又は生物学的活性を示す能力を保持する方法で結合される、請求項43記載の方法。
- 線状又は分岐リンカーを使用して前記結合を得る、請求項43記載の方法。
- ターゲッティング薬剤、生物学的薬剤又はその両方と、抗体の結合部位との反応のための反応性基を含むリンカーとを含む薬剤リンカー化合物を調製し、前記薬剤-リンカー化合物の前記リンカーの前記反応性基を抗体の結合部位に共有結合することにより、前記結合を得る、請求項45記載の方法。
- 抗体と、前記一つ以上のターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤との反応のための反応性基を含むリンカーとを含む抗体-リンカー化合物を調製し、抗体-リンカー化合物の反応性基を前記一つ以上のターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤と結合することにより、前記結合を得る、請求項45記載の方法。
- (a)ターゲッティング薬剤、生物学的薬剤又はその両方と、反応性基を含むリンカーとを含む薬剤リンカー化合物を調製し、そして
(b)抗体と、工程(a)の反応性基との反応に適した化学基を含むリンカーを含む抗体-リンカー化合物とを調製し、又は
(c)抗体と、反応性基を含むリンカーを含む抗体-リンカー化合物とを調製し、そして
(d)ターゲッティング薬剤、生物学的薬剤又はその両方と、工程(c)の前記反応性基と反応性の化学基を含むリンカーとを含む薬剤リンカー化合物を調製し、そして
(e)前記抗体-リンカー化合物のリンカーを、前記反応性基及び感受性基によりターゲッティング薬剤-リンカー化合物又は生物学的薬剤-リンカー化合物のリンカーに結合することにより、前記結合を得る、請求項45記載の方法。 - 前記薬剤が、抗体ではない、請求項43記載の方法。
- 共有結合前の抗体の前記抗原結合特異性が、共有結合後に実質的に変更されない、請求項43記載の方法。
- 共有結合前の抗体の前記抗原結合特異性が、共有結合後に実質的に変更される、請求項43記載の方法。
- 前記薬剤が、非免疫グロブリン分子に特異性である、請求項43記載の方法。
- 前記薬剤が、免疫グロブリン分子に特異性であり、その結合部位の外部で免疫グロブリンを結合する、請求項43記載の方法。
- 前記抗体が、触媒抗体である、請求項43記載の方法。
- 前記触媒抗体が、アルドラーゼ抗体、ベータラクタマーゼ抗体及びエステラーゼ抗体又はアミダーゼ抗体からなる群から選ばれる、請求項54記載の方法。
- 前記薬剤を相補性決定領域を介して前記抗体の結合部位に結合する、請求項43記載の方法。
- 前記薬剤を可変フレームワーク領域を介して前記抗体の結合部位に結合する、請求項43記載の方法。
- 前記抗体が、完全長である、請求項43記載の方法。
- 前記抗体が、完全長抗体のフラグメントである、請求項43記載の方法。
- 完全長抗体の前記フラグメントが、Fab、Fab' F(ab')2、Fv又はsFvである、請求項59記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラヒト抗体である、請求項43記載の方法。
- 前記リンカーが、C、H、N、O、P、S、Si、F、Cl、Br、及びIからなる群から選ばれた5-100個の原子の線状ストレッチ、又はその塩を含む、請求項45記載の方法。
- 前記リンカーが、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル基、ホスホアルキル、ホスホアルケニル、及びホスホアルキニルから選ばれた1個以上の基を含む、請求項45記載の方法。
- 前記リンカーが、2-100単位の反復エーテル単位を含む、請求項45記載の方法。
- 前記リンカーが、式、
X-Y-Z
(式中、
Xは、C、H、N、O、P、S、Si、F、Cl、Br、及びIのいずれかを含む原子の線状又は分岐連結鎖、又はその塩であり、
Y(存在する場合)は、単一又は縮合5もしくは6員ホモ又はヘテロ炭素環式飽和又は不飽和環であり、かつ
Zは、反応性基である。)
のものである、請求項45記載の方法。 - 前記リンカーが、一つ以上の環構造を含む、請求項45記載の方法。
- 二つ以上のターゲッティング薬剤又は二つ以上の生物学的薬剤を抗体の結合部位に結合する、請求項43記載の方法。
- 前記二つ以上のターゲッティング薬剤又は二つ以上の生物学的薬剤が、同一である、請求項71記載の方法。
- 前記二つ以上のターゲッティング薬剤又は二つ以上の生物学的薬剤が、異なる、請求項71記載の方法。
- 前記一つ以上の生物学的薬剤の少なくとも一つが、治療薬である、請求項43記載の方法。
- 前記治療薬が、プロドラッグである、請求項74記載の方法。
- 前記リンカーが、一つより多い連結鎖、一つより多い認識基もしくは一つより多い反応性基、又はこれらの組み合わせを含む、請求項45記載の方法。
- 前記ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の少なくとも一つが、生物分子に特異性である、請求項43記載の方法。
- 前記生物分子が細胞表面発現又は粒子表面発現されたリガンド又は受容体である、請求項77記載の方法。
- 前記細胞表面発現されたリガンド又は受容体が、インテグリン、葉酸塩受容体、サイトカイン受容体、インターロイキン受容体、ウイルスタンパク質又は酵素である、請求項78記載の方法。
- 前記生物分子が、液相生物分子である、請求項77記載の方法。
- 前記生物分子が、細胞外マトリックス生物分子である、請求項77記載の方法。
- 前記共有結合が不可逆性である、請求項43記載の方法。
- 前記共有結合が、可逆性である、請求項43記載の方法。
- 前記共有結合が、不安定である、請求項43記載の方法。
- 前記不安定結合が、pH感受性結合であり、酵素の基質であり、又は放射線による分解を受け易い、請求項84記載の方法。
- 前記薬剤と前記リンカーとの間、前記リンカーと前記抗体との間、又はその両方の前記共有結合が、不可逆性である、請求項45記載の方法。
- 前記薬剤と前記リンカーとの間、前記リンカーと前記抗体との間、又はその両方の前記共有結合が、可逆性である、請求項45記載の方法。
- 前記薬剤と前記リンカーとの間、前記リンカーと前記抗体との間、又はその両方の前記共有結合が、不安定である、請求項45記載の方法。
- 前記不安定結合が、pH感受性結合であり、酵素の基質であり、又は放射線による分解を受け易い、請求項88記載の方法。
- 請求項43記載の方法により生成された抗体ターゲッティング化合物。
- 特別な標的分子に関して低いか又は検出できない結合アフィニティーを示す抗体を、前記特別な標的分子に関する前記抗体の結合特異性を増大するように修飾する方法であって、該特別な標的分子に対して特異性の一つ以上のターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤を該抗体の結合部位に共有結合して、抗体ターゲッティング化合物を生成することを含み、前記薬剤が、前記特別な標的分子と結合する能力を保持する方法で結合されることを特徴とする方法。
- 共有結合前の前記抗体が、約1x10-5モル/リットル未満の前記特別な標的分子に関するアフィニティーを示す、請求項91記載の方法。
- 共有結合後の前記抗体が、約1x10-6モル/リットルより大きい前記特別な標的分子に関するアフィニティーを示す、請求項91記載の方法。
- 前記抗体が、触媒抗体である、請求項91記載の方法。
- 線状又は分岐リンカーを使用して前記結合を得る、請求項91記載の方法。
- 一つ以上のターゲッティング薬剤及び抗体の結合部位との反応のための反応性基を含むリンカーを含むターゲッティング薬剤-リンカー化合物を調製し、前記ターゲッティング薬剤-リンカー化合物の前記リンカーの前記反応性基を抗体の結合部位に共有結合することにより、前記結合を得る、請求項91記載の方法。
- 抗体及び前記一つ以上のターゲッティング薬剤との反応のための反応性基を含むリンカーを含む抗体-リンカー化合物を調製し、抗体-リンカー化合物の反応性基を前記一つ以上のターゲッティング薬剤に結合することにより、前記結合を得る、請求項91記載の方法。
- (a)ターゲッティング薬剤及び反応性基を含むリンカーを含むターゲッティング薬剤リンカー化合物を調製し、そして
(b)抗体及び工程(a)の反応性基との反応に適した化学基を含むリンカーを含む抗体-リンカー化合物を調製し、又は
(c)抗体及び反応性基を含むリンカーを含む抗体-リンカー化合物を調製し、そして
(d)ターゲッティング薬剤及び工程(c)の前記反応性基と反応性の化学基を含むリンカーを含むターゲッティング薬剤-リンカー化合物を調製し、そして
(e)前記抗体-リンカー化合物のリンカーを前記反応性基及び感受性基によりターゲッティング薬剤-リンカー化合物のリンカーに結合することにより、前記結合を得る、請求項91記載の方法。 - 前記一つ以上のターゲッティング薬剤が、抗体ではない、請求項91記載の方法。
- 請求項91記載の方法により生成された抗体ターゲッティング化合物。
- ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の少なくとも一つの生物学的特性を変化する方法であって、ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤を抗体の結合部位に共有結合することを含み、前記共有結合が、ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の少なくとも一つの生物学的特性を変化することを特徴とする生物学的特性の変化方法。
- 前記抗体が、触媒抗体である、請求項101記載の方法。
- 線状又は分岐リンカーを使用して前記結合を得る、請求項101記載の方法。
- ターゲッティング薬剤、生物学的薬剤又はその両方及び抗体の結合部位との反応のための反応性基を含むリンカーを含む薬剤リンカー化合物を調製し、前記薬剤-リンカー化合物の前記リンカーの前記反応性基を抗体の結合部位に共有結合することにより、前記結合を得る、請求項103記載の方法。
- 抗体と、前記一つ以上のターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤との反応のための反応性基を含むリンカーとを含む抗体-リンカー化合物を調製し、抗体-リンカー化合物の反応性基を前記一つ以上のターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤に結合することにより、前記結合を得る、請求項103記載の方法。
- (a)ターゲッティング薬剤、生物学的薬剤又はその両方、及び反応性基を含むリンカーを含む薬剤リンカー化合物を調製し、そして
(b)抗体及び工程(a)の反応性基との反応に適した化学基を含むリンカーを含む抗体-リンカー化合物を調製し、又は
(c)抗体及び反応性基を含むリンカーを含む抗体-リンカー化合物を調製し、そして
(d)ターゲッティング薬剤もしくは生物学的薬剤又はその両方及び工程(c)の前記反応性基と反応性の化学基を含むリンカーを含む薬剤リンカー化合物を調製し、そして
(e)前記抗体-リンカー化合物のリンカーを前記反応性基及び感受性基によりターゲッティング剤-リンカー化合物又は生物学的薬剤-リンカー化合物のリンカーに結合することにより、前記結合を得る、請求項103記載の方法。 - 前記少なくとも一つの変化された特性が、薬物速度論、薬力学、免疫原性、結合アフィニティー、分解に対する感受性、可溶性、親油性、親水性、疎水性、安定性、及び硬性である、請求項101記載の方法。
- 請求項101記載の方法により生成された抗体ターゲッティング化合物。
- 抗体の結合部位に非共有結合するための薬剤-リンカー-抗原化合物であって、前記薬剤-リンカー-抗原化合物が、抗体ではない二つ以上のターゲッティング薬剤を含むか、二つ以上の生物学的薬剤を含むか、又は少なくとも二つの薬剤であって、少なくとも一つがターゲッティング薬剤であり、かつ別のものが生物学的薬剤である二つの薬剤を含み、前記薬剤-リンカー化合物が、リンカーを介して抗体により認識された抗原に共有結合され、前記リンカーが、C、H、N、O、P、S、Si、F、Cl、Br、及びIのいずれかを含む原子の線状もしくは分岐連結鎖、又はその塩であることを特徴とする薬剤-リンカー-抗原化合物。
- 前記薬剤が、標的を結合するか又は生物学的活性を示す能力を保持する方法で結合されている、請求項109記載の薬剤-リンカー-抗原。
- 前記リンカーが、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル基、ホスホアルキル、ホスホアルケニル、及びホスホアルキニルから選ばれた1個以上の基を含む、請求項109記載の薬剤-リンカー-抗原化合物。
- 前記リンカーが、一つ以上のモノ又は縮合ホモ又はヘテロ飽和又は不飽和5〜7員炭素環式環を含む、請求項109記載の薬剤-リンカー-抗原化合物。
- 前記リンカーが、分岐している、請求項109記載の薬剤-リンカー-抗原化合物。
- 前記薬剤の少なくとも二つが、前記分岐リンカーの異なる分岐に結合される、請求項109記載の薬剤-リンカー-抗原化合物。
- 抗原に特異性の抗体の結合部位と非共有結合で会合された請求項109記載の薬剤-リンカー-抗原を含むことを特徴とする抗体ターゲッティング化合物。
- 抗体を請求項109記載の薬剤-リンカー-抗原と接触させることを含む抗体の結合特異性の変更方法であって、前記抗体が、前記抗原に特異性であり、かつ前記抗体が、ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の結合特異性を獲得することを特徴とする抗体の結合特異性の変更方法。
- 抗体の結合部位に共有結合するための薬剤-リンカー化合物であって、前記薬剤-リンカー化合物が、一つ以上のターゲッティング薬剤、一つ以上の生物学的薬剤又はその両方を含み、前記リンカーが、式、
X-Y-Z
(式中、
Xは、C、H、N、O、P、S、Si、F、Cl、Br、及びIのいずれかを含む原子の線状又は分岐連結鎖、又はその塩であり、
Y(存在する場合)は、単一又は縮合5もしくは6員ホモ又はヘテロ炭素環式飽和又は不飽和環であり、かつ
Zは、ケトン、ジケトン、ベータラクタム、活性エステル、ハロケトン、ラクトン、酸無水物、エポキシド、アルデヒド、マレイミド、ジスルフィド、又はアリールハライドであり、かつZは薬剤を抗体の結合部位の反応性アミノ酸の側鎖に共有結合するための反応性基である。)
のものであり、前記ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤が、XもしくはY(存在する場合)又はXとYの両方(Yが存在する場合)に結合されることを特徴とする薬剤-リンカー化合物。 - 前記薬剤が、標的を結合し、又は生物学的活性を示す能力を保持するような方法で結合される、請求項117記載の薬剤-リンカー。
- Xが、5-200個の原子の線状ストレッチを含む、請求項117記載の薬剤-リンカー。
- 前記リンカーが、一つ以上の連結鎖の付加により分岐され、前記リンカーが、一つより多い認識基を含み、前記リンカーが、一つより多い反応性基、又はこれらの組み合わせを含む、請求項117記載の薬剤-リンカー。
- 抗体の結合部位に共有結合された請求項117記載の薬剤-リンカーを含むことを特徴とする抗体ターゲッティング薬剤。
- 抗体の結合部位に共有結合するための薬剤-リンカー化合物であって、前記薬剤-リンカー化合物が、一つ以上のターゲッティング薬剤、一つ以上の生物学的薬剤、又はその両方を含み、前記リンカーが、式、
X-Y-Z
(式中、
Xは、C、H、N、O、P、S、Si、F、Cl、Br、及びIのいずれか、又はその塩を含み、かつ0-100単位の反復エーテル単位を含む原子の線状又は分岐連結鎖であり、
Yは、Zの1-20個の原子内に位置された単一又は縮合5もしくは6員ホモ又はヘテロ炭素環式飽和又は不飽和環であり、かつ
Zは、薬剤を抗体の結合部位の反応性アミノ酸の側鎖に共有結合するための反応性基である。)
のものであることを特徴とする薬剤-リンカー化合物。 - 前記薬剤が、標的を結合するか又は生物学的活性を示す能力を保持する方法で結合されている、請求項126記載の薬剤-リンカー。
- Xが、ケトン、ジケトン、ベータラクタム、活性エステル、ハロケトン、ラクトン、酸無水物、エポキシド、アルデヒド、マレイミド、ジスルフィド、及びアリールハライドからなる群から選ばれる、請求項126記載の薬剤-リンカー。
- Xが、10-200個の原子の線状ストレッチを含む、請求項126記載の薬剤-リンカー。
- 前記リンカーが、一つより多い連結鎖、一つより多い認識基、一つより多い反応性基、又はこれらの組み合わせを含む、請求項126記載のターゲッティング薬剤-リンカー。
- 抗体の結合部位に共有結合された請求項126記載の薬剤-リンカーを含むことを特徴とする抗体ターゲッティング薬剤。
- 生物学的活性を、細胞、組織細胞外マトリックス生物分子又は個体の液体中の生物分子に送出する方法であって、個体に請求項1、90、120、108、115、125、又は134のいずれかに記載の抗体ターゲッティング化合物を投与することを含み、前記抗体ターゲッティング化合物が、前記細胞、組織細胞外マトリックス生物分子又は液体生物分子に特異性であり、かつ前記抗体ターゲッティング化合物が、生物学的活性を含むことを特徴とする生物学的活性の送出方法。
- 疾患又は症状が標的分子を発現する細胞、組織又は液体を伴う、個体の疾患又は症状の治療又は予防方法であって、前記個体に、治療有効量の請求項1、90、120、108、115、125、又は134のいずれかに記載の抗体ターゲッティング化合物を投与することを含み、前記抗体ターゲッティング化合物が、前記標的分子に特異性であり、かつ前記ターゲッティング化合物が、その疾患又は症状に対し有効な生物学的活性を含むことを特徴とする治療又は予防方法。
- 前記生物学的薬剤が、サイトカイン、トキシン、薬物、核酸又は同位元素である、請求項136記載の方法。
- 前記疾患又は症状が、感染症であり、かつ前記標的分子が、微生物物質又はウイルスにより発現される、請求項136記載の方法。
- 前記化合物をin vivo投与する、請求項136記載の方法。
- 前記化合物を局所投与する、請求項136記載の方法。
- 細胞又は組織が標的分子を発現する個体の細胞又は組織のイメージング方法であって、該個体に、検出可能な標識に結合された請求項1、90、120、108、115、125又は134のいずれかに記載の抗体ターゲッティング化合物を投与することを含むことを特徴とするイメージング方法。
- 表面に存在する微生物細胞又はウイルス粒子の感染性を低下する方法であって、前記表面を、有効量の請求項1、90、120、108、115、125、又は134のいずれかに記載の抗体ターゲッティング化合物と接触させることを含み、前記抗体ターゲッティング化合物が、前記微生物細胞又はウイルス粒子の受容体に特異性のターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤を含むことを特徴とする感染性の低下方法。
- 受容体のアゴニスト又はアンタゴニストについて化学ライブラリーをスクリーニングする方法であって、化学ライブラリーの個々の員を、抗体の結合部位に共有結合し、次いで受容体への結合又は受容体と受容体のリガンドの間の結合の抑制について抗体結合ライブラリーを試験することを含むことを特徴とするスクリーニング方法。
- 前記受容体が、細胞により発現され、かつ前記結合又は結合の抑制が、前記結合又は結合の抑制から生じる細胞シグナルを検出することにより測定される、請求項143記載の方法。
- サンプル中の分析物の量を測定するためのイムノアッセイであって、以下の工程、
(a)前記サンプルを含む媒体中で、分析物と、該分析物に特異性の少なくとも一種の抗体との間の複合体を形成する工程、
(b)前記媒体を分析して、前記複合体の量を検出する工程、そして
(c)前記複合体の量をサンプル中の分析物の量に関係付ける工程、
ことを含み、前記分析物に特異性の少なくとも一種の抗体ターゲッティング化合物と複合体を形成させ、前記特異性が、該分析物に特異性の非抗体ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤により与えられ、前記ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤が、抗体の結合部位に共有結合されることを特徴とするイムノアッセイ。 - 共有結合前の前記抗体が、約1x10-5モル/リットル未満の前記分析物に関するアフィニティーを示す、請求項145記載のアッセイ。
- 共有結合後の前記抗体が、約1x10-6モル/リットルより大きい前記分析物に関するアフィニティーを示す、請求項145記載のアッセイ。
- 前記抗体が、触媒抗体である、請求項145記載のアッセイ。
- 分析物の存在が、該分析物に特異性の抗体を使用することにより測定される直接又は間接結合アッセイにおいて、該分析物に特異性の抗体ターゲッティング化合物を使用して前記分析物の存在を測定し、前記特異性が、前記分析物に特異性の非抗体ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤により与えられ、前記ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤が、抗体の結合部位に共有結合されることを特徴とするアッセイ。
- 共有結合前の前記抗体が、約1x10-5モル/リットル未満の前記分析物に関するアフィニティーを示す、請求項149記載のアッセイ。
- 共有結合後の前記抗体が、約1x10-6モル/リットルより大きい前記分析物に関するアフィニティーを示す、請求項149記載のアッセイ。
- 前記抗体が、触媒抗体である、請求項149記載のアッセイ。
- 生物学的活性を、細胞、組織細胞外マトリックス生物分子又は個体の液体中の生物分子に送出する方法であって、個体に請求項109記載の薬剤-リンカー-抗原化合物及びその抗原に特異性の抗体を別々に投与することを含み、前記薬剤-リンカー-抗原化合物が、in vivoで抗体結合部位と非共有結合で会合し、かつ前記薬剤-リンカー-抗原化合物が、細胞、組織細胞外マトリックス生物分子又は液体生物分子に特異性であることを特徴とする生物学的活性の送出方法。
- 疾患又は症状は標的分子を発現する細胞、組織又は液体を伴う、個体の疾患又は症状の治療又は予防方法であって、該個体に、治療有効量の請求項109記載の薬剤-リンカー-抗原化合物及びその抗原に特異性の抗体を投与することを含み、前記薬剤-リンカー-抗原が別々に投与され、in vivoで非共有結合で会合し、前記薬剤-リンカー-抗原化合物が、細胞、組織細胞外マトリックス生物分子又は液体生物分子に特異性であり、かつ前記薬剤-リンカー-抗原又は抗体が、その疾患又は症状に対し有効な生物学的活性を含むことを特徴とする治療又は予防方法。
- 前記生物学的薬剤が、サイトカイン、トキシン、薬物、核酸又は同位元素である、請求項154記載の方法。
- 前記疾患又は症状が、感染症であり、かつ前記標的分子が微生物物質又はウイルスにより発現される、請求項154記載の方法。
- 前記化合物をin vivo投与する、請求項154記載の方法。
- 前記化合物を局所投与する、請求項154記載の方法。
- 細胞又は組織は標的分子を発現する個体の細胞又は組織のイメージング方法であって、該個体に、検出可能な標識に結合された請求項109記載の薬剤-リンカー-抗原化合物及びその抗原に特異性の抗体を別々に投与することを含み、前記薬剤-リンカー-抗原化合物が、in vivoで抗体結合部位と非共有結合で会合し、かつ前記薬剤-リンカー-抗原化合物が、前記細胞又は組織中の標的に特異性であることを特徴とするイメージング方法。
- 細胞膜を横切る細胞透過ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の能力を抑制又は低下する方法であって、、それ自体では細胞膜を横切らない抗体の結合部位をターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤に共有結合することにより、抗体ターゲッティング化合物を生成することを含み、前記ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤への前記抗体の結合が、細胞膜を横切る薬剤の能力を低下又は抑制することを特徴とする抑制又は低下方法。
- 前記薬剤が、標的を結合するか又は生物学的活性を示す能力を保持する方法で結合される、請求項160記載の方法。
- 線状又は分岐リンカーを使用して前記結合を得る、請求項160記載の方法。
- ターゲッティング薬剤、生物学的薬剤又はその両方、及び抗体の結合部位との反応のための反応性基を含むリンカーを含む薬剤リンカー化合物を調製し、前記薬剤-リンカー化合物の前記リンカーの前記反応性基を抗体の結合部位に共有結合することにより、前記結合を得る、請求項162記載の方法。
- 抗体、及び前記一つ以上のターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤との反応のための反応性基を含むリンカーを含む抗体-リンカー化合物を調製し、抗体-リンカー化合物の反応性基を前記一つ以上のターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤に結合することにより、前記結合を得る、請求項162記載の方法。
- (a)ターゲッティング薬剤、生物学的薬剤又はその両方及び反応性基を含むリンカーを含む薬剤リンカー化合物を調製する工程、及び
(b)抗体及び工程(a)の反応性基との反応を受け易い化学基を含むリンカーを含む抗体-リンカー化合物を調製する工程、又は
(c)抗体及び反応性基を含むリンカーを含む抗体-リンカー化合物を調製する工程、及び
(d)ターゲッティング薬剤、生物学的薬剤又はその両方、及び工程(c)の前記反応性基との反応を受け易い化学基を含むリンカーを含む薬剤リンカー化合物を調製する工程、及び
(e)前記工程(a)及び(b)又は工程(c)及び(d)のリンカーを前記反応性かつ感受性基により一緒に共有結合して抗体ターゲッティング化合物を生成することにより、前記結合を得る、請求項162記載の方法。 - 前記薬剤が、抗体ではない、請求項162記載の方法。
- 細胞内活性薬物の細胞内送出を媒介する方法であって、以下の工程、
(a)抗体ターゲッティング化合物であって、抗体の結合部位にリンカーにより共有結合された一つ以上のターゲッティング薬剤、一つ以上の生物学的薬剤又はその両方を含み、前記一つ以上のターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤が細胞受容体に結合し、内在化を媒介し、前記ターゲッティング化合物は又細胞内で活性である薬物を含む化合物を調製する工程、及び
(b)前記受容体を発現する細胞を工程(a)の抗体ターゲッティング化合物と接触させる工程、
を含み、前記接触が、抗体ターゲッティング薬剤の内在化及び前記薬物の細胞内送出をもたらすことを特徴とする薬物の細胞内送出の媒介方法。 - 前記細胞内活性薬物が、前記薬物が細胞内区画と接触する場合に活性になるプロドラッグである、請求項167記載の方法。
- 前記抗体ターゲッティング化合物が、内在化された抗体ターゲッティング化合物を特別な細胞内区画に誘導するためのトラフィッキングシグナルを更に含む、請求項167記載の方法。
- 二つ以上のターゲッティング薬剤、生物学的薬剤又はその両方が、抗体結合部位に共有結合され、それにより前記抗体ターゲッティング化合物と前記細胞受容体の間の結合活性を増大し、増大された受容体媒介内在化及び増大された薬物送出をもたらす、請求項167記載の方法。
- 抗体ターゲッティング化合物の物理的又は生物学的性質の変更方法であって、以下の工程、
(a)一つ以上のターゲッティング薬剤又は一つ以上の生物学的薬剤が抗体の結合部位にリンカーにより共有結合された抗体を含む抗体ターゲッティング化合物を調製する工程、
(b)リンカーの一つ以上の化学的特性を変更する工程、及び
(c)抗体ターゲッティング化合物の物理的又は生物学的性質が変更されたかを測定する工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 前記物理的又は生物学的性質が、薬物速度論、薬力学、免疫原性、結合アフィニティー、分解に対する感受性、可溶性、親油性、親水性、疎水性、安定性、及び硬性である、請求項171記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34461401P | 2001-10-22 | 2001-10-22 | |
US60/344,614 | 2001-10-22 | ||
US41245502P | 2002-09-19 | 2002-09-19 | |
US60/412,455 | 2002-09-19 | ||
PCT/US2002/033991 WO2003059251A2 (en) | 2001-10-22 | 2002-10-22 | Antibody targeting compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005514430A true JP2005514430A (ja) | 2005-05-19 |
JP4750360B2 JP4750360B2 (ja) | 2011-08-17 |
Family
ID=26994016
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003559416A Expired - Lifetime JP4750360B2 (ja) | 2001-10-22 | 2002-10-22 | 抗体ターゲッティング化合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8252902B2 (ja) |
EP (2) | EP2428226A1 (ja) |
JP (1) | JP4750360B2 (ja) |
KR (3) | KR20040058229A (ja) |
CN (1) | CN100560131C (ja) |
CA (1) | CA2464472C (ja) |
ES (1) | ES2486269T3 (ja) |
WO (1) | WO2003059251A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016013541A1 (ja) * | 2014-07-23 | 2016-01-28 | コニカミノルタ株式会社 | 分子標的薬を含有する標識剤 |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101085784B1 (ko) * | 2001-10-22 | 2011-11-25 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 인테그린 표적화 화합물 |
WO2003059251A2 (en) * | 2001-10-22 | 2003-07-24 | The Scripps Research Institute | Antibody targeting compounds |
KR20050099536A (ko) | 2003-02-06 | 2005-10-13 | 트리펩 아베 | 글리코실화된 특이성 교환체 |
WO2006015318A2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Biogen Idec Inc. | Antibody conjugated to a drug moiety via a poptidic linker |
WO2006094269A2 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Covx Technologies Ireland Limited | Anti-angiogenic compounds |
CA2630415A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | The Scripps Research Institute | Fc labeling for immunostaining and immunotargeting |
WO2007139941A2 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for treatment of congestive heart failure |
ATE520712T1 (de) * | 2006-11-10 | 2011-09-15 | Covx Technologies Ireland Ltd | Antiangiogene verbindungen |
WO2008122039A2 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules |
BRPI0817682A2 (pt) | 2007-10-16 | 2015-04-07 | Peptimmune Inc | Métodos para projetar e preparar vacinas compreendendo composições de polímero de sequência direcionada via a expansão direta de epítopos |
AU2008320823B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Molecules and methods for modulating low-density-lipoprotein receptor-related protein 6 (LRP6) |
US8293714B2 (en) * | 2008-05-05 | 2012-10-23 | Covx Technology Ireland, Ltd. | Anti-angiogenic compounds |
US8518927B2 (en) | 2009-02-10 | 2013-08-27 | The Scripps Research Institute | Chemically programmed vaccination |
EP2547693B1 (en) | 2010-03-19 | 2015-03-11 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute | Integrin interaction inhibitors for the treatment of cancer |
SG186451A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-01-30 | Covx Technologies Ireland Ltd | Multifunctional antibody conjugates |
CN108129554A (zh) | 2010-08-10 | 2018-06-08 | 洛桑聚合联合学院 | 红细胞结合性治疗剂 |
US9850296B2 (en) | 2010-08-10 | 2017-12-26 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Erythrocyte-binding therapeutics |
US9517257B2 (en) | 2010-08-10 | 2016-12-13 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Erythrocyte-binding therapeutics |
WO2012061805A1 (en) * | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Vanderbilt University | Epoxide based linkers |
WO2012059873A2 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Covx Technologies Ireland, Ltd. | Anti-diabetic compounds |
MX2014007500A (es) | 2011-12-20 | 2014-07-28 | Pfizer | Procesos mejorados para preparar conjugados y enlazadores de peptido. |
UA105278C2 (ru) * | 2012-09-06 | 2014-04-25 | Інститут Біології Клітини Нан України | Способ получения каталитически активных антител (абзимов) с сиалидазной активностью |
JP6736464B2 (ja) | 2013-08-29 | 2020-08-05 | シティ・オブ・ホープCity of Hope | 細胞透過性コンジュゲート及びその使用の方法 |
WO2015048477A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Cyclic peptide conjugates and methods of use |
WO2015140648A2 (en) | 2014-02-21 | 2015-09-24 | Ecole Polytecnique Federale De Lausanne (Epfl) Epfl-Tto | Glycotargeting therapeutics |
US10953101B2 (en) | 2014-02-21 | 2021-03-23 | École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) | Glycotargeting therapeutics |
US10946079B2 (en) | 2014-02-21 | 2021-03-16 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne | Glycotargeting therapeutics |
US10046056B2 (en) | 2014-02-21 | 2018-08-14 | École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) | Glycotargeting therapeutics |
CN108025071B (zh) * | 2015-09-17 | 2022-11-01 | 斯克利普斯研究院 | 双重可变结构域免疫缀合物及其用途 |
WO2017063542A1 (zh) * | 2015-10-12 | 2017-04-20 | 复旦大学 | 稳定化a7r多肽及其在构建肿瘤靶向诊治递药系统中的用途 |
CN106565825A (zh) * | 2015-10-12 | 2017-04-19 | 复旦大学 | 稳定化a7r多肽及其在构建肿瘤靶向诊治递药系统中的用途 |
CN105315350B (zh) * | 2015-10-30 | 2019-05-14 | 郑州大学 | 抗肿瘤血管生成多肽mPEG-Mal-Cys-AS16 |
CN105330724B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-12-21 | 郑州大学 | 一种抗血管生成多肽[D-Ala1]AS16 |
US11253579B2 (en) | 2017-06-16 | 2022-02-22 | The University Of Chicago | Compositions and methods for inducing immune tolerance |
US20210340277A1 (en) | 2018-10-11 | 2021-11-04 | The Scripps Research Institute | Antibody compounds with reactive arginine and related antibody drug conjugates |
WO2021111185A1 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Intocell, Inc. | Compositions and methods related to molecular conjugation |
CN115768483A (zh) * | 2020-01-13 | 2023-03-07 | 西纳福克斯股份有限公司 | 抗体与免疫细胞衔接器的缀合物 |
EP4340890A1 (en) * | 2021-02-24 | 2024-03-27 | Purdue Research Foundation | Osteotropic compositions and uses thereof |
Family Cites Families (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5510590A (en) | 1978-05-04 | 1980-01-25 | Wellcome Found | Enzyme immunity quantity analysis |
US4659678A (en) | 1982-09-29 | 1987-04-21 | Serono Diagnostics Limited | Immunoassay of antigens |
GB2148299B (en) | 1983-09-01 | 1988-01-06 | Hybritech Inc | Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life |
US4722892A (en) | 1984-08-31 | 1988-02-02 | Meares Claude F | Monoclonal antibodies against metal chelates |
CA1282069C (en) | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
US4780423A (en) | 1986-12-09 | 1988-10-25 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Heterogeneous fluorescence assays using controlled pore glass particles |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
JPS6412935A (en) | 1987-07-02 | 1989-01-17 | Mitsubishi Electric Corp | Constant-speed travel device for vehicle |
US5843708A (en) | 1988-01-05 | 1998-12-01 | Ciba-Geigy Corporation | Chimeric antibodies |
DE68926713T2 (de) | 1988-04-04 | 1996-11-14 | Salk Inst Biotech Ind | Calciumkanal-zusammensetzungen und verfahren |
US5215889A (en) | 1988-11-18 | 1993-06-01 | The Regents Of The University Of California | Catalytic and reactive polypeptides and methods for their preparation and use |
US5162218A (en) | 1988-11-18 | 1992-11-10 | The Regents Of The University Of California | Conjugated polypeptides and methods for their preparation |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
AU650846B2 (en) * | 1989-01-17 | 1994-07-07 | Scripps Clinic And Research Foundation | Molecules with antibody combining sites that exhibit stereospecific catalysis |
US5114851A (en) | 1989-08-29 | 1992-05-19 | Duke University | Light activated acyl-enzymes |
US5218137A (en) | 1989-08-29 | 1993-06-08 | Duke University | Light activated acyl-enzymes |
CA2072360A1 (en) | 1989-12-26 | 1991-06-27 | Abraham J. Domb | Prodrug anhydride compositions |
US5216132A (en) | 1990-01-12 | 1993-06-01 | Protein Design Labs, Inc. | Soluble t-cell antigen receptor chimeric antigens |
ES2104702T3 (es) | 1990-04-06 | 1997-10-16 | Jolla Cancer Res Found | Metodo y composicion para el tratamiento de la trombosis. |
WO1992007568A1 (en) | 1990-11-01 | 1992-05-14 | Smithkline Beecham Corporation | η-TURN PEPTIDOMIMETICS AS FIBRINOGEN ANTAGONISTS |
JP3105629B2 (ja) | 1991-04-23 | 2000-11-06 | サングスタット メディカル コーポレイション | 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体 |
ES2190428T3 (es) | 1991-06-28 | 2003-08-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas biciclicos de fibrinogeno. |
US5939412A (en) | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
US5670113A (en) | 1991-12-20 | 1997-09-23 | Sibia Neurosciences, Inc. | Automated analysis equipment and assay method for detecting cell surface protein and/or cytoplasmic receptor function using same |
US6080840A (en) | 1992-01-17 | 2000-06-27 | Slanetz; Alfred E. | Soluble T cell receptors |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
GB9225141D0 (en) | 1992-12-01 | 1993-01-20 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
US5726192A (en) | 1992-12-29 | 1998-03-10 | Smithkline Beecham Corporation | Platelet aggregation inhibiting compounds |
US5446056A (en) | 1993-11-24 | 1995-08-29 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists |
US5849736A (en) | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
US6403578B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
MA23420A1 (fr) | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
US5753230A (en) | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
CA2193966A1 (en) | 1994-06-29 | 1996-01-11 | Fadia El-Fehail Ali | Vitronectin receptor antagonists |
JPH10504825A (ja) | 1994-08-22 | 1998-05-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 二環式化合物 |
EP0799189A4 (en) | 1994-12-13 | 1999-03-17 | Smithkline Beecham Corp | BICYCLIC FIBRINOGENIC ANTAGONISTS |
WO1996019223A1 (en) | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
EP0801650A4 (en) | 1994-12-22 | 1998-05-06 | Smithkline Beecham Corp | FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS |
ZA963391B (en) | 1995-05-24 | 1997-10-29 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists. |
US5780426A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Ixsys, Incorporated | Fivemer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3 |
US5767071A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-16 | Ixsys Incorporated | Sevenmer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3 |
US5977101A (en) | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
US6008213A (en) | 1995-06-29 | 1999-12-28 | Smithkline Beecham Corporation | Integrin receptor antagonists |
AU702487B2 (en) | 1995-08-30 | 1999-02-25 | G.D. Searle & Co. | Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists |
US5760028A (en) | 1995-12-22 | 1998-06-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Integrin receptor antagonists |
PL327626A1 (en) | 1995-12-29 | 1998-12-21 | Smithkline Beecham Corp | Antagonists of vitronectin receptor |
CA2241633A1 (en) | 1995-12-29 | 1997-07-10 | William Henry Miller | Vitronectin receptor antagonists |
EP0971716A1 (en) * | 1996-03-22 | 2000-01-19 | Waldemar Priebe | Bis-anthracyclines with high activity against doxorubicin resistant tumors |
ATE219764T1 (de) | 1996-03-29 | 2002-07-15 | Searle & Co | Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten |
PT891325E (pt) | 1996-03-29 | 2002-07-31 | Searle & Co | Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina |
DK0889875T3 (da) | 1996-03-29 | 2001-09-03 | Searle & Co | Cycloproylalkansyrederivater |
AU2420897A (en) | 1996-03-29 | 1997-10-22 | G.D. Searle & Co. | Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives |
AU2610097A (en) | 1996-04-10 | 1997-10-29 | Sangstat Medical Corporation | Cytomodulating conjugates of members of specific binding pairs |
GB9608510D0 (en) | 1996-04-25 | 1996-07-03 | Medical Res Council | Calcium dependent binding ligands |
DE19629816A1 (de) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
US5756441A (en) | 1996-08-07 | 1998-05-26 | Colgate Palmolive Company | High foaming nonionic surfactant based liquid detergent |
US6211184B1 (en) | 1996-08-29 | 2001-04-03 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
US5981546A (en) | 1996-08-29 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
IL128782A0 (en) | 1996-09-03 | 2000-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Crystalline pharmaceutical product |
UA60311C2 (uk) | 1996-10-02 | 2003-10-15 | Смітклайн Бічам Корпорейшн | Антагоністи рецептора вітронектину, спосіб одержання цих сполук та фармацевтична композиція |
WO1998015278A1 (en) | 1996-10-07 | 1998-04-16 | Smithkline Beecham Corporation | Method for stimulating bone formation |
WO1998018780A1 (fr) | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de radicicol |
US5952341A (en) | 1996-10-30 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
AU7298398A (en) | 1996-11-19 | 1998-06-10 | Sangstat Medical Corporation | Enhanced effects for hapten conjugated therapeutics |
KR20000069431A (ko) | 1996-12-13 | 2000-11-25 | 피터 지. 스트링거 | Psa의 효소 활성 억제제 |
US6218387B1 (en) | 1996-12-20 | 2001-04-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use |
DE19653645A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
CO4920232A1 (es) | 1997-01-08 | 2000-05-29 | Smithkline Beecham Corp | Acidos aceticos dibenzo [a,d] cicloheptano con actividad antagonista del receptor de vitronectin |
US6045774A (en) | 1997-01-10 | 2000-04-04 | Epicyte Pharmaceutical Inc. | J chain polypeptide targeting molecule linked to an imaging agent |
US6017925A (en) | 1997-01-17 | 2000-01-25 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
AU7582298A (en) | 1997-05-19 | 1998-12-11 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Tissue specific prodrug |
US6096725A (en) | 1997-07-02 | 2000-08-01 | Neose Technologies, Inc. | Methods of using αGal oligosaccharides as immune system targeting agents |
US6088213A (en) | 1997-07-11 | 2000-07-11 | Applied Materials, Inc. | Bipolar electrostatic chuck and method of making same |
US6239138B1 (en) | 1997-07-25 | 2001-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonist |
AU8689798A (en) | 1997-08-04 | 1999-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Integrin receptor antagonists |
US6238667B1 (en) | 1997-09-19 | 2001-05-29 | Heinz Kohler | Method of affinity cross-linking biologically active immunogenic peptides to antibodies |
TR200000786T2 (tr) | 1997-09-24 | 2000-08-21 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronektin reseptör antagonisti |
EP1017387A4 (en) | 1997-09-24 | 2004-08-18 | Smithkline Beecham Corp | VITRONEECT RECEPTOR ANTAGONIST |
US6251392B1 (en) | 1997-10-20 | 2001-06-26 | Epicyte Pharmaceuticals, Inc. | Epithelial cell targeting agent |
US6066648A (en) | 1997-12-17 | 2000-05-23 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
US6028087A (en) | 1998-01-21 | 2000-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Platelet aggregation inhibiting compounds |
US6313119B1 (en) | 1998-01-23 | 2001-11-06 | Adventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion |
CA2319465C (en) | 1998-01-29 | 2013-03-19 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
US6172256B1 (en) | 1998-03-04 | 2001-01-09 | G.D. Searle & Co. | Chiral-β-amino acid compounds and derivatives thereof |
US6008321A (en) | 1998-03-16 | 1999-12-28 | Pharmacopeia, Inc. | Universal linker for combinatorial synthesis |
US6001117A (en) | 1998-03-19 | 1999-12-14 | Indigo Medical, Inc. | Bellows medical construct and apparatus and method for using same |
US6281331B1 (en) | 1998-03-23 | 2001-08-28 | Trimeris, Inc. | Methods and compositions for peptide synthesis |
EP1068224B1 (en) | 1998-03-31 | 2005-05-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
WO2000006169A1 (en) | 1998-07-29 | 2000-02-10 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
US6319937B1 (en) | 1998-11-18 | 2001-11-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists |
WO2000035887A2 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharm Co | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
JP2002536370A (ja) | 1999-02-03 | 2002-10-29 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | α−Vインテグリン受容体拮抗薬としてのベンゾアゼピン誘導体 |
EP1028114A1 (en) | 1999-02-13 | 2000-08-16 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion |
US6268488B1 (en) * | 1999-05-25 | 2001-07-31 | Barbas, Iii Carlos F. | Prodrug activation using catalytic antibodies |
US6750008B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-06-15 | Trimeris, Inc. | Methods and compositions for inhibition of membrane fusion-associated events, including HIV transmission |
US6365619B1 (en) | 1999-07-22 | 2002-04-02 | Novartis Ag | Treatment of arteriosclerosis |
US6334330B2 (en) * | 1999-07-26 | 2002-01-01 | Praxair, Inc. | Impingement cooler |
EP1208101A4 (en) | 1999-08-06 | 2003-03-19 | Smithkline Beecham Corp | VITRONECTIN RECEPTOR ANTAGONISTS USEFUL FOR THE TREATMENT OF VASCULAR ACCIDENTS |
CA2385888A1 (en) * | 1999-09-27 | 2001-04-05 | The Regents Of The University Of California | Engineering antibodies that bind irreversibly |
JP2003510360A (ja) | 1999-10-04 | 2003-03-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | インテグリン受容体拮抗薬 |
EP1228087B1 (en) * | 1999-10-08 | 2010-06-09 | The Scripps Research Institute | Antibody catalysis of enantio- and diastereo-selective aldol reactions |
US6623741B1 (en) | 2000-02-29 | 2003-09-23 | Trimeris, Inc. | Methods and compositions for inhibition of membrane fusion-associated events including RSV transmission |
EP1341497A4 (en) | 2000-11-02 | 2005-10-19 | Smithkline Beecham Corp | RECEPTOR-LIPID ANTAGONIST CONJUGATES AND DELIVERY VEHICLES CONTAINING THE SAME |
ES2445328T3 (es) * | 2001-05-30 | 2014-03-03 | The Scripps Research Institute | Sistema de suministro para ácidos nucleicos |
WO2003059251A2 (en) * | 2001-10-22 | 2003-07-24 | The Scripps Research Institute | Antibody targeting compounds |
KR101085784B1 (ko) * | 2001-10-22 | 2011-11-25 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 인테그린 표적화 화합물 |
WO2006094269A2 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Covx Technologies Ireland Limited | Anti-angiogenic compounds |
JP5231942B2 (ja) * | 2008-10-29 | 2013-07-10 | キヤノン株式会社 | 画像処理装置およびその制御方法、並びにシステム、プログラム |
-
2002
- 2002-10-22 WO PCT/US2002/033991 patent/WO2003059251A2/en active Application Filing
- 2002-10-22 US US10/278,364 patent/US8252902B2/en active Active
- 2002-10-22 CA CA2464472A patent/CA2464472C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 EP EP11180095A patent/EP2428226A1/en not_active Withdrawn
- 2002-10-22 KR KR10-2004-7006008A patent/KR20040058229A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-10-22 EP EP02804108.5A patent/EP1443963B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 JP JP2003559416A patent/JP4750360B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 CN CNB02825631XA patent/CN100560131C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 ES ES02804108.5T patent/ES2486269T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 KR KR1020117026232A patent/KR101159061B1/ko active IP Right Grant
- 2002-10-22 KR KR1020107010250A patent/KR20100054884A/ko not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-21 US US10/420,373 patent/US20030190676A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-02-26 US US13/777,680 patent/US20130171074A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6009007264, LIST, B. et al., PNAS, 1998, Vol.95, pp.15351−15355 * |
JPN6009007265, ULBRICH, K. et al., Journal of Controlled Release, 2000, Vol.64, pp.63−79 * |
JPN6009007266, KARLSTROM, A. et al., PNAS, 2000, Vol.97, No.8, pp.3878−3883 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016013541A1 (ja) * | 2014-07-23 | 2016-01-28 | コニカミノルタ株式会社 | 分子標的薬を含有する標識剤 |
JPWO2016013541A1 (ja) * | 2014-07-23 | 2017-05-25 | コニカミノルタ株式会社 | 分子標的薬を含有する標識剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1443963A2 (en) | 2004-08-11 |
CA2464472A1 (en) | 2003-07-24 |
KR20120042731A (ko) | 2012-05-03 |
ES2486269T3 (es) | 2014-08-18 |
EP1443963B1 (en) | 2014-05-21 |
CN1606454A (zh) | 2005-04-13 |
CN100560131C (zh) | 2009-11-18 |
EP2428226A1 (en) | 2012-03-14 |
KR101159061B1 (ko) | 2012-06-22 |
US20030190676A1 (en) | 2003-10-09 |
WO2003059251A2 (en) | 2003-07-24 |
US20030175921A1 (en) | 2003-09-18 |
WO2003059251A3 (en) | 2004-02-19 |
US20130171074A1 (en) | 2013-07-04 |
CA2464472C (en) | 2014-01-07 |
KR20100054884A (ko) | 2010-05-25 |
AU2002365182A1 (en) | 2003-07-30 |
JP4750360B2 (ja) | 2011-08-17 |
EP1443963A4 (en) | 2007-09-19 |
KR20040058229A (ko) | 2004-07-03 |
US8252902B2 (en) | 2012-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4750360B2 (ja) | 抗体ターゲッティング化合物 | |
JP5021152B2 (ja) | インテグリンターゲッティング化合物 | |
US20070122408A1 (en) | Fc Labeling for Immunostaining and Immunotargeting | |
AU2002337954A1 (en) | Integrin targeting compounds | |
JP5677453B2 (ja) | Bpbベースのカーゴ運搬システム | |
WO2004091542A2 (en) | Nitrogen containing integrin targeting compounds | |
AU2002365182B2 (en) | Antibody targeting compounds | |
US20240101688A1 (en) | Anti-met antibodies and uses thereof | |
CN117959457A (zh) | 一种用作靶蛋白降解剂的双功能化合物及其在靶蛋白溶酶体降解中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051019 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090223 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090525 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090601 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100720 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101014 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101021 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110120 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110427 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110519 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4750360 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140527 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |