JP2005507370A - 性的機能不全の治療に有用なベンズイミダゾール - Google Patents

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ローデ，ジエフリー・ジエイ
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Abstract

本発明は、性的機能不全を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用、および性的機能不全を治療するための式（Ｉ）の化合物を含有する組成物に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、性的機能不全の治療のためのベンズイミダゾールおよびこれらの化合物を含有する組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
症状発現前の兆候は、ドーパミン（ＤＡ）が、哺乳動物において、陰茎勃起に一定の役割を果たしていることを示している。哺乳動物では、性的刺激は、大脳皮質に到達する知覚（色情的）情報よって始動されうる。大脳皮質は、扁桃のような辺縁構造ならびに水道周囲灰白質（ＰＡＧ）および視床下部のような中脳構造と広範なニューロン結合を有する。視床下部の二つの重要な核は、視索前野（ＭＰＯＡ）および室傍核（ＰＶＮ）である。このＭＰＯＡ核およびＰＶＮ核は、性行動に重大な役割を果たしている。何故なら、これらの領域の両側の病変は、男性性行動を完全に消去するからである。ＰＶＮ核およびＭＰＯＡ核を刺激する不確定（ｉｎｃｅｒｔｏ）視床下部ドーパミン作用経路は、ＤＡ作用薬の前勃起作用と関連付けられている。アポモルフィン（（６ａＲ）５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール）、キンピロールおよび（−）３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−プロピルピペリジン（３−ＰＰＰ）のようなＤＡ受容体作用薬の全身投与は、ラットにおける陰茎勃起、ハロペリドール（中枢性ＤＡ拮抗薬）によって阻害される作用を促進する。勃起誘発作用は、ドンペリドン（末梢性ＤＡ拮抗薬）によって阻害されえないので、ＤＡ作用薬の前勃起効果は、中枢神経によって媒介されると考えられる（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ＫおよびＷａｇｎｅｒ Ｇ，「陰茎勃起の生理学（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｅｎｉｌｅ ｅｒｅｃｔｉｏｎ）」，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ（１９９５）７５：１９１−２３６；ｄｅＧｒｏａｔ ＷおよびＢｏｏｔｈ Ａ，「陰茎勃起の神経性調節（Ｎｅｕｒａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｐｅｎｉｌｅ Ｅｒｅｃｔｉｏｎ）」，ｉｎ：Ｎｅｒｖｏｕｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｕｒｏｇｅｎｉｔａｌ ｓｙｓｔｅｍ，、第３巻，（ｅｄ．Ｍａｇｇｉ，Ｃ）（１９９３）４６７〜５２４ページ，Ｈａｒｄｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｃｈｕｒ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；ａｎｄ Ｍｏｒｅｌａｎｄ ＲＢ，Ｎａｋａｎｅ Ｍ，Ｈｓｉｅｈ ＧおよびＢｒｉｏｎｉ ＪＤ，「男性勃起不全の薬物療法の展望（Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｍａｌｅ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎｉｏｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｒｕｇｓ（２０００）２：２８３−３０２）。
【０００３】
パーキンソン病患者におけるＬ−ドパの性刺激効果およびヒトにおけるアポモルフィンの前勃起効果が示すように、臨床データは、ＣＮＳ内のＤＡ系が、男性性行動の調節に一定の役割を果たしていることも示している（Ｍｏｒａｌｅｓ Ａ，Ｇｅａｔｏｎ Ｊ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ＢおよびＡｄａｍｓ Ｍ，「勃起不全の経口および局所治療：現在および将来（Ｏｒａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ）」，ｉｎ：Ｕｒｏｌｏｇｉｃ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，（１９９５）、第２２巻，８７９〜８８６ページ；Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ Ｈ，Ａｕｅｒｂａｃｈ Ｓ，Ｌｅｗｉｓ Ｒ，Ｌｅｗａｎｄ ＭおよびＰｅｒｄｏｋ Ｒ，「男性勃起不全（ＭＥＤ）におけるアポモルフィンＳＬ対プラシーボについての有効性および安全性（Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ ＳＬ ｖｓ．ｐｌａｃｅｂｏ ｆｏｒ ｍａｌｅ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＭＥＤ））」，Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９９）１６１：２１４（ａｂｓｔｒａｃｔ ８２１）；およびＤｕｌａ Ｅ，Ｋｅａｔｉｎｇ Ｗ，Ｓｉａｍｉ Ｐ，Ｅｄｍｏｎｄｓ Ａ，Ｏ’Ｎｅｉｌ Ｊ，「勃起不全の男性における舌下投与用アポモルフィン対プラシーボの固定用量および用量最適化治療方式の有効性および安全性（Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｆｉｘｅｄ−ｄｏｓｅ ａｎｄ ｄｏｓｅ−ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｏｆ ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ ｖｅｒｓｕｓ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｕｒｏｌｏｇｙ（２０００）５６：１３０−１３５）。
【０００４】
ＤＡ受容体は、細胞内ＧＴＰ結合蛋白質に結合することによって細胞膜を越えてシグナルを伝える蛋白質受容体のスーパーファミリーである。特異的な細胞内現象を導く幾つかのＧ蛋白質（Ｇｓ、ＧｑおよびＧｉを含む）が特定されている（Ｍｉｌｌｉｇａｎ ＧおよびＲｅｅｓ Ｓ，「キメラＧ蛋白質：新薬発見におけるそれらの潜在的使用（Ｃｈｉｍａｅｒｉｃ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｔｈｅｉｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ（１９９９）２０：１１８−１２４）。
【０００５】
五つの既知ＤＡ受容体があり、これらは、二つのグループ、Ｄ１様受容体およびＤ２様状態に分類される。Ｄ１様受容体には、Ｄ１およびＤ５が含まれる。Ｄ２様受容体には、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４が含まれる（Ｍｉｓｓａｌｅ Ｃ，Ｎａｓｈ Ｓ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｓ，Ｊａｂｅｒ ＭおよびＣａｒｏｎ Ｍ，「ドーパミン受容体：構造から機能まで（Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ（１９９８）７８：１８９−２２５）。Ｄ１様ファミリーのサブタイプは、Ｇｓ結合しており、アデニル酸シクラーゼを活性化することができる。Ｄ２様ファミリーの受容体のサブタイプは、Ｇｉ結合しており、それらは、細胞内カルシウムレベルを上昇させ、アデニル酸シクラーゼを阻害する。
【０００６】
Ｄ１様ファミリーのメンバーは、アデニル酸シクラーゼを活性化することができるＧｓ結合受容体である。Ｄ１受容体は、ｍＲＮＡ発現および免疫組織化学研究の両方により、ＣＮＳにおいて最も豊富で広範に存在するＤＡ受容体である（Ｖａｌｌｏｎｅ Ｄ，Ｐｉｃｅｔｔｉ ＲおよびＢｏｒｒｅｌｉ Ｅ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ（２０００）２４：１２５−１３２）。これは、線条、側坐核および嗅結節ならびに辺縁系、視床下部および視床において見出される。Ｄ１受容体の発現は、心臓および腎臓で報告されており、これらの末梢性Ｄ１受容体には明らかにすべき機能がまだあるとはいえ、血流力学的変異性の制御におけるその役割は確認されている。Ｄ５受容体は、Ｄ１受容体よりＤＡに対する親和性が高いが、ＣＮＳ内での分布は希薄であり、ＣＮＳ外での発現の形跡はない。
【０００７】
Ｄ２様ファミリーのメンバーは、アデニル酸シクラーゼを阻害し、細胞内カルシウムレベルを上昇させるＧｉ結合受容体である。Ｄ２受容体は、Ｄ２様受容体のなかで最も豊富であり、線条および黒質などの脳領域、ならびに心臓、下垂体および腎臓などの抹消領域に在する。Ｄ３受容体は、腹側／側坐核領域に特異的なクラスタ集団を有するカエハ島、嗅結節、歯状回および線条体皮質において豊富に見いだされる（Ｓｕｚｕｋｉ Ｍ，Ｈｕｒｄ Ｙ，Ｓｏｋｏｌｏｆｆ Ｐ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ Ｊ ａｎｄ Ｓｅｄｗａｌｌ Ｇ，「Ｄ３ドーパミン受容体ｍＲＮＡは、ヒトの脳において広範に発現される（Ｄ３ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍＲＮＡ ｉｓ ｗｉｄｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ）」，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（１９９８）７７９：５８−７４）。
【０００８】
Ｄ４受容体の発現は、ｉｎ ｓｉｔｕ ＲＮＡハイブリダイゼーションおよび免疫組織化学研究により、詳細に記録されている。近ごろ、Ｄ４の発現は、内側嗅領皮質、側索中隔核、海馬体および視床下部の内側視索前野で最も多いことが示された（Ｐｒｉｍｕｓ Ｒ，Ｔｈｕｒｋａｕｆ Ａ，Ｘｕ Ｊ，Ｙｅｖｉｃｈ Ｅ，Ｍｃｉｎｅｒｎｅｙ Ｓ，Ｓｈａｗ Ｋ，Ｔａｌｌｍａｎ ＪおよびＧａｌｌａｇｈｅｒ Ｄ，「新規Ｄ４受容体選択的配位子［３Ｈ］ＮＧＤ ９４−１の使用によるラットおよびヒトの脳におけるドーパミンＤ４結合部位の位置確認および特性付け（Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ４ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｉｎ ｒａｔ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｂｙ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ Ｄ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｉｇａｎｄ［３Ｈ］ＮＧＤ ９４−１）」，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（１９９７）２８２：１０２０−１０２７）。Ｄ２受容体は、線条体領域において最も豊富であるので、Ｄ４の局在性は、脳におけるＤ２の分布とは異なる。皮質経路・脊髄経路間を統合する領域としての視床下部の役割を考えると、視床下部のＭＰＯＡにおけるＤ４受容体の発現は、陰茎勃起の促進に重要である。他のＣＮＳ領域、視床、視床腹側部および脊髄へのＤ４受容体の関与も、無視することはできない。
【０００９】
Ｓｔｅｒｌｉｎｇの米国特許第３，４７２，８５４号は、精神安定剤、鎮静薬、骨格筋弛緩薬、抗アドレナリン薬、解熱剤（ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉｃ ａｇｅｎｔ）、抗癲癇薬、血圧降下剤および心臓血管薬として有用なベンズイミダゾール化合物を開示している。
【００１０】
Ｓｕｌｅらは、抗蠕虫活性を潜在的に有するような２−（Ｎ４−置換−Ｎ１−ピペラジニル）メチル−５−（または６）−置換ベンズイミダゾールを開示している。詳細には、この参考文献は、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成を開示しているが、この化合物は、抗蠕虫薬として有効とはみなされなかった。Ｂｕｌｌ．Ｈａｆｆｋｉｎｅ Ｉｎｓｔ．，１９７８，６（２），６２−６４。
【００１１】
Ｍｅｒｃｋ ＳｈａｒｐおよびＤｏｍｅの米国特許５，７９２，７６８号は、Ｄ４拮抗薬としての、また、抗精神病薬として有用なベンズイミダゾール化合物を開示している。
【００１２】
Ｍｅｒｃｋ ＳｈａｒｐおよびＤｏｍｅの米国特許５，７１４，４９８号は、精神分裂症、うつ病、悪心、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、視床下部下垂体機能障害、上部消化管疾患、薬物乱用、抗精神病薬および心臓血管障害を含むドーパミン系の疾患用のＤ４配位子としてのベンズイミダゾール化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）のベンズイミダゾール化合物の治療的使用を哺乳動物における性的機能不全の治療に特定している。さらに具体的には、これらの化合物は、男性勃起不全（ＭＥＤ）を含む（しかし、これに限定されない）性的機能不全の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、治療有効量の下記式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
（式中、
Ａは、下記：
【００１６】
【化２】
から選択され；
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳから選択され；
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（ここで、Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはホルミルから成る群より各々独自に選択される）から各々独自に選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから各々独自に選択され；
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され；
ＲＦは、水素またはアルキルから選択され；
Ｚは、Ｎ、ＣまたはＣＨから選択され；および
Ｚが、Ｃである時、−−−は、結合であり、Ｚが、ＮまたはＣＨである時、−−−は、不在である）
の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、哺乳動物（特にヒト）における性的機能不全を治療する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書に引用するすべての特許、特許出願および参考文献は、それら全文を本明細書に参照して組み込まれる。
【００１８】
本原理の実施態様において、本発明は、治療有効量の下記式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
（式中、
Ａは、下記：
【００２０】
【化４】
から選択され；
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳから選択され；
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル（ここで、Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはホルミルから成る群より各々独自に選択される）から各々独自に選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから各々独自に選択され；
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され；
ＲＦは、水素またはアルキルから選択され；
Ｚは、Ｎ、ＣまたはＣＨから選択され；および
Ｚが、Ｃである時、−−−は、結合であり、Ｚが、ＮまたはＣＨである時、−−−は、不在である）
の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、哺乳動物（特にヒト）における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００２１】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；ならびにＬおよびＡが、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００２２】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００２３】
【化５】
であり；ならびにＬ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００２４】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００２５】
【化６】
であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；ならびにＲ１およびＲ５が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００２６】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００２７】
【化７】
であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、各々水素であり；ならびにＲ３が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００２８】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００２９】
【化８】
であり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００３０】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００３１】
【化９】
であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；ならびにＲ１が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００３２】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００３３】
【化１０】
であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００３４】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；ＲＦが、アルキルであり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００３５】
【化１１】
であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；ならびにＲ１が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００３６】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；ＲＦが、アルキル（この場合、前記アルキルは、メチルである）であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００３７】
【化１２】
であり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００３８】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００３９】
【化１３】
であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素またはヒドロキシから各々独自に選択され；ならびにＬが、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００４０】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００４１】
【化１４】
であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、各々水素であり；ならびにＲ３が、ヒドロキシである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００４２】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００４３】
【化１５】
であり；ならびにＬ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００４４】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００４５】
【化１６】
であり；ならびにＲ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００４６】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００４７】
【化１７】
であり；ならびにＲ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００４８】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００４９】
【化１８】
であり；ならびにＸ、Ｌ、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００５０】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００５１】
【化１９】
であり；Ｒ２およびＲ３が、各々水素であり；ならびにＸが、Ｓである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００５２】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００５３】
【化２０】
であり；Ｚ１、Ｚ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００５４】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルまたは複素環カルボニル（この場合、前記複素環カルボニルの複素環部分は、ピロリジニルである）から選択され；ＲＦが、水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｎであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００５５】
【化２１】
であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；ならびにＺ１、Ｚ２およびＲ１が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００５６】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ｚが、ＣＨであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００５７】
【化２２】
であり；ならびにＬ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４およびＲ５が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００５８】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；−−−が、不在であり；Ｚが、ＣＨであり；Ａが、下記：
【００５９】
【化２３】
であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；ならびにＲ１およびＲ５が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００６０】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ｚが、ＣＨであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【００６１】
【化２４】
であり；ならびにＬ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００６２】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；−−−が、不在であり；Ｚが、ＣＨであり；Ａが、下記：
【００６３】
【化２５】
であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；ならびにＲ１が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００６４】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ｚが、Ｃであり；−−−が、結合であり；Ａが、下記：
【００６５】
【化２６】
であり；ならびにＬ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４およびＲ５が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００６６】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｃであり；−−−が、結合であり；Ａが、下記：
【００６７】
【化２７】
であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；ならびにＲ１およびＲ５が、式（Ｉ）において定義されているとおりである治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法に関する。
【００６８】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［（２−メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００６９】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００７０】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールをヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００７１】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００７２】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００７３】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを医薬適合性の担体と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００７４】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを医薬適合性の担体と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００７５】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを医薬適合性の担体と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００７６】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを医薬適合性の担体と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００７７】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを医薬適合性の担体と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００７８】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを医薬適合性の担体と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００７９】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをホスホジエステラーゼ５阻害剤（シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、これらに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００８０】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをホスホジエステラーゼ５阻害剤（シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、これらに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００８１】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをホスホジエステラーゼ５阻害剤（シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、これらに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００８２】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールをホスホジエステラーゼ５阻害剤（シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、これらに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００８３】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをホスホジエステラーゼ５阻害剤（シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、これらに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００８４】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをホスホジエステラーゼ５阻害剤（シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、これらに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００８５】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをアドレナリン作用性受容体拮抗薬（テラゾシン、プラゾシンまたはタムスロシンを含むが、これらに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００８６】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをアドレナリン作用性受容体拮抗薬（テラゾシン、プラゾシンまたはタムスロシンを含むが、これらに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００８７】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをアドレナリン作用性受容体拮抗薬（テラゾシン、プラゾシンまたはタムスロシンを含むが、これらに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００８８】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールをアドレナリン作用性受容体拮抗薬（テラゾシン、プラゾシンまたはタムスロシンを含むが、これらに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００８９】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをアドレナリン作用性受容体拮抗薬（テラゾシン、プラゾシンまたはタムスロシンを含むが、これらに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００９０】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをアドレナリン作用性受容体拮抗薬（テラゾシン、プラゾシンまたはタムスロシンを含むが、これらに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００９１】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをドーパミン作用薬（アポモルフィンを含むが、これに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００９２】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをドーパミン作用薬（アポモルフィンを含むが、これに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００９３】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをドーパミン作用薬（アポモルフィンを含むが、これに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００９４】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールをドーパミン作用薬（アポモルフィンを含むが、これに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００９５】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをドーパミン作用薬（アポモルフィンを含むが、これに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００９６】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをドーパミン作用薬（アポモルフィンを含むが、これに限定されない）と併せてヒトに投与することを含む、ヒトにおける男性性的機能不全および女性性的機能不全を含む性的機能不全を治療する方法に関する。
【００９７】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ男性勃起不全の治療が必要なヒト男性に投与することを含む、ヒト男性における男性勃起不全を治療する方法に関する。
【００９８】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを男性勃起不全の治療が必要なヒト男性に投与することを含む、ヒト男性における男性勃起不全を治療する方法に関する。
【００９９】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを男性勃起不全の治療が必要なヒト男性に投与することを含む、ヒト男性における男性勃起不全を治療する方法に関する。
【０１００】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを男性勃起不全の治療が必要なヒト男性に投与することを含む、ヒト男性における男性勃起不全を治療する方法に関する。
【０１０１】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを男性勃起不全の治療が必要なヒト男性に投与することを含む、ヒト男性における男性勃起不全を治療する方法に関する。
【０１０２】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを男性勃起不全の治療が必要なヒト男性に投与することを含む、ヒト男性における男性勃起不全を治療する方法に関する。
【０１０３】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを、女性無オルガズム症、陰核勃起不全、膣充血、性交疼痛または膣痙の治療が必要なヒト女性に投与することを含む、ヒト女性における前記疾患を治療する方法に関する。
【０１０４】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを、女性無オルガズム症、陰核勃起不全、膣充血、性交疼痛または膣痙の治療が必要なヒト女性に投与することを含む、ヒト女性における前記疾患を治療する方法に関する。
【０１０５】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを、女性無オルガズム症、陰核勃起不全、膣充血、性交疼痛または膣痙の治療が必要なヒト女性に投与することを含む、ヒト女性における前記疾患を治療する方法に関する。
【０１０６】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、女性無オルガズム症、陰核勃起不全、膣充血、性交疼痛または膣痙の治療が必要なヒト女性に投与することを含む、ヒト女性における前記疾患を治療する方法に関する。
【０１０７】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを、女性無オルガズム症、陰核勃起不全、膣充血、性交疼痛または膣痙の治療が必要なヒト女性に投与することを含む、ヒト女性における前記疾患を治療する方法に関する。
【０１０８】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを、女性無オルガズム症、陰核勃起不全、膣充血、性交疼痛または膣痙の治療が必要なヒト女性に投与することを含む、ヒト女性における前記疾患を治療する方法に関する。
【０１０９】
もう一つの実施態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを、心臓血管障害、炎症性疾患、注意欠陥活動亢進障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、気分障害およびうつ病から選択される疾患の治療が必要なヒトに投与することを含む、ヒトにおける前記疾患を治療する方法に関する。
【０１１０】
もう一つの実施態様において、本発明は、有効量の、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを、心臓血管障害、炎症性疾患、注意欠陥活動亢進障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、気分障害およびうつ病から選択される疾患の治療が必要なヒトに投与することを含む、ヒトにおける前記疾患を治療する方法に関する。
【０１１１】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを、心臓血管障害、炎症性疾患、注意欠陥活動亢進障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、気分障害およびうつ病から選択される疾患の治療が必要なヒトに投与することを含む、ヒトにおける前記疾患を治療する方法に関する。
【０１１２】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、心臓血管障害、炎症性疾患、注意欠陥活動亢進障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、気分障害およびうつ病から選択される疾患の治療が必要なヒトに投与することを含む、ヒトにおける前記疾患を治療する方法に関する。
【０１１３】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを、心臓血管障害、炎症性疾患、注意欠陥活動亢進障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、気分障害およびうつ病から選択される疾患の治療が必要なヒトに投与することを含む、ヒトにおける前記疾患を治療する方法に関する。
【０１１４】
もう一つの実施態様において、本発明は、治療有効量の６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを、心臓血管障害、炎症性疾患、注意欠陥活動亢進障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、気分障害およびうつ病から選択される疾患の治療が必要なヒトに投与することを含む、ヒトにおける前記疾患を治療する方法に関する。
【０１１５】
もう一つの実施態様において、本発明は、下記式（ＩＩ）：
【０１１６】
【化２８】
（式中、
Ａは、下記：
【０１１７】
【化２９】
から選択され；
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳから選択され；
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル（ここで、Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはホルミルから成る群より各々独自に選択される）から各々独自に選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから各々独自に選択され；
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され；ならびに
ＲＦは、水素またはアルキルから成る群より選択されるが；
但し、Ａが、下記：
【０１１８】
【化３０】
であり、Ｘが、Ｓである時には、Ｒ２またはＲ３は、水素以外であることを条件とする）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグに関する。
【０１１９】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ａが、下記：
【０１２０】
【化３１】
であり；ならびにＬ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（ＩＩ）において定義されているとおりである式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１２１】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ａが、下記：
【０１２２】
【化３２】
であり；ならびにＲ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１２３】
もう一つの実施態様において、本発明は、下記式（ＩＩＩ）：
【０１２４】
【化３３】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオまたはヒドロキシから各々独自に選択され；
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル（ここで、Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはホルミルから成る群より各々独自に選択される）から各々独自に選択され；
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シアノアルキルカルボニル、複素環カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され；ならびに
ＲＦは、水素またはアルキルから成る群より選択されるが；
但し、ＲＦが、水素である時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうちの少なくとも一つは、水素以外であることを条件とする）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグに関する。
【０１２５】
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素またはヒドロキシから各々独自に選択され（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうちの少なくとも一つは、ヒドロキシであることを条件とする）；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；ならびにＬが、式（Ｉ）において定義されているとおりである式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【０１２６】
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、各々水素であり；Ｒ３が、ヒドロキシであり；Ｌが、ＣＨ２であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ならびにＲＥおよびＲＦが、各々水素である式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【０１２７】
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；ならびにＲＦが、アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【０１２８】
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素またはアルキルスルホニルアミノから各々独自に選択され（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうちの少なくとも一つは、アルキルスルホニルアミノであることを条件とする）；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；ならびにＲＦが、式（ＩＩＩ）において定義されているとおりである式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【０１２９】
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；Ｒ１が、アルキルスルホニルアミノであり；Ｌが、ＣＨ２であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ならびにＲＥおよびＲＦが、各々水素である式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【０１３０】
もう一つの実施態様において、本発明は、下記式（ＩＶ）：
【０１３１】
【化３４】
（式中、
Ａは、下記：
【０１３２】
【化３５】
から選択され；
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳから選択され；
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル（ここで、Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはホルミルから成る群より各々独自に選択される）から各々独自に選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから各々独自に選択され；
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され；
ＲＦは、水素またはアルキルから選択され；
Ｚは、ＣまたはＣＨから選択され；ならびに
Ｚが、Ｃである時、−−−は、結合であり、Ｚが、ＣＨである時、−−−は、不在である）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグに関する。
【０１３３】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ｚが、ＣＨであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【０１３４】
【化３６】
であり；ならびにＬ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、式（ＩＶ）において定義されているとおりである式（ＩＶ）の化合物に関する。
【０１３５】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、ＣＨであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【０１３６】
【化３７】
であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；ならびにＲ１およびＲ５が、式（ＩＶ）において定義されているとおりである式（ＩＶ）の化合物に関する。
【０１３７】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ｚが、ＣＨであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【０１３８】
【化３８】
であり；ならびにＬ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（ＩＶ）において定義されているとおりである式（ＩＶ）の化合物に関する。
【０１３９】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、ＣＨであり；−−−が、不在であり；Ａが、下記：
【０１４０】
【化３９】
であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；ならびにＲ１が、式（ＩＶ）において定義されているとおりである式（ＩＶ）の化合物に関する。
【０１４１】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥが、水素であり；Ｚが、Ｃであり；−−−が、結合であり；Ａが、下記：
【０１４２】
【化４０】
であり；ならびにＬ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、式（ＩＶ）において定義されているとおりである式（ＩＶ）の化合物に関する。
【０１４３】
もう一つの実施態様において、本発明は、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素またはハロゲンから各々独自に選択され；ＲＥおよびＲＦが、各々水素であり；Ｌが、ＣＨ２であり；Ｚが、Ｃであり；−−−が、結合であり；Ａが、下記：
【０１４４】
【化４１】
であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；ならびにＲ１およびＲ５が、式（ＩＶ）において定義されているとおりである式（ＩＶ）の化合物に関する。
【０１４５】
（本発明の定義）
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して用いられているような以下の用語は、以下の意味を有する。
【０１４６】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニル」は、炭素原子を２個から１０個を含有し、且つ、水素２個を除去することによって形成された炭素−炭素二重結合を少なくとも１個含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルキル基を指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシアルコキシ」は、本明細書中で定義しているようなもう一つのアルコキシ基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表例には、ｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシアルキル」は、本明細書中で定義しているようなアルキル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例には、ｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書中で定義しているようなカルボニル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、本明細書中で定義しているようなアルキル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルコキシカルボニル基を指す。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔ−ブトキシカルボニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシスルホニル」は、本明細書中で定義しているようなスルホニル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルコキシ基を指す。アルコキシスルホニルの代表例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキル」は、炭素原子１個から１０個を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルカルボニル」は、本明細書中で定義しているようなカルボニル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルカルボニルアルキル」は、本明細書中で定義しているようなアルキル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルスルフィニル」は、本明細書中で定義しているようなスルフィニル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルキル基を指す。アルキルスルフィニルの代表例には、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルスルホニル」は、本明細書中で定義しているようなスルホニル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルスルホニルアミノ」は、ＮＨ基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルキルスルホニル基を指す。アルキルスルホニルアミノの代表例には、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルチオ」は、硫黄原子によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルキル基を指す。アルキルチオの代表例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルチオアルキル」は、本明細書中で定義しているようなアルキル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアルキルチオ基を指す。アルキルチオアルキルの代表例には、メチルスルファニルメチルおよび２−（エチルスルファニル）エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニル」は、炭素原子を２個から１０個含有し、且つ、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
本明細書中で用いられる場合、用語「アリール」は、単環式環構造、または縮合されている環のうちの一つ以上が芳香族である二環式もしくは三環式縮合環構造を指す。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから独自に選択された１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アリールカルボニル」は、本明細書中で定義しているようなカルボニル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなアリール基を指す。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイルおよびナフトイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
本明細書中で用いられる場合、用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１６７】
本明細書中で用いられる場合、用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈ基を指す。
【０１６８】
本明細書中で用いられる場合、用語「カルボキシアルキル」は、本明細書中で定義しているようなアルキル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなカルボキシ基を指す。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
本明細書中で用いられる場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【０１７０】
本明細書中で用いられる場合、用語「シアノアルキル」は、本明細書中で定義しているようなアルキル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなシアノ基を指す。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
本明細書中で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、炭素原子を３個から８個含有する飽和環状炭化水素基にを指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【０１７２】
本明細書中で用いられる場合、用語「シクロアルキルカルボニル」は、本明細書中で定義しているようなカルボニル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているようなシクロアルキル基を指す。シクロアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
本明細書中で用いられる場合、用語「エチレンジオキシ」は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を指し、この場合、エチレンジオキシ基の酸素原子は、５員環を形成している一つの炭素原子によって親分子部分に結合しているか、または６員環を形成している隣接する二つの炭素原子によって親分子に結合している。
【０１７４】
本明細書中で用いられる場合、用語「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【０１７５】
本明細書中で用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。
【０１７６】
本明細書中で用いられる場合、用語「ハロアルコキシ」は、本明細書中で定義しているようなアルコキシ基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているような少なくとも一つのハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表例には、２−フルオロ−１−クロロエトキシ、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
本明細書中で用いられる場合、用語「ハロアルキル」は、本明細書中で定義しているようなアルキル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているような少なくとも一つのハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
本明細書中で用いられる場合、用語「複素環」または「複素環式」は、単環式、二環式または三環式環構造を指す。単環式環構造は、酸素、窒素および硫黄から独自に選択されたヘテロ原子を含有するあらゆる３もしくは４員環；または窒素、酸素および硫黄から独自に選択された１、２または３個のへテロ原子を含有する５、６または７員環によって例示される。前記５員環は、二重結合を０個から２個有し、前記６および７員環は、二重結合を０個から３個有する。単環式環構造の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシヨードチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式環構造は、本明細書中で定義しているようなアリールと、本明細書中で定義しているようなシクロアルキルと、または別の単環式環構造と縮合している上記いずれかの単環式環構造によって例示される。二環式環構造の代表例には、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キノアゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチオピラノピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式環構造は、本明細書中で定義しているようなアリール基と、本明細書中で定義しているようなシクロアルキル基と、または単環式環構造と縮合している上記いずれかの二環式環構造によって例示される。三環式環構造の代表例には、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］フラン、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアントレニル、チオキサンテニル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから独自に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１８０】
本明細書中で用いられる場合、用語「複素環カルボニル」は、本明細書中で定義しているようなカルボニル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているような複素環を指す。複素環カルボニルの代表例には、ピリジン−３−イルカルボニルおよびキノリン−３−イルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【０１８２】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書中で定義しているようなアルキル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているような少なくとも１個のヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルおよび２，４−ジヒドロキシブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
用語「ヒドロキシ保護基」または「Ｏ保護基」は、合成手順の間、ヒドロキシル基を望ましくない反応から保護する置換基を指す。ヒドロキシ保護基の例には、置換メチルエーテル、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル；テトラヒドロピラニルエーテル；置換エチルエーテル、例えば、２，２，２−トリクロロエチルおよびｔ−ブチル；シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；環状アセタールおよびケタール、例えば、メチレンアセタール、アセトニドおよびベンジリデンアセタール；環状オルトエーテル、例えば、メトキシメチレン；環状カルボネート；ならびに環状ボロネートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
本明細書中で用いられる場合、用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を指す。
【０１８５】
本明細書中で用いられる場合、用語「メチレンジオキシ」は、−ＯＣＨ２Ｏ−基を指し、この場合、メチレンジオキシの酸素原子は、二つの隣接する炭素原子によって親分子部分に結合している。
【０１８６】
本明細書中で用いられる場合、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【０１８７】
本明細書中で用いられる場合、用語「窒素保護基」は、合成手順の間、アミノ基を望ましくない反応から保護するための基を指す。窒素保護基は、カルバメート、アミド、Ｎ−ベンジル誘導体およびイミン誘導体を含む。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０１８８】
本明細書中で用いられる場合、用語「−ＮＺ１Ｚ２」は、窒素原子によって親分子部分に結合している二つの基、Ｚ１およびＺ２を指す。Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびホルミルから各々独自に選択される。−ＮＺ１Ｚ２の代表例には、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（アセチル）（メチル）アミノ、および（メチルスルホニル）アミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
本明細書中で用いられる場合、用語「（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル」は、本明細書中で定義しているようなカルボニル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているような−ＮＺ１Ｚ２基を指す。（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（（アセチル）（メチル）アミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
本明細書中で用いられる場合、用語「（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル」は、本明細書中で定義しているようなスルホニル基によって親分子部分に結合している、本明細書中で定義しているような−ＮＺ１Ｚ２基を指す。（ＮＺ１Ｚ２）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニル、（（アセチル）（メチル）アミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
本明細書中で用いられる場合、用語「オキソ」は、＝Ｏ部分を指す。
【０１９２】
本明細書中で用いられる場合、用語「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−基を指す。
【０１９３】
本明細書中で用いられる場合、用語「スルホニル」は、−ＳＯ２−基を指す。
【０１９４】
本明細書中で用いられる場合、用語「性的機能不全」は、ヒト男性およびヒト女性性的機能不全を含む哺乳動物における性的機能不全を指す。
【０１９５】
本明細書中で用いられる場合、用語「男性性的機能不全」には、男性勃起不全および早漏が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
本明細書中で用いられる場合、用語「女性性的機能不全」には、女性無オルガスム症、陰核勃起不全、膣充血、性交疼痛および膣痙が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書中で用いられる用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｃｏｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０において定義されているような立体配置である。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を考察し、本発明の範囲内に明確に包含する。立体異性体は、エンナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を包含する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を有する市販の出発原料から合成により調製してもよいし、または通常の当業者によく知られているラセミ混合物の調製およびその後の分割によって調製してもよい。これらの分割法の例は、（１）キラル助剤にエナンチオマーの混合物を結合させ、得られたジアステレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィーによって分離し、前記助剤から光学的に純粋な生成物を遊離させる方法、または（２）キラルクロマトグラフカラムを用いて、光学エナンチオマー混合物を直接分離する方法である。
【０１９８】
本発明の好ましい化合物には、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；および
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；またはそれらの医薬適合性の塩、エステル、アミドまたはプロドラッグが挙げられる。
【０１９９】
本発明のさらに好ましい化合物は、
６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オール、および
２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。
【０２００】
本発明の最も好ましい化合物は、
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。
【０２０１】
略記
図式の説明および後続の実施例において用いられている略記は、次のとおりである：三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合体は、ＢＦ３ＯＥｔ２；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルは、ＢＩＮＡＰ；ｔ−ブトキシカルボニルは、Ｂｏｃ；ｎ−ブチルリチウムは、ｎＢｕＬｉ；ジベンジリデンアセトンは、ｄｂａ；ジメトキシエタンは、ＤＭＥ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、ＤＭＦ；ジメチルスルホキシドは、ＤＭＳＯ；エタノールは、ＥｔＯＨ；メタノールは、ＭｅＯＨ；トリエチルアミンは、ＴＥＡ；トリフルオロ酢酸は、ＴＦＡ；テトラヒドロフランは、ＴＨＦ；テトラヒドロピランは、ＴＨＰ；薄層クロマトグラフィーは、ＴＬＣ。
【０２０２】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、様々な合成経路によって調製することができる。代表的な手順を図式１から５に記載する。
【０２０３】
【化４２】
【０２０４】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＦ、Ａ、Ｚおよび−−−が、式（Ｉ）において定義されているとおりである一般式（４）のベンズイミダゾールは、図式１に記載したようにして調製することができる。一般式（１）のベンゼン−１，２−ジアミンをクロロ酢酸と６ＮのＨＣｌなどの酸とで処理して、一般式（２）の２−クロロメチルベンズイミダゾールを生じることができる。一般式（２）の２−クロロメチルベンズイミダゾールを、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、一般式（３）の化合物で処理して、一般式（４）のベンズイミダゾールを生じることができる。
【０２０５】
【化４３】
【０２０６】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＦおよびＡが、式（Ｉ）において定義されているとおりである一般式（１０）のベンズイミダゾールは、図式２に記載したようにして調製することができる。炭酸セシウムなどの塩基の存在下で（または塩基なしで）加熱しながら、エタノールまたはｎ−ブタノールなどの溶媒中で、Ｙがハロゲンである一般式（６）のハロ複素環を、過剰な一般式（７）（式中、Ｐは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈなどの窒素保護基である）のＮ保護ピペラジンで処理して、一般式（８）のＮ保護ピペラジンを生じることができる。あるいは、一般式（６）のハロ複素環および一般式（７）のＮ保護ピペラジンを、ＷａｇａｗおよびＢｕｃｈｗａｌｄ，ＪＯＣ ６１（１９９６）７２４０−７２４１；Ｈａｒｒｉｓら，ＪＯＣ ６４（１９９９）６０１９−６０２２；またはＹａｎｇおよびＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．５７６（１９９９）１２５−１４６に記載されているような遷移金属触媒で処理して、一般式（８）のＮ保護ピペラジンを生じることができる。一般式（８）のＮ保護ピペラジンは、当業者には既知の条件を用いて脱保護することができる。例えば、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸または１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌなどの酸性条件を用いて、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を除去することができる。メタノール、エタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、水素１から４気圧下で、炭素担持パラジウムを用いるといった水素化条件を用いて、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈを除去することができる。一般式（９）の脱保護ピペラジンを図式１に記載したように処理して、一般式（１０）のベンズイミダゾールを生じることができる。
【０２０７】
【化４４】
【０２０８】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＦおよびＡが、式（Ｉ）において定義されているとおりである一般式（１５）のベンズイミダゾールは、図式３に記載したようにして調製することができる。Ａｒｄｒｉｃｈから購入した４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを一般式（６）のハロ複素環および有機リチウム試薬またはグリニャール試薬で処理して、一般式（１３）のアルコールを生じることができる。一般式（１３）のアルコールを塩化チオニルで処理して、一般式（１４）のテトラヒドロピリジンを生じることができる。一般式（１４）のテトラヒドロピリジンを図式１に記載したように処理して、一般式（１５）のベンズイミダゾールを生じることができる。
【０２０９】
【化４５】
【０２１０】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＦおよびＡが、式（Ｉ）において定義されているとおりである一般式（２１）のベンズイミダゾールは、図式４に記載したようにして調製することができる。Ａｒｄｒｉｃｈから購入した４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを一般式（６）のハロ複素環および有機リチウム試薬またはグリニャール試薬で処理して、一般式（１８）のアルコールを生じることができる。一般式（１８）のアルコールを塩化チオニルで処理して、一般式（１９）のテトラヒドロピリジンを生じることができる。一般式（１９）のテトラヒドロピリジンを水素雰囲気下、炭素担持パラジウムなどの遷移金属触媒で処理して、一般式（２０）のピペリジンを生じることができる。一般式（２０）のピペリジンを図式１に記載したように処理して、一般式（２１）のベンズイミダゾールを生じることができる。
【０２１１】
【化４６】
【０２１２】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＦが、式（Ｉ）において定義されているとおりである一般式（２３）のベンズイミダゾールは、図式５に記載したようにして調製することができる。Ａｒｄｒｉｃｈから購入した５−アミノ−２−クロロピリジンを、Ｌｙｎｃｈら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｅｔｒｙ ９（１９９８）２７９１−２７９４およびＫｏｃｈ ａｎｄ Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９０）４９９−５０１に記載されているように処理して、酢酸６−クロロピリジン−３−イルおよび６−クロロピリジン−３−オールを生じることができる。６−クロロピリジン−３−オールまたは酢酸６−クロロピリジン−３−イルを図式１および２に記載したように処理して、一般式（２３）のベンズイミダゾールを生じることができる。あるいは、炭酸セシウムなどの塩基を含有するＤＭＦ中、臭化ベンジルまたは塩化ベンジルなどのヒドロキシ保護試薬で６−クロロピリジン−３−オールを処理して、Ｐ１がベンジルである一般式（２２）のヒドロキシ保護クロロピリジンを生じることができる。一般式（２２）のヒドロキシ保護クロロピリジンを図式１および２に記載したように処理して、一般式（２２）のベンズイミダゾールを生じ、その後、当業者には既知の標準的脱保護法を用いてそのヒドロキシ保護基を脱保護することができる。例えば、ベンジルヒドロキシ保護基は、メタノール、エタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、水素雰囲気下、炭素担持パラジウムなどの遷移金属触媒で除去することができる。
【０２１３】
実施例１
マレイン酸２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２１４】
実施例１Ａ
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２０℃の水浴内に配置した大型丸底フラスコに入れたＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（２−ピリジル）ピペラジン（５．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）の急速攪拌溶液に、２−クロロメチルベンズイミダゾール粉末（６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を２分かけて添加した。トリエチルアミン（７．５ｍＬ、１．５当量）を添加し、ＴＬＣが出発原料の完全消費を示すまで、１６時間、その反応混合物を攪拌した。その後、反応混合物をトリエチルアミン５ｍＬで処理し、続いて水（７０ｍＬ）をゆっくりと一滴ずつ添加した。１時間後、吸引濾過によって沈殿を回収して、水４００ｍＬで洗浄し、乾燥させて、９ｇの生成物を得た。その固体を沸騰ｎ−ブタノールから二度再結晶させて、７．６ｇ（精製収率７２％）の表題化合物を淡黄色の粉末として得た。融点２２０〜２２１℃。
【０２１５】
【化４７】
【０２１６】
実施例１Ｂ
マレイン酸２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
穏やかに加熱しながら、実施例１Ａからの生成物（１．６６ｇ）およびマレイン酸（６５７ｍｇ）を、溶解させるために充分なエタノールと併せた。その混合物を放置して室温に冷却し、得られた固形物を濾過によって回収し、エタノールから結晶させて、そのマレイン酸塩を白色の粉末として得た。融点１８９〜１９０℃。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５・Ｃ４Ｈ４Ｏ４についての計算した分析値：Ｃ，６１．６０；Ｈ，５．６６；Ｎ，１７．１０。実測値：Ｃ，６１．４２；Ｈ，５．８８；Ｎ，１７．１２。
【０２１７】
実施例２
２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例１Ａのための手順に従って、しかし、１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに１−（２−ピリミジル）ピペラジンを用い、且つ、溶媒として、ＤＭＦの代わりにＣＨ３ＣＮを用いて調製した。融点１９８〜２００℃。
【０２１８】
【化４８】
【０２１９】
実施例３
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例２のための手順に従って、しかし、１−（２−ピリミジル）ピペラジンの代わりに１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンを用いて調製した。
【０２２０】
【化４９】
【０２２１】
実施例４
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル
表題化合物は、実施例２のための手順に従って、しかし、１−（２−ピリミジル）ピペラジンの代わりに１−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジンを用いて調製した。融点２０８〜２１０℃。
【０２２２】
【化５０】
【０２２３】
実施例５
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例６Ａおよび６Ｂのための手順に従って、しかし、実施例６Ａにおいて４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミンの代わりに４，６−ジブロモ−１，２−フェニレンジアミンを用いて調製した。
【０２２４】
【化５１】
【０２２５】
実施例６
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２２６】
実施例６Ａ
５−フロロ−２−クロロメチルベンズイミダゾール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（３９．７０ｍｍｏｌ、５．０ｇ）、クロロ酢酸（５１．６０ｍｍｏｌ、４．８７ｇ）および６ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、その混合物を９５℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３で中和して、酢酸エチルで抽出し（５ｘ、５００ｍＬ）、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２で精製し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、収率３６％で褐色の泡沫（２．６５ｇ）を得た。
【０２２７】
【化５２】
【０２２８】
実施例６Ｂ
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例１Ａのための手順に従って、しかし、２−クロロベンズイミダゾールの代わりに５−フルオロ−２−クロロベンズイミダゾールを用いて調製した。
【０２２９】
【化５３】
【０２３０】
実施例７
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２３１】
実施例７Ａ
１−（２−チアゾイル）ピペラジン
トルエン中の１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル（２ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモチアゾール（１．７５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．６５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン・二パラジウム（０）（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して１６時間還流させ、冷却した。その反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を併せ、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュＳｉＯ２カラムを用いる精製によって、０．４５ｇ（１６％）の所望のＮ−Ｂｏｃピペラジン誘導体を黄色の固体として生じた。そのＢｏｃピペラジン誘導体（０．４５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を室温で１０分間、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）とともに攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得（０．３３ｇ）、これをさらに精製せずに用いた。
【０２３２】
実施例７Ｂ
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例１Ａのための手順に従って、しかし、１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに１−（２−チアゾリル）ピペラジンを用いて調製した。融点２０３〜２０５℃。
【０２３３】
【化５４】
【０２３４】
実施例８
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の実施例１Ａ（０．７７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．３７５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮して、残留物を、１．３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するＳｉＯ２でのフラッシュカラムによって精製して、０．５ｇ（４９％）の表題化合物を油として得た。
【０２３５】
【化５５】
【０２３６】
実施例９
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の実施例１Ａ（０．６６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化１−ピロリジンカルボニル（０．２８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を密封バイアル内で１７時間加熱し、放置して室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈して、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、２０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２でのフラッシュカラムによって精製して、０．４ｇ（４０％）の表題化合物を得た。融点１２０〜１２１℃。
【０２３７】
【化５６】
【０２３８】
実施例１０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例９のための手順に従って、しかし、塩化１−ピロリジンカルボニルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルを用いて調製した。融点１７４−１７６℃。
【０２３９】
【化５７】
【０２４０】
実施例１１
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例２のための手順に従って、しかし、１−（２−ピリミジル）ピペラジンの代わりに１−フェニルピペラジンを用いて調製した。融点２８５〜２６０℃。
【０２４１】
【化５８】
【０２４２】
実施例１２
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
表題化合物は、実施例２のための手順に従って、しかし、１−（２−ピリミジル）ピペラジンの代わりに１−（２−シアノフェニル）ピペラジンを用いて調製した。融点２３６〜２３７℃。
【０２４３】
【化５９】
【０２４４】
実施例１３
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例２のための手順に従って、しかし、１−（２−ピリミジル）ピペラジンの代わりに１−（２−クロロフェニル）ピペラジンを用いて調製した。融点２４５〜２４６℃。
【０２４５】
【化６０】
【０２４６】
実施例１４
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例２のための手順に従って、しかし、１−（２−ピリミジル）ピペラジンの代わりに１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて調製した。融点２６２〜２６４℃。
【０２４７】
【化６１】
【０２４８】
実施例１５
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例２のための手順に従って、しかし、１−（２−ピリミジル）ピペラジンの代わりに１−（２−ニトロフェニル）ピペラジンを用いて調製した。逆相担体で、希釈剤としてアセトニトリル／ＴＦＡを用いて精製を行って、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
【０２４９】
【化６２】
【０２５０】
実施例１６
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例１５のための手順に従って、しかし、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて調製した。
【０２５１】
【化６３】
【０２５２】
実施例１７
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
表題化合物は、実施例２のための手順に従って、しかし、１−（２−ピリミジル）ピペラジンの代わりに１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンを用いて調製した。融点２０６〜２０９℃。
【０２５３】
【化６４】
【０２５４】
実施例１８
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例２のための手順に従って、しかし、１−（２−ピリミジル）ピペラジンの代わりに１−（２−メチルチオフェニル）ピペラジンを用いて調製した。融点２１４〜２１６℃。
【０２５５】
【化６５】
【０２５６】
実施例１９
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例２のための手順に従って、しかし、１−（２−ピリミジル）ピペラジンの代わりに１−（２−エトキシフェニル）ピペラジンを用いて調製した。融点９５〜１００℃。
【０２５７】
【化６６】
【０２５８】
実施例２０
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
表題化合物は、実施例２のための手順に従って、しかし、１−（２−ピリミジル）ピペラジンの代わりに１−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジンを用いて調製した。融点２０８〜２１６℃。
【０２５９】
【化６７】
【０２６０】
実施例２１
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール（１８６、１．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。その反応混合物を水（３０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８２ｍｇ、２５％）を得た。
【０２６１】
【化６８】
【０２６２】
実施例２２
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２６３】
実施例２２Ａ
４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（０．４７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、５２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ用いて処理した。その反応混合物を−６０℃で３０分間攪拌し、その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（１．１４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を−６０℃で１５分間攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させた。冷却浴を取り外し、反応混合物を放置して室温に温めた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機部分を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４００ｍｇ（２７％）を生じた。
【０２６４】
【化６９】
【０２６５】
実施例２２Ｂ
４−（ピリド−２−イル）ピペリジン
塩化チオニル（６ｍＬ）中の実施例２２Ａからの生成物（０．４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を３時間還流させ、放置して室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を氷および４０％ＮａＯＨで処理し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機部分を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、３３２ｍｇの脱水生成物を得た。
【０２６６】
その後、６０ｐｓｉ、５０℃で４０時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を用いて、この粗製脱水生成物を水素化して、表題化合物（１５０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ １６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例２２Ｃ
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の実施例２２Ｂからの生成物（０．６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール（０．０６２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で１８時間攪拌した。その反応混合物を水（３０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１．２ｍｇ、１１％）を得た。
【０２６８】
【化７０】
【０２６９】
実施例２３
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、４−（ピリジン−２−イル）ピペリジンの代わりに塩酸４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いたことを除き、実施例２２Ｃに記載したように調製した。
【０２７０】
【化７１】
【０２７１】
実施例２４
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２７２】
実施例２４Ａ
臭化水素酸３−メチル−１−ピリジン−２−イルピペラジン
２−メチルピペラジン（１．０ｇ、０．０１ｍｏｌ、ラセミ混合物）および２−ブロモピリジン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を併せ、１６時間、１２０℃で加熱した。その反応混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、水層を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールと研和して、４６０ｍｇ（収率２６％）の表題化合物をオフホワイトの固体として生じた。
【０２７３】
【化７２】
【０２７４】
実施例２４Ｂ
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例２４Ａからの生成物（０．５０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理した。５分攪拌後、その混合物を炭酸セシウム（０．６０ｍｍｏｌ、１．８３ｍｍｏｌ）で処理し、冷却浴を取り外した。１時間後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲル（２％メタノール／ジクロロメタン）でのクロマトグラフに付して、２０１ｍｇ（収率３６％）の表題化合物を生じた。
【０２７５】
【化７３】
【０２７６】
実施例２５
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２７７】
実施例２５Ａ
（３Ｓ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルピペラジン
（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（０．５０ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−ブロモピリジン（５ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を併せ、１４時間、１２０℃で加熱した。その反応混合物を放置して２３℃に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。その水性相を重炭酸ナトリウム飽和溶液および固体炭酸ナトリウムでｐＨ〜１１にした。塩化ナトリウムを添加し、その飽和水溶液を酢酸エチル（２ｘ）およびジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で乾燥させて、０．６ｇ（収率６７％）の表題化合物を生じた。
【０２７８】
【化７４】
【０２７９】
実施例２５Ｂ
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２３℃で、攪拌しながら、３時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例２５Ｂの生成物（０．２４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４１ｍｍｏｌ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲル（１％から３％メタノール／ジクロロメタンの傾斜）でのクロマトグラフに付して、１７８ｍｇ（収率４６％）の表題化合物を薄黄色の固体として生じた。融点１４９〜１５１℃。
【０２８０】
【化７５】
【０２８１】
実施例２６
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２８２】
実施例２６Ａ
（３Ｒ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルピペラジン
（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（０．５０ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−ブロモピリジン（５ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を併せ、１４時間、１２０℃で加熱した。その反応混合物を放置して２３℃に冷却し、多量の酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、その後、その酢酸エチル溶液に追加の水を添加した。激しく混合しながら、その水／酢酸エチル溶液に、１ＮのＨＣｌ溶液を数滴添加した。層を分離し、併せた水性相を重炭酸ナトリウム飽和溶液および固体炭酸ナトリウムでｐＨ〜１１にした。塩化ナトリウムを添加し、その飽和水溶液を、イソプロピルアルコールを数滴含有するクロロホルムで抽出した（５ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、０．７９ｇ（収率８９％）の表題化合物を生じた。
【０２８３】
【化７６】
【０２８４】
実施例２６Ｂ
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
０℃の実施例２６Ａからの生成物（０．７９ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。１０分後、その混合物を炭酸セシウム（１．３７ｍｍｏｌ、４．２１ｍｍｏｌ）で処理し、冷却浴を取り外した。１時間後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ）およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲル（１％から３％メタノール／ジクロロメタンの傾斜）でのクロマトグラフに付して、０．５０ｇ（収率３９％）の表題化合物を薄黄色の固体として生じた。融点１５１〜１５３℃。
【０２８５】
【化７７】
【０２８６】
実施例２７
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
【０２８７】
実施例２７Ａ
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
２３℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（１．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を、塩化メタンスルホニル（２．２３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）で処理した。４８時間攪拌した後、その反応混合物を水で希釈し、層を分離して、水性相をジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。有機層を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲル（２０％酢酸エチル：ヘキサン）でのクロマトグラフに付し、減圧下で濃縮して、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）に添加した。均質になるまで、約０．５時間、その溶液を激しく攪拌した。その後、溶液を２ＮのＨＣｌでｐＨ〜７に中和し、Ｎａ２ＳＯ４で飽和させて、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１．５ｇ（収率９３％）の表題化合物を生じた。参照：Ｔｅｔｒａｈｅｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ ３８，２６，４６６７−４６７０，１９９７；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，１２６３−１２７０。
【０２８８】
【化７８】
【０２８９】
実施例２７Ｂ
Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ピペラジン（５．２ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、実施例２７Ａからの生成物（１．２４ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（９０ｍＬ）を併せ、３日間還流させた。その反応混合物を放置して２３℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲル（３３％メタノール／（酢酸を１％含有するジクロロメタン））でのクロマトグラフに付して、２．０ｇ（収率〜８８％）の表題化合物を生じた。
【０２９０】
【化７９】
【０２９１】
実施例２７Ｃ
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
実施例２７Ｂからの生成物（０．０６６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２３℃、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で併せ、５分間攪拌した。その後、その混合物を２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０３５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルに含浸させ、フラッシュシリカゲル（１０％メタノール／ジクロロメタン）でのクロマトグラフに付して、２２ｍｇ（収率２７％）の表題化合物を生じた。
【０２９２】
【化８０】
【０２９３】
実施例２８
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２９４】
実施例２８Ａ
２−クロロ−３−フルオロピリジン
ジエチルエーテル（１３０ｍＬ）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５．７８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（３２．２ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍの溶液）を一滴ずつ添加して処理した。その反応混合物を１時間で−２０℃に温め、その後、再び−７８℃に冷却した。再び冷却した混合物に、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の３−フルオロピリジン（５．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加して処理した。−７８℃で２時間攪拌した後、その混合物をテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（１２．２ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間、−７８℃で攪拌した後、その反応混合物を水（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の溶液で処理した。反応混合物を０℃に温め、３０分後、追加の水およびジエチルエーテルをその混合物に添加した。層を分離し、水性相をジエチルエーテルで抽出した（２ｘ）。併せたエーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲル（１０％酢酸エチル／ヘキサン）でのクロマトグラフに付して、３．５ｇ（収率５２％）の表題化合物を生じた。
【０２９５】
【化８１】
【０２９６】
実施例２８Ｂ
１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン
２３℃でｎ−ブタノール（１５０ｍＬ）中の実施例２８Ａからの生成物（３．３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をピペラジン（２１．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）で処理し、その後、３日間還流させた。その反応混合物を放置して２３℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水および酢酸エチルでスラリー化した。酢酸エチル溶液を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３．３ｇ（収率７３％）の表題化合物を生じた。
【０２９７】
【化８２】
【０２９８】
実施例２８Ｃ
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例２８Ｂからの生成物（０．５０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．４８ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を、２３℃、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）中で併せ、１．２５時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、１０％メタノール／ジクロロメタンですすいだ。固形物を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルに含浸させ、フラッシュシリカゲル（１０％メタノール／ジクロロメタン）でのクロマトグラフに付して、３１１ｍｇ（収率３６％）の表題化合物を生じた。融点２１０〜２１２℃。
【０２９９】
【化８３】
【０３００】
実施例２９
６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オール
【０３０１】
実施例２９Ａ
５−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン
ＤＭＦ ８ｍＬ中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を臭化ベンジル（２．６ｍＬ）で処理した。２３℃で６時間攪拌した後、その反応混合物を水で希釈し、ＮａＨ２ＰＯ４飽和水溶液でｐＨ７にして、ジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）によって精製して、表題化合物を白色の固体として生じた（３．４４ｇ、７９％）。融点＜５０℃；
【０３０２】
【化８４】
【０３０３】
実施例２９Ｂ
４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例２９Ａからの生成物（２．６３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３３ｇ）、ラセミＢＩＮＡＰ（０．４５ｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．３ｇ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４．４６ｇ）をトルエン（８０ｍＬ）中で併せ、９５℃で３時間加熱した。その反応混合物をトルエン（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）で処理した。その混合物を水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．０６ｇ、９２％）を生じた。融点９３〜９４℃；Ｒｆ＝０．２１（１：４の酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例２９Ｃ
１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン
攪拌しながら、２３℃で２時間、実施例２９Ｂからの生成物（１．９６ｇ）をトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）で処理した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）／ｎ−ブタノール（５ｍＬ）と水（４００ｍＬ）／ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の粉末として生じた。これを、さらに精製せずに次の段階で用いた。
【０３０５】
実施例２９Ｄ
２−（｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例２９Ｃからの生成物および２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．８８ｍｇ）を併せ、ＤＭＦ（７ｍＬ）／トリエチルアミン（１．５ｍＬ）に溶解した。２３℃で２時間攪拌した後、その混合物をアセトニトリル（２０ｍＬ）で処理し、その後、２４時間攪拌させておいた。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）／ｎ−ブタノール（５ｍＬ）と水（８００ｍＬ）／ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として生じた（１．１６９ｇ、５５％）。融点６２〜６４℃；
【０３０６】
【化８５】
【０３０７】
実施例２９Ｅ
６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オール
酢酸エチル（３５ｍＬ）中の実施例２９Ｄからの生成物を、ＴＬＣが出発原料の消費を示すまで、２３℃、水素ガスブランケットのもとで、１０％パラジウム／炭素（８５ｇ）を用いて処理した。その混合物を濾過し、フィルタケーキをメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を併せ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０：０．１のＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨで溶離）によって精製して、白色の固体のような純然たる表題化合物を生じた（５６６ｍｇ、９２％）。融点１４４〜１４５℃；Ｒｆ＝０．０８；（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨ）；ＭＳ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
【化８６】
【０３０９】
実施例３０
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題化合物は、実施例２のための手順に従って、しかし、１−（２−ピリミジル）ピペラジンの代わりに１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンを用いて調製した。
【０３１０】
インビボデータ
ラット陰茎勃起モデル
ウィスターラットを第一の動物モデルとして用いて、インビボで陰茎勃起を研究した。すべての実験は、赤色灯で拡散照明した試験室内で、ＡＭ９：００とＰＭ３：００の間に行った。動物たちの体重を計測し、実験開始前に６０分間、試験室に順応させた。薬物注射後、ラットを透明な箱（２０ｘ３０ｘ３０ｃｍ）に個別に配置した。薬物投与後、６０分間直接観察することによって、陰茎勃起数を記録した。勃起を１回以上示した動物の数を発生率（％）として表す。
【０３１１】
【表１】
【０３１２】
生理食塩水中の（Ｌ）−アスコルビン酸（１ｍｇ／１ｍＬ）をビヒクルとして用いた。用量あたり１２匹の動物を用いた。８３％のラット陰茎勃起発生率を生じる用量０．１μｍｏｌ／ｋｇのアプモルフィンを陽性対照として用いた。
【０３１３】
表１のデータは、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが、０．０１μｍｏｌ／ｋｇから０．１０μｍｏｌ／ｋｇの用量についての皮下投与後に統計的に有意な陰茎勃起を誘導したことを示している。
【０３１４】
【表２】
【０３１５】
生理食塩水中の（Ｌ）−アスコルビン酸（１ｍｇ／１ｍＬ）をビヒクルとして用いた。用量あたり１２匹の動物を用いた。９３％のラット陰茎勃起発生率を生じる用量０．１μｍｏｌ／ｋｇのアプモルフィンを陽性対照として用いた。
【０３１６】
表２のデータは、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールが、０．０１μｍｏｌ／ｋｇから０．１０μｍｏｌ／ｋｇの用量についての皮下投与後に統計的に有意な陰茎勃起を誘導したことを示している。
【０３１７】
本発明の好ましい化合物は、約０．００３μｍｏｌ／ｋｇから約１．０μｍｏｌ／ｋｇの用量で、少なくとも５０％の陰茎勃起発生率をラットにおいて誘発した。
【０３１８】
フェレットにおける嘔吐モデル
雄フィッチフェレット（Ｆｉｔｃｈ ｆｅｒｒｅｔ）（体重１．０ｋｇから１．５ｋｇ）をＭａｒｓｈａｌｌ Ｆａｒｍｓから入手した。実験前、一晩、フェレットを絶食させた。アポモルフィンまたは本発明の化合物を皮下投与し、動物たちを個々に観察箱に配置して、薬物注射後９０分間、薬物誘発嘔吐および悪心の兆候を（直接観察によって）判定した。嘔吐は、舐める、吐こうとしてゲーゲーする、後ずさりする、頭を抱える、激しく腹部を毛づくろいするというような行動を特徴とした。嘔吐は、こららの行動が通常は先行し、吐くまたはむかつく行動を随伴する律動性腹部収縮を特徴とした。
【０３１９】
【表３】
【０３２０】
無菌生理食塩水をビヒクルとして用いた。用量あたり６匹の動物を用いた。フェレット提示嘔吐の発生率１００％を生じる用量０．３μｍｏｌ／ｋｇのアポモルフィンを表３では陽性対照として用いた。
【０３２１】
表３が示すように、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、皮下注射後、フェレットにおいて嘔吐を誘発しなかった。
【０３２２】
アポモルフィンを陽性対照としてこれらの研究に含めた。これらのデータは、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが、嘔吐を誘発することなく陰茎勃起を促進するというような、アポモルフィンを超える有意な利点を呈示することを示している。
【０３２３】
本発明の化合物、特に、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法として、シルデナフィルまたはバルデナフィルを含む（しかし、これらに限定されない）ホスホジエステラーゼ５阻害剤と併用することができる。
【０３２４】
本発明の化合物、特に、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、動物における性的機能不全を治療する方法として、テラゾシン、プラゾシンまたはタムスロシンを含む（しかし、これらに限定されない）アドレナリン作用性受容体拮抗薬と併用することができる。
【０３２５】
本発明の化合物、特に、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、動物における性的機能不全を治療する方法として、アポモルフィンを含む（しかし、これに限定されない）ドーパミン作用薬と併用することができる。
【０３２６】
本発明の化合物、特に、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、ドーパミン作用薬であり、従って、「ドーパミンＤ４受容体：議論を呼んでいる治療ターゲット（Ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ）」，Ｎ．Ｊ．Ｈｒｉｂ．Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ２５：５８７−６１１（２０００）；「ドーパミンおよび性行動（Ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｄ ｓｅｘｕａｌ ｂｅｈａｖｉｏｒ）」，Ｍ．ＭｅｌｉｓおよびＡ．Ａｒｇｉｏｌａｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９：１９−３８（１９９５）；および「ドーパミン受容体：構造から機能まで（Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｃ．Ｍｉｓｓａｌｅ，Ｓ．Ｒ．Ｎａｓｈ，Ｓ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｍ．ＪａｂｂｅｒおよびＭ．Ｃａｒｏｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７８：１８９−２２５（１９９８）に記載されているように、女性性的機能不全、注意欠陥活動亢進障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、精神分裂症、気分障害およびうつ病の治療に有用である。
【０３２７】
本発明の化合物、特に、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、ドーパミン作用薬であり、従って、心臓血管障害の治療に有用である。ドーパミンおよびドーパミン作用性薬剤は、血圧および心拍数に対して薬理学的に有意な心臓血管効果を発揮し、心臓血管障害に有用でありうると報告されており（Ｃｈｅｎ ＦＦ，ａｎｄ Ｌｉｎ ＭＴ，「ラットにおける反射性徐脈に対するドーパミン、アポモルフィンγ−ヒドロキシ酪酸、ハロペリドールおよびピモジドの効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ，ａｐｏｍｏｒｕｐｈｉｎｅ ｇａｍｍａ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ，ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ，ａｎｄ ｐｉｍｏｚｉｄｅ ｏｎ ｒｅｆｌｅｘ ｂｒａｄｙｃａｒｄｉａ ｉｎ ｒａｔｓ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９８０）２１４；４２７−４３２）、また、霊長類のデータは心臓血管障害の治療におけるドーパミン受容体作用薬の潜在的な臨床上の有用性を支持していることが、報告されている（Ｈａｈｎ，ＲＡおよびＭａｃＤｏｎａｌｄ ＢＲ，Ｐｒｉｍａｔｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｍｅｄｉｔａｔｅｄ ｂｙ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｓｅｐｔｏｒｓ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｎ，Ｎ−ｄｉｐｒｏｐｙｌｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｄ ＬＹ１７１５５５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９８４）２２９：１３２−１３８）。
【０３２８】
本発明の化合物、特に、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、ドーパミン作用薬であり、従って、炎症の治療に有用である。ドーパミン作用性薬剤は、抗炎症作用を発揮することができ、炎症が有害な役割を果たす疾病の治療に有用でありうる（Ｂｅｎｄｅｌｅ ＡＭ，Ｓｐａｅｔｈｅ ＳＭ，Ｂｅｎｓｌａｙ ＤＮ，ａｎｄ Ｂｒｙａｎｔ ＨＵ，「ペルゴリド、ドーパミンン受容体作用薬の抗炎症活性（Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ，ａ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）」，ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９１）２５９：１６９−１７５）。ドーパミン作用性薬剤は、癌の治療にも有用でありうる（Ｌｉｓｓｏｎｉ Ｐ，Ｍａｎｄａｌａ Ｍ，Ｇｉａｎｉ Ｌ，Ｍａｌｕｇａｎｉ Ｆ，Ｓｅｃｏｎｄｉｎｏ Ｓ，Ｚｏｎａｔｏ Ｓ，Ｒｏｃｃｏ Ｆ，Ｇａｒｄａｎｉ Ｇ，「転移性乳癌および前立腺癌関連高プロラクチン血症の治療におけるブロモクリプチンの効果（Ｅｆｆｉｃａｒｙ ｏｆ Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｎｅｍｉａ）」，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０００）２１：４０５−４０８）。
【０３２９】
本明細書中で用いられる場合、用語「作用薬」は、一つ以上のドーパミン受容体亜型と相互作用し、観測可能な細胞内生化学的応答を惹起する化合物を指す。この応答は、ドーパミンのような全的作用薬に関して測定される。
【０３３０】
本明細書中で用いられる場合、用語「医薬適合性の担体」は、あらゆるタイプの非毒性不活性固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または調合助剤を意味する。医薬適合性の担体としての役割を果たすことができる材料の一部の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよび馬鈴薯デンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ワックスなどの賦形剤；ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；プロゲン非含有水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性で適合性の潤滑剤であり、ならびに着色剤、放出剤、コーチング剤、甘味料、着香剤および香料、保存薬および酸化防止剤も調合者の判断に従って本組成物中に存在することができる。
【０３３１】
本発明は、一つ以上の非毒性で医薬適合性の担体と併せて調合した本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、固体または液体形で経口投与するために、注射剤用に、または直腸内適用のために調合することができる。
【０３３２】
本発明の範囲には、一つ以上の非毒性で医薬適合性の組成物を併用して調製し、調合した一つ以上のドーパミン作用薬を含む医薬組成物が、さらに包含される。これらの医薬組成物は、固体または液体形で経口投与するために、注射剤用に、または直腸内適用のために調合することができる。
【０３３３】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に経口的に、舌下に、直腸内に、非経口的に、槽内に、尿道内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または滴剤などによって）、口腔内に投与することができ、または経口もしくは鼻用スプレーとして投与することができる。本明細書中で用いられる場合、用語「非経口的に」は、静脈内注射および注入、筋肉内注射および注入、腹腔内注射および注入、皮下注射および注入、関節内注射および注入を含む投与方式を指す。
【０３３４】
ヒトへの好ましい投与は、経口または舌下投与である。
【０３３５】
注射剤用の本発明の医薬組成物は、医薬適合性の無菌水性または非水系溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌注射用溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含む。適する水性および非水系担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールおよびこれらに類するもの）、それらの適する混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーチングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０３３６】
これらの組成物は、保存薬、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含有することができる。微生物の作用防止は、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびこれらに類するものによって確保することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムおよびこれらに類するものを含むことも望ましい。注射用剤形の持続性吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって成し遂げることができる。
【０３３７】
場合によっては、薬物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことが多々ある。これは、水溶性が劣る結晶質または非晶質材料の懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、また、結晶サイズおよび結晶形にも依存しうる。あるいは、非経口投与された剤形の遅効性吸収は、その薬物を油性ビヒクルに溶解するまたは懸濁させることによって達成される。
【０３３８】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、ｍ−水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、およびこれらの混合物のような懸濁化剤を含有することができる。
【０３３９】
所望される場合およびさらに有効に配給するために、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフェアなどの緩慢放出系または標的送達系に組み込むことができる。本化合物は、例えば、細菌滞留フィルタに通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他のなんらかの滅菌注射媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって、滅菌することができる。
【０３４０】
本活性化合物は、適する場合には、上に示したような賦形剤を一つ以上用いて、マイクロカプセル化形態であることもできる。錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、腸溶コーチング、放出制御コーチング、および薬剤調合技術分野においてよく知られている他のコーチングなどのコーチングおよび外皮を用いて調製することができる。こうした固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの不活性希釈剤少なくとも一つと混合することができる。こうした剤形は、通常の実施である場合、不活性希釈剤、例えば、錠剤形成用潤滑剤および他の錠剤形成用助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど）以外の追加物質も含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤も含むことができる。こうした剤形は、場合によっては乳白剤を含むことができ、また、有効成分（複数を含む）を遅延放出形式で腸管の一定の部分でのみまたは腸管の一定の部分で優先的に放出するような組成のものであることもできる。用いることができる包理組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０３４１】
注射用デポー形は、ポリアセチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の本発明の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。ポリマーに対する本発明の化合物の比率、および用いられる特定のポリマー性質に依存して、本発明の化合物の速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射用調合物は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０３４２】
注射用調合物は、例えば、細菌滞留フィルタに通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射媒質に溶解するまたは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって、滅菌することができる。
【０３４３】
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、既知技術に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであることもできる。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩液がある。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含むあらゆる無菌性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用物質の調製に用いられる。
【０３４４】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。こうした固体剤形では、本発明の一つまたは複数の活性化合物が、少なくとも一つの不活性医薬適合性賦形剤もしくは担体（クエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウムなど）、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）；ｂ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ピリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなど）：ｃ）湿潤薬（グリセロールなど）；ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど）；ｅ）溶解抑制剤（パラフィンなど）；ｆ）吸収促進剤（第四アンモニウム化合物など）；ｇ）湿潤剤（セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど）；ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレーなど）；およびｉ）潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０３４５】
似たようなタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールならびにこれらに類するものなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【０３４６】
錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、腸溶コーチングおよび薬剤調合技術分野においてよく知られている他のコーチングなどのコーチングおよび外皮を用いて調製することができる。これらの剤形は、場合によっては乳白剤を含有することができ、また、有効成分（複数を含む）を遅延放出形式で腸管の一定の部分でのみまたは腸管の一定の部分で優先的に放出する組成のものであることもできる。用いることができる包理組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０３４７】
経口投与のための液体剤形には、医薬適合性のエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。本発明の化合物に加えて、こうした液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などのこの技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物など）を含有することができる。
【０３４８】
希釈剤に加えて、これらの経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および香料などのアジュバントを含むこともできる。
本発明の化合物を局所投与または経皮投与するための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが挙げられる。活性化合物は、医薬適合性の担体および必要とされるなら、必要なあらゆる保存薬または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用調合物、点耳剤、眼科用軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に入るものと考えられる。
【０３４９】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有することができる。
【０３５０】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの一定の慣用噴射剤をさらに含有することができる。
【０３５１】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導された医薬適合性の塩の形態で用いることができる。「医薬適合性の塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応およびこれらに類するものを伴うことなく、哺乳動物、特にヒトの組織と接触する使用に適し、妥当な損益比率に見合った塩を意味する。医薬適合性の塩は、この技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｇｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１ ｅｔ ｓｅｑ．に、医薬適合性の塩を記載している。こうした塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで調製することができ、または遊離塩基官能基を適する有機酸と反応させることにより分離することによって、調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、二（酒石酸塩）、酒石酸塩、（Ｌ）酒石酸塩、二（（Ｌ）酒石酸塩）、（Ｄ）酒石酸塩、二（（Ｌ）酒石酸塩）、（ＤＬ）酒石酸塩、二（（ＤＬ）酒石酸塩）、メソ酒石酸塩、二（メソ酒石酸塩）、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカンサン塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３５２】
本発明の好ましい医薬適合性の塩は、二（（Ｄ）酒石酸塩）、二（（ＤＬ）酒石酸塩）、二（臭化物）、二（硫酸塩）、二（リン酸塩）、フマル酸塩および三（塩酸塩）である。
【０３５３】
本発明の最も好ましい医薬適合性の塩は、二（（Ｌ）酒石酸塩）である。
【０３５４】
本明細書中で用いられる場合、用語「医薬適合性プロドラッグ」または「プロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応およびこれらに類するものを伴うことなく、哺乳動物、特にヒトの組織と接触する使用に適し、妥当な損益比率に見合っており、且つ、初期の使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで本発明の化合物に変換されうる。詳細な考察は、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「新規送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，「創薬における生体可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）」，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に提供されている。例えば、ＲＥにおいてアルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルで置換されている式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグである。詳細には、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、およびＮ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミドが、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの代表例である。
【０３５５】
本明細書中で用いられる場合、用語「医薬適合性のエステル」または「エステル」は、インビボで加水分解し、人体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む本発明の化合物のエステルを指す。本発明の医薬適合性で非毒性のエステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルが挙げられるが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、通常の方法に従って調製することができる。
【０３５６】
本明細書中で用いられる場合、用語「医薬適合性アミド」または「アミド」は、アンモニア、第一Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンおよび第二Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導された本発明の非毒性アミドを指す。第二アミンの場合、アミンは、窒素原子を１個含有する５または６員複素環の形態であってもよい。アンモニアから誘導されたアミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル第一アミドおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル第二アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、通常の方法に従って調製することができる。
【０３５７】
本発明の化合物を局所投与するための剤形には、粉末、噴霧剤、軟膏および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、医薬適合性の担体および必要とされるなら必要なあらゆる保存薬、バッファまたは噴射剤と混合される。眼科用調合物、眼科用軟膏、粉剤および液剤も本発明の範囲内であると考えられる。
【０３５８】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投薬レベルを変化させて、特定の患者、組成物および投与様式について望ましい治療応答を達成するために有効である本発明の化合物（一つまたは複数）の量を得ることができる。選択される投薬レベルは、その特定の化合物の活性、投与経路、治療を受ける状態の重症度、ならびに治療を受ける患者の状態および以前の医療歴に依存する。しかし、所望の治療効果を達成するために必要な用量より低いレベルで化合物の投薬を開始して、所望の効果が得られるまで徐々にその用量を増加することは、当該技術の範囲内である。
【０３５９】
本発明は、化学的に合成される、または例えば、プロドラッグの投与およびその後のインビボでの本発明の化合物への生体変換によって生成される本発明の化合物を考察している。
【０３６０】
上記または他の治療に用いられる際、治療有効量の本発明の化合物は、純粋な形態で用いることができ、またはそうした形態が存在する場合には医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの形態で用いることができる。あるいは、本発明の化合物は、本発明の一つまたは複数の化合物を一つ以上の医薬適合性の賦形剤と併せて含有する医薬組成物として投与することができる。「治療有効量」の本発明の化合物という言い回しは、あらゆる医学的治療に適用することができる妥当な損益比率で性的機能不全を治療するために充分な量の本化合物を意味する。しかし、本発明の化合物（一つまたは複数）の総日用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医が決定する。個々のどの患者についての特定の治療有効量も、治療を受ける性的機能不全およびその性的機能不全の重症度；用いられる本発明の化合物（一つまたは複数）の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；本発明の化合物（一つまたは複数）の投与の回数、投与経路および排泄率；治療期間；本発明の化合物（一つまたは複数）と組み合わせて用いられるまたは同時に用いられる薬物；ならびに医療技術分野においてよく知られているような因子を含む様々な因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要な用量より低いレベルで作用薬の投薬を開始すること、所望の効果が達成されるまで、徐々に用量を増加することは、充分、当該技術の範囲内である。
【０３６１】
ヒトまたは他の哺乳動物に投与される本発明の化合物の総日用量は、約０．００１から約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲を取ることができる。経口投与のために、より好ましい用量は、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内でありうる。舌下投与のために、より好ましい用量は、約０．００１から約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内でありうる。所望される場合には、有効日用量を、投与のために複数の用量に分割することができ、従って、一回量の組成物は、日用量を成すような量またはそれらの約数を含有することができる

Claims (112)

  1. 治療有効量の下記式（Ｉ）：
    （式中、
    Ａは、下記：
    から成る群より選択され；
    Ｘは、ＮＨ、ＯおよびＳから成る群より選択され；
    Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群より選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルおよび（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（ここで、Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびホルミルから成る群より各々独自に選択される）から成る群より各々独自に選択され；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルおよび（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから成る群より選択され；
    ＲＦは、水素およびアルキルから成る群より選択され；
    Ｚは、Ｎ、ＣおよびＣＨから成る群より選択され；ならびに
    Ｚが、Ｃである時、−−−は、結合であり、Ｚが、ＮまたはＣＨである時、−−−は、不在である）
    の化合物、その医薬適合性の塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを性的機能不全の治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法。
  2. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    Ｚが、Ｎであり；ならびに
    −−−が、不在である、請求項１に記載の方法。
  3. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；ならびに
    Ａが、下記：
    である、請求項１に記載の方法。
  4. Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
    ２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−（｛４−［２（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；および
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
    から成る群より選択される、請求項４に記載の方法。
  6. Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５、各々水素である、請求項１に記載の方法。
  7. 前記式（Ｉ）の化合物が、４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノールである、請求項６に記載の方法。
  8. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；ならびに
    Ａが、下記：
    である、請求項１に記載の方法。
  9. Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である、請求項１に記載の方法。
  10. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
    ５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；および
    ２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項９に記載の方法。
  12. Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、アルキルであり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である、請求項１に記載の方法。
  13. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；および
    ２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素およびヒドロキシからなる群より各々独自に選択される、請求項１に記載の方法。
  15. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｌが、ＣＨ２であり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、各々水素である、ならびに
    Ｒ３が、ヒドロキシである、請求項１に記載の方法。
  16. 前記式（Ｉ）の化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである、請求項１５に記載の方法。
  17. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    である、請求項１に記載の方法。
  18. Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である、請求項１に記載の方法。
  19. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項１８に記載の方法。
  20. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；ならびに
    Ａが、下記：
    である、請求項１に記載の方法。
  21. Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；
    Ｒ２およびＲ３が、各々水素であり；ならびに
    Ｘが、Ｓである、請求項１に記載の方法。
  22. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−｛［（４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項２１に記載の方法。
  23. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルおよび（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから成る群より選択され；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；ならびに
    Ａが、下記：
    である、請求項１に記載の方法。
  24. Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルおよび複素環カルボニル（この場合、前記複素環カルボニルの複素環部分は、ピロリジニルである）から成る群より選択され；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｚが、Ｎであり；
    −−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である、請求項１に記載の方法。
  25. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；および
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
    から成る群より選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    Ｚが、ＣＨであり；
    −−−が、不在であり；ならびに
    Ａが、下記：
    である、請求項１に記載の方法。
  27. Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｚが、ＣＨであり；
    −−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である、請求項１に記載の方法。
  28. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項２７に記載の方法。
  29. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    Ｚが、ＣＨであり；
    −−−が、不在であり；ならびに
    Ａが、下記：
    である、請求項１に記載の方法。
  30. Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｚが、ＣＨであり；
    −−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である、請求項１に記載の方法。
  31. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項３０に記載の方法。
  32. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    Ｚが、Ｃであり；
    −−−が、不在であり；ならびに
    Ａが、下記：
    である、請求項１に記載の方法。
  33. Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｚが、Ｃであり；
    −−−が、結合であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である、請求項１に記載の方法。
  34. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項３３に記載の方法。
  35. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを医薬適合性の担体と併せて哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法。
  36. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
    ５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
    ２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
    ２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；および
    ２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記式（Ｉ）の化合物が、二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項３５に記載の方法。
  40. 前記式（Ｉ）の化合物が、６−［（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである、請求項３５に記載の方法。
  41. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをホスホジエステラーゼ５阻害剤と併せて哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法。
  42. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
    ５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
    ２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
    ２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；および
    ２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記式（Ｉ）の化合物が、二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項４１に記載の方法。
  45. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項４１に記載の方法。
  46. 前記式（Ｉ）の化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである、請求項４１に記載の方法。
  47. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをアドレナリン作用性受容体拮抗薬と併せて哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法。
  48. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
    ５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
    ２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
    ２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；および
    ２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記式（Ｉ）の化合物が、二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項４７に記載の方法。
  51. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項４７に記載の方法。
  52. 前記式（Ｉ）の化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである、請求項４７に記載の方法。
  53. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをドーパミン作用薬と併せて哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における性的機能不全を治療する方法。
  54. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
    ５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
    ２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
    ２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；および
    ２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項５３に記載の方法。
  56. 前記式（Ｉ）の化合物が、二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項５３に記載の方法。
  57. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項５３に記載の方法。
  58. 前記式（Ｉ）の化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである、請求項５３に記載の方法。
  59. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを男性勃起不全の治療が必要なヒト男性に投与することを含む、ヒト男性における男性勃起不全を治療する方法。
  60. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
    ５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
    ２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
    ２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；および
    ２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである、請求項５９に記載の方法。
  62. 前記式（Ｉ）の化合物が、二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項５９に記載の方法。
  63. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである、請求項５９に記載の方法。
  64. 前記式（Ｉ）の化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである、請求項５９に記載の方法。
  65. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを女性性的機能不全の治療が必要なヒト女性に投与することを含む、ヒト女性における女性性的機能不全を治療する方法。
  66. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
    ５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
    ２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
    ２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；および
    ２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである、請求項６５に記載の方法。
  68. 前記式（Ｉ）の化合物が、二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項６５に記載の方法。
  69. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである、請求項６５に記載の方法。
  70. 前記式（Ｉ）の化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである、請求項６５に記載の方法。
  71. 注意欠陥活動亢進障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、精神分裂症、不安、気分障害およびうつ病から成る群より選択される疾患の治療が必要な哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物における前記疾患を治療する方法。
  72. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
    ５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
    ２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
    ２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；および
    ２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；および
    ２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項７１に記載の方法。
  74. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項７１に記載の方法。
  75. 前記式（Ｉ）の化合物が、二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項７１に記載の方法。
  76. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項７１に記載の方法。
  77. 前記式（Ｉ）の化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである、請求項７１に記載の方法。
  78. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における心臓血管障害を治療する方法。
  79. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
    ５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
    ２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
    ２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；および
    ２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項７８に記載の方法。
  81. 前記式（Ｉ）の化合物が、二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項７８に記載の方法。
  82. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項７８に記載の方法。
  83. 前記式（Ｉ）の化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである、請求項７８に記載の方法。
  84. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における炎症性疾患を治療する方法。
  85. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    ２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
    ５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
    ２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
    ２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
    ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；および
    ２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項８４に記載の方法。
  87. 前記式（Ｉ）の化合物が、二（（Ｌ）酒石酸）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項８４に記載の方法。
  88. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項８４に記載の方法。
  89. 前記式（Ｉ）の化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである、請求項８４に記載の方法。
  90. 下記式（ＩＩ）：
    （式中、
    Ａは、下記：
    から成る群より選択され；
    Ｘは、ＮＨ、ＯおよびＳから成る群より選択され；
    Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群より選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル（ここで、Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびホルミルから成る群より各々独自に選択される）から成る群より各々独自に選択され；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルおよび（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから成る群より選択され；ならびに
    ＲＦは、水素およびアルキルから成る群より選択され；
    但し、Ａが、下記：
    であり、Ｘが、Ｓである時、Ｒ２またはＲ３は、水素以外であることを条件とする）
    の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。
  91. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；ならびに
    Ａが、下記：
    である、請求項９０に記載の化合物。
  92. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｌが、ＣＨ２であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素である、請求項９０に記載の化合物。
  93. ２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項９２に記載の化合物。
  94. 下記式（ＩＩＩ）：
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオおよびヒドロキシから成る群より各々独自に選択され；
    Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群より選択され；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル（ここで、Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびホルミルから成る群より各々独自に選択される）から成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シアノアルキルカルボニル、複素環カルボニルおよび（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから成る群より選択され；ならびに
    ＲＦは、水素およびアルキルから成る群より選択されるが；
    但し、ＲＦが、水素である時には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうちの少なくとも一つは、水素以外であることを条件とする）
    の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。
  95. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素およびヒドロキシから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；ならびに
    ＲＥが、水素である、請求項９４に記載の化合物。
  96. Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、各々水素であり；
    Ｒ３が、ヒドロキシであり；
    Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；ならびに
    ＲＦが、水素である、
    請求項９４に記載の化合物。
  97. ６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである、請求項９６に記載の化合物。
  98. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素であり；
    Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；ならびに
    ＲＦが、アルキルである、請求項９４に記載の化合物。
  99. ２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；および
    ２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    から成る群より選択される、請求項９８に記載の化合物。
  100. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素およびアルキルスルホニルアミノから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；ならびに
    ＲＥが、水素である、請求項９４に記載の化合物。
  101. Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々水素であり；
    Ｒ１が、アルキルスルホニルアミノであり；
    Ｌが、ＣＨ２であり；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；ならびに
    ＲＦが、水素である、請求項９４に記載の化合物。
  102. Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミドである、請求項１０１に記載の化合物。
  103. 下記式（ＩＶ）：
    （式中、
    Ａは、下記：
    から成る群より選択され；
    Ｘは、ＮＨ、ＯおよびＳから成る群より選択され；
    Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群より選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル（ここで、Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびホルミルから成る群より各々独自に選択される）から成る群より各々独自に選択され；
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル（ここで、Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびホルミルから成る群より各々独自に選択される）から成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルおよび（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから成る群より選択され；
    ＲＦは、水素およびアルキルから成る群より選択され；
    Ｚは、ＣおよびＣＨから成る群より選択され；ならびに
    Ｚが、Ｃである時、−−−は、結合であり、Ｚが、ＣＨである時、−−−は、不在である）
    の化合物またはその医薬適合性の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。
  104. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    Ｚが、ＣＨであり；
    Ｚが、ＣＨである時、−−−が、不在であり；ならびに
    Ａが、下記：
    である、請求項１０３に記載の化合物。
  105. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｌが、ＣＨ２であり；
    Ｚが、ＣＨであり；
    Ｚが、ＣＨである時、−−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ３が、各々水素である、請求項１０３に記載の化合物。
  106. ２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項１０５に記載の化合物。
  107. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    Ｚが、ＣＨであり；
    Ｚが、ＣＨである時、−−−が、不在であり；ならびに
    Ａが、下記：
    である、請求項１０３に記載の化合物。
  108. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｌが、ＣＨ２であり；
    Ｚが、ＣＨであり；
    Ｚが、ＣＨである時、−−−が、不在であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ３が、各々水素である、請求項１０３に記載の化合物。
  109. ２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項１０８に記載の化合物。
  110. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    Ｚが、Ｃであり；
    −−−が、結合であり；ならびに
    Ａが、下記：
    である、請求項１０３に記載の化合物。
  111. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが、水素およびハロゲンから成る群より各々独自に選択され；
    ＲＥが、水素であり；
    ＲＦが、水素であり；
    Ｌが、ＣＨ２であり；
    Ｚが、Ｃであり；
    −−−が、結合であり；
    Ａが、下記：
    であり；ならびに
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ３が、各々水素である、請求項１０３に記載の化合物。
  112. ２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項１１１に記載の化合物。
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