JP2005508300A - Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors - Google Patents

Abstract

The present invention relates to compounds of formula (I), or N-oxides, prodrugs, acid bioisotopes, pharmaceutically acceptable salts or solvates of such compounds; N of such salts or solvates; -Oxides, prodrugs or acid bioisosteres, compositions containing such compounds, and methods of treatment comprising administering such compounds or compositions to a patient in need of treatment.

Description

［式中、
Ｒ¹は水素、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＳＯ₂−ＮＹ¹Ｙ²、−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷を示すか、または、Ｒ¹はアルケニル、アルケニルオキシ、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示してよく、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＣＨＯ（またはその５、６または７員の環状アセタール誘導体）、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＯＲ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシから選択される基１個以上で置換されており；
Ｒ²は水素、アシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、Ｒ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＳＯ₂−ＮＹ¹Ｙ²、および−ＺＲ⁴から選択される基１個以上を示し；
Ｒ³はＨ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ⁴、ＮＹ¹Ｙ²、−ＺＲ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴または−Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁷を示すか、または、Ｒ³はアリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルを示し、各々は場合によりアリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＳＯ₂−ＮＹ¹Ｙ²、および−ＺＲ⁴から選択される基１個以上で置換されており；
Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＨＯ（またはその５、６または７員の環状アセタール誘導体）、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ¹Ｙ²、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＯＲ⁷および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷から選択される基１個以上で置換されており、ここでＲ⁴は場合によりＯ、Ｓ(Ｏ)_nおよびＮＲ⁶から選択される基で中断されており；
Ｒ⁵は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示し；
Ｒ⁶は水素または低級アルキルを示し；
Ｒ⁷はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを示し；
Ｒ⁸は水素または低級アルキルを示し；
Ｙ¹およびＹ²は相互に独立して水素、アルケニル、アリール、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキルただし場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−Ｒ⁷、−Ｎ(Ｒ⁶)−ＳＯ₂−ＮＹ³Ｙ⁴または−ＯＲ⁷から選択される基１個以上で置換されているものであるか；または基−ＮＹ¹Ｙ²は環状アミンを形成して良く；
Ｙ³またはＹ⁴は相互に独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ³Ｙ⁴は環状アミンを形成して良く；
ＺはＯまたはＳ(Ｏ)ｎを示し；
ｎは０または１または２の整数である］の化合物、または相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ、およびその酸生体同配体；およびそのような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグおよびその酸生体同配体を、１種以上の製薬上許容しうる担体または賦形剤と組み合わせたものに関する。
【００１１】
本明細書においては、「本発明の化合物」という用語、および同等の表現は前述の式（Ｉ）の化合物を包含するものであり、この表現にはプロドラッグ、製薬上許容しうる塩、および溶媒和物、例えば水和物も文脈上可能であれば包含される。同様に中間体を指す場合も、それら自身が請求項に記載されているか否かに関らず、その塩および溶媒和物も文脈上可能であれば包含されるものとする。明確化のために文脈上可能であれば特定の例を本文中で示す場合があるが、それらの例は純粋に例示のみであり、文脈上可能である別の例を排除するものではない。
【００１２】
上記において、そして発明の記載全体を通じて、特段の記載が無い限り、以下の用語は以下のとおりの意味を有するものとする。
【００１３】
「患者」とはヒトおよび他の哺乳類を包含する。
【００１４】
「酸生体同配体（Ａｃｉｄ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」とはカルボキシル基と概ね同様の生物学的特性を示す化学的および物理的同様性を有する基を指す（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２１，ｐ２８３“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”； Ｙｕｎ，Ｈｗａｈａｋ Ｓｅｋｙｅ，１９９３，３３，ｐ．５７６−５７９ “Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ Ｔｏ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”；Ｚｈａｏ，Ｈｕａｘｕｅ Ｔｏｎｇｂａｏ，１９９５，ｐ．３４−３８ “Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｏｆ Ｌｅａｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”；Ｇｒａｈａｍ，Ｔｈｅｏｃｈｅｍ，１９９５，３４３，ｐ．１０５−１０９ “Ｔｈｅ ｏｒｅｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｏ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：ａｂ ｉｎｉｔｉｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ”参照）。適当な酸生体同配体の例は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニルまたはヘテロ環フェノール類、例えば３−ヒドロキシイソキサゾリルおよび３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルを包含する。
【００１５】
「アシル」とはＨ−ＣＯ−またはアルキル基が本明細書に記載した物であるアルキル−ＣＯ−基を指す。
【００１６】
「アシルアミノ」とはアシルが本明細書に記載した物であるアシル−ＮＨ−基を指す。
【００１７】
「アルケニル」とは炭素−炭素２重結合を含み、鎖内に炭素原子約２〜約１５個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族の炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基は炭素原子２〜約１２個を鎖内に有し；より好ましくは、鎖内に炭素原子２〜６個（例えば炭素原子２〜４個）を有する。「分枝鎖」とは、本明細書においては、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル１個以上が直鎖；ここでは直鎖アルケニル鎖に連結していることを指す。「低級アルケニル」とは直鎖または分枝鎖であってよい鎖内の素原子約２〜約４個を指す。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタン−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルであるである。
【００１８】
「アルケニルオキシ」とはアルケニルが前述の通り定義されるアルケニル−Ｏ−基である。アルケニルオキシ基の例はアリルオキシである。
【００１９】
「アルコキシ」とはアルキル基が前述の通り定義されるアルキル−Ｏ−基である。アルコキシ基の例はジフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびへプトキシを包含する。
【００２０】
「アルコキシカルボニル」とはアルキル基が前述の通り定義されるアルキル−Ｏ−ＣＯ−基である。アルコキシカルボニル基の例はメトキシ−およびエトキシカルボニルである。
【００２１】
「アルキル」とは、特段の記載が無い限り、場合によりハロゲン原子１個以上で置換された鎖内に炭素原子約１〜約１５個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族の炭化水素基を指す。特にアルキル基は炭素原子１〜約６個を有する。１つの基として、または、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニル基の部分としての「低級アルキル」とは、特段の記載が無い限り、鎖内に炭素原子約１〜約４個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族の炭化水素基を指す。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルを包含する。ハロゲン原子１個以上で置換されたアルキル基の例はトリフルオロメチルを包含する。
【００２２】
「アルキレン」とはアルキル基が前述の通り定義される直鎖または分枝鎖のアルキル基から誘導される脂肪族の２価の基を指す。アルキレン基の例はメチレン、エチレンおよびトリメチレンを包含する。
【００２３】
「アルキレンジオキシ」とはアルキレンが前述の通り定義される−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基を指す。アルキレンジオキシ基の例はメチレンジオキシおよびエチレンジオキシを包含する。
【００２４】
「アルキルスルフィニル」とはアルキル基が前述の通り定義されるアルキル−ＳＯ−基である。好ましいアルキルスルフィニル基はアルキル基がＣ_1-4アルキルであるものである。
【００２５】
「アルキルスルフォニル」とはアルキル基が前述の通り定義されるアルキル−ＳＯ₂−基である。好ましいアルキルスルフォニル基はアルキル基がＣ_1-4アルキルであるものである。
【００２６】
「アルキルスルフォニルカルバモイル」とはアルキル基が前述の通り定義されるアルキル−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基である。好ましいアルキルスルフォニルカルバモイル基はアルキル基がＣ_1-4アルキルであるものである。
【００２７】
「アルキルチオ」とはアルキル基が前述の通り定義されるアルキル−Ｓ−基である。アルキルチオ基の例はメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオを包含する。
【００２８】
「アルキニル」とはとは炭素−炭素３重結合を含み、鎖内に炭素原子約２〜約１５個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族の炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基は炭素原子２〜約１２個を鎖内に有し；より好ましくは、鎖内に炭素原子２〜６個（例えば炭素原子２〜４個）を有する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブタン−２−イニルおよびｎ−ペンチニルを包含する。
【００２９】
「アロイル」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−ＣＯ−基である。アロイル基の例はベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルを包含する。
【００３０】
「アロイルアミノ」とはアロイルが前述の通り定義されるアロイル−ＮＨ−基を指す。
【００３１】
１つの基または基の部分としての「アリール」とは、（ｉ）炭素原子約６〜約１４個の場合により置換された単環または多環の芳香族炭化水素部分、例えばフェニルまたはナフチル；または（ii）アリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が縮合して環構造を形成する場合により置換された部分飽和の多環の芳香族炭素環部分、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環を指す。特段の記載が無い限り、アリール基は同じかまたは異なるアリール基の置換基１個以上で置換されていて良く、ここで「アリール基の置換基」とは、例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ（または酸生体同配体）、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ³Ｙ⁴、−ＣＯＮＹ³Ｙ⁴、−ＳＯ₂ＮＹ³Ｙ⁴、−ＮＹ³−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−ＮＹ³ＳＯ₂アルキル、または、場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシまたは−ＮＹ³Ｙ⁴で置換されたアルキルを包含する。
【００３２】
「アリールアルキル」とはアリールおよびアルキル部分が前述の通り定義されるアリール−アルキル−基である。好ましいアリールアルキル基はＣ_1-4アルキル部分を含む。アリールアルキル基の例はベンジル、２−フェネチルおよびナフチレンメチルを包含する。
【００３３】
「アリールアルキルオキシ」とはアリールアルキル基が前述の通り定義されるアリールアルキル−Ｏ−基を指す。アリールアルキルオキシ基の例はベンジルオキシおよび１−および２−ナフタレンメトキシを包含する。
【００３４】
「アリールアルキルオキシカルボニル」とはアリールアルキル基が前述の通り定義されるアリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を指す。アリールアルキルオキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。
【００３５】
「アリールアルキルチオ」とはアリールアルキル基が前述の通り定義されるアリールアルキル−Ｓ−基を指す。アリールアルキルチオ基の例はベンジルチオである。
【００３６】
「アリールオキシ」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−Ｏ−基を指す。アリールオキシ基の例はフェノキシおよびナフトキシを包含し、何れも場合により置換されている。
【００３７】
「アリールオキシカルボニル」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−基を指す。アリールオキシカルボニル基の例はフェノキシカルボニルおよびナフトキシカボニルを包含する。
【００３８】
「アリールスルフィニル」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−ＳＯ−基を指す。
【００３９】
「アリールスルフォニル」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−ＳＯ₂−基を指す。
【００４０】
「アリールスルフォニルカルバモイル」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を指す。
【００４１】
「アリールチオ」とはアリール基が前述の通り定義されるアリール−Ｓ−基を指す。アリールチオ基の例はフェニルチオおよびナフチルチオを包含する。
【００４２】
「アザヘテロアリール」とは環の構成員の１つが窒素であり、環の他の構成員が炭素、酸素、イオウおよび窒素から選択される約５〜約１０員の芳香族炭素環部分を指す。アザヘテロアリール基の例にはベンズイミダゾリル、イミダゾリル、インダゾリニル、インドリル、イソキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニルおよびテトラヒドロインドリジニルが包含される。
【００４３】
「環状アミン」とは環炭素原子の１つが窒素により置きかえられており、そして（ｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂またはＮＹ⁵（式中Ｙ⁵ は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁷、または−ＳＯ₂−Ｒ⁷である）から選択されるヘテロ原子含有基を更に含んでいてよい３〜８員の単環のシクロアルキル環系を指す；そして（ii）別のアリール（例えばフェニル）、ヘテロアリール（例えばピリジル）、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環と縮合して２環または３環の系を形成しても良い。環状アミンの例はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、インドリン、ピリンドリン、テトラヒドロキノリン等の基を包含する。
【００４４】
「シクロアルケニル」とは炭素−炭素２重結合を少なくとも１個有し、炭素原子約３〜約１０個を有する非芳香族の単環または多環の環系を指す。単環のシクロアルケニル環の例はシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含する。
【００４５】
「シクロアルキル」とは場合によりオキソで置換された炭素原子約３〜約１０個を有する飽和の単環または２環の環系を指す。単環のシクロアルキル環の例はＣ_3-8シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」とはシクロアルキルおよびアルキル部分が前述の通り定義されるシクロアルキル−アルキル−基を指す。単環のシクロアルキルアルキル基の例はシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルを包含する。
【００４７】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。好ましくはフルオロおよびクロロである。
【００４８】
「ヘテロアロイル」とはヘテロアリール基が本明細書に記載したものであるヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。ヘテロアロイル基の例はピリジルカルボニルである。
【００４９】
「ヘテロアロイルアミノ」とはヘテロアロイル部分が前述の通り定義されるヘテロアロイル−ＮＨ−基を指す。
【００５０】
１つの基または基の部分としての「ヘテロアリール」とは、（ｉ）環の構成員の１つ以上が炭素ではない元素、例えば窒素、酸素またはイオウである約５〜約１０員の場合により置換された芳香族単環または多環の有機性の部分（このような基の例はベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基を包含し、これらは特段の記載が無い限り上記したアリール基の置換基１個以上で置換されているもの）；（ii）ヘテロアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が相互に縮合して環構造を形成する場合により置換された部分飽和の多環のヘテロ炭素環部分（このような基の例は、ピリンダニル基を包含し、特段の記載が無い限り、これらは場合により上記した「アリール基の置換基」１個以上で置換されているもの）を指す。随意の置換分は、特段の記載がない限り上記した１つまたはそれ以上の“アリール基置換分”である。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキル」とはヘテロアリールおよびアルキル部分が前述の通り定義されるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基はＣ_1-4アルキル部分を含む。例示されるヘテロアリールアルキル基はピリジルメチルを包含する。
【００５２】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」とはヘテロアリールアルキル基が前述の通り定義されるヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を指す。ヘテロアリールオキシ基の例は場合により置換されたピリジルメトキシである。
【００５３】
「ヘテロアリールオキシ」とはヘテロアリール基が前述の通り定義されるヘテロアリール−Ｏ−基を指す。ヘテロアリールオキシ基の例には場合により置換されたピリジルオキシが包含される。
【００５４】
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」とはヘテロアリール基が前述の通り定義されるヘテロアリール−ＣＯ₂−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を指す。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキル」とは（ｉ） Ｏ、ＳおよびＮＹ⁵から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基１個以上を含み、場合によりオキソで置換されている約３〜７員のシクロアルキル基；（ii）各々が場合により「アリール基の置換基」１個以上で置換されているアリール（またはヘテロアリール）環およびヘテロシクロアルキル基が相互に縮合して環構造を形成している部分飽和の多環ヘテロ炭素環部分（このような基の例にはクロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニルおよびピリンドリニル基が包含される）を指す。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とはヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分が前述の通り定義されるヘテロシクロアルキル−アルキル−基を指す。
【００５７】
「プロドラッグ」とはＮ−オキシドを含む式（Ｉ）の化合物に代謝的手段により（例えば加水分解により）インビボで変換されることができる化合物を指す。例えばヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルはインビボで加水分解されて親分子になる。或いは、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルはインビボで加水分解されて親分子になる。
【００５８】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。
【００５９】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは例えばＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ.，１９８７，１８，ｐ．３７９に記載されているものである。
【００６０】
−Ｌ¹−Ｙ部分にカルボキシ基とヒドロキシ基の両方を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、該カルボキシおよびヒドロキシ基の間で水分子が失われて生じるラクトンを包含する。このようなラクトンの例はカプロラクトンおよびブチロラクトンである。
【００６１】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の特に有用なクラスは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，１９８９，３２，ｐ．２５０３−２５０７に記載のものから選択される酸部分から形成してよく、そして、アルキル基２個が連結するか、そして／または酸素原子に、または場合により置換された窒素原子、例えばアルキル化窒素原子に介在されているジアルキルアミノ−メチルベンゾエートのような置換された（アミノメチル）ベンゾエート、とりわけ、（モルホリノ−メチル）ベンゾエート、例えば３−または４−（モルホリノメチル）−ベンゾエートおよび（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートを包含する。
【００６２】
本発明の化合物がカルボキシ基または十分酸性の生体同配体を含む場合は、塩基付加塩を形成して良く、これはより好都合な使用形態であり、実際、塩形態の使用は遊離酸の形態の使用と同等である。塩基付加塩の調製のために使用できる塩基は好ましくは、遊離の酸と組み合わせられた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのカチオンが塩の薬学的用量において患者に非毒性であることにより、遊離の塩基に備わった有益な抑制作用がカチオンに由来する副作用により損なわれない塩を形成できるものを包含する。アルカリおよびアルカリ土類金属から誘導したものを含む製薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内においては、以下の塩基、即ち、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等より誘導したものを包含する。
【００６３】
本発明の化合物の一部は塩基性であり、そのような化合物は遊離の塩基の形態で、または、製薬上許容しうるその酸付加塩の形態で有用である。
【００６４】
酸付加塩はより好都合な使用形態であり、実際に塩形態の使用は遊離の塩基形態の使用と同等である。酸付加塩を調製するために使用できる酸は、好ましくは遊離の塩基と組み合わせられた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのアニオンが塩の薬学的用量において患者に非毒性であることにより、遊離の塩基に備わった有益な抑制作用がアニオンに由来する副作用により損なわれない塩を形成できるものを包含する。該塩基性化合物の製薬上許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩は、特定の塩そのものが中間体としてのみ所望である場合、例えば、塩を単に精製および同定の目的のために形成する場合、または、イオン交換法により製薬上許容しうる塩を調製する際の中間体として使用する場合であっても、遊離塩基の原料として有用である。本発明の範囲に含まれる製薬上許容しうる塩は無機酸および有機酸から誘導したものであり、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を包含する。
【００６５】
それ自体活性化合物として有用であると同時に、本発明の化合物の塩は例えば、当該分野でよく知られた技術により塩と親化合物、副生成物および／または出発物質との間の溶解度の相違を利用した化合物の精製目的のために有用である。
【００６６】
上記式（Ｉ）に関し、以下のものが特に好ましい基である。
【００６７】
Ｒ¹は特に、
（ｉ）水素、
（ii）Ｃ_1-4アルキル［例えば−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃］；
（iii）ハロで置換されたＣ_1-4アルキル［例えば−ＣＨ₂ＣＦ₃］；
（iv）ヒドロキシで置換されたＣ_1-4アルキル［例えば−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ］；
（ｖ）−Ｎ(Ｒ⁶)Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル［例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ₃］；
（vi）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたＣ_1-4アルキル［例えば、
【化２】

または、
（vii）ヒドロキシで置換されたシクロアルキルアルキル、［例えば、
【化３】

を示してよい。
【００６８】
Ｒ¹が水素、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃または、
【化４】

を示す式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。Ｒ¹は特に水素を示す。
【００６９】
Ｒ²は特に、
（ｉ）カルボｋシまたは酸生体同配体（例えば、
【化５】

（ii）ヒドロキシ、
（iii）カルボキシで置換されたアルキル［例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ］；
（iv）ヘテロアリール［例えば、
【化６】

またはピリジル］；
（ｖ）Ｒ⁴がアルキルである−ＯＲ⁴［例えば−ＯＣＨ₃］；
（vi）Ｒ⁴がヒドロキシ基１個以上で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである−ＯＲ⁴［例えば、
【化７】

（vii）Ｒ⁴がアルコキシ基１個以上で置換されたアルキルである−ＯＲ⁴［例えば、−ＯＣＨ(ＣＨ_{３ )}ＣＨ₂ＯＣＨ₃］；
（viii）Ｒ⁴がカルボキシ基１個以上で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである
−ＯＲ⁴［例えば、
【化８】

（ix）Ｒ⁴が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたシクロアルキルである−ＯＲ⁴［例えば、
【化９】

（ｘ）Ｒがアルキルである−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ［例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₃］；
（xi）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²［例えば、
【化１０】

または
（xii）−Ｎ(Ｒ⁶)Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁷［例えば、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ₃］；
を示す。
【００７０】
Ｒ²が−ＯＣＨ₃または−ＣＯＮＨＣ(ＣＨ_{３ )2}ＣＨ₂ＯＨである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。Ｒ²は特に−ＯＣＨ₃である。
【００７１】
Ｒ³は特に、
（ｉ）水素；
（ii）シアノ；
（iii）場合により置換されたアリール（例えばフェニル）；
（iv）場合により置換されたヘテロアリール（例えば場合により置換されたピリジルまたは場合により置換されたインドリル、特に、
【化１１】

（ｖ）アルキル（例えばメチルまたはエチル）；
（vi）ハロゲン原子１個以上で置換されたアルキル（例えばとリフルオロメチル）；
（vii）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたアルキル、特に−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ₃；
（viii）−ＯＲ７で置換されたアルキル（例えば−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃）；
（ix）−ＺＲ⁴、特に−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＦ₂Ｈまたは−ＯＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃；
（ｘ）−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵、特に−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨ；
（xi）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、特に−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＣＨ₃または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(ＣＨ_{３ )2}−ＣＨ₂ＯＨ；および、
（xii）−ＮＹ¹Ｙ²、特に、
【化１２】

を示す。
【００７２】
Ｒ³が水素、シアノ、ピリジル、トリフルオロメチル、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(ＣＨ_{３ )2}−ＣＨ₂ＯＨまたは、
【化１３】

が特に好ましい。Ｒ³は特に−ＯＣＨ₃である。
【００７３】
Ｒ²は好ましくはインドール環の５位に結合する。
【００７４】
基：
【化１４】

は好ましくはインドール環の３位に結合する。
【００７５】
本発明は本明細書に記載する特定の好ましい基のすべての適切な組み合わせを包含する。
【００７６】
本発明の特に好ましい化合物は、下記物質：
【化１５】

【００７７】
【化１６】

【００７８】
【化１７】

および相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；およびそのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容しうるその塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００７９】
特に好ましい本発明の化合物は、下記物質：
【化１８】

４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン；および相当するＮ−オキシド、そのプロドラッグ；およびそのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容しうるその塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００８０】
本発明の化合物は有用な薬理学的活性を示し、従って、医薬組成物に配合し、特定の医学的障害に罹患した患者の治療に用いられる。即ち本発明は、別の特徴によれば、治療に使用するための本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【００８１】
本発明の範囲に含まれる化合物は文献記載の試験および後に記載するインビトロの操作法によればキナーゼ触媒活性をブロックし、その試験結果はヒトおよび他の哺乳類における薬理学的活性と相関していると考えらえる。即ち、別の実施態様において、本発明は、蛋白キナーゼ（例えばＳｙｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲまたはＡｕｒｏｒａ２）阻害剤、特にＳｙｋキナーゼ阻害剤の投与により軽減できる症状に罹患した、またはその危険性のある患者の治療において使用するための本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。例えば本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば、喘息、炎症性皮膚炎（例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、湿疹、壊死性血管炎および皮膚血管炎、水疱性疾患）、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎；関節の炎症、例えば関節炎、慢性関節リューマチおよび他の関節の症状、例えばリューマチ様脊髄炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎または骨関節炎の治療に有用である。化合物はまた、慢性閉塞性肺傷害（ＣＯＰＤ）、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性能脊髄炎、結腸炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患、多発性硬化症、再狭窄、心筋炎、Ｂ細胞リンパ腫、全身エリテマトーデス、移植片−宿主疾患および他の移植関連の拒絶症状、癌および腫瘍（例えば結腸直腸、前立腺、乳房、甲状腺、結腸および肺の癌）および炎症性腸疾患の治療においても有用である。更にまた、化合物は腫瘍抗血管形成剤としても有用である。
【００８２】
本発明の治療方法の特殊な実施態様は喘息の治療である。
【００８３】
本発明の治療方法の別の特殊な実施態様は乾癬の治療である。
【００８４】
本発明の治療方法の別の特殊な実施態様は関節の炎症の治療である。
【００８５】
本発明の治療方法の別の特殊な実施態様は炎症性腸疾患の治療である。
【００８６】
本発明の治療方法の別の特殊な実施態様は癌および腫瘍の治療である。
【００８７】
本発明の別の特徴によれば、本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物の有効量を患者に投与することを包含する、蛋白キナーゼ（例えばＳｙｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲまたはＡｕｒｏｒａ２）阻害剤の投与により軽減できる症状、例えば上記した症状に罹患した、またはその危険性のあるヒトまたは動物対象の治療のための方法を提供する。
「有効量」とはＳｙｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲまたはＡｕｒｏｒａ２のような蛋白キナーゼの触媒活性を阻害し、そしてこれにより所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を指す。
【００８８】
本明細書における治療に関する記述は予防的治療並びに確立した症状の治療を包含するものとする。
【００８９】
本発明はその範囲内に、製薬上許容しうる担体または賦形剤とともに本発明の化合物少なくとも１種を含有する医薬組成物も包含する。
【００９０】
本発明の化合物は如何なる適当な方法で投与しても良い。実際は、本発明の化合物は、非経腸、局所、肛門、経口または吸入により投与してよく、特に経口投与される。
【００９１】
本発明の組成物は製薬上許容しうるアジュバントまたは賦形剤１種以上を用いて慣用的な方法に従って調製してよい。アジュバントは特に希釈剤、滅菌水性媒体、および、種々の非毒性の有機溶媒を包含する。組成物は錠剤、丸薬、顆粒、粉末、水性の溶液または懸濁液、注者用溶液、エリキシルまたはシロップの形態で提供してよく、そして、甘味料、フレーバー剤、着色料または安定化剤よりなる群から選択される物質１種以上を含有することにより製薬上許容しうる製剤を得てよい。溶媒および溶媒中の活性物質の含有量の選択は一般的に活性化合物の溶解度および化学的特性、特定の党よ方法および薬学的慣行において参照すべき条件に従って決定される。例えば錠剤を調製するためには、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸２カルシウムのような賦形剤および澱粉、アルギン酸および特定の珪酸塩複合体のような錠剤崩壊剤を、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤と組み合わせて使用してよい。カプセルを調製するためには、乳糖および高分子量のポリエチレングリコールを使用するのが好都合である。水性懸濁液を用いる場合は、それらは懸濁を促進する乳化剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはそれらの混合物のような希釈剤も使用してよい。
【００９２】
非経腸投与のためには、植物油、例えばゴマ油、ピーナツ油またはオリーブ油、水およびプロピレングリコールのような水性−有機性の溶液、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル中の本発明の生成物の乳液、懸濁液または溶液、並びに製薬上許容しうる塩の滅菌水溶液を使用する。本発明の生成物の塩の溶液は筋肉注射または皮下注射による投与のために特に有用である。純粋な蒸留水中の塩の溶液を含む水溶液は、そのｐＨを適宜調節し、適宜緩衝させ、そして十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムを用いて等張性を持たせ、そして加熱、照射またはミクロ濾過により滅菌する限り、静脈内投与に使用してよい。
【００９３】
局所投与のためには、本発明の化合物を含有するゲル（水系またはアルコール系）、クリームまたは軟膏を使用してよい。本発明の化合物はまた経皮バリアを通過する化合物の制御された放出を可能にするパッチにおいて適用するためのゲルまたはマトリックス基剤中に配合してもよい。
吸入による投与のためには、本発明の化合物をネブライザーまたは懸濁液または溶液のエアロゾル中で用いるための適当な担体中に溶解するか懸濁してよく、または、乾燥粉末吸入器で使用するための適当な固体担体に吸収または吸着させてよい。
【００９４】
直腸投与用の固体組成物は知られた方法で製剤され、本発明の化合物少なくとも１種を含有する坐剤を包含する。
【００９５】
本発明の組成物中の活性成分の比率は変化してよく、適当な用量が得られるような比率を構成するようにしなければならない。当然ながら、数単位の剤型を同時に投与してよい。使用する用量は医師により決定され、そして、所望の治療効果、投与経路および投与期間、および、患者の症状に応じたものとする。
【００９６】
成人においては用量は一般的に、吸入の場合は約０.００１〜約５０、好ましくは約０.００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日、経口投与の場合は約０.０１〜約１００、好ましくは約０.１〜７０、より好ましくは０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、静脈内投与の場合は約０.００１〜約１０、好ましくは０.０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重／日である。各々の特定の場合において、用量は治療すべき対象に固有の要因、例えば年齢、体重、一般的健康状態および医薬品の薬効に影響する可能性のある他の特徴に応じて決定する。
【００９７】
本発明の化合物は所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与してよい。患者の一部はより高用量または低用量に対して急速に応答し、より低い維持用量で十分である場合もある。また一部の患者では、各特定の患者の生理学的必要性に従って一日当たり１〜４投与の頻度で長期間投与することが必要な場合もある。一般的に、活性生成物は経口的に一日当たり１〜４回投与してよい。当然ながら、一部の患者では、一日当たり１回または２回以下の投与を処方される必要がある。
【００９８】
本発明の化合物は知られた方法の適用または適合により調製してよく、即ち、これまで使用されているか、または、文献記載の、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｉｔｏｎｓ，ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９に記載の方法を使用してよい。
【００９９】
以下に記載する反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物中に存在することが望ましい場合は、これらを保護することによりその望ましくない反応への関与を回避することが必要な場合がある。従来の保護基は標準的慣行に従って使用してよく、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照することができる。
【０１００】
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前述の通り定義される式（Ｉ）の化合物は下記式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化１９】

［式中、Ｒ³は前述の通り定義され、Ｘ¹はハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子またはトリフレート基である］の化合物と、下記式（ＸＸＩＸ）：
【化２０】

［式中、Ｒ¹およびＲ²は前述の通り定義される］の反応により調製される。カップリング反応は例えば複合金属触媒、例えばテトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウムの存在下、水性ジメチルホルムミド中、還流温度までの温度で好都合に行なわれる。この反応は好都合には、例えばトシル基で保護された化合物（ＸＸＶＩＩＩ）中のピロールＮＨおよび例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護された化合物（ＸＸＩＸ）中のインドールＮＨを用いて好都合に行なわれる。
【０１０１】
Ｒ²およびＲ³が前述の通り定義され、Ｒ¹が場合により置換されたアルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²およびＲ³が前述の通り定義され、Ｒ¹が水素である式（Ｉ）の相当する化合物の、Ｒ²が場合により置換されたアルキルであり、Ｘ²がハロである適切なアルキルハライドＲ²−Ｘ²との反応により調製する。この反応はＲ¹がモルホリノアセチルである式（Ｉ）の化合物の調製に特に適している。
【０１０２】
また本発明の化合物は本発明の他の化合物の相互変換により調製してもよい。
【０１０３】
即ち、例えば、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は相当するエステルの加水分解により調製してよい。加水分解は、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムを用いたアルカリ加水分解により、水性／有機性の溶媒混合物の存在下、有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて、概ね周囲温度〜概ね還流温度の温度で好都合に行なってよい。エステルの加水分解はまた、無機酸、例えば塩酸を用いた加水分解により、水性／不活性有機性溶媒混合物の存在下、有機溶媒、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランを用いて、約５０℃〜約８０℃の温度で行なってよい。
【０１０４】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の別の例の化合物は、標準的な反応条件、例えば概ね室温におけるトリフルオロ酢酸との反応を用いて、相当するｔ−ブチルエステルのｔ−ブチル基の酸触媒除去により行なってよい。
【０１０５】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の別の例の化合物は、相当するベンジルエステルの水素化により調製してよい。反応は、ギ酸アンモニウムおよび炭素のような適当な不活性な担体上に担持された適当な金属触媒、例えばパラジウムの存在下、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中、そして概ね還流温度で行なってよい。或いは反応は適当な金属触媒、例えば場合により炭素のような不活性担体に担持された白金またはパラジウムの存在下、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中で行なってよい。
【０１０６】
相互変換法の別の例としては、標準的なペプチドカップリング操作法、例えば、室温でテトラヒドロフラン（またはジメチルホルムミド）中Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミン（またはジイソプロピルアミン）の存在下のカップリングを用いて、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物を式ＨＮＹ¹Ｙ²のアミンとカップリングさせることにより−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²基を含む式（Ｉ）の化合物を調製してよい。この操作法は（
ｉ）Ｒ³が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²を示す式（Ｉ）の化合物または（ii）Ｒ²が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²を示す式（Ｉ）の化合物の調製のために特に有用である。カップリングはまた、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物を、Ｎ−｛（ジメチルアミノ）（１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチレン｝−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドと、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジメチルホルムミドのような不活性溶媒中、そして、概ね室温の温度で反応させ、その後、式ＨＮＹ¹Ｙ²のアミンと反応させることにより行なってよい（塩化アンモニウムは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂基を含む式（Ｉ）の化合物の調製のために使用できる）。カップリングはまた、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の乾燥ジメチルホルムミド中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾールー１−イル）１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートとの反応、次いで、ジイソプロピルエチルアミン存在下の式ＨＮＹ¹Ｙ²のアミンとの反応によって行なってもよい。
【０１０７】
相互変換法の別の例として、−ＣＨＯまたは−ＣＯ₂Ｒ⁷（式中Ｒ⁷は低級アルキルである）を含む式（Ｉ）の相当する化合物の還元により−ＣＨ₂ＯＨを含む式（Ｉ）の化合物を調製してよい。例えば還元は、リチウムアルミニウムハイドライドとの反応を用いて、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、そして概ね室温〜概ね還流温度の温度で好都合に行なってよい。
【０１０８】
相互変換法の別の例としては、Ｒ²がヒロドキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がメトキシである式（Ｉ）の相当する化合物のルイス酸、例えば３臭化ホウ素との反応により、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、そして約０℃〜概ね室温の温度で調製してよい。
【０１０９】
相互変換法の別の例としては、Ｒ²が−ＯＲ⁴（式中Ｒ⁴は場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²がヒドロキシである式（Ｉ）の相当する化合物を、下記式（ＸＸＸ）：
Ｒ⁴−Ｘ³ （ＸＸＸ）
［式中Ｒ⁴は前述のとおり定義され、Ｘ³はハロゲン原子、好ましくはブロモまたはトシル基である］を用いて、標準的なアルキル化条件によりアルキル化することにより調製してよい。アルキル化は例えば、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムｔ−ブトキシド）またはアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の存在下、ジメチルホルムミドまたはジメチルスルホキシド中、約０℃〜約１００℃の温度で行なってよい。
【０１１０】
相互変換法の別の例としては、Ｒ¹がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ¹Ｙ²、−ＯＲ⁷、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたアルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が水素である式（Ｉａ）の相当する化合物を、下記式（ＸＸＸＩ）：
Ｒ¹−Ｘ⁴ （ＸＸＸＩ）
［式中Ｒ¹はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²、−ＯＲ⁷、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ７、−ＮＹ¹Ｙ²で置換されたアルキルであり、Ｘ⁴はハロゲン原子、好ましくは臭素である］の適切なハロゲン化物を用いて、例えば前述したもののような標準的なアルキル化条件によりアルキル化することにより調製してよい。
【０１１１】
相互変換法の別の例としては、スルホキシド結合を含む式（Ｉ）の化合物は、−Ｓ−結合を含む相当する化合物の酸化により調製してよい。例えば、酸化は、パーオキシ酸、例えば３−クロロ過安息香酸との反応により、好ましくは不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中、好ましくは概ね室温において、または、約ｐＨ５に緩衝された水性メタノールのような溶媒中のパーオキソ１硫酸水素カリウムを用いて、約０℃〜室温の温度で好都合に行なってよい。この後者の方法は酸不安定性基を含む化合物に好適である。
【０１１２】
相互変換法の別の例としては、スルホン結合を含む式（Ｉ）の化合物は、−Ｓ−またはスルホキシド結合を含む相当する化合物の酸化により調製する。例えば、酸化は、パーオキシ酸、例えば３−クロロ過安息香酸との反応により、好ましくは不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中、好ましくは概ね室温において好都合に行なってよい。
【０１１３】
相互変換法の別の例としては、シアノ基を含む式（Ｉ）の化合物は、トリエチルアミンの存在下、５塩化リンに−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂基を含む式（Ｉ）の相当する化合物を反応させることにより調製してよい。反応はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、概ね還流温度で好都合に行なってよい。
【０１１４】
相互変換法の別の例としては、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂基を含む式（Ｉ）の化合物は、水酸化ナトリウムの存在下、過酸化水素にシアノ基を含む式（Ｉ）の相当する化合物を反応させる事により調製してよい。反応はメタノール中、概ね還流温度で好都合に行なってよい。
【０１１５】
相互変換法の別の例としては、Ｒ³が−ＮＹ¹Ｙ²（ここでＹ¹およびＹ²は前述の通り定義される）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ³がハロ（例えばクロロ）である式（Ｉ）の相当する化合物を式ＨＮＹ¹Ｙ²（Ｙ¹およびＹ²は前述の通り定義される）のアミンと反応させることにより調製してよい。
【０１１６】
相互変換法の別の例としては、Ｒ³がシアノある式（Ｉ）の化合物は、Ｘ¹がハロ、好ましくはクロロである式（Ｉ）の化合物を、シアン化亜鉛と、亜鉛粉、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）複合体およびジクロロメタン（触媒量）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下、約１５０℃までの温度で反応させることにより調製してよい。
【０１１７】
相互変換法の別の例としては、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁵基（ここでＲ⁵は前述の通り定義される）を含む式（Ｉ）の化合物は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨ基を含む式（Ｉ）の相当する化合物を式Ｒ⁵−ＯＨのアルコールと反応させることにより調製してよい。例えば、Ｒ⁵がｔ−ブチルである場合は、概ね室温の温度で、１−１’−カルボニルジイミダゾールおよび１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカン−７−エンの存在下に反応を好都合に行なってよい。
【０１１８】
本発明の化合物は不斉中心を有する場合がある。そのような不斉中心は相互に独立してＲ配置またはＳ配置であることができる。当業者の知るとおり、本発明の特定の化合物は幾何異性も示す。本発明は上記した式（Ｉ）の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体およびその混合物、例えばラセミ混合物を包含するものとする。このような異性体はその混合物から、知られた方法、例えば、クロマトグラフィー法および再結晶法を適用または適合させることにより分離してよく、或いは、その中間体の適切な異性体から個別に調製してよい。
【０１１９】
本発明の更に別の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は知られた方法を適用または適合させることにより、適切な酸に遊離塩基を反応させて調製してよい。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、適切な酸を含有する水または水性アルコール溶液、または他の適当な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、または、有機溶媒中で遊離の塩基と酸を反応させ、その場合は塩を直接分離するかまたは溶液の濃縮により得ることにより、調製してよい。
【０１２０】
本発明の化合物の酸付加塩は知られた方法を適用または適合させることにより塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水で処理することによりその酸付加塩から再生することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は知られた方法を適用または適合させることにより、その塩基付加塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸で処理することによりその塩基付加塩から再生することができる。
【０１２２】
本発明の化合物は溶媒和物（例えば水和物）として本発明の方法の間に好都合に調製または形成してよい。本発明の化合物の水和物は好都合には、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機性の溶媒混合物から再結晶することにより調製される。
【０１２３】
本発明の更に別の特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は知られた方法を適用または適合させることにより、適切な塩基に遊離の酸を反応させることにより調製してよい。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、適切な塩基を含有する水または水性アルコール溶液、または他の適当な溶媒中に遊離の酸を溶解し、溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、または、有機溶媒中で遊離の酸と塩基を反応させ、その場合は塩を直接分離するかまたは溶液の濃縮により得ることにより、調製してよい。
【０１２４】
出発物質および中間体は知られた方法、例えば参考実施例に記載した方法またはその自明の化学的等価物を適用または適合させることにより調製してよい。
【０１２５】
Ｒ³が前述の通り定義され、Ｘ¹がヨードであり、ピロールＮＨがトシル基で保護された式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、スキーム１に示すとおり調製してよい。
【０１２６】
【化２１】

【０１２７】
即ち、例えば、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、下記工程：
（ｉ）トルエンのような不活性溶媒中、室温において、水性水酸化ナトリウムおよび硫酸テトラブチルアンモニウムの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を反応させること；
（ii）その後、得られた式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、約−７８℃の温度においてテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理すること；
（iii）得られたアニオンをヨウ素と反応させること、
により調製してよい。
【０１２８】
Ｒ³がヘテロアリールである式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、Ｒ³がヘテロアリールである式Ｒ³ＢＥｔ₂のボランに、Ｒ³がハロ、例えばクロロである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を反応させることにより調製してよい。反応は還流温度までの温度で、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸カリウムの存在下に好都合に行なってよい。この反応はＲ³がピリジルである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の調製に特に適している。
【０１２９】
Ｒ³がヘテロアリールである式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体はまた、還流温度までの温度で、ジメチルホルムミド中、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および水性重炭酸ナトリウムの存在下、式Ｒ³Ｂ(ＯＨ)₂のヘテロアリールボロン酸に、Ｒ³がハロ、例えばクロロである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を反応させることにより調製してよい。この反応はＲ³が場合により置換されたインドリルである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の調製に特に適している。
【０１３０】
Ｒ³がＯＲ⁴であり、Ｒ⁴が前述の通り定義される式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体はまた、約６５℃までの温度で、式Ｒ⁴ＯＮａの化合物（式Ｒ⁴ＯＨのアルコールとナトリウムの反応により調製）に、Ｒ³がハロ、例えばクロロである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を反応させることにより調製してよい。この反応はＲ³がＯＭｅである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の調製に特に適している。
【０１３１】
本発明はいかに示す代表的な実施例および参考実施例により更に説明するがこれらに限定されない。
【０１３２】
保持時間（Ｒ_T）を測定するための高速液体クロマトグラフィー−質量スペクトル分析（ＬＣ−ＭＳ）の条件は以下のとおりである。
方法Ａ：移動相の勾配として（Ａ）０.０５％トリフルオロ酢酸を含有する水、および（Ｂ）０.０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの混合物（０.００分１００％Ａ：０％Ｂ；直線勾配により２分には１００％Ｂとし；その後３.５分まで維持）の条件下に操作したＨｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ−１８カラム（４.６ｍｍ×５０ｍｍ）逆相；流量１ｍＬ／分、質量スペクトルへのスプリット約０．２５ｍｌ／分；注入量１０μＬ；Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ ＨＰ１１００シリーズＵＶ検出器波長２００ｎｍ；蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出−温度４６℃、窒素圧４ｂａｒとする。
方法Ｂ：移動相の勾配として（Ａ）０.０５％トリフルオロ酢酸を含有する水、および（Ｂ）０.０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの混合物（０.００分９５％Ａ：５％Ｂ；直線勾配により４分には９５％Ｂとし；その後４.５分で５％とし、その後６分まで維持）の勾配溶離条件下に操作したＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰＵＲＩＴＹ Ｃ−１８−５μカラム（４.６ｍｍ×５０ｍｍ）を用いたＧｉｌｓｏｎ２１５インジェクターモデル；注入量５μＬおよび流量１ｍＬ／分でＵＶ（ＤＡＤ）検出器に送り、その後約０.１００ｍＬ／分のスプリットで質量スペクトル（陽イオン電子スプレー）に送り、残りをＥＬＳ検出器に送る。
方法Ｃ：マイクロマス装置、ＬＴＣ型、ＨＰ１１００型装置に接続。化合物群はＨＰモデルＧ１３１５Ａ型光ダイオードアレイ検出器を用いて、２００〜６００ｎｍの波長の範囲で、Ｓｅｄｅｘ６５型蒸発光散乱検出器で測定。質量スペクトルは１８０〜８００の範囲で獲得した。データはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウエアを用いて分析した。分離はＨｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８の３μｍ粒径カラム（５０×４.６ｍｍ）上で行ない、溶離は０.０５％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸含有水中の０．０５％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸含有５〜９０％アセトニトリルの勾配で、３.５分間、流量１ｍｌ／分で行なった。カラムの平衡化も含めた全運転時間は７分であった。
【実施例１】
【０１３３】
２−［５−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−インドール−１−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Ｒ¹が下記：
【化２２】

であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が−ＣＦ³であり、基：
【化２３】

がインドール環の３位に結合し、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（II）：
【化２４】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１３４】
【化２５】

【０１３５】
［スキーム中、
(ｉ) 約０℃でジクロロメタン中３−クロロ過安息香酸で７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（１）を処理し、７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−Ｎ−オキシド（２）とすること；
(ii) 約５０℃でオキシ臭化リンに（２）を反応させて４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（３）とすること；
(iii) トルエン中硫酸テトラブチルアンモニウムおよび水性水酸化ナトリウムの存在下４−トルエンスルホニルクロリドに（３）を反応させて４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（４）とすること；
(iv) 約６０℃でジメチルホルムミド中フッ化カリウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下、トリフルオロメチルトリメチルシランに（４）を反応させて７−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（５）とすること；
(ｖ) 約−７８℃でテトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドで（５）を処理し、その後、得られたアニオンをヨウ素と反応させて、６−ヨード−７−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（６）とすること；
(vi) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウムの存在下１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸に（６）をカップリングさせ、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し、その後、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムの存在下ヨウ化メチルで処理して６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（７）とすること；
(viii) メタノール中水酸化カリウムで処理することにより（７）中のトシル保護基を除去し、６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−とリフルオロメチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（８）とすること；および、
(ix) ジメチルホルムミド中水素化ナトリウムの存在下４−（２−クロロアセチル）モルホリンで（８）をアルキル化し、２−［５−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−インドール−１−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン（ＩＩ）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例２】
【０１３６】
１−メチル−３−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル）−アミド
Ｒ¹が−ＣＨ₃であり、Ｒ²が下記：
【化２６】

であり、Ｒ³が−Ｈであり、基：
【化２７】

がインドール環の３位に結合し、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（III）：
【化２８】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１３７】
【化２９】

【０１３８】
［スキーム中、
(ｉ) トルエン中、硫酸テトラブチルアンモニウムおよび水性水酸化ナトリウムの存在下４−トルエンスルホニルクロリドに（９）を反応させて（１０）とすること；
(ii) 約−７８℃で、テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドで（１０）
を処理し、その後得られたアニオンをヨウ素と反応させて（１１）とすること；
(iii) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウムの存在下１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸（１２）に（１１）をカップリングさせ、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し、その後、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムの存在下ヨウ化メチルで処理して６−［（１−メチル−５−カルボメトキシインドール）−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（１３）とすること；
(iv) 還流下に水性メタノール性水酸化カリウムで（１３）を処理することにより６−［（１−メチル−５−カルボキシインドール）−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（１４）とすること；および、
(ｖ) ジメチルホルムミド中Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチルアミンに（１４）をカップリングさせ、１−メチル−３−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１,１−ジメＨシル−エチル）−アミド（ＩＩＩ）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例３】
【０１３９】
２−｛［５−メトキシ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−インドール−１イル］−１−モルホリン−４−イル｝−エタノン
Ｒ¹が下記：
【化３０】

であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が−Ｃであり、基：
【化３１】

がインドール環の３位に結合し、そして、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（IV）：
【化３２】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１４０】
【化３３】

【０１４１】
［スキーム中、
(ｉ) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウムの存在下６−ヨード−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（１１）と１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−メトキシインドール−３−ボロン酸（１５）をカップリングさせ、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し、６−［（５−メトキシインドール）−３−イル）−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（１６）とすること；
(ii) 還流下に水性メタノール性水酸化カリウムで（１６）を処理することにより６−［（５−メトキシインドール）−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（１７）とすること；および、
(iii) ジメチルホルムミド中水素化ナトリウムに（１７）を反応させ、次いで２ブロモ酢酸モルホリンアミドと反応させることにより、２−｛［５−メトキシ−３−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−インドール−１イル］−１−モルホリン−４−イル｝−エタノンとすること］に示すとおり調製される。
【実施例４】
【０１４２】
Ｒ¹が−ＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が−ＣＮであり、基：
【化３４】

がインドール環の３位に結合し、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（VII）：
【化３５】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１４３】
【化３６】

【０１４４】
［スキーム中、
(ｉ) 炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下（１８）と（１９）を反応させて（２０）とすること；
(ii)エタノール中ナトリウムエトキシドの存在下チオ尿素に（２０）を反応させて（２１）とすること；
(iii) 概ね還流下にトルエン中加熱することにより（２１）を環化させ（２２）とすること；
(iv) オキシ臭化リンに（２２）を反応させて４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（２３）とすること；
(ｖ) 硫酸テトラブチルアンモニウムおよび水性水酸化ナトリウムの存在下、４−トルエンスルホニルクロリドに（２３）を反応させて（２４）とすること；
(vi)約−７８℃で、テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドで（２４）を処理し、その後得られたアニオンをヨウ素と反応させて（２５）とすること；
(vii) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウムの存在下１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−メトキシインドール−３−ボロン酸に（２５）をカップリングさせ、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し、４−ブロモ−６−［（５−メトキシインドール）−３−イル］−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（２６）とすること；
(viii) テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムに（２６）を反応させ、その後、２−トリフルオロ−ヨードエタンと反応させて（２７）とすること；
(ix) 約１４０℃でＮ,Ｎ−ジメチルアニリン中のパラジウムの存在下、シアン化亜鉛に（２７）を反応させて（２８）とすること；および、
(Ｘ）還流下、水性メタノール性水酸化カリウムで（２８）を処理することにより（ＶＩＩ）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例５】
【０１４５】
Ｒ¹が−ＣＨ₃であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が下記：
【化３７】

であり、基：
【化３８】

がインドール環の３位に結合し、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（IX）：
【化３９】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１４６】
【化４０】

【０１４７】
［スキーム中、
(ｉ) テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムに（２６）を反応させ、その後、ヨウ化メチルと反応させて（２９）とすること；
(ii) 還流下メタノール中のパラジウムの存在下一酸化炭素に（２９）を反応させて（３０）とすること；
(iii) 還流下水性メタノール性水酸化カリウムで（３０）を処理して（３１）とすること；および、
(iv) ジメチルホルムミド中Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,
３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチルアミンに（３１）をカップリングさせ、（IX）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例６】
【０１４８】
Ｒ¹が下記：
【化４１】

であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が下記：
【化４２】

であり、基：
【化４３】

がインドール環の３位に結合し、そして、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（IV）：
【化４４】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１４９】
【化４５】

【０１５０】
［スキーム中、
(ｉ) 約１１０℃で酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミン
の存在下、アクリル酸メチルに（２６）を反応させて（３２）とすること；
(ii) Ｐｄ／Ｃの存在下（３２）を水素化して（３３）とすること；
(iii) 還流下水性メタノール性水酸化カリウムで（３３）を処理して酸（３４）とすること；
(iv) ジメチルホルムミド中Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、メチルアミンに（３４）をカップリングさせて（３５）とすること；および、
(ｖ) ジメチルホルムミド中の水素化ナトリウムの存在下に４−（２−クロロアセチル）モルホリンで（３５）をアルキル化して（Ｖ）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例７】
【０１５１】
Ｒ¹が下記：
【化４６】

であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が下記：
【化４７】

であり、基：
【化４８】

がインドール環の３位に結合し、そして、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（VI)：
【化４９】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１５２】
【化５０】

【０１５３】
［スキーム中、
(ｉ) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス（トリエニルホスフィン）パラジウム（０）および重炭酸ナトリウムの存在下ピリジン−３−ボロン酸に（２６）をカップリングさせ４−（ピリジン−３−イル）−６−［（５−メトキシインドール）
−３−イル］−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン（３６）とすること；
(ii) 還流下水性メタノール性水酸化カリウムで（３６）を処理して（３７、実施例９）とすること；および、
(iii) ジメチルホルムミド中の水素化ナトリウムの存在下に４−（２−クロロアセチル）モルホリンで（３７、実施例９）をアルキル化して２−［５−メトキシ−３−（４−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリミジン−６−イル）−インドール−１−イル］−モルホリン−４−イル−エタノン（ＶＩ）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例８】
【０１５４】
Ｒ¹が−ＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ²が−ＯＭｅであり、Ｒ³が下記：
【化５１】

であり、基：
【化５２】

がインドール環の３位に結合し、そして、基Ｒ²がインドール環の５位に結合する式（Ｉ）の化合物、即ち、下記式（VIII）：
【化５３】

で示されるものは、以下のスキーム：
【０１５５】
【化５４】

【０１５６】
［スキーム中、
(ｉ) ジメチルホルムミド中の水素化ナトリウムの存在下にヨウ化エチルで（２６）をアルキル化して（３８）とすること；
(ii) α,α,α−トリフルオロトルエン中約２００℃で電子レンジ中モルホリンに（３８）を反応させ（３９）とすること；および、
(iii) 還流下水性メタノール性水酸化カリウムで（３９）を処理して（VIII）とすること］に示すとおり調製される。
【実施例９】
【０１５７】
６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化５５】

ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［２６０ｍｇ、参考実施例１］および１−ｔ−ブチル−カルボキシル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸［１７８ｍｇ、参考実施例１２］の溶液をパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１３ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（８ｍｇ）で処理した。反応混合物を還流下に２時間攪拌し、室温に戻した。溶液を減圧下に蒸発させ、残存物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとメタノールの混合物（９５：５、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３４２[ＭＨ]⁺、ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒ_T＝２.５７分。
【実施例１０】
【０１５８】
４−メトキシ−６‐（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化５６】

メタノール（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［３６１ｍｇ、参考実施例４］の溶液を水酸化カリウム（１.５３ｇ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、１時間還流した。溶液を減圧下に蒸発させ、残存物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存物をジエチルエーテルで磨砕し、固体として４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（１５５ｍｇ）を得た。融点＝１８４℃。ＭＳ：３０９[ＭＨ]⁺。
【実施例１１】
【０１５９】
４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化５７】

メタノール（１５ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［４４８ｍｇ、参考実施例５］の溶液を水酸化カリウム（１.９６ｇ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（８０：２０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、黄色固体として４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３２０ｍｇ）を得た。融点＞２６０℃。ＭＳ：２９５[ＭＨ]⁺。
【実施例１２】
【０１６０】
４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化５８】

メタノール（５ｍＬ）中の４−（５−メトキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［９３ｍｇ、参考実施例９］の溶液を水酸化カリウム（２４９ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を減圧下に蒸発させ、残存物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物をＨＰＬＣにより精製し、ガム状物として４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（９ｍｇ）を得た。ＭＳ：４２４[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）。Ｒ_T＝３.１５分。
【０１６１】
〔参考実施例１〕
６−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［１ｇ、参考実施例２］の溶液にヘキサン中のブチルリチウムの溶液（２ｍＬ、１.６Ｍ）を−７８℃で不活性雰囲気下滴加した。溶液をその温度で１.５時間攪拌し、ヨウ素（７９６ｍｇ）を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物を酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配（５０：５０から１００、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：４７７[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝３.２６分。
【０１６２】
〔参考実施例２〕
７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中の４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［４ｇ、参考実施例３］およびジエチル−３−ピリジル−ボラン（２.１ｇ）の溶液をパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０.６５ｇ）および炭酸カリウム（３.５９ｇ）で処理した。溶液を還流下に２４時間攪拌し、減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとメタノールの混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）および酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに２回付し、不定形固体として標題化合物（２.５ｇ）を得た。ＭＳ：３５１[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝３.０５分。
【０１６３】
〔参考実施例３〕
４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
トルエン（１Ｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（Ｇｅｒｓｔｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｆ．；Ｈｉｎｓｈａｗ，Ｂａｒｂａｒａ Ｃ．；Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒｏｌａｎｄ Ｋ．；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｕｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｙｒｒｏｌｏ［２,３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｒｉｎｇ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９６９），−（２），２０７−２１３参照）（２０ｇ）およびパラ−トルエンスルホニルクロリド（２８.６ｇ）の溶液を水（８００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５０ｇ）の溶液および硫酸テトラブチルアンモニウム（４６２ｍｇ）で処理した。溶液を室温で２時間激しく攪拌し、酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配（５０：５０から８０：２０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、固体として標題化合物（２.５ｇ）を得た。融点＝１４３℃。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝２.７８分。
【０１６４】
〔参考実施例４〕
４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３ｄ］ピリミジン
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン［４４８ｍｇ、参考実施例５］の溶液に水素化ナトリウム（４４ｍｇ、油中の６０％分散液）およびヨウ化メチル（１５６ｍｇ）を不活性雰囲気下に添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（３０：７０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：４６４[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝４.３９分。
【０１６５】
〔参考実施例５〕
４−メトキシ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の６−ヨード−４−メトキシ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［１.９８ｇ、参考実施例６］および１−ｔ−ブチル−カルボキシル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸［１.２６ｇ、参考実施例１２］の溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１６５ｍｇ）の順に処理した。反応混合物を還流下に３時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、灰色固体として標題化合物（１.８ｇ）を得た。融点＝１３１℃。ＭＳ：４５０[ＭＨ]⁺。
【０１６６】
〔参考実施例６〕
６−ヨード−４−メトキシ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の４−メトキシ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［２.２３ｇ、参考実施例７］の溶液にヘキサン中のブチルリチウム（５ｍＬ、１.６Ｍ）を不活性雰囲気下に−７８℃で滴加した。溶液を−７０℃で１時間攪拌し、ヨウ素（２.０５ｇ）を添加した。反応混合物を−７０℃でさらに１時間攪拌し、室温に戻し、酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させ、不定形固体として標題化合物（２.６４ｇ）を得た。ＭＳ：４３０[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝４.１５分。
【０１６７】
〔参考実施例７〕
４−メトキシ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
トルエン（６０ｍＬ）中の４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［１.２ｇ、参考実施例８］およびパラ−トルエンスルホニルクロリド（１.７７ｇ）の溶液を水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３.２ｇ）の溶液、および硫酸テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ）で処理した。溶液を室温で４時間激しく攪拌し、酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配（５０：５０から８０：２０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物（２.２３ｇ）を得た。ＭＳ：３０４[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝３．８８分。
【０１６８】
〔参考実施例８〕
４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
不活性雰囲気下にメタノール（１００ｍＬ）中にナトリウム（２ｇ）を少しずつ添加することにより調製したナトリウムメトキシドの溶液に４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考：Ｇｅｒｓｔｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｆ．；Ｈｉｎｓｈａｗ，Ｂａｒｂａｒａ Ｃ．；Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒｏｌａｎｄ Ｋ．；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｕｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｙｒｒｏｌｏ［２,３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｒｉｎｇ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９６９），−（２），２０７−１３）（３.５ｇ）を添加した。溶液を６５℃で１６時間攪拌し、その後酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物（１.２ｇ）を得た。ＭＳ：１５０[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝２.３９分。
【０１６９】
〔参考実施例９〕
４−（５−メトキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（５−メトキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［２７０ｍｇ、参考実施例１０］の溶液に水素化ナトリウム（１０ｍｇ、油中の６０％分散液）およびヨウ化メチル（０.０２５ｍＬ）を不活性雰囲気下に添加した。溶液を室温で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を水および酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物（９３ｍｇ）を得た。ＭＳ：７３２[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝４.６８分。
【０１７０】
〔参考実施例１０〕
４−（５−メトキシ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
ジメチルホルムアミド（３６.５ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［１.７２ｇ、参考実施例１１］および１−ｔ−ブチル−カルボキシル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸［１.２６ｇ、参考実施例１２］の溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（９.１ｍＬ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０.３ｇ）の順に処理した。反応混合物を還流下に２時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（３０：７０、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、ガム状物として標題化合物（２７０ｍｇ）を得た。ＭＳ：７１８[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝４.４４分。
【０１７１】
〔参考実施例１１〕
４−クロロ−６−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
テトラヒドロフラン（９６ｍＬ）中の４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン［５.４ｇ、参考実施例３］の溶液にヘキサン中のブチルリチウム溶液（１２.１ｍＬ、１.６Ｍ）を不活性雰囲気下に−７８℃で滴加した。溶液を−７８℃で３時間攪拌し、ヨウ素（８.９ｇ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物を酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液の間に分配し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配（５０：５０から１００、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物（１.５２ｇ）を得た。ＭＳ：４３４[ＭＨ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_T＝４.２６分。
【０１７２】
〔参考実施例１２〕
１−ｔ−ブチル−カルボキシル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシ−インドール−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル［５０ｇ、参考実施例１３］の攪拌溶液を窒素下にホウ酸トリブチル（４９.５ｍＬ）で処理し、その後−１００℃に冷却し、その後温度を−９０℃より低温に保持しながらヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（９４ｍＬ、２.５Ｍ）で処理した。添加完了後、混合物を１時間かけてゆっくり室温に戻し、氷（１０ｇ）を添加してクエンチングした。有機物を減圧下に除去し、残存物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させてクリーム色固体（２８ｇ）として標題化合物を得た。ＭＳ：３１４[Ｍ＋Ｎａ]⁺。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）Ｒ_T＝４.０７分。
【０１７３】
〔参考実施例１３〕
３−ブロモ−５−メトキシ−インドール−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル
周囲温度で乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の５−メトキシインドール（１０ｇ）の溶液を温度が３０℃より上昇しないように留意しながら臭素（４ｍＬ）を滴下処理した。混合物をトリエチルアミン（２８ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（０.５ｇ）、次いで乾燥ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８ｇ）の溶液で直ちに処理し、さらに４時間攪拌を継続した。反応混合物を蒸発させ、残存物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、その後塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物をペンタンと酢酸エチルの混合物（１９／１、ｖ／ｖ）を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、無色固体として標題化合物（２３.４ｇ）を得た。融点１１１〜１１２℃。
【０１７４】
ＳＹＫに関するインビトロ試験法
１．Ｓｙｋキナーゼに対する化合物の阻害作用
Ｓｙｋキナーゼに対する化合物の阻害作用を時間分割（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ）蛍光試験により測定した。
【０１７５】
Ｓｙｋキナーゼの触媒ドメイン（残基Ａ３４０〜Ｎ６３５）をコウボ細胞中の融合蛋白として発現させ、精製して均質化した。キナーゼ活性は５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭＭｎＣｌ₂、１μＭアデノシントリホスフェートおよび１０μＭ合成ペプチドビオチン（β−アラニン）３−ＤＥＥＤＹＥＩＰＰ−ＮＨ₂を含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.０中で測定した。ストレプトアビジンーＸＬ６６５コンジュゲートおよびユーロピプムクリプテート（Ｅｕ−Ｋ）にコンジュゲートしたモノクローナルホスホ特異的抗体を含有する０.４ＭＫＦ、１３３ｍＭ ＥＤＴＡ含有緩衝液、ｐＨ７.０を添加することにより酵素反応を終了した。２種類の蛍光団、ＸＬ−６６５およびＥｕ−Ｋの特徴はＧ．Ｍａｔｈｉｓ ｅｔ ａｌ.，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，１７，ｐ．３０１１−３０１４に記載されている。合成ペプチドがＳｙｋによりホスホリル化される場合にのみ生成するＸＬ−６６５の特異的長時間シグナルをＬＪＬ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ａａｎａｌｙｓｔ ＡＤマイクロプレートリーダーを用いて測定した。本発明の化合物によるｓｙｋ活性の阻害を被験化合物非存在下に示された対照活性の％阻害として表示した。本発明の特に好ましい化合物は１００マイクロモル〜１００ナノモルの範囲のＩＣ₅₀でｓｙｋ活性を阻害する。本発明の特に好ましい化合物は１マイクロモル〜１００ナノモルの範囲のＩＣ₅₀でｓｙｋ活性を阻害する。
【０１７６】
２．ラット好塩基球性白血病（ＲＢＬ）細胞の抗原誘発脱顆粒
２．１ 細胞培養、ＲＢＬ−２Ｈ３細胞の標識および試験の実施
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を３７℃５％ＣＯ₂条件下にＴ７５フラスコ中で維持し、３〜４日おきに継代する。細胞を採取するために、５ｍｌのトリプシン−ＥＤＴＡを用いてフラスコを１回洗浄し、次に５ｍｌのトリプシンを各フラスコに添加し、２分間室温でインキュベートする。細胞を培地１４ｍｌを用いて試験管に移し、５分間室温で１１００ｒｐｍで遠沈し、２×１０⁵／ｍｌで再懸濁した。細胞各１０ｍｌに対してＤＮＰ特異的ＩｇＥ１μｌを添加することにより細胞を感作する。細胞２００μｌを平底９６穴プレートの各ウェルに添加し（４０,０００個／ウェル）、プレートを３７℃５％ＣＯ₂条件下に位置やインキュベートする。翌日１０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ中に化合物を調製する。次に各化合物を試験緩衝液で１：１００希釈し、次に更に１％ＤＭＳＯ試験緩衝液で希釈して終濃度０.０３〜３０μＭとする。各ウェルに試験緩衝液８０μｌを添加し、その後希釈した化合物１０μｌを添加する。５分間インキュベートする。ＤＮＰ−ＨＳＡ（１００ｎｇ／ｍｌ）１０μＬを各ウェルに添加し、３０分間３７℃（ＣＯ₂非存在下）にインキュベートする。１つの対照として、１％ＤＭＳＯのみ（化合物非含有）をウェルのセットに添加し、総放出を測定する。別の対照として、ＤＮＰ−ＨＳＡの代わりに緩衝液をウェルの別のセットに添加し、試験のバックグラウンドを側定する。３０分インキュベートした後、上澄みを新しい９６穴プレートに移す。試験プレートの各ウェルに上澄み５０μＬを添加する。基質溶液１００μｌを各ウェルに添加し、３７℃で９０分間インキュベートする。０.４Ｍグリシン溶液５０μｌを添加して反応を停止し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ２５０プレートリーダー上で４０５ｎｍでプレートを読み取る。
【０１７７】
２．２ 結果の計算
（ｉ）３連のウェルの各セットの平均±ＳＤを計算した。
（ii）最大応答は抗原（１００ｎｇ／ｍｌ）は含有するが化合物は含有しない陽性対照ウェルとした。
（iii）最小応答は緩衝液（抗原非含有）を含有し、化合物を含有しない対照ウェルとした。
（iv）最大（１００％）および最小（０％）値としてそれぞれこれらの値を用いて実験データを計算し、最大応答のパーセント（％対照で表示）を得た。
（ｖ）用量応答曲線をプロットし、化合物のＩＣ₅₀をＰｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエアおよび非一次最小自乗回帰分析を用いて計算した。
【０１７８】
本発明の化合物はラット好塩基球性白血病（ＲＢＬ）細胞の抗原誘発脱顆粒を１００マイクロモル〜１マイクロモルの範囲のＥＣ₅₀で抑制する。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to pyrrolopyrimidines, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and their use in the treatment of disease states that can be modulated by inhibition of protein kinases.
[Background]
[0002]
Protein kinases are involved in signaling events that control cell activation, growth and differentiation in response to changes in extracellular mediators and the environment. In general, these kinases are divided into several groups: those that phosphorylate predominantly serine and / or threonine residues, and those that predominantly phosphorylate tyrosine residues [S. K. Hanks and T.W. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, p. 576-596]. Serine / threonine kinase is, for example, protein kinase C isoform [A. C. Newton, J .; Biol. Chem., 1995, 270, p. 28495-28498] and a group of cyclin dependent kinases such as cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, p. 105-197]. Tyrosine kinases are transmembrane growth factors such as the epidermal growth factor receptor [S. Iwashita and M.M. Kobayashi, Cellular Signaling, 1992, 4, p. 123-132] and cytosolic non-receptor kinases such as p56tck, p59fYn, ZAP-70 and csk kinase [C. Chan et al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, p. 555-592].
[0003]
Inappropriately high protein kinase activity has been implicated in many diseases caused by abnormal cellular function. This may be due to, for example, an impaired kinase proper control mechanism associated with enzyme mutation, overexpression or inappropriate activation; or cytokines that are also involved in the induction of signals upstream or downstream of the kinase Or it occurs directly or indirectly by overproduction or underproduction of growth factors. In all these cases, selective inhibition of the activity of the kinase is expected to have a beneficial effect.
[0004]
Syk is a 72 kDa protoplasmic protein tyrosine kinase that is expressed in a variety of hematopoietic cells and is an important element in several cascades that link antigen receptors to cellular responses. That is, Syk plays an important role in signaling the high affinity IgE receptor FcεR1 in mast cells and in receptor antigen signaling in T and B lymphocytes. Signal transduction pathways present in mast cells, T cells and B cells are a common feature. The ligand binding domain of the receptor lacks endogenous tyrosine kinase activity. However, they interact with transmission subunits that contain an immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) [M. Reth, Nature, 1989, 338, p. 383-384]. These motifs are present in the β and γ subunits of FcεR, the ζ subunit of the T cell receptor (TCR), and the IgGα and IgGβ subunits of the B cell receptor (BCR) [N. S. van Oers and A.M. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, p. 227-236]. Upon antigen binding and multimer formation, ITAM residues are phosphorylated by protein tyrosine kinases of the Src family. Syk belongs to a unique class of tyrosine kinases that have two tandem Src homology 2 (SH2) domains and a C-terminal catalytic domain. These SH2 domains bind with high affinity to ITAM, and this SH2-mediated association of Syk with an activating receptor stimulates Syk kinase activity and localizes Syk to the plasma membrane.
[0005]
In Syk-deficient mice, degranulation of mast cells was suppressed, suggesting that this is an important target for the development of mast cell stabilizers [P. S. Costello, Oncogene, 1996, 13, p. 2595-2605]. Similar studies have revealed an important role for Syk in BCR and TCR signaling [A. M.M. Cheng, Nature, 1995, 378, p. 303-306, (1995), and D.R. J. et al. Chu et al., Immunological Reviews, 1998, 165, p. 167-180]. Syk is also involved in the survival of basophils in response to IL-5 and GM-CSF [S. Yousefi et al., J. MoI. Exp. Med., 1996, 183, p. 1407-1414]. Despite the important role of Syk in mast cell, BCR and T cell signaling, little is known about the mechanism by which Syk transmits downstream effectors. Two adapter proteins, BLNK (B cell linker protein, SLP-65) and SLP-76, have been shown to be substrates of Syk in B cells and mast cells, respectively, and serve as contact points between Syk and downstream effectors. [M. Ishiai et al., Immunity, 1999, 10, p. 117-125, and L.L. R. Hendricks-Taylor et al. Biol. Chem., 1997, 272, p. 1363-1367]. Furthermore, Syk is thought to play an important role in the CD40 signaling pathway, which plays an important role in B cell proliferation [M. Faris et al., J. MoI. Exp. Med., 1994, 179, p. 1923-1931].
[0006]
Syk is further involved in the activation of platelets stimulated via the low affinity IgG receptor (Fc gamma-RIIA) or stimulated by collagen [F. Yamagata et al., Biochem. J., 1995, 311, (Pt. 2), p. 471-478].
[0007]
Focal adhesion kinase (FAK) is a non-receptor tyrosine kinase involved in integrin-mediated signal transduction pathways. FAK is co-localized with integrin at the focal contact site, and activation of FAK and its tyrosine phosphorylation are known to depend on integrin binding to its extracellular ligand in many cell types. . Several test results support the hypothesis that FAK inhibitors are useful in the treatment of cancer. For example, FAK-deficient cells have poor migration in response to chemotaxis signals and overexpression of the FAK C-terminal domain blocks cell growth and chemotaxis migration (Sieg et al., J. Cell Science, 1999, 112). , 2677-2691; Richardson A. and Parsons T., Cell, 1997, 97, 221-231); in addition, tumor cells administered with FAK antisense oligonucleotides lost their adhesion and caused apoptosis ( Xu et al., Cell Growth Differ. 1996, 4, 412-418). FAK has been reported to be overexpressed in prostate, breast, thyroid, colon and lung cancers. The expression level of FAK correlates directly with the tumor that shows the most vigorous phenotype.
[0008]
The formation of new blood vessels by angiogenesis or budding from existing blood vessels is most important for embryo development and organ development. Abnormally enhanced angiogenesis has been observed during rheumatoid arthritis, diabetic nephropathy and tumor growth (Folkman, Nat. Med., 1995, 1, 27-31). Angiogenesis is a complex multi-step process involving endothelial cell activation, migration, proliferation and survival. Extensive research in the field of tumor angiogenesis over the past 20 years has revealed many therapeutic targets including kinases, proteases and integrins, and many new angiogenic agents have been discovered, for example one of the KDR inhibitors. The department is currently undergoing clinical evaluation (Jakunen et al., Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286). Angiogenesis inhibitors are used in the forefront, auxiliary and preventive measures related to the onset or regeneration of malignant diseases.
[0009]
Several proteins related to chromosome segregation and spindle assembly have been found in Drosophila and Drosophila. Disruption of these proteins results in chromosomal meiosis, forming unipolar or disrupted spindles. These kinases include Ip11 and Aurora kinases from S. cerevisiae and Drosophila, respectively, which are required for centrosome separation and chromosome meiosis. One of the human homologues of yeast Ip11 has recently been cloned and searched in various laboratories. This kinase, named Aurora2, STK15 or BTAK, belongs to the serine / tyrosine kinase family. According to Bischoff et al, Aurora2 is cancer-inducing and is amplified in human colorectal cancer (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). This is also exemplified in cancers including epithelial cancers such as breast cancer.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[0010]
The present invention has the ability to inhibit one or more of the protein kinases, in particular FAK, KDR, Syk kinase or Aurora 2, especially Syk kinase
[Chemical 1]

[Where:
R¹Is hydrogen, -C (= O) -NY¹Y², -C (= O) -OR^Five, -SO₂-NY¹Y², -SO₂-R⁷, -C (= O) R⁷Or R¹May represent alkenyl, alkenyloxy, alkyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, each optionally aryl, cycloalkyl, cyano, halo, heteroaryl, heterocycloalkyl, -CHO (or its 5-, 6- or 7-membered cyclic acetal derivative), -C (= O) -NY¹Y², -C (= O) -OR^Five, -NY¹Y², -N (R⁶) -C (= O) -R⁷, -N (R⁶) -C (= O) -NY^ThreeY^Four, -N (R⁶-SO₂-R⁷, -N (R⁶-SO₂-NY^ThreeY^Four, -OR⁷, -C (= O) -R⁷Substituted with one or more groups selected from: hydroxy, alkoxy and carboxy;
R²Is hydrogen, acyl, alkylenedioxy, alkenyl, alkenyloxy, alkynyl, aryl, cyano, halo, hydroxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, nitro, R^Four, -C (= O) -NY¹Y², -C (= O) -OR^Five, -NY¹Y², -N (R⁶) -C (= O) -R⁷, -N (R⁶) -C (= O) -NY^ThreeY^Four, -N (R⁶) -C (= O) -OR⁷, -N (R⁶-SO₂-R⁷, -N (R⁶-SO₂-NY^ThreeY^Four, -SO₂-NY¹Y²And -ZR^FourOne or more groups selected from:
R^ThreeIs H, cyano, halo, hydroxy, nitro, R^Four, NY¹Y², -ZR^Four, -C (= O) -OR^Five, -C (= O) -R⁷, -C (= O) -NY¹Y², -N (R⁸) -C (= O) -R^Four, -N (R⁸) -C (= O) -NY¹Y², -N (R⁸) -C (= O) -OR^Five, -SO₂-NY^ThreeY^FourOr -N (R⁸-SO₂-R⁷Or R^ThreeRepresents aryl, heteroaryl, alkenyl or alkynyl, each optionally aryl, cyano, halo, hydroxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, nitro, -C (= O) -NY¹Y², -C (= O) -OR^Five, -NY¹Y², -N (R⁶) -C (= O) -R⁷, -N (R⁶) -C (= O) -NY^ThreeY^Four, -N (R⁶) -C (= O) -OR⁷, -N (R⁶-SO₂-R⁷, -N (R⁶-SO₂-NY^ThreeY^Four, -SO₂-NY¹Y²And -ZR^FourSubstituted with one or more groups selected from:
R^FourAre alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, each optionally aryl, cycloalkyl, cyano, halo, heteroaryl, heterocycloalkyl, hydroxy, —CHO (or its 5, 6 or 7 membered cyclic acetal derivatives) , -C (= O) -NY¹Y², -C (= O) -OR^Five, -NY¹Y², -N (R⁶) -C (= O) -R⁷, -N (R⁶) -C (= O) -NY^ThreeY^Four, -N (R⁶-SO₂-R⁷, -N (R⁶-SO₂-NY^ThreeY^Four, -OR⁷And -C (= O) -R⁷Substituted with one or more groups selected from^FourIn some cases O, S (O)_nAnd NR⁶Interrupted by a group selected from;
R^FiveRepresents hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
R⁶Represents hydrogen or lower alkyl;
R⁷Represents alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkylalkyl;
R⁸Represents hydrogen or lower alkyl;
Y¹And Y²Are independently of each other hydrogen, alkenyl, aryl, arylcycloalkyl, heteroaryl or alkyl, optionally aryl, halo, heteroaryl, hydroxy, -C (= O) -NY^ThreeY^Four, -C (= O) -OR^Five, -NY^ThreeY^Four, -N (R⁶) -C (= O) -R⁷, -N (R⁶) -C (= O) -NY^ThreeY^Four, -N (R⁶-SO₂-R⁷, -N (R⁶-SO₂-NY^ThreeY^FourOr -OR⁷Substituted with one or more groups selected from: or the group -NY¹Y²May form a cyclic amine;
Y^ThreeOr Y^FourAre independently of each other hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl; or the group -NY^ThreeY^FourMay form a cyclic amine;
Z represents O or S (O) n;
n is an integer of 0 or 1 or 2, or a corresponding N-oxide, a prodrug thereof, and an acid bioisomer thereof; and a pharmaceutically acceptable salt or solvate of such a compound (E.g., hydrates) and their N-oxides and their prodrugs and their acid bioisosteres in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
[0011]
As used herein, the term “compound of the invention”, and equivalent expressions, include compounds of the aforementioned formula (I), which include prodrugs, pharmaceutically acceptable salts, and Solvates such as hydrates are also included where the context allows. Similarly, references to intermediates also include salts and solvates thereof, where possible in the context, whether or not themselves are recited in the claims. Although specific examples may be set forth in the text where contextually possible for clarity, the examples are purely illustrative and do not exclude other examples that are contextually possible.
[0012]
In the foregoing and throughout the description of the invention, the following terms shall have the following meanings unless otherwise indicated.
[0013]
“Patient” includes humans and other mammals.
[0014]
“Acid bioisostere” refers to groups having chemical and physical similarities that exhibit biological properties generally similar to carboxyl groups (Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p 283 “Bioisosterism In Drug Design”; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p. 576-579 “Application of Bioisosterism To New Drug Design”. Lead Compounds I n Drug Design ”; Graham, Theochem, 1995, 343, p. 105-109,“ Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributors ”. Examples of suitable acid bioisosteres are -C (= O) -NHOH, -C (= O) -CH₂OH, -C (= O) -CH₂SH, —C (═O) —NH—CN, sulfo, phosphono, alkylsulfonylcarbamoyl, tetrazolyl, arylsulfonylcarbamoyl, heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-methylcarbamoyl, 3-hydroxy-3-cyclobutene-1,2-dione Includes 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl or heterocyclic phenols such as 3-hydroxyisoxazolyl and 3-hydroxy-1-methylpyrazolyl.
[0015]
“Acyl” refers to an H—CO— or alkyl-CO— group in which the alkyl group is as described herein.
[0016]
“Acylamino” refers to an acyl-NH— group wherein acyl is as described herein.
[0017]
“Alkenyl” refers to an aliphatic hydrocarbon group containing a carbon-carbon double bond and which may be straight or branched having about 2 to about 15 carbon atoms in the chain. Preferred alkenyl groups have 2 to about 12 carbon atoms in the chain; more preferably, 2 to 6 carbon atoms (eg, 2 to 4 carbon atoms) in the chain. “Branched” as used herein refers to one or more lower alkyl groups such as methyl, ethyl or propyl linked to a straight chain; here a straight chain alkenyl chain. “Lower alkenyl” refers to about 2 to about 4 elemental atoms in the chain which may be straight or branched. Examples of alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-methylbutane-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, octenyl, cyclohexylbutenyl and decenyl.
[0018]
“Alkenyloxy” is an alkenyl-O— group wherein alkenyl is as previously described. An example of an alkenyloxy group is allyloxy.
[0019]
“Alkoxy” is an alkyl-O— group in which the alkyl group is as previously described. Examples of alkoxy groups include difluoromethoxy, methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy and heptoxy.
[0020]
“Alkoxycarbonyl” is an alkyl-O—CO— group in which the alkyl group is as previously described. Examples of alkoxycarbonyl groups are methoxy- and ethoxycarbonyl.
[0021]
“Alkyl” means an aliphatic, which may be straight or branched, having from about 1 to about 15 carbon atoms in the chain, optionally substituted with one or more halogen atoms, unless otherwise specified. Refers to a hydrocarbon group. In particular, alkyl groups have from 1 to about 6 carbon atoms. “Lower alkyl” as one group or as part of a lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl or lower alkylsulfonyl group means from about 1 to about 4 carbon atoms in the chain, unless otherwise specified. Refers to an aliphatic hydrocarbon group that may be a straight chain or branched chain. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and dodecyl. Examples of alkyl groups substituted with one or more halogen atoms include trifluoromethyl.
[0022]
“Alkylene” refers to an aliphatic divalent group wherein the alkyl group is derived from a linear or branched alkyl group as defined above. Examples of alkylene groups include methylene, ethylene and trimethylene.
[0023]
“Alkylenedioxy” refers to an —O-alkylene-O— group in which alkylene is as previously defined. Examples of alkylenedioxy groups include methylenedioxy and ethylenedioxy.
[0024]
“Alkylsulfinyl” is an alkyl-SO— group in which the alkyl group is as previously described. Preferred alkylsulfinyl groups are those in which the alkyl group is C_1-4Those that are alkyl.
[0025]
“Alkylsulfonyl” means an alkyl-SO in which the alkyl group is as defined above.₂-Group. Preferred alkylsulfonyl groups are those in which the alkyl group is C_1-4Those that are alkyl.
[0026]
“Alkylsulfonylcarbamoyl” means an alkyl-SO in which the alkyl group is as defined above.₂-NH-C (= O)-group. Preferred alkylsulfonylcarbamoyl groups are those in which the alkyl group is C_1-4Those that are alkyl.
[0027]
“Alkylthio” is an alkyl-S— group in which the alkyl group is as previously described. Examples of alkylthio groups include methylthio, ethylthio, isopropylthio and heptylthio.
[0028]
“Alkynyl” refers to an aliphatic hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond and which may be straight or branched having about 2 to about 15 carbon atoms in the chain. Preferred alkynyl groups have 2 to about 12 carbon atoms in the chain; more preferably, 2 to 6 carbon atoms (eg, 2 to 4 carbon atoms) in the chain. Examples of alkynyl groups include ethynyl, propynyl, n-butynyl, i-butynyl, 3-methylbutan-2-ynyl and n-pentynyl.
[0029]
“Aroyl” is an aryl-CO— group in which the aryl group is as previously described. Examples of aroyl groups include benzoyl and 1- and 2-naphthoyl.
[0030]
“Aroylamino” refers to an aroyl-NH— group in which aroyl is as defined above.
[0031]
“Aryl” as a group or part of a group means (i) an optionally substituted mono- or polycyclic aromatic hydrocarbon moiety, such as phenyl or naphthyl, of about 6 to about 14 carbon atoms; or (Ii) refers to an optionally substituted partially saturated polycyclic aromatic carbocyclic moiety, such as a tetrahydronaphthyl, indenyl or indanyl ring, where aryl and cycloalkyl or cycloalkenyl groups are fused to form a ring structure. Unless otherwise specified, aryl groups may be substituted with one or more substituents of the same or different aryl groups, where “aryl substituents” are, for example, acyl, acylamino, alkoxy, alkoxycarbonyl , Alkylenedioxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylthio, aroyl, aroylamino, aryl, arylalkyloxy, arylalkyloxycarbonyl, arylalkylthio, aryloxy, aryloxycarbonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, arylthio, carboxy (or acid Bioisostere), cyano, halo, heteroaroyl, heteroaryl, heteroarylalkyloxy, heteroaroylamino, heteroaryloxy, hydroxy, nitro, trif Oromechiru, -NY^ThreeY^Four, -CONY^ThreeY^Four, -SO₂NY^ThreeY^Four, -NY^Three-C (= O) alkyl, -NY^ThreeSO₂Alkyl, or optionally aryl, heteroaryl, hydroxy or -NY^ThreeY^FourIncluding alkyl substituted with
[0032]
“Arylalkyl” is an aryl-alkyl-group in which the aryl and alkyl moieties are as previously described. Preferred arylalkyl groups are C_1-4Contains an alkyl moiety. Examples of arylalkyl groups include benzyl, 2-phenethyl and naphthylenemethyl.
[0033]
“Arylalkyloxy” refers to an arylalkyl-O— group in which the arylalkyl group is as previously described. Examples of arylalkyloxy groups include benzyloxy and 1- and 2-naphthalenemethoxy.
[0034]
“Arylalkyloxycarbonyl” refers to an arylalkyl-O—CO— group in which the arylalkyl group is as previously described. An example of an arylalkyloxycarbonyl group is benzyloxycarbonyl.
[0035]
“Arylalkylthio” refers to an arylalkyl-S— group in which the arylalkyl group is as previously described. An example of an arylalkylthio group is benzylthio.
[0036]
“Aryloxy” refers to an aryl-O— group in which the aryl group is as previously described. Examples of aryloxy groups include phenoxy and naphthoxy, both optionally substituted.
[0037]
“Aryloxycarbonyl” refers to an aryl-O—C (═O) — group in which the aryl group is as previously described. Examples of aryloxycarbonyl groups include phenoxycarbonyl and naphthoxycarbonyl.
[0038]
“Arylsulfinyl” refers to an aryl-SO— group in which the aryl group is as previously described.
[0039]
“Arylsulfonyl” means an aryl-SO in which the aryl group is as previously described.₂-Refers to the group.
[0040]
“Arylsulfonylcarbamoyl” means an aryl-SO in which the aryl group is as previously described.₂Refers to a —NH—C (═O) — group.
[0041]
“Arylthio” refers to an aryl-S— group in which the aryl group is as previously described. Examples of arylthio groups include phenylthio and naphthylthio.
[0042]
“Azaheteroaryl” refers to an about 5 to about 10 membered aromatic carbocyclic moiety in which one of the ring members is nitrogen and the other members of the ring are selected from carbon, oxygen, sulfur and nitrogen. . Examples of azaheteroaryl groups include benzimidazolyl, imidazolyl, indazolinyl, indolyl, isoquinolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinolinyl, quinazolinyl and tetrahydroindolidinyl.
[0043]
A “cyclic amine” is one in which one of the ring carbon atoms is replaced by nitrogen, and (i) O, S, SO₂Or NY^Five(Where Y^Five  Is hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, -C (= O) -R⁷, -C (= O) -OR⁷Or -SO₂-R⁷And (ii) another aryl (eg phenyl), heteroaryl (eg pyridyl), which may further comprise a heteroatom-containing group selected from May be condensed with a heterocycloalkyl or cycloalkyl ring to form a bicyclic or tricyclic system. Examples of cyclic amines include groups such as pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, indoline, pyrindrine, tetrahydroquinoline and the like.
[0044]
“Cycloalkenyl” refers to a non-aromatic mono- or polycyclic ring system having at least one carbon-carbon double bond and having from about 3 to about 10 carbon atoms. Examples of monocyclic cycloalkenyl rings include cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
[0045]
“Cycloalkyl” refers to a saturated monocyclic or bicyclic ring system having about 3 to about 10 carbon atoms optionally substituted with oxo. An example of a monocyclic cycloalkyl ring is C_3-8Includes cycloalkyl rings such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
[0046]
“Cycloalkylalkyl” refers to a cycloalkyl-alkyl-group in which the cycloalkyl and alkyl moieties are as previously described. Examples of monocyclic cycloalkylalkyl groups include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl.
[0047]
“Halo” or “halogen” refers to fluoro, chloro, bromo or iodo. Preferred are fluoro and chloro.
[0048]
“Heteroaroyl” refers to a heteroaryl-C (═O) — group in which the heteroaryl group is as described herein. An example of a heteroaroyl group is pyridylcarbonyl.
[0049]
“Heteroaroylamino” refers to a heteroaroyl-NH— group in which the heteroaroyl moiety is as previously described.
[0050]
“Heteroaryl” as a group or part of a group refers to (i) from about 5 to about 10 members in which one or more of the ring members is an element that is not carbon, such as nitrogen, oxygen or sulfur. Substituted aromatic monocyclic or polycyclic organic moieties (examples of such groups are benzimidazolyl, benzthiazolyl, furyl, imidazolyl, indolyl, indolizinyl, isoxazolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, Includes pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl and triazolyl groups, which are substituted with one or more of the above aryl group substituents unless otherwise indicated. (Ii) heteroaryl and cycl Optionally substituted partially saturated polycyclic heterocarbocyclic moieties where the alkyl or cycloalkenyl groups are fused together to form a ring structure (examples of such groups include pyrindanyl groups, Unless otherwise indicated, these refer to those optionally substituted with one or more of the “aryl group substituents” described above. Optional substituents are one or more “aryl group substituents” described above unless otherwise specified.
[0051]
“Heteroarylalkyl” means a heteroaryl-alkyl-group in which the heteroaryl and alkyl moieties are as previously described. Preferred heteroarylalkyl groups are C_1-4Contains an alkyl moiety. Exemplary heteroarylalkyl groups include pyridylmethyl.
[0052]
“Heteroarylalkyloxy” refers to a heteroarylalkyl-O— group in which the heteroarylalkyl group is as previously described. An example of a heteroaryloxy group is optionally substituted pyridylmethoxy.
[0053]
“Heteroaryloxy” refers to a heteroaryl-O— group in which the heteroaryl group is as previously described. Examples of heteroaryloxy groups include optionally substituted pyridyloxy.
[0054]
“Heteroarylsulfonylcarbamoyl” means heteroaryl-CO in which the heteroaryl group is as previously described.₂Refers to a —NH—C (═O) — group.
[0055]
“Heterocycloalkyl” means (i) O, S and NY^FiveAn about 3-7 membered cycloalkyl group containing one or more heteroatoms or heteroatom-containing groups selected from and optionally substituted with oxo; (ii) each optionally substituted with an “aryl group substituent” 1 A partially saturated polycyclic heterocarbocyclic moiety in which two or more substituted aryl (or heteroaryl) rings and heterocycloalkyl groups are fused together to form a ring structure (examples of such groups include Including chromanyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl and pyrindolinyl groups).
[0056]
“Heterocycloalkylalkyl” refers to a heterocycloalkyl-alkyl-group in which the heterocycloalkyl and alkyl moieties are as previously described.
[0057]
“Prodrug” refers to a compound that can be converted in vivo by metabolic means (eg, by hydrolysis) to a compound of formula (I), including an N-oxide. For example, an ester of a compound of formula (I) containing a hydroxy group is hydrolyzed in vivo to the parent molecule. Alternatively, an ester of a compound of formula (I) containing a carboxy group is hydrolyzed in vivo to the parent molecule.
[0058]
Suitable esters of the compound of formula (I) containing a hydroxy group are, for example, acetic acid esters, citric acid esters, tartaric acid esters, malonic acid esters, oxalic acid esters, salicylic acid esters, propionic acid esters, succinic acid esters, fumaric acid esters. , Maleic acid ester, methylene-bis-β-hydroxynaphthoic acid ester, gentisic acid ester, isethionic acid ester, di-p-toluoyl tartaric acid ester, methanesulfonic acid ester, ethanesulfonic acid ester, benzenesulfonic acid ester, p-toluene Sulfonic acid esters, cyclohexylsulfamic acid esters and quinic acid esters.
[0059]
Suitable esters of compounds of formula (I) containing a carboxy group are e.g. J. et al. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, p. 379.
[0060]
-L¹Suitable esters of compounds of formula (I) containing both carboxy and hydroxy groups in the -Y moiety include lactones that result from loss of water molecules between the carboxy and hydroxy groups. Examples of such lactones are caprolactone and butyrolactone.
[0061]
A particularly useful class of compounds of formula (I) containing a hydroxy group is Bundgaard et al., J. MoI. Med. Chem., 1989, 32, p. A nitrogen atom, eg, an alkylated nitrogen, which may be formed from an acid moiety selected from those described in 2503-2507, and in which two alkyl groups are linked and / or to an oxygen atom or optionally substituted Substituted (aminomethyl) benzoates such as dialkylamino-methylbenzoates mediated by atoms, especially (morpholino-methyl) benzoates, such as 3- or 4- (morpholinomethyl) -benzoates and (4-alkylpiperazines) -1-yl) benzoate, such as 3- or 4- (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoate.
[0062]
If the compounds of the present invention contain a carboxy group or a sufficiently acidic bioisostere, base addition salts may be formed, which is a more convenient use form, in fact the use of the salt form is the free acid form. Is equivalent to the use of The base that can be used for the preparation of the base addition salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt, i.e. its cation is non-toxic to the patient at the pharmaceutical dosage of the salt when combined with the free acid. Thus, it is possible to form a salt that can form a salt in which the beneficial inhibitory action provided by the free base is not impaired by side effects derived from cations. Pharmaceutically acceptable salts, including those derived from alkali and alkaline earth metals, within the scope of the present invention are the following bases: sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, Aluminum hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide, ammonia, ethylenediamine, N-methyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N, N′-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, Those derived from N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, tetramethylammonium hydroxide and the like are included.
[0063]
Some of the compounds of the present invention are basic and such compounds are useful in the form of the free base or in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
[0064]
Acid addition salts are a more convenient use form, in fact the use of the salt form is equivalent to the use of the free base form. The acid that can be used to prepare the acid addition salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt, i.e. its anion is non-toxic to the patient at the pharmaceutical dosage of the salt, when combined with the free base. Thus, it is possible to form a salt which can form a salt in which the beneficial inhibitory action of the free base is not impaired by the side effects derived from anions. Although pharmaceutically acceptable salts of the basic compounds are preferred, all acid addition salts are formed when the particular salt itself is only desired as an intermediate, for example, the salt is formed solely for purification and identification purposes. Even if it is used as an intermediate in preparing a pharmaceutically acceptable salt by an ion exchange method, it is useful as a raw material for the free base. Pharmaceutically acceptable salts included within the scope of the present invention are those derived from inorganic and organic acids, such as hydrohalides, such as hydrochlorides and hydrobromides, sulfates, phosphates, nitrates. , Sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, malonate, oxalate, salicylate, propionate, succinate, fumarate, maleate, methylene-bis-β Hydroxy naphthoate, gentisate, isethionate, di-p-toluoyl tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quina Includes acid salts.
[0065]
While useful as active compounds per se, salts of the compounds of the present invention can, for example, reduce solubility differences between salts and the parent compound, by-products and / or starting materials by techniques well known in the art. It is useful for the purpose of purification of the utilized compounds.
[0066]
With respect to the above formula (I), the following are particularly preferred groups.
[0067]
R¹In particular,
(I) hydrogen,
(Ii) C_1-4Alkyl [eg -CH_ThreeOr -CH₂CH_Three];
(Iii) C substituted with halo_1-4Alkyl [eg -CH₂CF_Three];
(Iv) hydroxy substituted C_1-4Alkyl [eg -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH];
(V) -N (R⁶) C (= O) -R⁷C replaced with_1-4Alkyl [eg -CH₂CH₂CH₂NHC (= O) CH_Three];
(Vi) -C (= O) -NY¹Y²C replaced with_1-4Alkyl [eg,
[Chemical 2]

Or
(Vii) hydroxy-substituted cycloalkylalkyl [for example,
[Chemical 3]

May be shown.
[0068]
R¹Is hydrogen, -CH_Three, -CH₂CH_Three, -CH₂CF_ThreeOr
[Formula 4]

Particular preference is given to compounds of the formula (I) in which R¹In particular represents hydrogen.
[0069]
R²In particular,
(I) Carbosia or acid bioisosteres (eg,
[Chemical formula 5]

(Ii) hydroxy,
(Iii) alkyl substituted with carboxy [eg -CH₂CH₂CO₂H];
(Iv) heteroaryl [eg,
[Chemical 6]

Or pyridyl];
(V) R^Four-OR where is alkyl^Four[Eg -OCH_Three];
(Vi) R^Four-OR in which is alkyl or cycloalkyl substituted with one or more hydroxy groups^Four[For example,
[Chemical 7]

(Vii) R^Four-OR is alkyl substituted with one or more alkoxy groups^Four[For example, —OCH (CH_{3 )}CH₂OCH_Three];
(Viii) R^FourIs alkyl or cycloalkyl substituted with one or more carboxy groups
-OR^Four[For example,
[Chemical 8]

(Ix) R^FourIs -C (= O) -NY¹Y²-OR, which is a cycloalkyl substituted with^Four[For example,
[Chemical 9]

(X) —C (═O) —R wherein R is alkyl [eg, —C (═O) —CH_Three];
(Xi) -C (= O) -NY¹Y²[For example,
Embedded image

Or
(Xii) -N (R⁶) C (= O) -R⁷[For example, —NHC (═O) CH_Three];
Indicates.
[0070]
R²-OCH_ThreeOr -CONHC (CH_{3 ) 2}CH₂Particular preference is given to compounds of the formula (I) which are OH. R²Especially -OCH_ThreeIt is.
[0071]
R^ThreeIn particular,
(I) hydrogen;
(Ii) cyano;
(Iii) optionally substituted aryl (eg, phenyl);
(Iv) optionally substituted heteroaryl (eg optionally substituted pyridyl or optionally substituted indolyl, in particular
Embedded image

(V) alkyl (eg methyl or ethyl);
(Vi) alkyl substituted with one or more halogen atoms (eg and trifluoromethyl);
(Vii) -C (= O) -NY¹Y²Substituted with alkyl, especially —CH₂-CH₂-C (= O) NHCH_Three;
(Viii) alkyl substituted with -OR7 (eg -CH₂-CH₂-OCH_Three);
(Ix) -ZR^Four, Especially -OCH_Three, -OCH₂CH_Three, -OCF₂H or -OCH₂-CH₂-OCH_Three;
(X) -C (= O) -OR^FiveIn particular —C (═O) —OH;
(Xi) -C (= O) -NY¹Y², Especially -C (= O) -NCH_ThreeOr -C (= O) -NH-C (CH_{3 ) 2}-CH₂OH; and
(Xii) -NY¹Y²,In particular,
Embedded image

Indicates.
[0072]
R^ThreeIs hydrogen, cyano, pyridyl, trifluoromethyl, -CH₂-CH₂-C (= O) NHCH_Three, -OCF₂H, -C (= O) -NH-C (CH_{3 ) 2}-CH₂OH or
Embedded image

Is particularly preferred. R^ThreeEspecially -OCH_ThreeIt is.
[0073]
R²Is preferably bonded to the 5-position of the indole ring.
[0074]
Group:
Embedded image

Is preferably bonded to the 3-position of the indole ring.
[0075]
The present invention includes all suitable combinations of the specific preferred groups described herein.
[0076]
Particularly preferred compounds of the invention are the following substances:
Embedded image

[0077]
Embedded image

[0078]
Embedded image

And the corresponding N-oxides, prodrugs thereof; and pharmaceutically acceptable salts and solvates (eg, hydrates) of such compounds and their N-oxides and prodrugs.
[0079]
Particularly preferred compounds of the invention are the following substances:
Embedded image

4-methoxy-6- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine; and the corresponding N-oxides, prodrugs thereof; and such compounds and their N-oxides and prodrugs thereof pharmaceutically acceptable salts and solvates (eg hydrates).
[0080]
The compounds of the present invention exhibit useful pharmacological activity and are therefore formulated in pharmaceutical compositions and used to treat patients suffering from certain medical disorders. Thus, according to another aspect, the invention provides a compound of the invention and a composition containing the compound of the invention for use in therapy.
[0081]
Compounds within the scope of the present invention block kinase catalytic activity according to literature tests and later in vitro procedures, the results of which are correlated with pharmacological activity in humans and other mammals Can be considered. That is, in another embodiment, the present invention relates to the treatment of a patient suffering from or at risk of a condition that can be alleviated by administration of a protein kinase (eg, Syk, FAK, KDR or Aurora2) inhibitor, particularly a Syk kinase inhibitor. Provided are compounds of the invention and compositions containing the compounds of the invention for use in therapy. For example, the compounds of the present invention may be used for inflammatory diseases such as asthma, inflammatory dermatitis (eg, psoriasis, herpes dermatitis, eczema, necrotizing vasculitis and cutaneous vasculitis, bullous disease), allergic rhinitis and allergies. Conjunctivitis; useful for the treatment of joint inflammation such as arthritis, rheumatoid arthritis and other joint symptoms such as rheumatoid myelitis, gouty arthritis, traumatic arthritis, rubella arthritis, psoriatic arthritis or osteoarthritis . The compound also has chronic obstructive pulmonary injury (COPD), acute synovitis, autoimmune diabetes, autoimmune performance myelitis, colitis, atherosclerosis, peripheral vascular disease, cardiovascular disease, multiple sclerosis , Restenosis, myocarditis, B cell lymphoma, systemic lupus erythematosus, graft-host disease and other transplant-related rejection symptoms, cancer and tumors (eg, colorectal, prostate, breast, thyroid, colon and lung cancer) and inflammation It is also useful in the treatment of sexual bowel disease. Furthermore, the compounds are useful as tumor anti-angiogenic agents.
[0082]
A special embodiment of the treatment method of the present invention is the treatment of asthma.
[0083]
Another special embodiment of the treatment method of the present invention is the treatment of psoriasis.
[0084]
Another special embodiment of the treatment method of the present invention is the treatment of joint inflammation.
[0085]
Another special embodiment of the treatment method of the present invention is the treatment of inflammatory bowel disease.
[0086]
Another special embodiment of the treatment method of the present invention is the treatment of cancer and tumors.
[0087]
According to another feature of the invention, a protein kinase (eg Syk, FAK, KDR or Aurora2) comprising administering to a patient an effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutical composition containing a compound of the invention Methods are provided for the treatment of human or animal subjects suffering from, or at risk of, symptoms that can be alleviated by administration of an inhibitor, such as those described above.
“Effective amount” refers to an amount of a compound of the invention effective to inhibit the catalytic activity of a protein kinase such as Syk, FAK, KDR or Aurora2, and thereby provide the desired therapeutic effect.
[0088]
References herein to treatment are intended to include prophylactic treatment as well as treatment of established symptoms.
[0089]
The present invention also includes within its scope pharmaceutical compositions containing at least one compound of the present invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
[0090]
The compounds of the present invention may be administered by any suitable method. In practice, the compounds of the invention may be administered parenterally, topically, anally, orally or by inhalation, in particular orally.
[0091]
The compositions of the present invention may be prepared according to conventional methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants or excipients. Adjuvants include in particular diluents, sterile aqueous media, and various non-toxic organic solvents. The composition may be provided in the form of tablets, pills, granules, powders, aqueous solutions or suspensions, pouring solutions, elixirs or syrups, and over sweeteners, flavors, colorants or stabilizers A pharmaceutically acceptable formulation may be obtained by containing one or more substances selected from the group consisting of: The selection of the solvent and the content of the active substance in the solvent is generally determined according to the solubility and chemical properties of the active compound, the particular party method and the conditions to be referenced in pharmaceutical practice. For example, to prepare tablets, excipients such as lactose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and tablet disintegrants such as starch, alginic acid and certain silicate complexes can be used with magnesium stearate. May be used in combination with lubricants such as sodium lauryl sulfate and talc. To prepare the capsules, it is advantageous to use lactose and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions are used, they can contain emulsifiers that facilitate suspension. Diluents such as sucrose, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol and chloroform or mixtures thereof may also be used.
[0092]
For parenteral administration, the production of the invention in vegetable oils such as sesame oil, peanut oil or olive oil, water-organic solutions such as water and propylene glycol, injectable organic esters such as ethyl oleate Product emulsions, suspensions or solutions, and sterile aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts. The salt solution of the product of the present invention is particularly useful for administration by intramuscular or subcutaneous injection. An aqueous solution containing a solution of salt in pure distilled water is adjusted to its pH, buffered appropriately, and made isotonic with a sufficient amount of glucose or sodium chloride, and heated, irradiated or microfiltered. May be used for intravenous administration as long as it is sterilized.
[0093]
For topical administration, gels (aqueous or alcoholic), creams or ointments containing the compounds of the invention may be used. The compounds of the present invention may also be formulated in gels or matrix bases for application in patches that allow controlled release of the compound across the transdermal barrier.
For administration by inhalation, the compounds of the invention may be dissolved or suspended in a suitable carrier for use in a nebulizer or suspension or solution aerosol, or for use in a dry powder inhaler. May be absorbed or adsorbed on a suitable solid support.
[0094]
Solid compositions for rectal administration are formulated in a known manner and include suppositories containing at least one compound of the invention.
[0095]
The ratio of the active ingredients in the composition of the present invention may vary and must be such that a suitable dosage is obtained. Of course, several unit dosage forms may be administered simultaneously. The dose to be used will be determined by the physician and will depend on the desired therapeutic effect, the route and period of administration, and the patient's symptoms.
[0096]
In adults, the dosage is generally about 0.001 to about 50, preferably about 0.001 to about 5 mg / kg body weight / day for inhalation, about 0.01 to about 100 for oral administration, preferably Is about 0.1 to 70, more preferably 0.5 to 10 mg / kg body weight / day, and in the case of intravenous administration, about 0.001 to about 10, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight / day. . In each particular case, the dose will be determined according to factors specific to the subject to be treated, such as age, weight, general health and other characteristics that may affect the efficacy of the drug.
[0097]
The compounds of the present invention may be administered as frequently as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients respond rapidly to higher or lower doses, and lower maintenance doses may be sufficient. Some patients may also require long-term administration at a frequency of 1 to 4 doses per day according to the physiological needs of each particular patient. In general, the active product may be administered orally 1 to 4 times per day. Of course, some patients need to be prescribed no more than once or twice a day.
[0098]
The compounds of the invention may be prepared by the application or adaptation of known methods, i.e. used so far or described in the literature, e.g. C. The method described in Larock, Comprehensive Organic Transformons, VCH publishers, 1989 may be used.
[0099]
In the reactions described below, if it is desired that reactive functional groups, such as hydroxy, amino, imino, thio, or carboxy groups, be present in the final product, they can be protected by protecting them. It may be necessary to avoid involvement. Conventional protecting groups may be used in accordance with standard practice, e.g. W. Greene, P.M. G. Reference may be made to Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
[0100]
R¹, R²And R^ThreeWherein the compound of formula (I), as defined above, has the following formula (XXVIII):
Embedded image

[Wherein R^ThreeIs defined as above and X¹Is a halogen atom, preferably an iodine atom or a triflate group], and the following formula (XXIX):
Embedded image

[Wherein R¹And R²Is defined as above]. The coupling reaction is conveniently carried out, for example, in aqueous dimethylformamide in the presence of a double metal catalyst such as tetrakis (trienylphosphine) palladium (0) and sodium bicarbonate at temperatures up to reflux temperature. This reaction is conveniently performed using, for example, pyrrole NH in a compound protected with a tosyl group (XXVIII) and indole NH in a compound protected with a t-butyloxycarbonyl group (XXIX).
[0101]
R²And R^ThreeIs defined as above and R¹A compound of formula (I) wherein is optionally substituted alkyl is R²And R^ThreeIs defined as above and R¹R of the corresponding compound of formula (I) in which is hydrogen²Is optionally substituted alkyl and X²A suitable alkyl halide R wherein is halo²-X²Prepared by reaction with. This reaction is R¹Particularly suitable for the preparation of compounds of the formula (I) in which is morpholinoacetyl.
[0102]
The compounds of the present invention may also be prepared by interconversion of other compounds of the present invention.
[0103]
Thus, for example, a compound of formula (I) containing a carboxy group may be prepared by hydrolysis of the corresponding ester. The hydrolysis can be carried out by alkaline hydrolysis with a base such as an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, or an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, in the presence of an aqueous / organic solvent mixture such as an organic solvent such as It may conveniently be carried out using dioxane, tetrahydrofuran or methanol at a temperature from about ambient to about reflux. Hydrolysis of the ester can also be achieved by hydrolysis with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, using an organic solvent, such as dioxane or tetrahydrofuran, in the presence of an aqueous / inert organic solvent mixture, at a temperature of about 50 ° C to about 80 ° C. May be done at temperature.
[0104]
Another example compound of formula (I) containing a carboxy group can be prepared using standard reaction conditions, such as reaction with trifluoroacetic acid at about room temperature, and the acid catalyst for the t-butyl group of the corresponding t-butyl ester. It may be done by removal.
[0105]
Another example compound of formula (I) containing a carboxy group may be prepared by hydrogenation of the corresponding benzyl ester. The reaction is carried out in the presence of a suitable metal catalyst, such as palladium, preferably in a solvent such as methanol or ethanol, and generally at reflux temperature, on a suitable inert support such as ammonium formate and carbon. Good. Alternatively, the reaction may be carried out in the presence of a suitable metal catalyst such as platinum or palladium optionally supported on an inert support such as carbon, preferably in a solvent such as methanol or ethanol.
[0106]
Another example of interconversion is a standard peptide coupling procedure such as O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3 in tetrahydrofuran (or dimethylformimide) at room temperature. Coupling in the presence of 1,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate and triethylamine (or diisopropylamine) is used to convert a compound of formula (I) containing a carboxy group into formula HNY¹Y²-C (= O) -NY by coupling with an amine of¹Y²Compounds of formula (I) containing groups may be prepared. This operation is (
i) R^ThreeIs -C (= O) -NY¹Y²A compound of formula (I) or (ii) R²Is -C (= O) -NY¹Y²Is particularly useful for the preparation of compounds of formula (I) wherein Coupling also combines a compound of formula (I) containing a carboxy group with N-{(dimethylamino) (1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridin-1-yl) methylene}- Reaction with N-methylmethananium hexafluorophosphate N-oxide in the presence of a suitable base, for example diisopropylethylamine, in an inert solvent such as dimethylformamide and at a temperature of about room temperature, followed by the formula HNY¹Y²(Ammonium chloride is —C (═O) —NH.₂Can be used for the preparation of compounds of formula (I) containing groups). Coupling may also include 2- (1H-benzotriazol-1-yl) 1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate in dry dimethylformamide of a compound of formula (I) containing a carboxy group. Followed by formula HNY in the presence of diisopropylethylamine¹Y²This may be carried out by reaction with an amine.
[0107]
Another example of an interconversion method is -CHO or -CO₂R⁷(Where R⁷Reduction of the corresponding compound of formula (I), including lower alkyl)₂Compounds of formula (I) containing OH may be prepared. For example, the reduction may conveniently be carried out using an reaction with lithium aluminum hydride, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, and at a temperature from about room temperature to about the reflux temperature.
[0108]
Another example of the interconversion method is R²A compound of formula (I) in which is hydroxy is R¹May be prepared by reaction of a corresponding compound of formula (I) wherein is methoxy with a Lewis acid such as boron tribromide in an inert solvent such as dichloromethane and at a temperature from about 0 ° C. to about room temperature.
[0109]
Another example of the interconversion method is R²Is -OR^Four(Where R^FourIs optionally substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkylalkyl) a compound of formula (I) is R²A corresponding compound of formula (I) wherein is hydroxy is represented by the following formula (XXX):
R^Four-X^Three          (XXX)
[Wherein R^FourIs defined as above and X^ThreeIs a halogen atom, preferably a bromo or tosyl group], and may be prepared by alkylation using standard alkylation conditions. Alkylation is, for example, dimethylformamide in the presence of a base such as an alkali metal carbonate (eg potassium carbonate or cesium carbonate), an alkali metal alkoxide (eg potassium t-butoxide) or an alkali metal hydride (eg sodium hydride) or It may be carried out in dimethyl sulfoxide at a temperature of about 0 ° C to about 100 ° C.
[0110]
Another example of the interconversion method is R¹Is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or —C (═O) —NY¹Y², -OR⁷, -C (= O) -OR7, -NY¹Y²Compounds of formula (I) that are alkyl substituted with¹A corresponding compound of formula (Ia) wherein is hydrogen is represented by the following formula (XXXI):
R¹-X^Four          (XXXI)
[Wherein R¹Is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or —C (═O) —NY¹Y², -OR⁷, -C (= O) -OR7, -NY¹Y²Alkyl substituted with X^FourIs a halogen atom, preferably bromine], and may be prepared by alkylation using standard alkylation conditions such as those described above.
[0111]
As another example of an interconversion method, a compound of formula (I) containing a sulfoxide linkage may be prepared by oxidation of the corresponding compound containing an -S- linkage. For example, the oxidation may be by reaction with a peroxy acid, such as 3-chloroperbenzoic acid, preferably in an inert solvent, such as dichloromethane, preferably at about room temperature, or as aqueous methanol buffered to about pH 5. It may conveniently be carried out with potassium peroxomonosulfate in a solvent at a temperature of about 0 ° C. to room temperature. This latter method is suitable for compounds containing acid labile groups.
[0112]
As another example of an interconversion method, a compound of formula (I) containing a sulfone bond is prepared by oxidation of the corresponding compound containing a -S- or sulfoxide bond. For example, the oxidation may conveniently be carried out by reaction with a peroxy acid such as 3-chloroperbenzoic acid, preferably in an inert solvent such as dichloromethane, preferably at about room temperature.
[0113]
As another example of the interconversion method, a compound of formula (I) containing a cyano group can be converted to —C (═O) —NH with phosphorus pentachloride in the presence of triethylamine.₂It may be prepared by reacting the corresponding compound of formula (I) containing a group. The reaction may conveniently be carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, generally at reflux temperature.
[0114]
Another example of the interconversion method is -C (= O) -NH₂A compound of formula (I) containing a group may be prepared by reacting a corresponding compound of formula (I) containing a cyano group with hydrogen peroxide in the presence of sodium hydroxide. The reaction may conveniently be carried out in methanol at about reflux temperature.
[0115]
Another example of the interconversion method is R^Three-NY¹Y²(Where Y¹And Y²Is defined as above) and the compound of formula (I) is R^ThreeThe corresponding compound of formula (I), wherein is halo (eg chloro) is the formula HNY¹Y²(Y¹And Y²May be prepared by reaction with an amine as defined above.
[0116]
Another example of the interconversion method is R^ThreeA compound of formula (I) wherein is cyano is X¹A compound of formula (I) in which is halo, preferably chloro, zinc cyanide, zinc powder, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) complex and dichloromethane (catalytic amount) ) And N, N-dimethylacetamide may be prepared by reaction at temperatures up to about 150 ° C.
[0117]
Another example of the interconversion method is -C (= O) -OR^FiveGroup (where R^FiveIs defined as above) is a compound of formula (I) containing a —C (═O) —OH group.^FiveIt may be prepared by reacting with —OH alcohol. For example, R^FiveIn the presence of 1-1′-carbonyldiimidazole and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecan-7-ene, conveniently at about room temperature. It's okay.
[0118]
The compounds of the present invention may have asymmetric centers. Such asymmetric centers can be independently of each other in the R or S configuration. As one skilled in the art knows, certain compounds of the present invention also exhibit geometric isomerism. The present invention is intended to include the individual geometric isomers and stereoisomers of the compounds of formula (I) described above and mixtures thereof, eg racemic mixtures. Such isomers may be separated from the mixture by applying or adapting known methods such as chromatographic methods and recrystallization methods, or prepared individually from the appropriate isomers of the intermediates. You can do it.
[0119]
According to yet another feature of the invention, acid addition salts of the compounds of the invention may be prepared by reacting the free base with the appropriate acid by applying or adapting known methods. For example, an acid addition salt of a compound of the invention may be isolated by dissolving the free base in water or aqueous alcohol solution containing the appropriate acid or other suitable solvent and evaporating the solution. Alternatively, it may be prepared by reacting the free base and acid in an organic solvent, in which case the salt is obtained directly or by concentration of the solution.
[0120]
The acid addition salts of the compounds of the invention can be regenerated from the salts by applying or adapting known methods. For example, the parent compound of the present invention can be regenerated from its acid addition salt by treatment with an alkali, such as aqueous sodium bicarbonate or aqueous ammonia.
[0121]
The compounds of the invention can be regenerated from their base addition salts by applying or adapting known methods. For example, a parent compound of the invention can be regenerated from its base addition salt by treatment with an acid such as hydrochloric acid.
[0122]
The compounds of the invention may be conveniently prepared or formed during the methods of the invention as solvates (eg hydrates). Hydrates of compounds of the present invention are conveniently prepared by recrystallization from an aqueous / organic solvent mixture, using organic solvents such as dioxane, tetrahydrofuran or methanol.
[0123]
According to yet another aspect of the present invention, base addition salts of the compounds of the present invention may be prepared by reacting the free acid with a suitable base by applying or adapting known methods. For example, a base addition salt of a compound of the invention can be isolated by dissolving the free acid in water or aqueous alcohol solution containing the appropriate base, or other suitable solvent, and evaporating the solution. Alternatively, it may be prepared by reacting the free acid and base in an organic solvent, in which case the salt is directly separated or obtained by concentration of the solution.
[0124]
Starting materials and intermediates may be prepared by applying or adapting known methods, such as those described in the reference examples or obvious chemical equivalents thereof.
[0125]
R^ThreeIs defined as above and X¹An intermediate of formula (XXVIII) in which is iodo and pyrrole NH is protected with a tosyl group may be prepared as shown in Scheme 1.
[0126]
Embedded image

[0127]
That is, for example, the compound of formula (XXXIV) is prepared by the following process:
(I) reacting p-toluenesulfonyl chloride with a compound of formula (XXXII) in the presence of aqueous sodium hydroxide and tetrabutylammonium sulfate in an inert solvent such as toluene at room temperature;
(Ii) then treating the resulting compound of formula (XXXIII) with butyllithium in tetrahydrofuran at a temperature of about -78 ° C;
(Iii) reacting the resulting anion with iodine;
May be prepared.
[0128]
R^ThreeAn intermediate of formula (XXVIII) in which is heteroaryl is R^ThreeWherein R is heteroaryl^ThreeBEt₂Borane, R^ThreeMay be prepared by reacting a compound of formula (XXXIII) wherein is halo, for example chloro. The reaction may conveniently be carried out in the presence of tetrakis (trienylphosphine) palladium (0) and potassium carbonate at temperatures up to the reflux temperature. This reaction is R^ThreeParticularly suitable for the preparation of compounds of formula (XXXIII) wherein is pyridyl.
[0129]
R^ThreeThe intermediate of formula (XXVIII) in which is a heteroaryl is also represented by the formula R in the presence of tetrakis (trienylphosphine) palladium (0) and aqueous sodium bicarbonate in dimethylformamide at temperatures up to reflux temperature.^ThreeB (OH)₂To the heteroarylboronic acid of R^ThreeMay be prepared by reacting a compound of formula (XXXIII) wherein is halo, for example chloro. This reaction is R^ThreeIs particularly suitable for the preparation of compounds of formula (XXXIII) wherein is an optionally substituted indolyl.
[0130]
R^ThreeIs OR^FourAnd R^FourThe intermediate of formula (XXVIII), wherein is defined as above, can also be used at formulas R^FourCompound of ONa (formula R^FourPrepared by reaction of OH alcohol with sodium), R^ThreeMay be prepared by reacting a compound of formula (XXXIII) wherein is halo, for example chloro. This reaction is R^ThreeParticularly suitable for the preparation of compounds of the formula (XXXIII) in which is OMe.
[0131]
The present invention is further illustrated by the following representative examples and reference examples, but is not limited thereto.
[0132]
Holding time (R_TThe conditions of the high performance liquid chromatography-mass spectrum analysis (LC-MS) for measuring) are as follows.
Method A: A mixture of (A) water containing 0.05% trifluoroacetic acid as a mobile phase gradient and (B) acetonitrile containing 0.05% trifluoroacetic acid (0.00 min 100% A: 0 Hypersil BDS C-18 column (4.6 mm x 50 mm) reverse phase operated under the following conditions:% B; 100% B in 2 minutes with linear gradient; then maintained up to 3.5 minutes); flow rate 1 mL / min; Split to mass spectrum about 0.25 ml / min; injection volume 10 μL; Hewlett Packard Model HP1100 series UV detector wavelength 200 nm; evaporative light scattering (ELS) detection—temperature 46 ° C., nitrogen pressure 4 bar.
Method B: A mixture of (A) water containing 0.05% trifluoroacetic acid as a mobile phase gradient and (B) acetonitrile containing 0.05% trifluoroacetic acid (0.00 min 95% A: 5 Hypersil HyPURITY C-18-5μ column operated under gradient elution conditions (% B; 95% B in 4 minutes by linear gradient; then 5% in 4.5 minutes and then maintained up to 6 minutes). Gilson 215 injector model using 6 mm x 50 mm); sent to UV (DAD) detector at 5 μL injection and 1 mL / min flow rate, then sent to mass spectrum (cationic electron spray) at split of about 0.100 mL / min, Send the rest to the ELS detector.
Method C: Connected to Micromass device, LTC type, HP1100 type device. The compound group was measured with a Sedex 65 type evaporative light scattering detector in the wavelength range of 200 to 600 nm using an HP model G1315A type photodiode array detector. Mass spectra were acquired in the range of 180-800. Data was analyzed using Micromass MassLynx software. Separation was performed on a Hypersil BDS C18 3 μm particle size column (50 × 4.6 mm) and elution was 0.05% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.05% (v / v) trifluoroacetic acid. A gradient of 5-90% acetonitrile in content was performed for 3.5 minutes at a flow rate of 1 ml / min. Total run time including column equilibration was 7 minutes.
[Example 1]
[0133]
2- [5-Methoxy-3- (4-trifluoromethyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-6-yl) -indol-1-yl] -1-morpholin-4-yl-ethanone
R¹Is:
Embedded image

And R²Is -OMe and R^Three-CF^ThreeAnd the group:
Embedded image

Is bonded to the 3-position of the indole ring and the group R²Is bonded to the 5-position of the indole ring, i.e. the compound of formula (II):
Embedded image

Is indicated by the following scheme:
[0134]
Embedded image

[0135]
[In the scheme,
(i) Treatment of 7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (1) with 3-chloroperbenzoic acid in dichloromethane at about 0 ° C. to give 7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine-N-oxide ( 2);
(ii) reacting (2) with phosphorus oxybromide at about 50 ° C. to give 4-bromo-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (3);
(iii) reacting (3) with 4-toluenesulfonyl chloride in the presence of tetrabutylammonium sulfate and aqueous sodium hydroxide in toluene to give 4-bromo-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (4) about;
(iv) Reaction of (4) with trifluoromethyltrimethylsilane in the presence of potassium fluoride and copper iodide (I) in dimethylformamide at about 60 ° C. to give 7- (toluene-4-sulfonyl) -4- To be trifluoromethyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (5);
(v) Treatment of (5) with lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran at about -78 ° C, after which the resulting anion is reacted with iodine to give 6-iodo-7- (toluene-4-sulfonyl) -4- To be trifluoromethyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (6);
(vi) 1-tert-Butyloxycarbonyl-5-methoxy-1H-indole-3-boron in the presence of tetrakis (trienylphosphine) palladium (0) and sodium bicarbonate in aqueous dimethylformamide at about reflux temperature (6) was coupled to the acid to remove the t-butoxycarbonyl protecting group followed by treatment with methyl iodide in the presence of sodium hydride in tetrahydrofuran to give 6- (5-methoxy-1H-indole-3- Yl) -7- (toluene-4-sulfonyl) -4-trifluoromethyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (7);
(viii) The tosyl protecting group in (7) was removed by treatment with potassium hydroxide in methanol to give 6- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -4- and trifluoromethyl-7H- To be pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (8); and
(ix) alkylation of (8) with 4- (2-chloroacetyl) morpholine in the presence of sodium hydride in dimethylformamide to give 2- [5-methoxy-3- (4-trifluoromethyl-7H-pyrrolo [ 2,3-b] pyrimidin-6-yl) -indol-1-yl] -1-morpholin-4-yl-ethanone (II)].
[Example 2]
[0136]
1-methyl-3- (7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-6-yl) -1H-indole-5-carboxylic acid (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl) -amide
R¹Is -CH_ThreeAnd R²Is:
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And R^ThreeIs —H, and the group:
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Is bonded to the 3-position of the indole ring and the group R²Is bonded to the 5-position of the indole ring, i.e. the compound of formula (III):
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Is indicated by the following scheme:
[0137]
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[0138]
[In the scheme,
(i) reacting (9) with 4-toluenesulfonyl chloride in toluene in the presence of tetrabutylammonium sulfate and aqueous sodium hydroxide to give (10);
(ii) at about −78 ° C. with lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (10)
And then reacting the resulting anion with iodine to give (11);
(iii) 1-tert-Butyloxycarbonyl-5-methoxy-1H-indole-3-boron in the presence of tetrakis (trienylphosphine) palladium (0) and sodium bicarbonate in aqueous dimethylformamide at about reflux temperature (11) was coupled to acid (12) to remove the t-butoxycarbonyl protecting group, followed by treatment with methyl iodide in the presence of sodium hydride in tetrahydrofuran to give 6-[(1-methyl-5- Carbomethoxyindole) -3-yl] -7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (13);
(iv) 6-[(1-Methyl-5-carboxyindole) -3-yl] -7H-pyrrolo [2,3-b] by treating (13) with aqueous methanolic potassium hydroxide under reflux. To be pyrimidine (14); and
(v) 2-hydroxy-1,1 in the presence of O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate and diisopropylethylamine in dimethylformamide. (14) was coupled to dimethylethylamine and 1-methyl-3- (7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-6-yl) -1H-indole-5-carboxylic acid (2-hydroxy-1 , 1-dimethyl Hsil-ethyl) -amide (III)].
[Example 3]
[0139]
2-{[5-Methoxy-3- (7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-6-yl) -indol-1yl] -1-morpholin-4-yl} -ethanone
R¹Is:
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And R²Is -OMe and R^ThreeIs -C and the group:
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Is bonded to position 3 of the indole ring and the group R²Is bonded to the 5-position of the indole ring, that is, the compound of formula (IV):
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Is indicated by the following scheme:
[0140]
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[0141]
[In the scheme,
(i) 6-iodo-7- (toluene-4-sulfonyl) -7H-pyrrolo [2] in the presence of tetrakis (trienylphosphine) palladium (0) and sodium bicarbonate in aqueous dimethylformamide at about reflux temperature. , 3-b] pyrimidine (11) and 1-t-butyloxycarbonyl-5-methoxyindole-3-boronic acid (15) to remove the t-butoxycarbonyl protecting group and remove 6-[(5 -Methoxyindole) -3-yl) -7- (toluene-4-sulfonyl) -7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (16);
(ii) 6-[(5-Methoxyindole) -3-yl] -7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (17) by treating (16) with aqueous methanolic potassium hydroxide under reflux. And; and
(iii) 2-{[5-methoxy-3- (7H-pyrrolo [2,3-b] by reacting (17) with sodium hydride in dimethylformamide and then with 2-bromoacetic acid morpholinamide. ] Pyrimidin-6-yl) -indol-1yl] -1-morpholin-4-yl} -ethanone].
[Example 4]
[0142]
R¹Is -CH₂CF_ThreeAnd R²Is -OMe and R^ThreeIs —CN, the group:
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Is bonded to the 3-position of the indole ring and the group R²Is bonded to the 5-position of the indole ring, i.e. the compound of formula (VII) below:
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Is indicated by the following scheme:
[0143]
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[0144]
[In the scheme,
(i) reacting (18) and (19) in the presence of potassium carbonate and sodium iodide to give (20);
(ii) reacting (20) with thiourea in the presence of sodium ethoxide in ethanol to give (21);
(iii) cyclization of (21) to (22) by heating in toluene, generally under reflux;
(iv) reacting phosphorus oxybromide with (22) to give 4-bromo-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (23);
(v) reacting (23) with 4-toluenesulfonyl chloride to (24) in the presence of tetrabutylammonium sulfate and aqueous sodium hydroxide;
(vi) treating (24) with lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran at about −78 ° C. and then reacting the resulting anion with iodine to (25);
(vii) 1-tert-Butyloxycarbonyl-5-methoxyindole-3-boronic acid in the presence of tetrakis (trienylphosphine) palladium (0) and sodium bicarbonate in aqueous dimethylformamide at about reflux temperature ( 25) is coupled, the t-butoxycarbonyl protecting group is removed, and 4-bromo-6-[(5-methoxyindole) -3-yl] -7- (toluene-4-sulfonyl) -7H-pyrrolo [ 2,3-b] pyrimidine (26);
(viii) reacting (26) with sodium hydride in tetrahydrofuran, followed by reaction with 2-trifluoro-iodoethane to (27);
(ix) reacting (27) with zinc cyanide in the presence of palladium in N, N-dimethylaniline at about 140 ° C. to (28); and
(X) Treating (28) with aqueous methanolic potassium hydroxide under reflux to give (VII)].
[Example 5]
[0145]
R¹Is -CH_ThreeAnd R²Is -OMe and R^ThreeIs:
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And the group:
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Is bonded to the 3-position of the indole ring and the group R²Is bonded to the 5-position of the indole ring, i.e. the compound of formula (IX):
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Is indicated by the following scheme:
[0146]
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[0147]
[In the scheme,
(i) reacting (26) with sodium hydride in tetrahydrofuran, followed by reaction with methyl iodide to (29);
(ii) reacting (29) with carbon monoxide in the presence of palladium in methanol under reflux to give (30);
(iii) treating (30) with refluxing aqueous methanolic potassium hydroxide to (31); and
(iv) O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1, in dimethylformimide
(31) coupled to 2-hydroxy-1,1-dimethylethylamine in the presence of 3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate and diisopropylethylamine to prepare (IX)]. .
[Example 6]
[0148]
R¹Is:
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And R²Is -OMe and R^ThreeIs:
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And the group:
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Is bonded to position 3 of the indole ring and the group R²Is bonded to the 5-position of the indole ring, i.e.
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Is indicated by the following scheme:
[0149]
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[0150]
[In the scheme,
(i) palladium acetate, triphenylphosphine and triethylamine at about 110 ° C.
Reacting (26) with methyl acrylate in the presence of
(ii) hydrogenating (32) in the presence of Pd / C to (33);
(iii) treating (33) with aqueous methanolic potassium hydroxide under reflux to give acid (34);
(iv) Methylamine (34) in the presence of O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate and diisopropylethylamine in dimethylformamide. Coupling to (35); and
(v) Alkylating (35) to 4- (2-) with 4- (2-chloroacetyl) morpholine in the presence of sodium hydride in dimethylformamide].
[Example 7]
[0151]
R¹Is:
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And R²Is -OMe and R^ThreeIs:
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And the group:
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Is bonded to position 3 of the indole ring and the group R²Is bonded to the 5-position of the indole ring, a compound of formula (I), that is, the following formula (VI):
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Is indicated by the following scheme:
[0152]
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[0153]
[In the scheme,
(i) coupling (26) to pyridine-3-boronic acid in the presence of tetrakis (trienylphosphine) palladium (0) and sodium bicarbonate in aqueous dimethylformamide at about reflux temperature and 4- (pyridine- 3-yl) -6-[(5-methoxyindole)
-3-yl] -7- (toluene-4-sulfonyl) -7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (36);
(ii) treating (36) with refluxing aqueous methanolic potassium hydroxide to (37, Example 9); and
(iii) alkylating (37, Example 9) with 4- (2-chloroacetyl) morpholine in the presence of sodium hydride in dimethylformamide to give 2- [5-methoxy-3- (4- (pyridine -3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-6-yl) -indol-1-yl] -morpholin-4-yl-ethanone (VI)]. .
[Example 8]
[0154]
R¹Is -CH₂CH_ThreeAnd R²Is -OMe and R^ThreeIs:
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And the group:
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Is bonded to position 3 of the indole ring and the group R²Is bonded to the 5-position of the indole ring, i.e. the compound of formula (VIII):
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Is indicated by the following scheme:
[0155]
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[0156]
[In the scheme,
(i) alkylating (26) with ethyl iodide in the presence of sodium hydride in dimethylformamide to (38);
(ii) reacting (38) with morpholine in a microwave oven at about 200 ° C. in α, α, α-trifluorotoluene to give (39); and
(iii) Treating (39) with refluxing aqueous methanolic potassium hydroxide to give (VIII)].
[Example 9]
[0157]
6- (5-Methoxy-1H-indol-3-yl) -4-pyridin-3-yl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
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6-Iodo-7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -4-pyridin-3-yl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine [260 mg, Reference Example 1] in dimethylformamide (10 mL) And a solution of 1-t-butyl-carboxyl-5-methoxy-1H-indole-3-boronic acid [178 mg, Reference Example 12] was treated with palladium tetrakistriphenylphosphine (13 mg) and sodium bicarbonate (8 mg). . The reaction mixture was stirred under reflux for 2 hours and returned to room temperature. The solution was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was separated and then dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography on silica eluting with a mixture of ethyl acetate and methanol (95: 5, v / v) to give 6- (5-methoxy-1H-indole-3 as an amorphous solid. -Yl) -4-pyridin-3-yl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (20 mg) was obtained. MS: 342 [MH]⁺LCMS (Method A) R_T= 2.57 minutes.
[Example 10]
[0158]
4-Methoxy-6- (5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
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4-Methoxy-6- (5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3- in methanol (20 mL) d] A solution of pyrimidine [361 mg, Reference Example 4] was treated with potassium hydroxide (1.53 g). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and refluxed for 1 hour. The solution was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was separated and then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with diethyl ether and 4-methoxy-6- (5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (155 mg) as a solid. Got. Melting point = 184 ° C. MS: 309 [MH]⁺.
Example 11
[0159]
4-Methoxy-6- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
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4-Methoxy-6- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine in methanol (15 mL) [ A solution of 448 mg, Reference Example 5] was treated with potassium hydroxide (1.96 g). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was separated and then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography on silica eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (80:20, v / v) to give 4-methoxy-6- (5-methoxy-1H— as a yellow solid. Indol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (320 mg) was obtained. Melting point> 260 ° C. MS: 295 [MH]⁺.
Example 12
[0160]
4- (5-Methoxy-1H-indol-3-yl) -6- (5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
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4- (5-Methoxy-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-indol-3-yl) -6- (5-methoxy-1-methyl-1H-indole-3 in methanol (5 mL) A solution of -yl) -7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine [93 mg, Reference Example 9] was treated with potassium hydroxide (249 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solution was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated and then dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was purified by HPLC and 4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -6- (5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -7H- was obtained as a gum. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (9 mg) was obtained. MS: 424 [MH]⁺. LCMS (Method B). R_T= 3.15 minutes.
[0161]
[Reference Example 1]
6-Iodo-7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -4-pyridin-3-yl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
A solution of 7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -4-pyridin-3-yl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine [1 g, Reference Example 2] in tetrahydrofuran (20 mL) in hexane. Of butyllithium (2 mL, 1.6 M) was added dropwise at −78 ° C. under inert atmosphere. The solution was stirred at that temperature for 1.5 hours and iodine (796 mg) was added. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for an additional hour and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium sulfite. The organic layer was separated and then dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography on silica eluting with a gradient of ethyl acetate and cyclohexane (50:50 to 100, v / v) to give the title compound (260 mg) as an amorphous solid. MS: 477 [MH]⁺. LCMS (Method B) R_T= 3.26 minutes.
[0162]
[Reference Example 2]
7-[(4-Methylphenyl) sulfonyl] -4-pyridin-3-yl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
4-Chloro-7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine [4 g, Reference Example 3] and diethyl-3-pyridyl-borane in tetrahydrofuran (180 mL) 2.1 g) was treated with palladium tetrakistriphenylphosphine (0.65 g) and potassium carbonate (3.59 g). The solution was stirred under reflux for 24 hours and evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and brine. The organic layer was separated and then dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography twice on silica eluting with a mixture of ethyl acetate and methanol (90:10, v / v) and a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50:50, v / v). The title compound (2.5 g) was obtained as an amorphous solid. MS: 351 [MH]⁺. LCMS (Method B) R_T= 3.05 minutes.
[0163]
[Reference Example 3]
4-Chloro-7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
4-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine in toluene (1 L) (Gerster, John F .; Hinshaw, Barbara C .; Robins, Roland K .; Townsend, Leroy B. Study of electrolyte the pyrrolo [2,3-d] pyrimidine ring.J. Heterocycl.Chem. (1969),-(2), 207-213) (20 g) and para-toluenesulfonyl chloride (28.6 g) in water Treated with a solution of sodium hydroxide (50 g) in (800 mL) and tetrabutylammonium sulfate (462 mg). The solution was stirred vigorously at room temperature for 2 hours and partitioned between ethyl acetate and brine. The organic layer was separated and then dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography on silica eluting with a gradient of ethyl acetate and cyclohexane (50:50 to 80:20, v / v) to give the title compound (2.5 g) as a solid. . Melting point = 143 ° C. LCMS (Method B) R_T= 2.78 minutes.
[0164]
[Reference Example 4]
4-Methoxy-6- (5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3d] pyrimidine
4-Methoxy-6- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine in dimethylformamide (20 mL) Sodium hydride (44 mg, 60% dispersion in oil) and methyl iodide (156 mg) were added to a solution of [448 mg, Reference Example 5] under an inert atmosphere. The solution was stirred at room temperature for 1 hour and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was separated and then dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography on silica eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30:70, v / v) to give the title compound (260 mg) as an amorphous solid. MS: 464 [MH]⁺. LCMS (Method B) R_T= 4.39 minutes.
[0165]
[Reference Example 5]
4-Methoxy-6- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
6-iodo-4-methoxy-7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine [1.98 g, Reference Example 6] and 1 in dimethylformamide (40 mL) -T-Butyl-carboxyl-5-methoxy-1H-indole-3-boronic acid [1.26 g, Reference Example 12] solution of saturated aqueous sodium bicarbonate (10 mL), palladium tetrakistriphenylphosphine (165 mg). Processed in order. The reaction mixture was stirred under reflux for 3 hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated and then dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography on silica eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50:50, v / v) to give the title compound (1.8 g) as a gray solid. Melting point = 131 ° C. MS: 450 [MH]⁺.
[0166]
[Reference Example 6]
6-Iodo-4-methoxy-7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
A solution of 4-methoxy-7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine [2.23 g, Reference Example 7] in tetrahydrofuran (35 mL) in butyl in hexane. Lithium (5 mL, 1.6 M) was added dropwise at −78 ° C. under an inert atmosphere. The solution was stirred at −70 ° C. for 1 hour and iodine (2.05 g) was added. The reaction mixture was stirred at −70 ° C. for an additional hour, allowed to warm to room temperature and partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium sulfite. The organic layer was separated then dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure to give the title compound (2.64 g) as an amorphous solid. MS: 430 [MH]⁺. LCMS (Method B) R_T= 4.15 minutes.
[0167]
[Reference Example 7]
4-Methoxy-7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
A solution of 4-methoxy-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine [1.2 g, Reference Example 8] and para-toluenesulfonyl chloride (1.77 g) in toluene (60 mL) in water (30 mL). Of sodium hydroxide (3.2 g) and tetrabutylammonium sulfate (27 mg). The solution was stirred vigorously at room temperature for 4 hours and partitioned between ethyl acetate and brine. The organic layer was separated and then dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography on silica eluting with a gradient of ethyl acetate and cyclohexane (50:50 to 80:20, v / v) to give the title compound (2.23 g) as an amorphous solid. Obtained. MS: 304 [MH]⁺. LCMS (Method B) R_T= 3.88 minutes.
[0168]
[Reference Example 8]
4-Methoxy-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
4-Chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (Reference: Gerster, John F .; Hinshaw, Barbara C .; Robins, Roland K .; 2), 207-13) (3.5 g) was added. The solution was stirred at 65 ° C. for 16 hours and then partitioned between ethyl acetate and brine. The organic layer was separated and then dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography on silica eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50:50, v / v) to give the title compound (1.2 g) as an amorphous solid. MS: 150 [MH]⁺. LCMS (Method B) R_T= 2.39 minutes.
[0169]
[Reference Example 9]
4- (5-Methoxy-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-indol-3-yl) -6- (5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -7- [(4-Methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
4- (5-Methoxy-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-indol-3-yl) -6- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) in dimethylformamide (10 mL) Sodium hydride (10 mg, 60% dispersion in oil) and a solution of -7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine [270 mg, Reference Example 10] and Methyl iodide (0.025 mL) was added under an inert atmosphere. The solution was stirred at room temperature for 16 hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was separated and then dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography on silica eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50:50, v / v) to give the title compound (93 mg) as an amorphous solid. MS: 732 [MH]⁺. LCMS (Method B) R_T= 4.68 minutes.
[0170]
[Reference Example 10]
4- (5-Methoxy-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-indol-3-yl) -6- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -7-[(4- Methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
4-chloro-6-iodo-7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine [1.72 g, Reference Example 11] in dimethylformamide (36.5 mL). And a solution of 1-tert-butyl-carboxyl-5-methoxy-1H-indole-3-boronic acid [1.26 g, Reference Example 12], saturated aqueous sodium bicarbonate solution (9.1 mL), palladium tetrakistriphenylphosphine The treatment was performed in the order of (0.3 g). The reaction mixture was stirred under reflux for 2 hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated and then dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography on silica eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30:70, v / v) to give the title compound (270 mg) as a gum. MS: 718 [MH]⁺. LCMS (Method B) R_T= 4.44 minutes.
[0171]
[Reference Example 11]
4-Chloro-6-iodo-7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
A solution of 4-chloro-7-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine [5.4 g, Reference Example 3] in tetrahydrofuran (96 mL) in butyl in hexane. Lithium solution (12.1 mL, 1.6 M) was added dropwise at −78 ° C. under an inert atmosphere. The solution was stirred at −78 ° C. for 3 hours and iodine (8.9 g) was added. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 2 hours and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium sulfite, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography on silica eluting with a gradient of ethyl acetate and cyclohexane (50:50 to 100, v / v) to give the title compound (1.52 g) as an amorphous solid. . MS: 434 [MH]⁺. LCMS (Method B) R_T= 4.26 minutes.
[0172]
[Reference Example 12]
1-t-butyl-carboxyl-5-methoxy-1H-indole-3-boronic acid
Treat a stirred solution of 3-bromo-5-methoxy-indole-1-carboxylic acid, t-butyl ester [50 g, Reference Example 13] in tetrahydrofuran (800 mL) with tributyl borate (49.5 mL) under nitrogen. And then cooled to −100 ° C. and then treated with n-butyllithium solution in hexane (94 mL, 2.5 M) while maintaining the temperature below −90 ° C. After the addition was complete, the mixture was slowly warmed to room temperature over 1 hour and quenched by the addition of ice (10 g). The organics were removed under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (500 mL) and water (400 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and then evaporated to give the title compound as a cream solid (28 g). MS: 314 [M + Na]⁺. LCMS (Method C) R_T= 4.07 minutes.
[0173]
[Reference Example 13]
3-Bromo-5-methoxy-indole-1-carboxylic acid, t-butyl ester
A solution of 5-methoxyindole (10 g) in dry dimethylformamide (150 mL) at ambient temperature was treated dropwise with bromine (4 mL) taking care not to raise the temperature above 30 ° C. The mixture is treated immediately with a solution of di-tert-butyl dicarbonate (18 g) in triethylamine (28 mL) and 4-dimethylaminopyridine (0.5 g) and then in dry dimethylformamide (80 mL) and stirring is continued for another 4 hours. did. The reaction mixture was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate (250 mL) and water (200 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL). The combined organic layers were washed with water (100 mL) followed by brine (100 mL), then dried over magnesium sulfate and then evaporated. The residue was subjected to flash column chromatography on silica eluting with a mixture of pentane and ethyl acetate (19/1, v / v) to give the title compound (23.4 g) as a colorless solid. Melting point 111-112 ° C.
[0174]
In vitro test method for SYK
1. Inhibitory action of compounds on Syk kinase
The inhibitory effect of the compounds on Syk kinase was measured by a time-resolved fluorescence test.
[0175]
The catalytic domain of Syk kinase (residues A340-N635) was expressed as a fusion protein in yeast cells, purified and homogenized. Kinase activity is 50 mM NaCl, 5 mM MgCl₂5 mM MnCl₂1 μM adenosine triphosphate and 10 μM synthetic peptide biotin (β-alanine) 3-DEEDYEIPP-NH₂In 50 mM Tris HCl buffer, pH 7.0. Enzymatic reaction was performed by adding 0.4 MKF, 133 mM EDTA-containing buffer, pH 7.0 containing monoclonal phospho-specific antibody conjugated to streptavidin-XL665 conjugate and europipmu cryptate (Eu-K). finished. The characteristics of the two fluorophores, XL-665 and Eu-K are Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, p. 3011-3014. The specific long-term signal of XL-665 produced only when the synthetic peptide is phosphorylated by Syk was measured using an LJL Biosystems Analyst AD microplate reader. Inhibition of syk activity by compounds of the present invention was expressed as% inhibition of control activity shown in the absence of test compound. Particularly preferred compounds of the invention are ICs ranging from 100 micromolar to 100 nanomolar.₅₀Inhibits syk activity. Particularly preferred compounds of the invention are ICs ranging from 1 micromolar to 100 nanomolar.₅₀Inhibits syk activity.
[0176]
2. Antigen-induced degranulation of rat basophilic leukemia (RBL) cells
2.1 Cell culture, labeling and testing of RBL-2H3 cells
RBL-2H3 cells at 37 ° C with 5% CO₂Maintain in a T75 flask under conditions and passage every 3-4 days. To harvest the cells, wash the flask once with 5 ml trypsin-EDTA, then add 5 ml trypsin to each flask and incubate for 2 minutes at room temperature. Cells are transferred to test tubes using 14 ml of medium, spun down at 1100 rpm at room temperature for 5 minutes and 2 × 10^FiveResuspended at / ml. Cells are sensitized by adding 1 μl of DNP-specific IgE to each 10 ml of cells. 200 μl of cells are added to each well of a flat bottom 96-well plate (40,000 cells / well) and the plate is incubated at 37 ° C. with 5% CO₂Position and incubate under conditions. The next day, compounds are prepared in 100% DMSO at a concentration of 10 mM. Each compound is then diluted 1: 100 with test buffer and then further diluted with 1% DMSO test buffer to a final concentration of 0.03-30 μM. Add 80 μl of test buffer to each well followed by 10 μl of diluted compound. Incubate for 5 minutes. 10 μL of DNP-HSA (100 ng / ml) is added to each well and incubated at 37 ° C (CO₂Incubate in the absence). As one control, only 1% DMSO (no compound) is added to the set of wells and the total release is measured. As another control, buffer instead of DNP-HSA is added to another set of wells to determine the test background. After incubating for 30 minutes, the supernatant is transferred to a new 96-well plate. Add 50 μL of supernatant to each well of the test plate. 100 μl of substrate solution is added to each well and incubated at 37 ° C. for 90 minutes. The reaction is stopped by adding 50 μl of 0.4 M glycine solution and the plate is read at 405 nm on a Molecular Devices SpectraMax 250 plate reader.
[0177]
2.2 Calculation of results
(I) The mean ± SD of each set of triplicate wells was calculated.
(Ii) The maximum response was a positive control well containing antigen (100 ng / ml) but no compound.
(Iii) The minimum response was a control well containing buffer (no antigen) and no compound.
(Iv) Experimental data was calculated using these values as the maximum (100%) and minimum (0%) values, respectively, to give the percent of maximum response (expressed as% control).
(V) Plot a dose response curve to determine the IC of the compound₅₀Was calculated using Prism GraphPad software and non-linear least squares regression analysis.
[0178]
The compounds of the present invention provide antigen-induced degranulation of rat basophilic leukemia (RBL) cells in the EC range of 100 micromolar to 1 micromolar.₅₀Suppress with.

Claims (25)

Formula I below:

[Where:
R ¹ is hydrogen, —C (═O) —NY ¹ Y ² , —C (═O) —OR ⁵ , —SO ₂ —NY ¹ Y ² , —SO ₂ —R ⁷ , —C (═O) R ⁷ or
R ¹ represents alkenyl, alkenyloxy, alkyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, each optionally aryl, cycloalkyl, cyano, halo, heteroaryl, heterocycloalkyl, —CHO or a 5-, 6- or 7-membered cyclic acetal derivative of —CHO, —C (═O) —NY ¹ Y ² , —C (═O) —OR ⁵ , —NY ¹ Y ² , —N ^{(R 6) -C (= O} ) -R 7, -N (R 6) -C (= O) -NY 3 Y 4, -N (R 6) -SO 2 -R 7, -N (R 6 _{^{) -SO 2 -NY 3 Y 4,}} -OR 7, -C (= O) -R 7, hydroxy is substituted by a group one or more selected from alkoxy and carboxy;
R ² is hydrogen, acyl, alkylenedioxy, alkenyl, alkenyloxy, alkynyl, aryl, cyano, halo, hydroxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, nitro, R ⁴ , —C (═O) —NY ¹ Y ² , ^{-C (= O) -OR 5,} -NY 1 Y 2, -N (R 6) -C (= O) -R 7, -N (R 6) -C (= O) -NY 3 Y 4, ^{-N (R 6) -C (=} O) -OR 7, -N (R 6) -SO 2 -R 7, -N (R 6) -SO 2 -NY 3 Y 4, -SO 2 -NY 1 One or more groups selected from Y ² and —ZR ⁴ are shown;
R ³ is H, cyano, halo, hydroxy, nitro, R ⁴ , NY ¹ Y ² , —ZR ⁴ , —C (═O) —OR ⁵ , —C (═O) —R ⁷ , —C (═O ) —NY ¹ Y ² , —N (R ⁸ ) —C (═O) —R ⁴ , —N (R ⁸ ) —C (═O) —NY ¹ Y ² , —N (R ⁸ ) —C ( ═O) —OR ⁵ , —SO ₂ —NY ³ Y ⁴ or —N (R ⁸ ) —SO ₂ —R ⁷ , or
R ³ represents aryl, heteroaryl, alkenyl or alkynyl, each optionally aryl, cyano, halo, hydroxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, nitro, —C (═O) —NY ¹ Y ² , —C ( ^{= O) -OR 5, -NY 1} Y 2, -N (R 6) -C (= O) -R 7, -N (R 6) -C (= O) -NY 3 Y 4, -N ( ^{R 6) -C (= O)} -OR 7, -N (R 6) -SO 2 -R 7, -N (R 6) -SO 2 -NY 3 Y 4, -SO 2 -NY 1 Y 2, and it is substituted one group selected from -ZR ⁴ or more;
R ⁴ is alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, each optionally aryl, cycloalkyl, cyano, halo, heteroaryl, heterocycloalkyl, hydroxy, —CHO or 5, 6 or 7 of such —CHO. cyclic acetal derivatives of the ^{members, -C (= O) -NY 1} Y 2, -C (= O) -OR 5, -NY 1 Y 2, -N (R 6) -C (= O) -R 7, ^{-N (R 6) -C (=} O) -NY 3 Y 4, -N (R 6) -SO 2 -R 7, -N (R 6) -SO 2 -NY 3 Y 4, -OR 7 and Substituted with one or more groups selected from —C (═O) —R ⁷ , wherein R ⁴ is optionally interrupted with a group selected from O, S (O) _n and NR ^6. And
R ⁵ represents hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
R ⁶ represents hydrogen or lower alkyl;
R ⁷ represents alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkylalkyl;
R ⁸ represents hydrogen or lower alkyl;
Y ¹ and Y ² are independently of each other hydrogen, alkenyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or alkyl, optionally aryl, halo, heteroaryl, hydroxy, —C (═O) —NY ³ Y ⁴ , —C ^{(= O) -OR 5, -NY} 3 Y 4, -N (R 6) -C (= O) -R 7, -N (R 6) -C (= O) -NY 3 Y 4, -N Is substituted with one or more groups selected from (R ⁶ ) —SO ₂ —R ⁷ , —N (R ⁶ ) —SO ₂ —NY ³ Y ⁴ or —OR ⁷ ; or The group -NY ¹ Y ² may form a cyclic amine;
Y ³ or Y ⁴ are independently of each other hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl; or the group —NY ³ Y ⁴ may form a cyclic amine ;
Z represents O or S (O) n;
n is an integer of 0 or 1 or 2, or an N-oxide, prodrug, acid biological equivalent, pharmaceutically acceptable salt or solvate of such a compound; such a salt Or N-oxide, prodrug or acid biological equivalent of a solvate. R ¹ is substituted hydrogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl substituted with halo, C _1-4 alkyl substituted with hydroxy, in ^{-N (R 6) C (=} O) -R 7 C _1-4 ^{alkyl, -C (= O) -NY 1} Y 2 compound of claim 1, wherein a cycloalkylalkyl substituted with been C _1-4 alkyl or hydroxy substituted in the. R ¹ is hydrogen, —CH ₃ , —CH ₂ CH ₃ , —CH ₂ CF ₃ or

The compound according to claim 1, wherein The compound according to claim ¹ , wherein R ¹ is hydrogen. R ² is carboxy or an acid biological equivalent, hydroxy, alkyl substituted with carboxy, heteroaryl, or R ² is R ⁴ is alkyl —OR ⁴ , R ⁴ is one hydroxy group or -OR ^4, R ⁴ is alkyl or cycloalkylalkyl substituted -OR ^4, R ⁴ is alkyl substituted by an alkoxy group one or more is replaced by a carboxy group one or more above and either an alkyl or -OR ^4, R ⁴ is cycloalkyl is -OR ⁴ is -C (= O) cycloalkyl substituted with -NY ¹ Y ^2, or, R ² is R is an alkyl -C (= O) or is -R or R ^{2 -C (= O) -NY 1 Y} 2 or ^{-N (R 6) -C (=} O) according to claim 1 to 4 is -R ^7, The compound of any one of these. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R ² is -OCH ₃ or -CONHC (CH ₃ ) ₂ CH ₂ OH. R ² is A compound according to claim 1 is -OCH _3. R ³ is hydrogen, cyano, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, alkyl, alkyl substituted with one or more halogen atoms, substituted with —C (═O) —NY ¹ Y ² Alkyl, substituted with —OR ⁷ , or R ³ is —ZR ⁴ , —C (═O) —OR ⁵ , —C (═O) —NY ¹ Y ² or —NY ^1. a compound according to any one of claims 1 to 7 is Y ^2. R ³ is hydrogen, cyano, pyridyl, trifluoromethyl, —CH ₂ —CH ₂ —C (═O) NHCH ₃ , —OCF ₂ H, —C (O) —NH—C (CH ₃ ) ₂ —CH ₂ OH or

The compound according to any one of claims 1 to 7. A compound according to any one of claims 1 to 7 R ³ is -OCH _3. The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein R ² is bonded to the 5-position of the indole ring. The following groups:

The compound of any one of Claims 1-11 couple | bonded with 3rd-position of an indole ring. The following compounds:

2. A compound according to claim 1, an N-oxide, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate of such a compound; an N-oxide or prodrug of such a salt or solvate. The following compounds:

2. A compound according to claim 1, an N-oxide, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate of such a compound; or an N-oxide or prodrug of such a salt or solvate. 15. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 14 together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. Whether the pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 14 or the pharmaceutically effective amount of the composition according to claim 15 has a symptom that can be reduced by administration of an inhibitor of catalytic activity of Syk, Or a method of treating the patient comprising administering to the patient at risk thereof. 16. Administering a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-14 or a pharmaceutically effective amount of a composition according to claim 15 to a patient in need of treatment for an inflammatory disease. A method of treating the disease in the patient. Whether the pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 14 or the pharmaceutically effective amount of the composition according to claim 15 has a symptom that can be reduced by administration of an inhibitor of catalytic activity of FAK; Or a method of treating the patient comprising administering to the patient at risk thereof. Whether the pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 14 or the pharmaceutically effective amount of the composition according to claim 15 has a symptom that can be reduced by administration of an inhibitor of catalytic activity of KDR; Or a method of treating the patient comprising administering to the patient at risk thereof. Whether the pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 14 or the pharmaceutically effective amount of the composition according to claim 15 has a symptom that can be reduced by administration of an inhibitor of the catalytic activity of Aurora 2. Or a method of treating the patient comprising administering to the patient at risk thereof. A pharmaceutically effective amount of the compound of any one of claims 1-14 or a pharmaceutically effective amount of the composition of claim 15 in said patient comprising administering to the patient in need of treatment for cancer. How to treat cancer. 18. The method according to claim 17, wherein the inflammatory disease is asthma, inflammatory dermatosis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis or arthritis. If the inflammatory disease is asthma, psoriasis, herpes dermatitis, eczema, necrotizing vasculitis, dermatovasculitis, bullous disease, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rubella arthritis, psoriatic arthritis or The method according to claim 17, which is osteoarthritis. Administration of a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 14 or a pharmaceutically effective amount of a composition according to claim 15 to a patient in need of treatment for chronic obstructive pulmonary disease. A method of treating the disease in the patient. The method of claim 21, wherein the cancer to be treated is a colorectal, prostate, breast, thyroid, skin, colon or lung cancer.