JP2005511786A - 鏡像体的に富化されたチオ化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

本発明は、鏡像体的に富化された式１の化合物又はそれらの塩、ここでＲ¹及びＲ²はそれぞれ独立して（ヘテロ）アルキル又は（ヘテロ）アリール基を表す、の製造方法であって、R¹−C(O)−SH又はその塩、Ｒ¹は上で定義された通りである、がR²−C(=CH2)−C(O)OH又はその塩、Ｒ²は上で定義された通りである、と反応される方法において、Ｔｉ，Ｚｒ，及びＨｆ又はそれらの組み合わせから選択された遷移金属及び少なくとも１の鏡像体的に富化された配位子を含む鏡像体的に富化されたルイス酸の存在下、及びアルカリ金属、アルカリ土類金属イオン又はアンモニウムイオンの存在下において反応が行われるところの方法に関する。

Description

本発明は、鏡像体的に富化された式１のチオ化合物又はそれらの塩、

ここでＲ¹及びＲ²はそれぞれ独立して（ヘテロ）アルキル又は（ヘテロ）アリール基を表す、の製造方法において、式２のチオ化合物、

Ｒ¹は上で定義された通りである、が式３のアルケン又はその塩、

Ｒ²は上で定義された通りである、と反応される方法に関する。

そのような方法は、特開平９−２７８７４６号から公知であり、これはキナノキ(cinchona)アルカロイド又はそのＯＨがエステル化されたキナノキアルカロイドの存在下、２−アラルキルアクリル酸エステルとチオ酸を接触させることにより鏡像体的に富化された３−チオアシル−２−アラルキルプロピオン酸エステルの製造法を開示する。

本発明の目的は、非対称触媒により、式１の鏡像体的に富化された化合物の製造を含む工業的に魅力的な代替の方法を提供することである。そのような化合物は例えば薬の製造において使用される。

これは、Ｔｉ，Ｚｒ，及びＨｆ又はそれらの組み合わせから選択された遷移金属及び少なくとも１の鏡像体的に富化された配位子を含む鏡像体的に富化されたルイス酸の存在下、及びアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアンモニウムイオンの存在下において反応を行うことにより達成される。

そのような方法が鏡像体的に富化された生成物の生成をもたらすことは驚きである。

用語ルイス酸及び配位子は通常、先行技術において公知であり、例えば“Advanced Inorganic Chemistry”、 F. A. Cotton及び G. Wilkinson, John Wiley & Sons, 第５版、1988年、35〜36ページにおいて定義されている。

本発明の方法において使用される触媒において、Ｔｉ，Ｚｒ，及びＨｆから選択される遷移金属がＭ（ＩＶ）として存在することが好ましく、ここでＭ＝Ｔｉ，Ｚｒ又はＨｆである。遷移金属の源として、遷移金属の任意の塩又は錯体が使用され得る。適する塩又は錯体の例はＴｉハロゲン化物、例えばＴｉＣｌ₄，及びＴｉアルコキサイド、例えばTi (OC₂H₅) ₄、Ti (OCH(CH₃) ₂) ₄、Ti (O (CH₂) ₃CH₃) ₄及びTi (OCH (C₂H₅) (C₄Hg)) ₄である。触媒は、アキラルな配位子を含む遷移金属錯体、その多くは容易に入手可能であり相対的に安価である、から出発して適切に製造されることができる。もしそのような出発物質が使用されるならば、そのようなアキラルな配位子と鏡像体的に富化された配位子との間の遷移金属への配位のための競争を回避し、本方法に悪影響を及ぼし得るアキラルなルイス酸の生成を回避するため、上記触媒が本発明の方法において使用される前に、アキラルな配位子の少なくとも一部を除去することが望ましい。広い範囲の分離法例えば蒸留及び抽出が上記配位子を除去するために使用され得る。

好ましくは触媒はＴｉを含む。Ｔｉを含む触媒及び鏡像体的に富化された配位子は共に相対的に高いエナンチオ選択性及び高い触媒活性を有する。

使用される遷移金属の量は広い範囲で変化することができ、例えば遷移金属及び鏡像体的に富化された配位子のタイプ、反応物及び反応条件、例えば温度、遷移金属及び鏡像体的に富化されたは配位子及び反応物の濃度及び溶媒のタイプに依存する。好ましくは、R²−C (=CH₂)−COOH又はその塩の量に基づいて０．５〜２００モル％、より好ましくは１〜１００％、もっとも好ましくは２〜４０モル％の遷移金属が使用される。

鏡像体的に富化されたルイス酸は、＞９０％のｅ．ｅ．、好ましくは＞９５％、より好ましくは＞９８％のｅ．ｅ．を有する鏡像体的に富化された少なくとも１の配位子を含む。そのような広い範囲の配位子が使用され得る。適切に鏡像体的に富化された配位子の例は、鏡像体的に富化されたアルコール（その誘導体）を含む。好ましくは鏡像体的に富化されたジオールが配位子として存在し、より好ましくは鏡像体的に富化された酒石酸誘導体、最も好ましくは、式Ｒ³ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ₂ＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴を有する鏡像体的に富化された酒石酸エステルが存在し、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して１〜５０の炭素原子を有する（ヘテロ）アルキル又は（ヘテロ）アリール基を表す。鏡像体的に富化された酒石酸エステルは市販入手可能であり、相対的に容易に合成されうる。適する鏡像体的に富化された酒石酸エステルの例は、例えば鏡像体的に富化された酒石酸ジエチル、鏡像体的に富化された酒石酸ジ‐イソ‐プロピル、鏡像体的に富化された酒石酸ジ−イソ−プロポキシエチル、鏡像体的に富化された酒石酸ジ‐２，２，２−トリクロロエチル、及び鏡像体的に富化された酒石酸ジ‐４−ベンジルオキシブチルである。

遷移金属イオンの量に対する鏡像体的に富化された配位子の量は特に重要ではない。好ましくは遷移金属イオンの量及び結合価に基づいて鏡像体的に富化された配位子のおよそ化学量論的量が使用される。例えば、もしＭ（ＩＶ）が一座配位子と組み合わせて使用されるならば、その比、鏡像体的に富化された配位子：Ｍ（ＩＶ）は好ましくは３：１〜５：１、より好ましくは３．５：１〜４．５：１、最も好ましくは３．８：１〜４．２：１であり、二座配位子の場合、比、鏡像体的に富化された配位子：Ｍ（ＩＶ）は好ましくは１．５：１〜２．５：１、より好ましくは１．７５：１〜２．２５：１、最も好ましくは１．９：１〜２．１：１である。

本発明に従う方法は、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアンモニウムイオンの存在下行われ、該イオンは反応混合物に様々な方法、例えば塩、好ましくは試薬の１つの塩として添加することにより、又は“固体担体”例えばイオンを含むイオン交換樹脂を使用することにより反応混合物に導入されうる。好ましくはＮａ⁺又はＬｉ⁺が使用され、より好ましくは試薬の１つのＮａ又はＬｉ塩が使用される。ここで、試薬とは式２に従うチオ化合物又は式３に従うアルケンを指す。

好ましくは遷移金属の量に基づいて、０．１〜５０モル％のアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアンモニウムイオンが使用される。

Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して(ヘテロ)アルキル又は（ヘテロ）アリール基を表す。Ｒ¹及びＲ²のための適する選択は、場合により例えば１以上のＮ、Ｏ，又はＳ原子を含んでいてもよく、例えば１〜５０のＣ原子を有する、場合により置換されていてもよい（ヘテロ）アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ベンジル基、又は例えば１〜５０のＣ原子を有する場合により置換されていてもよい（ヘテロ）アリール基、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、チオニル、イソチオニル、フリル、チエニル、ベンゾフリル、インデニル、ピリミジニル、ピラゾイル、又はイミダゾイル基である。Ｒ¹及びＲ²の（ヘテロ）アルキル又は（ヘテロ）アリール基は、場合により選択された反応条件下不活性であるところの１以上の置換基で場合により置換されていてもよい。そのような置換基の適する例は、例えば１〜２０のＣ原子を有する（ヘテロ）アルキル基、例えばメチル、エチル、イソブチル、又はトリフルオロメチル基；２〜２０のＣ原子を有するアルケニル基、例えば１〜２０のＣ原子を有するアルコキシ基、１〜２０のＣ原子を有する（ヘテロ）アリール基、１〜２０のＣ原子を有するアリールオキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、又はハロゲンである。

Ｒ¹の特に適する例は、メチル基、ターシャリーブチル基、シクロヘキシル基、及びフェニル基である。特に適するＲ²の例はメチル基；置換された又は無置換のベンジル基，例えばベンジル基，４−クロロベンジル基，４−ブロモベンジル基、及び４−メトキシベンジル基；１−ナフチルメチル基；２−ナフチルメチル基；１，１´−ビフェニルメチル基；置換された又は無置換のアリールオキシアルキル基，例えば置換された又は無置換のフェノキシアルキル基，例えば３−（４−エチルフェノキシ）プロピル基，３−（４−ベンゾイルフェノキシ）プロピル基，３−（４−メチルフェノキシ）プロピル基，３−（３−エチルフェノキシ）プロピル基，３−（４−（フェニルメチル）フェノキシ）プロピル基，４−（３−シアノフェノキシ）ブチル基，４−（４−フェノキシフェノキシ）ブチル基，４−（２，６−ジメチルフェノキシル）ブチル基，４−（４−ｎ−プロポキシフェノキシ）ブチル基，４−（４−沃化フェノキシ）ブチル基，４−［４−（アセチルアミノ）フェノキシ］ブチル基，４−［４−（フェノキシメチル）フェノキシ］ブチル基，４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブチル基，４−（３−エチルフェノキシ）ブチル基，４−（３−クロロフェノキシ）ブチル基，５−［４−（フェノキシメチル）フェノキシ］ペンチル基，５−（４−エトキシフェノキシ）ペンチル基及び６−フェニルヘキシル基；置換された又は無置換のフェニルカルボニルメチル基，例えば（４−ブロモフェニル）カルボニルメチル基，（３，４−ジメチルフェニル）カルボニルメチル基，（２，４−ジメチルフェニル）カルボニルメチル基，［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］カルボニルメチル基，（４−フェノキシフェニル）カルボニルメチル基，（４−メトキシフェニル）カルボニルメチル基，（４−イソプロポキシフェニル）カルボニルメチル基，（４−メチルフェニル）カルボニルメチル基，（４−ブロモフェニル）カルボニルメチル基，（４−クロロフェニル）カルボニルメチル基、及び（４−フルオロフェニル）カルボニルメチル基； 置換された又は無置換のピリジルメチル基，例えば（２−アミノピリジン−５−イル）メチル基，［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−５−イル］メチル基 及び［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−ピリジン−５−イル］メチル基である。

式（３）の化合物はカルボン酸又はカルボン酸塩、例えば（アルカリ又はアルカリ土類）金属又はアンモニウム塩として使用され得る。好ましくはカルボン酸又はそれらのＮａ，Ｋ，Ｌｉ塩が使用され、より好ましくはカルボン酸が使用される。式（３）の化合物は、適用される反応条件下そのような化合物を形成することのできる前駆体を用いてインシチューで生成され得る。

本発明の方法は、Ｒ¹がメチル基を表し、Ｒ²がベンジル又はメチル基を表す式１のカルボン酸の製造に特に適する。

反応物R¹−C(O)−SHとR²−C (=CH2)−C (O) OH又はその塩とのモル比は特に重要ではなく、例えば１０：１〜１：１０、好ましくは５：１〜１：５、より好ましくは２．５：１〜１：２．５、最も好ましくは１．６：１〜１：１．１の間で変化し得る。

本方法が行われる温度は特に重要ではなく、当業者により容易に最適化され得る。通常、０〜１５０℃、好ましくは２０〜１１０℃、より好ましくは３０〜８０℃の反応温度が適用される。驚いたことに、相対的に高い温度において生産高及び鏡像体選択性が共に高い場合がある。

本発明の方法は好ましくは溶媒の存在下行われる。１以上の液体試薬の場合、本方法は溶媒なしでもまた行われ得る。好ましくは溶媒が使用される。選択された反応条件下において不活性であれば、広い範囲の有機溶媒、例えば置換された脂肪族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、及びトリクロロメタン、場合によって置換されていてもよい（ヘテロ）芳香族炭化水素、例えばトルエン又はＮ−メチルピロリドン、場合により置換されていてもよいエーテル、例えば、メチルｔ−ブチルエーテル、又はテトラヒドロフラン、場合により置換されていてもよいカルボン酸、例えば酢酸、場合により置換されていてもよいエステル、例えば酢酸エチル、場合により置換されていてもよいニトリル、例えばアセトニトリル又は場合により置換されていてもよいケトン、例えばメチルイソブチルケトンが本方法において使用され得る。

本発明の方法により製造された鏡像体的に富化されたチオ化合物は様々な方法を用いて単離され得る。適する方法は、例えば結晶化により該化合物をそのまま単離すること、アキラルな塩基により該化合物を塩へ転化し続いて該塩を結晶化すること、又は該化合物を鏡像体的に富化された塩基と反応させ、続いて生成されたジアステレオマー塩を結晶化することである。

本発明の１つの実施態様において本発明の方法により製造された、鏡像体的に富化されたチオ化合物は、アミンと接触させ続いて鏡像体的に富化されたチオ化合物とアミンとの生成された塩を結晶化し、自体公知である方法を用いて該塩を鏡像体的に富化されたチオ化合物とアミンへと転化することにより単離される。そのような方法を用いることにより、遷移金属は鏡像体的に富化されたチオ化合物から単離されることができ、該鏡像体的に富化されたチオ化合物が高い純度において得られことが見出された。様々なタイプのアミン、脂肪族及び芳香族アミンの両方が使用され得、アミンの最適な選択は単離されるべき化合物に依存する。例えば、（S）−３−チオアセチル−２−ベンジルプロピオン酸がシクロヘキシルアミンの存在下、適切に単離され得る。

本発明は、以下の実施例を参照しながらより詳細に説明されるが、それらに限定されるものではない。

実施例１：触媒の製造
２００ｍｌのトルエンに、１８．７２ｇ（６６ミリモル）のテトライソプロポキシチタン及び２８．３２ｇ（１３７ミリモル）のL-酒石酸ジエチルが窒素雰囲気下、２０℃において添加された。混合物は４８時間２０℃において攪拌された。減圧下、（１０ｍｍHｇ）、高められた温度（６０℃）における蒸留による揮発物の除去の後、油が得られ、トルエン中で２００ｍｌの体積まで溶解された。１リットル当たり０．３３モルのTiを含む得られた触媒溶液が実施例II〜XIVにおいて使用された。

実施例II：鏡像体的に富化された（S）−３−チオアセチル−２−ベンジルプロピオン酸の製造
９０ｍｌのトルエンに、１１０ｍｇ（１ミリモル）のメタクリル酸ナトリウム塩および３．２４ｇ（２０ミリモル）の２−ベンジルアクリル酸が７０℃において添加された。得られた混合物は１５分間攪拌され、続いて実施例１で製造された８．５mlの触媒溶液（２．８ミリモルのTi触媒）が７０℃において添加された。混合物はさらに１５分間７０℃において攪拌された。１．５６ｍｌ（２２．７ミリモル）のチオ酢酸が反応混合物に７０℃において１５分内に添加された。反応混合物は転化を完結させるため１時間７０℃において攪拌された。ＨＰＬＣにより測定された反応混合物中の（S）−３−チオアセチル−２−ベンジルプロピオン酸のｅ．ｅ．は４４％であった。

実施例ＩＩＩ：鏡像体的に富化された（Ｓ）−３−チオアセチル−２−ベンジルプロピオン酸の製造
７００ｍｌのトルエンに、４．９３ｇ（２６．８ミリモル）の２−ベンジルアクリル酸ナトリウム塩及び２４．０ｇ（１４８ミリモル）の２−ベンジルアクリル酸が７０℃において添加された。得られた混合物は１５分間攪拌され、２−ベンジルアクリル酸のほとんどを溶解させた。実施例１において製造された２００ｍｌの触媒溶液（６６ミリモルのＴｉ触媒）が７０℃において添加された。混合物はさらに１５分間７０℃において攪拌された。５０ｍｌのトルエン中のチオ酢酸（２６２ｍｌ）の溶液１８ｍｌが反応混合物に７０℃において３０分内に添加された。反応混合物は転化を完結させるため３時間７０℃において攪拌された。ＨＰＬＣにより測定された反応混合物中の３−チオアセチル−２−ベンジルプロピオン酸のｅ．ｅ．は５０％であった。反応混合物は、続いて３５℃まで冷却され、その後、残渣の合計重量が３５０グラムになるまで、過剰のチオ酢酸が減圧において３５℃において蒸留により除去された。混合物をさらに２５℃まで冷却した後、３００ｍｌのトルエンが添加され、続いて２０グラムのシクロヘキシルアミンが３０分内に添加され、その間に生成物は結晶し始めた。不均一な混合物は２５℃においてさらに２時間攪拌された。固体がろ過により集められ、２５０ｍｌのトルエンで洗浄された。湿ったケーキは室温において風乾され、４６．４ｇの（Ｓ）−３−チオアセチル−２−ベンジルプロピオン酸及びシクロヘキシルアミンの塩を、ＨＰＬＣによると＞９８％の純度において与えた。該塩における（Ｓ）−３−チオアセチル−２−ベンジルプロピオン酸のｅ．ｅ．は５５％であり、これはシクロヘキシルアミンと接触させる前のｅ．ｅ．より高い。２−ベンジルアクリル酸ナトリウム塩及び２−ベンジルアクリル酸との量に基づく総収率は７８％であった。

実施例ＩＶ：鏡像体的に富化された（Ｓ）−３−チオアセチル−２−メチルプロピオン酸の製造
９５ｍｌのトルエンに、４０．１ｍｇ（０．３７ミリモル）のメタクリル酸ナトリウム塩及び１．７２ｇ（２０ミリモル）のメタクリル酸が７０℃において添加された。得られた混合物は１５分間攪拌された。実施例１において製造された３ｍｌの触媒溶液（１ミリモルのＴｉ触媒）が７０℃において添加された。触媒の添加後、該混合物はさらに７０℃において１５分間攪拌された。１．５６ｍｌ（２２．７ミリモル）のチオ酢酸が反応混合物に７０℃において１５分内に添加された。反応混合物は１時間７０℃において攪拌され、転化を完結させた。ＨＰＬＣにより測定された反応混合物中の（Ｓ）−３−チオアセチル−２−メチルプロピオン酸のｅ．ｅ．は４４％であった。

実施例Ｖ：鏡像体的に富化された（Ｓ）−３−チオアセチル−２−メチルプロピオン酸の製造
９５ｍｌのトルエンに、８２ｍｇ（０．７６ミリモル）のメタクリル酸ナトリウム塩及び１．７２ｇ（２０ミリモル）のメタクリル酸が７０℃において添加された。得られた混合物は１５分間攪拌された。実施例１において製造された触媒溶液６ｍｌ（２ミリモルのＴｉ触媒）が７０℃において添加された。触媒の添加後、該混合物はさらに７０℃において１５分間攪拌された。１．５６ｍｌ（２２．７ミリモル）のチオ酢酸が反応混合物に７０℃において１５分内に添加された。反応混合物は転化の完結のために１時間７０℃において攪拌された。ＨＰＬＣにより測定された反応混合物中の（Ｓ）−３−チオアセチル−２−メチルプロピオン酸のｅ．ｅ．は５３％であった。

実施例ＶＩ：鏡像体的に富化された（Ｓ）−３−チオアセチル−２−メチルプロピオン酸の製造
９５ｍｌのトルエンに、１５６ｍｇ（１．４４ミリモル）のメタクリル酸ナトリウム塩及び１．７２ｇ（２０ミリモル）のメタクリル酸が７０℃において添加された。得られた混合物は１５分間攪拌された。実施例１において製造された１２ｍｌの触媒溶液（４ミリモルのＴｉ触媒）が７０℃において添加された。触媒の添加後、該混合物はさらに１５分間７０℃において攪拌された。１．５６ｍｌ（２２．７ミリモル）のチオ酢酸が反応混合物に７０℃において１５分内に添加された。反応混合物は転化の完結のため１時間７０℃において攪拌された。ＨＰＬＣにより測定された混合物中の（Ｓ）−３−チオアセチル−２−メチルプロピオン酸のｅ．ｅ．は４８％であった。

実施例ＶＩＩ：鏡像体的に富化された（Ｓ）−２−（アセチルチオメチル）酪酸の製造
１００ｍｌのトルエンに、９０ｍｇ（０．８３ミリモル）のメタクリル酸ナトリウム塩及び２．００ｇ（２０ミリモル）の２−エチルアクリル酸が７０℃において添加された。得られた混合物は１５分間攪拌された。実施例１において製造された触媒溶液８．５ｍｌ（２．８ミリモルのＴｉ触媒）が７０℃において添加された。触媒の添加後、該混合物はさらに１５分間７０℃において攪拌された。１．５６ｍｌ（２２．７ミリモル）のチオ酢酸が反応混合物に７０℃において１５分内に添加された。反応混合物は転化の完結のため１時間７０℃において攪拌された。ＨＰＬＣにより測定された混合物中の（Ｓ）−２−（アセチルチオメチル）酪酸のｅ．ｅ．は６３％であった。

実施例ＶＩＩＩ：鏡像体的に富化された（Ｓ）−２−（アセチルチオメチル）ヘキサン酸の製造
１００ｍｌのトルエンに、１０４ｍｇ（０．９６ミリモル）のメタクリル酸ナトリウム塩及び２．７５ｇ（２１．５ミリモル）の２−ブチルアクリル酸が７０℃において添加された。得られた混合物は１５分間攪拌された。実施例１において製造された触媒溶液９ｍｌ（３ミリモルのＴｉ触媒）が７０℃において添加された。触媒の添加後、該混合物はさらに１５分間７０℃において攪拌された。１．５６ｍｌ（２２．７ミリモル）のチオ酢酸が反応混合物に７０℃において１５分内に添加された。反応混合物は転化の完結のため１時間７０℃において攪拌された。ＨＰＬＣにより測定された混合物中の（Ｓ）−２−（アセチルチオメチル）ヘキサン酸のｅ．ｅ．は６９％であった。

実施例ＩＸ：鏡像体的に富化された（Ｓ）−３−チオアセチル−２−メチルプロピオン酸の製造
１００ｍｌのトルエンに、１８０ｍｇ（１．６７ミリモル）のメタクリル酸ナトリウム塩及び８．６０ｇ（１００ミリモル）のメタクリル酸が２３℃において添加された。得られた混合物は１５分間２３℃において攪拌された。実施例１において製造された触媒溶液１５ｍｌが２３℃において添加され、続いて該混合物は２３℃においてさらに１５分間攪拌された。７．６ｇ（１００ミリモル）のチオ酢酸が１５分内に添加され、反応混合物は７２時間２３℃において攪拌された。転化率はＨＰＬＣによると＞９０％であった。ＨＰＬＣにより測定されたｅ．ｅ．は２３％であった。

実施例Ｘ：鏡像体的に富化された（Ｓ）−３−チオベンゾイル−２−メチルプロピオン酸の製造
１００ｍｌのトルエンに、１８０ｍｇ（１．６７ミリモル）のメタクリル酸ナトリウム塩及び８．６０ｇ（１００ミリモル）のメタクリル酸が７０℃において添加された。得られた混合物は１５分間７０℃において攪拌され、実施例１において製造された触媒溶液１５ｍｌが７０℃において添加され続いて該混合物は７０℃においてさらに１５分間攪拌された。５０ｍｌのトルエン中の１３．８ｇ（１００ミリモル）のチオ酢酸の溶液が１８分内に添加され、その後、該混合物は３時間７０℃において攪拌された。転化率はＨＰＬＣによると＞９０％であった。ＨＰＬＣにより測定されたｅ．ｅ．は３５％であった。

実施例ＸＩ：鏡像体的に富化された（Ｓ）−３−チオアセチル−２−メチルプロピオン酸の製造
１００ｍｌのトルエンに、１８０ｍｇ（１．６７ミリモル）のメタクリル酸ナトリウム塩及び８．６０ｇ（１００ミリモル）のメタクリル酸が７０℃において添加された。得られた混合物は１５分間７０℃において攪拌された。実施例１において製造された触媒溶液の１５ｍｌが７０℃において添加され、続いて該混合物は７０℃においてさらに１５分間攪拌された。７．６ｇ（１００ミリモル）のチオ酢酸が１５分内に添加され、該混合物は３時間７０℃において攪拌された。転化率はＨＰＬＣによると＞９０％であった。ＨＰＬＣにより測定されたｅ．ｅ．は４５％であった。

実施例ＸＩＩ：鏡像体的に富化された（Ｓ）−３−チオアセチル−２−フェニルプロピオン酸の製造
１００ｍｌのトルエンに、１１０ｍｇ（１．０ミリモル）のメタクリル酸ナトリウム塩及び２．９６ｇ（２０ミリモル）の２−フェニルアクリル酸が７０℃において添加された。得られた混合物は１５分間７０℃において攪拌された。実施例１において製造された触媒溶液の９ｍｌが７０℃において添加され、続いて該混合物は７０℃においてさらに１５分間攪拌された。１．５２ｇ（２０ミリモル）のチオ酢酸が１５分内に添加され、その後該混合物は０．５時間７０℃において攪拌された。ＨＰＬＣにより測定されたｅ．ｅ．は４８％であった。

実施例ＸＩＩＩ：鏡像体的に富化された（Ｓ）−３−チオベンゾイル−２−フェニルプロピオン酸の製造
１００ｍｌのトルエンに、１１０ｍｇ（１．０ミリモル）のメタクリル酸ナトリウム塩及び２．９８ｇ（２０ミリモル）の２−フェニルアクリル酸が７０℃において添加された。得られた混合物は１５分間７０℃において攪拌された。実施例１において製造された触媒溶液の９ｍｌが７０℃において添加され、続いて該混合物は７０℃においてさらに１５分間攪拌された。２．６０ｇ（２０ミリモル）のチオ安息香酸が１５分内に添加され、その後該混合物は０．５時間７０℃において攪拌された。ＨＰＬＣにより測定されたｅ．ｅ．は３８％であった。

Claims (8)

1. 鏡像体的に富化された式１の化合物又はそれらの塩、
   

   

   ここでＲ¹及びＲ²はそれぞれ独立して（ヘテロ）アルキル又は（ヘテロ）アリール基を表す、の製造方法であって、式２のチオ化合物、
   
   

   

   Ｒ¹は上で定義された通りである、が式３のアルケン又はその塩、
   

   

   Ｒ²は上で定義された通りである、と反応される方法において、Ｔｉ，Ｚｒ，及びＨｆ又はそれらの組み合わせから選択された遷移金属及び少なくとも１の鏡像体的に富化された配位子を含む鏡像体的に富化されたルイス酸の存在下、及びアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアンモニウムイオンの存在下において反応が行われるところの方法。
2. 遷移金属がＴｉであるところの、請求項１に記載の方法。
3. 配位子が鏡像体的に富化された酒石酸エステルであるところの、請求項１又は２に記載の方法。
4. アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアンモニウムイオンがＮａ⁺又はＬｉ⁺であるところの、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. Ｒ¹がメチル基を表すところの、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. Ｒ²がメチル基又はベンジル基を表すところの、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 反応混合物中のＲ¹−ＳＨとR²−C (=CH₂)−C（O）OHとのモル比が２．５：１〜１：２．５であるところの、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 上記化合物をアミンと接触させ、生成された塩の結晶化により鏡像体的に富化されたチオ化合物が単離されるところの、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。