JP2005511623A - 情動および注意障害、神経因性疼痛の処置用医薬の製造において使用するためのモノヒドロキシカルバマゼピン - Google Patents
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Abstract
本発明は、情動および注意障害、神経因性疼痛および神経因性疼痛関連障害の処置のための、式（Ｉ）
【化１】
で示されるカルバマゼピン誘導体の使用に関する。
【化１】
で示されるカルバマゼピン誘導体の使用に関する。
Description
本発明は、カルバマゼピン誘導体の新規医薬的使用に関する。
さらに詳しくは、本発明は、式Ｉ
で示される、モノヒドロキシカルバマゼピンの新規医薬的使用に関する。
抗てんかん薬オキシカルバゼピン（oxcarbazepine）（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））の主要代謝産物、モノヒドロキシカルバマゼピン（１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロ−カルバマゼピン）は文献からよく知られ［例えば、Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)参照］、そして慣用的方法にしたがってオキシカルバゼピンから出発して合成的に製造され得る。モノヒドロキシカルバマゼピンは、ＧＢ １３１０１２０において最初に開示された。該化合物は、心身障害、てんかん、三叉神経痛および大脳性痙直（cerebral spasticity）の処置に適していることが示される。
本発明にしたがって、今回、驚くべきことに、式Ｉの化合物が例えばうつ病および双極性気分障害；ならびに神経因性疼痛（neuropathic pain）および関連する障害を含む情動および注意障害の処置において有用であることが見出された。
情動および注意障害ならびに神経因性疼痛の処置における式Ｉの化合物の活性は、例えば、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）代謝回転を阻害する能力により証明される。これは、ＧＡＢＡ伝達に対するこれらの化合物の活性化能力により引き起こされるフィードバック阻害によるものである。
双極性および他の気分障害におけるＧＡＢＡの役割は疑いのないものであり、いくつかの総説の主題である（例えば、Emrich et al. Effect of sodium valproate on mania. The GABA-hypothesis of affective disorders. Arch. Psychiatr. Nervenkr. 1980; 229:1-16; Petty. GABA and mood disorders: a brief review and hypothesis. J. Affect. Disord. 1995; 34:275-81）。（双極性）気分障害ならびに不安およびうつ病において有効な薬物、例えばリチウム、バルプロ酸塩およびジアゼパムは、ＧＡＢＡ代謝回転速度を阻害することが知られている。これは、ＧＡＢＡ伝達に対するこれらの化合物の活性化効果により引き起こされるフィードバック阻害によるものである。
また、慢性疼痛におけるＧＡＢＡの役割も疑いのないものであり、そしていくつかの総説の主題である（例えば、Stamford. Descending control of pain. Br. J. Anaesth. 1995; 75:217-21）。慢性疼痛において有効なバルプロ酸塩のような薬物は、ＧＡＢＡ代謝回転速度を阻害することが知られている。これは、ＧＡＢＡ伝達に対するこれらの化合物の活性化効果により引き起こされるフィードバック阻害によるものである。
ＧＡＢＡ代謝回転に対する式Ｉの化合物の活性は、下記の実験において証明される。
ＧＡＢＡ代謝回転の測定は、ガンマ−アミノ酪酸トランスアミナーゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）の最大阻害後に観察されるＧＡＢＡレベルの直線的増加に基づく。ＧＡＢＡの合成速度に関してこのアプローチで得られる値は、使用されるインヒビターと独立であり、そしてＧＡＢＡシャント（GABA shunt）に関与する酵素の触媒潜在的能力の範囲内である。
これらの条件下で、式Ｉの化合物は、３０〜約３００ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量で、用量依存的にＧＡＢＡ代謝回転速度を阻害する。
情動および注意障害の処置における式Ｉの化合物の活性も、また、例えば、引きこもり（social withdrawal）、うつ病の主要な特徴および関連する精神状態からの回復に関係すると考えられている行動脱制止効果（behavioural desinhibitory effect）および／または社会指向性効果（sociotropic effect）を有する可能性のある薬物を検出するのに適した試験において証明されている。例えば、イントルーダーマウスの引きこもりに対する薬物効果は、Triangle, 1982, 21:95-105およびJ. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (suppl. B) 4-7において記載された基本的方法を用いることにより評価され得る。
１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（経口）の用量範囲内で、式Ｉの化合物は、かかる実験条件下での処置マウスにおける社会的探索（social investigation）を増加させる。
ＧＡＢＡ伝達および社会指向性活性に対するその抗不安／抗うつ病様刺激効果の観点から、式Ｉの化合物は、うつ病および双極性障害、例えば躁うつ精神病、極度の精神状態、例えばそう病、統合失調症（schizophrenia）、および行動の安定が望まれる過度の感情起伏を含む情動障害の処置において有用である。さらに、該化合物は、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）および他の注意障害、例えば自閉症において、（および）不安状態、全般性不安および広場恐怖、ならびに引きこもりにより特徴付けられる行動状態、例えば陰性症状に適用される。
神経因性疼痛の処置における式Ｉの化合物の直接的な活性は、例えば、モルモットにおける神経因性疼痛の下記のモデルにおいて証明される。
Ｄｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを、（モルモットのためのＮ２Ｏ：Ｏ２中の）エンフルランで麻酔し、そして左側座骨神経を露出させ、そして緩く結紮する。この手順により、機械的な痛覚過敏（mechanical hyperalgesia）が形成され、これは２〜３日以内に発症し、そして少なくとも４週間は維持される。圧迫刺激に対する脚引っ込め閾値（paw withdrawal threshold）を、アナルゲシメーター（analgesymeter）を用いて測定する。機械的閾値を、同側（結紮）および対側（非結紮）の両脚について、薬物またはビヒクル投与前、および次いで投与６時間後に測定する。それぞれの時点での痛覚過敏の反転を計算する。６匹の動物のグループが使用される。ＡＮＯＶＡ、続いてＴｕｋｅｙ’ｓ ＨＳＤ検定を用いて、引っ込め閾値についての統計分析を行う。
このモデルにおいて、式Ｉの化合物は、有意かつ用量依存的に、１０〜約１００ｍｇ／ｋｇ（経口）および３〜約１００ｍｇ／ｋｇ（皮下注射）の用量で神経因性機械的痛覚過敏を反転させる。
神経因性疼痛および関連障害の処置における式Ｉの化合物の活性は、糖尿病性ニューロパシーを有する患者における慢性疼痛の処置における化合物の効力を評価する臨床試験において確認され得る。
かかる試験において、式Ｉの化合物は、統計的に有意な程度で、維持および追跡期間の間、プラセボと比べて疼痛の重症度を減少させることが見出される。
したがって、式Ｉの化合物は、三叉神経痛およびヘルペス性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛、片頭痛、灼熱痛（causalgia）および腕神経叢剥離のような求心路遮断性疼痛症候群（deafferentation syndrome）、ならびに痙直および関連障害を含む神経因性疼痛および関連する痛覚過敏の処置において有用である。
上記の適応症について、適当な用量は、もちろん、例えば使用される化合物、宿主、投与様式ならびに処置される病状の性質および重症度に依存して変動する。しかしながら、一般に、動物における満足な結果が、約０.０５〜約１５０、好ましくは約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）の１日用量で得られることが示される。比較的大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて、適用される１日用量は、約０.５〜約５０００、好ましくは約１〜約５００ｍｇの本発明の剤の範囲であり、簡便には例えば１日４回までの分割用量で、または１日１回の徐放形態で投与される。
本発明の剤は、任意の慣用的経路、特に経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは非経腸的に、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で投与され得る。
本発明の剤は、単独あるいは他の薬剤、例えばヒトＶＲ１の活性化が役割を果たすかまたは関与する疾患および病状の処置において有効な薬剤、例えばシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター、例えば特異的ＣＯＸ−２インヒビター（例えばセレコキシブ、ＣＯＸ１８９、およびロフェコキシブ）または一般的な非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えばアセチルサリチル酸、プロピオン酸誘導体）、三環系抗うつ薬（例えばＡｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標）、Ａｖｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｅｌａｖｉｌ（登録商標）、Ｅｎｄｅｐ（登録商標）、Ｎｏｒｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標）、Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標）、Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（登録商標）、Ｔｉｐｒａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｔｉｌ（登録商標）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ−ＰＭ（登録商標））、抗痙攣薬（例えばガバペンチン）、ＧＡＢＡＢアゴニスト（例えばＬ−バクロフェン）、オピオイド、バニロイドレセプターアンタゴニストおよびカンナビノイド（ＣＢ）レセプターアゴニスト、例えばＣＢ１レセプターアゴニストと組み合わせて、インビボで投与され得る。
本発明にしたがう、組合せパートナーの個別的投与のための医薬組成物、および固定された組合せの投与のための医薬組成物、すなわち少なくとも２つの本発明の組合せパートナーを含んでなる単一のガレヌス組成物は、自体公知の方法で製造され得、したがって、ヒトを含む哺乳動物への経腸的、例えば経口的または経直腸的、および非経腸的投与に適し、そして単独または１もしくはそれ以上の医薬上許容される担体、とりわけ経腸または非経腸投与に適したものと組み合わせた少なくとも１つの薬理学的活性組合せパートナーの治療上有効量を含んでなる。
本発明は、さらに、情動および注意障害、神経因性疼痛および神経因性疼痛関連障害の処置用医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、情動および注意障害、神経因性疼痛および神経因性疼痛関連障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象において、当該対象に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
Claims (4)
- 情動および注意障害、神経因性疼痛および神経因性疼痛関連障害の処置のための、式Ｉ
- 少なくとも１つの医薬担体または希釈剤とともに、情動および注意障害、神経因性疼痛および神経因性疼痛関連障害の処置において使用するための請求項１に記載の式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物。
- 情動および注意障害、神経因性疼痛および神経因性疼痛関連障害の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
- 情動および注意障害、神経因性疼痛および神経因性疼痛関連障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象において、当該対象に治療上有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法。
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