SK12612003A3 - Benzimidazoly, ktoré sú účinné pri liečbe sexuálnej dysfunkcie - Google Patents

Benzimidazoly, ktoré sú účinné pri liečbe sexuálnej dysfunkcie Download PDF

Info

Publication number
SK12612003A3
SK12612003A3 SK1261-2003A SK12612003A SK12612003A3 SK 12612003 A3 SK12612003 A3 SK 12612003A3 SK 12612003 A SK12612003 A SK 12612003A SK 12612003 A3 SK12612003 A3 SK 12612003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
piperazin
benzimidazole
pyridin
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1261-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Marlon D. Cowart
Pramila A. Bhatia
Jerome F. Daanen
Andrew O. Stewart
Teodozyj Kolasa
Jeffrey J. Rohde
Meena V. Patel
Jorge D. Brioni
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/874,484 external-priority patent/US20030008878A1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of SK12612003A3 publication Critical patent/SK12612003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Benzimidazoly, ktoré sú účinné pri liečbe sexuálnej dysfunkcie
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka použitia benzimidazolov a prípravkov ich obsahujúcich na liečbu sexuálnej dysfunkcie.
Doterajší stav techniky
Údaje z preklinických stavov ukazujú, že dopamín (DA) má určitú úlohu pri penilnej erekcii u cicavcov. Sexuálna stimulácia môže byť iniciovaná senzorickou (erotickou) informáciou zasahujúcou mozgovú kôru cicavcov. Mozgová kôra má rozsiahle neuronálne spojenia s limbickými štruktúrami podobnými amygdalu, ako aj mezencefalickými štruktúrami ako periakvaduktálna šeď (PAG) a hypotalamus. Medzi dôležité jadrá v hypotalamuse patrí stredná preoptická oblasť (MPOA) a paraventrikulárne jadro (PVN). MPOA a PVN jadrá majú dôležitú úlohu pri sexuálnom správaní, pričom bilaterálna lézia týchto oblastí úplne eliminuje mužské sexuálne správanie. Incerto-hypotalamická dopamínergná dráha, ktorá inervuje PVN a MPOA jadrá, bola spojená s proerektilným účinkom DA agens. Systémové podávanie agonistov dopamínového receptora ako sú apomorfín ((6a/?)-5,6,6a,7-tetrahydro-6-metyl-4//-dibenzo[ŕ/,g]chinolín-10,l l-diol), chinpyrol a (-)-3-(3-hydroxyfenyl)-N-propylpiperidín (3-PPP) uľahčujú penilnú erekciu u krýs, ktorá je blokovaná haloperidolom, čo je centrálny antagonista dopamínu. Rovnako ako erektogénny účinok nemôže byť blokovaný domperidonom, čo je periférny antagonista dopamínu, zdá sa, že proerektilný účinok agonistov dopamínu je sprostredkovaný centrálne (Andersson K and Wagner G, Physiology of penile erection, Physiol Rev (1995) 75: 191-236 ; deGroat W and Booth A, Neural Control of Penile Erection, in: Nervous control of urogenital systém, Vol. 3, (ed. Maggi, C) (1993) p. 467-524, Hardwood Academic Publishers, Chur, Switzerland; and Moreland RB, Nakane M, Hsieh G and Brioni JD, Prospectives for Pharmacotherapy of
Malé Erectile Dysfunction, Curr Opinion CPNS Invest Drugs (2000) 2: 283302).
Údaje z klinických štúdií ukazujú, že dopamínové systémy v CNS majú určitú úlohu pri regulácii mužského sexuálneho správania, čo je potvrdené na sexuálnom stimulačnom účinku L-dopa na pacientoch s Parkinsonovou chorobou a proerektilným účinkom apomorfínu u ľudí (Morales A, Geaton J, Johnston B and Adams M, Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunction: present and future, in: Urológie Clinics of North America, (1995) Vol. 22, p. 879-886; Padma-Nathan H, Auerbach S, Lewis R, Lewand M and Perdok R, Efficacy and safety of apomorphine SL vs. placebo for malé erectile dysfunction (MED), Urology (1999) 161 : 214 (abstract 821) ; and Dula E, Keating W, Siami P, Edmonds A, O'Neil J, Efficacy and safety of fixed-dose and doseoptimization regimens of sublingual apomorphine versus placebo in men with erectile dysfunction, Urology (2000) 56: 130-135).
Dopamínové receptory patria do nadskupiny proteínových receptorov, ktoré prenášajú signál cez bunkovú membránu spojením s intracelulárnymi GTP-viažucimi proteínmi. Bolo identifikovaných niekoľko G-proteínov (zahrňujúce Gs, Gq a Gi), ktoré vedú ku špecifickým intracelulárnym dejom (Milligan G and Rees S, Chimaeric G proteins: their potential use in drug discovery, Trends Pharmacol Sci (1999) 20: 118-124).
Je známych päť dopamínových receptorov, ktoré sú rozdelené do dvoch skupín, dopamínové; (D;) a dopamínové2 (D2). Dopamínové; receptory zahŕňajú Di a D5. Dopamínové2 receptory zahŕňajú D2, D3 a D4 (Missale C, Nash S, Robinson S, Jaber M and Caron M, Dopamine receptors: from structure to function, Physiol Rev (1998) 78: 189-225). Podtypy rodiny dopamínových; receptorov sú Gs-spriahnuté receptory a môžu aktivovať adenylátcyklázu. Podtypy rodiny dopamínových^ receptorov sú Gj-spriahnuté receptory a zvyšujú hladinu intracelulárneho vápnika a inhibujú adenylátcyklázu.
Medzi členov dopamínovej; rodiny patria Gs-spriahnuté receptory, ktoré môžu aktivovať adenylátcyklázu. D;-receptor je podľa expresie mRNA i imunohistochemických štúdiách najpočetnejší a najrozšírenejší dopamínový receptor v CNS (Vallone D, Picetti R and Borreli E, Structure and function of dopamine receptors, Neurosci Biobehav Rev (2000) 24: 125132). Nachádza sa v corpus striatum, nucleus accumbens a olfactoria tuber, ako aj v limbickom systéme, hypotalamuse a talamuse. Bola publikovaná expresia Di-receptora v srdci a ľadvinách, a aj keď funkcia týchto periférnych Dj-receptorov zostáva neobjasnená, ich úloha pri regulácii hemodynamických zmien bola potvrdená. Ds-receptor, i keď má vyššiu afinitu k dopamínu než Di-receptor, je veľmi riedko rozšírený v CNS, pričom nie je dôkaz o expresii vo vnútri CNS.
Členovia dopamínovej2 rodiny sú Gj-spriahnuté receptory, ktoré inhibujú adenylátcyklázu a zvyšujú hladinu intracelulárneho vápnika. D2-receptor je z dopamínových2 receptorov najviac rozšírený a je lokalizovaný v oblastiach mozgu, napr. corpus striatum a substantia nigra, a v periférnych oblastiach, napr. srdce, hypofýza a ľadviny. D3-receptor je najpočetnejšie zastúpený na ostrovčekoch Calleja s rozdielnou skupinovou populáciou v oblastiach ventral striatum/nucleus accumbens, olfactoria tuber, gyrus dendate a cortex striatum (Suzuki M, Hurd Y, Sokoloff P, Schwartz J and Sedwall G, D3 dopamine receptor mRNA is widely express in human brain, Brain Res (1998) 779: 58-74).
Expresia D4-receptora bola opísaná vďaka in situ hybridizácii RNA a imunohistochemickým štúdiám. V súčasnej dobe sa ukazuje, že expresia D4receptorov je najvyššia v entorinálnom kortexe, laterálnom septálnom jadre („lateral šeptal nucleus“), hipocampe a strednej preoptickej oblasti hypotalamusu (Primus R, Thurkauf A, Xu J, Yevich E, Mcinerney S, Shaw K, Tallman J and Gallagher D, Localization and characterization of dopamine D4 binding sites in rat and human brain by use of the novel D4 receptor-selectivligand [3H] NGD 94-1, J Pharmacol Exp Ther (1997) 282: 1020-1027). Lokalizácia D4-receptora je iná než distribúcia D2-receptora v mozgu, pretože D2-receptory sú najviac rozšírené v striatálnych oblastiach. Expresia D4-receptorov v MPOA hypotalamuse je dôležitá na uľahčenie stoporenia penisu z hľadiska úlohy hypotalamusu ako oblasti integrácie medzi kortexom a spinálnymi dráhami. Participácia D4-receptorov v ďalších oblastiach CNS, talamických, subtalamických a spinálnych nemôže byť zabudnutá.
V patente US č. 3,472,854 Sterlinga sa opisujú benzimidazolové zlúčeniny použiteľné ako trankvilizéry, sedatíva, relaxans hladkého svalstva, adrenolytiká, hypotermiká, anti-konvulzíva, hypotenzíva a kardiovaskulárne agens.
Sule et al. publikuje 2-(N4-substituované-Nl-piperazinyl)metyl-5-(alebo
6)-substituované benzimidazoly ako látky s potenciálnou antihelmintikovou aktivitou. Konkrétne sa v odkaze uvádza syntéza 2-[(4-pyridín-2-piperazín-l-yl)metyl]-17f-benzimidazolu, aj keď zlúčenina nebola účinná ako antihelmintikum. Bull. Haffkine Inst., 1978, 6(2), 62-64. V patente US č. 5,792,768 Merck Sharp a Dome publikujú benzimidazolové zlúčeniny ako antagonistov D4receptorov a účinné antipsychotiká.
V patente US č. 5,792,768 Merck Sharp a Dome publikujú benzimidazolové zlúčeniny ako ligandy D4-receptorov pri ochorení dopamínového systému, vrátane schizofrénie, depresie, iiauzey, Parkinsonovej choroby, oneskorenej diskinézie, porúch hypotalamicko-pituitárnej funkcie, porúch horného gastrointestinálneho traktu, zneužívania liečiv, antipsychotických porúch, ako aj kardiovaskulárnych ochorení.
Predložený vynález uvádza terapeutické použitie benzimidazolov všeobecného vzorca (I) pri liečbe sexuálnej dysfunkcie u cicavcov. Konkrétnejšie sú tieto zlúčeniny použiteľné na liečbu sexuálnej dysfunkcie, vrátane, ale nie je to limitované, mužskej erektilnej dysfunkcie (MED).
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, kde • J —
Aje vybrané z
Q
X je vybrané z NH, O alebo S;
L je vybrané z CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 alebo CH2CH2CH2CH2;
substituenty Ri, R2, R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkinylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ2, (NZiZ2)karbonylu alebo (NZiZ2)sulfonylu, kde Zi a Z2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu alebo formylu;
substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkinylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ2 alebo (NZiZ2)karbonylu;
substituent Re je vybraný z atómu vodíka, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu alebo (NZiZ2)karbonylu;
substituent Rf je vybraný z atómu vodíka alebo alkylu;
Z je vybraný z N, C alebo CH; a — - je väzba, pokiaľ Z je C, a --- nie je prítomné, pokiaľ Z je N alebo CH, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, obzvlášť potom u ľudí.
Podrobný opis vynálezu
Všetky patenty, prihlášky vynálezu a odkazy na literatúru v predloženom vynáleze sú tu uvedené ako odkaz.
Vo svojom základnom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, kde
A je vybrané z
r. f
t- r e
X je vybrané z NH, O alebo S;
L je vybrané z CH2,CH2CH2, CH2CH2CH2 alebo CH2CH2CH2CH2;
substituenty Ri, R2, R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkinylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ2 alebo (NZiZ2)karbonylu, kde Zi a Z2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu alebo formylu;
substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkinylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ2 alebo (NZiZ2)karbonylu;
substituent Re je vybraný z atómu vodíka, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu alebo (NZiZ2)karbonylu;
substituent Rf je vybraný z atómu vodíka alebo alkylu;
Z je vybraný z N, C alebo CH; a
--- je väzba, pokiaľ Z je C, a - nie je prítomné, pokiaľ Z je N alebo CH, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, obzvlášť potom ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva uvedenému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; Z je N; --- nie je prítomné; a L a A majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; Z je N; --- nie je prítomné; A je
a L, Ri, R2, R3, R4 a Rs majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rf sú každý atóm vodíka; L je CH2; Z je N; --- nie je prítomné; A je
C f·
substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; a substituenty Ri a R5 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rf sú každý atóm vodíka; L je CH2; Z je N; --- nie je prítomné; A je
substituenty Ri, R2, R4 a R5 sú každý atóm vodíka; a substituent R3 má význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; Z je N; --- nie je prítomné; A je l2
Ä a L, Ri, R2, R3 a R4 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rf sú každý atóm vodíka; L je CH2; Z je N; --- nie je prítomné; A je l2
XX
Λ N r4 substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; a substituent Ri má význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf sú každý atóm vodíka; L je CH2; Z je N; --- nie je prítomné; A je
a substituenty Ri, R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je alkyl; L je CH2; Z je N; — nie je prítomné; A je
R2 R1\X^R3 aAn^r4 substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; a substituent Ri má význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dys• · re r · · · . < r r r r r r · » * r r ( τ r ' e tí r r e t r r r r ·· r - ~ r O C f11 funkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je alkyl, kde uvedený alkyl je metyl; L je CH2; Z je N; — nie je prítomné; A je
R2
R1 r3 a substituenty Ri, R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re je atóm vodíka; Z je N; — nie je prítomné; A je
R2
Ri^-A^R;
íx
R4 'N substituenty Ri, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo hydroxyskupiny; a L má význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rf sú každý atóm vodíka; L je CH2; Z je N; --- nie je prítomné; A je
substituenty Ri, R2 a R4 sú každý atóm vodíka; a substituent R3 je hydroxyskupina, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, RB, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; Z je N; --- nie je prítomné; A je a L, R2, R3 a R4 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi,
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rf sú každý atóm vodíka; L je CH2; Z je N; --- nie je prítomné; A je
a substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
e e f *r r * r f ** r e - r r ŕ
- · ' p j Λ ' ľ
...---------Ju
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf sú každý atóm vodíka; L je CH2; Z je N; --- nie je prítomné; A je l2 NA^R3
Ά XR
A R4 a substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RÄ, Rb, Rc a RD sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; Z je N; --- nie je prítomné; A je ,R2
r3 a X, L, R2 a R3 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rf sú každý atóm vodíka; L je CH2; Z je N; — nie je prítomné; A je
substituenty R2 a R3 sú každý atóm vodíka; a X je S, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, RB, Rc a RD sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka a halogénu; substituent RE je vybraný z alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu alebo (NZiZ2)karbonylu; Z je N; --- nie je prítomné; A je
Zi, Z2, L, Ri, R2, R3 a R4 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent RE je vybraný z alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, (NZiZ2)karbonylu, alebo heterocyklokarbonylu, kde heterocyklická časť uvedeného heterocyklokarbonylu je pyrolidinyl; substituent Rf je atóm vodíka; L je CH2; Z je N; --- nie je prítomné; A je
substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; a Zb Z2 a Ri majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, RB, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent RE je atóm vodíka; Z je CH; --- nie je prítomné; A je ? r .
r e r· e r · r « p i i t i • e r • r rf r r t- r
a L, Ri, R2, R4, R4 a R5 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rf sú každý atóm vodíka; L je CH2; --- nie je prítomné; Z je CH; A je
substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; a substituenty Ri a R5 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; Z je CH; --- nie je prítomné; A je
I2
Ä.
a L, Ri, R2, R3 a R4 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi .
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rf sú každý atóm vodíka; L je CH2; --- nie je prítomné; Z je CH; A je
XXR
Á N R4.
substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; a substituent Ri má význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; Z je C; --- je väzba; A je
a L, Rj, R2, R4, R4 a R5 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rp sú každý atóm vodíka; L je CH2; Z je C; --- je väzba; A je
substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; a substituenty Ri a R5 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I), na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému cicavcovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná z
2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-1 -yl]metyl }-l/7-benzimidazolu;
2-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín- l-yl)metyl]-17Z-benzimidazolu;
5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/Z-benzimidazolu;
2-{[4-(1,3-tiazol-2-yl)piperazí n-1-yl] metyl }-17/-benzimidazolu;
izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín- l-yl)metyl]-l/Z-benzimidazol-1 -karboxylátu;
2-[(4-pyridín-2-y lpiperazí n-1-yl) metyl]-1-(pyrolidín-1-ylkarbonyl)-1/ŕ-benzimidazolu;
A/,Är-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol-l -karboxamidu;
2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazolu;
2-[4-(l/Z-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu;
2-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín- 1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu;
2-{ [4-(2-fluórfenyI)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-{ [4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl] metyl} - 1/ŕ-benzimidazolu;
4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l -yl] fenolu;
2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín- 1-yl }metyl)-l//-benzimidazolu;
2-{ [4-(2-etoxyfenyl)piperazín- l-yI]metyl}-l/7-benzimidazolu;
2-[4-( l/ŕ-benzimidazol-2-y Imety ljpiperazí n-1-yl] fenolu;
2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl }-lí/-benzimidazolu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-ylmetyl]-l//-benzimidazolu;
2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2/ŕ)-yl)metyl]- 1/ŕ-benzimidazolu;
2-{ [4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-1-y 1] metyl }-l//-benzimidazolu,
2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l -yl)metyl]-177-benzimidazolu;
2-{ [(25)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín- l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-{ [(2Ä)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín- 1-yl] metyl }-l#-benzimidazolu;
N-{2-[4-(l/ŕ-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamidu; a
2-{ [4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín- l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, bis((L)tartrátu)-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)metyl]1/7-benzimidazolu na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde r c c r r r liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, 2-[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/ŕbenzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, 6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-lyl]pyridín-3-olu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná z
2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-lZ/-benzimidazolu; 2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l -yl]nikotínonitrilu;
5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
2-{[4-(l,3-tiazol-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-17/-benzimidazolu;
izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazí n- 1-y l)m etyl]-l//-benzimi dazol-1-karboxylátu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l-(pyrolidín-l-ylkarbonyl)-l//-benz· imidazolu;
TV, 7V-di metyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazí n-1-y 1) metyl]-177-benzimidazol-l-kar boxamidu;
2-[(4-fenylpiperazín- 1-yl) mety l]-l//-benzimidazolu;
2-[4-(l/ŕ-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu;
2-{ [4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu;
2-{[4-(2-fluórfenyl)piperazín-1-y 1] metyl}- 1/7-benzimidazolu;
2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-{ [4-(2-metoxyfenyl)piperazín- 1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu;
4-[4-(l/f-benzi mi dazol-2-y Imety l)piperazí n-1-yl] fenolu;
2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-l-yl]metyl)-l//-benzimidazolu;
2-{[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazí n-1-yl] fenolu;
2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}-l/Z-benzimidazolu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2//)-yl)metyl]-l/Z-benzimidazolu;
2-{[4-(6-metylp yri dín-2-yl)piperazí n-1-yl] metyl }-l//-benzi mi dazolu; 2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]- l//-benzimidazolu; 2-{[(2ó')-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l/7-benzimidazolu; 2-{[(2Ä)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
r .r e f t f c e c r r r c e < c r r r r e e r r r r ( r .
' '
N-{2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamidu; a
2-{[4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-17/-benzimidazolu, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie bis((L)tartrátu) 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 6-[4-(l/ŕbenzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-olu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde ___a liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 vrátane, ale nie je to nijako limitované, sildenafilu alebo vardenafilu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 vrátane, ale nie je to nijako limitované, sildenafilu alebo vardenafilu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná z
2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-[4-(l7/-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
2-{ [4-(1,3-tiazol-2-yl)piperazí n-1-y 1] metyl }-177-benzi mi dazolu;
izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/ŕ-benzimidazol- 1-karboxylátu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l-(pyrolidín-l-ylkarbonyl)-17/-benzimidazolu;
ň/,7V-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazol-l-karboxamidu;
2-[(4-fenylpiperazín- l-yl)metyl]-lňŕ-benzimidazolu;
2-[4-(l/ŕ-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu;
2-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu;
2-{[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-{ [4-(2-nitrofenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l/7-benzimidazolu;
2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-lZ/-benzimidazolu;
4-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl] fenolu;
2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-l-yl}metyl)-l//-benzimidazolu;
2-{[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l/ŕ-benzimidazolu;
2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu;
2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazolu;
2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2//)-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
2-{[(25')-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-17/-benzimidazolu;
2-{ [(27?)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l/Z-benzimidazolu;
N-{2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamidu; a
2-{ [4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l/7-benzimidazolu;
kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-lŕŕ-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 vrátane, ale nie je to nijako limitované, sildenafilu alebo vardenafilu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie bis((L)tartrátu 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu, v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 vrátane, ale nie je to nijako limitované, sildenafilu alebo vardenafilu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benziimdazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 vrátane, ale nie je to nijako limitované, sildenafilu alebo vardenafilu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 6-[4-(l/íbenzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-olu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 vrátane, ale nie je to nijako limitované, sildenafilu alebo vardenafilu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora vrátane, ale nie je to nijako limitované, terazosínu, prazosínu alebo tamzulosínu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu » ·» r * r c r r r e r * r r r r r « · '· * ŕ »♦ r r r r e f r r r r r dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora vrátane, ale nie je to nijako limitované, terazosínu, prazosínu alebo tamzulosínu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná z
2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl]-177-benzimidazolu;
2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazolu;
2-{[4-( 1,3-tiazol-2-yl)piperazín-1-yl] metyl }-177-benzimidazolu;
izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazol- 1-karboxylátu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperazí n-1-yl) metyl]-1-(pyrolidín-1-y lkarbonyl)-l//-b enzimidazolu;
7V,7V-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazí n- 1-yl) metyl] -1/7-benzimid azol-l-karboxamidu;
2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazolu;
2-[4-(l/Z-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazí n- 1-yl] benzonitrilu;
2-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu;
2-{[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu;
2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l/7-benzimidazolu;
2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l/Y-benzimidazolu;
4-[4-( 177-benzimidazol-2-yl mety l)piperazí n-1-yl] fenolu;
2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-l-yl}metyl)-lJ7-benzimidazolu;
2-{[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-[4-(l//-benzimidazol-2-y Imety ljpiperazí n-1 -y 1] fenolu;
2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín- 1-yl] metyl} - lž/-benzimidazolu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazolu;
2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l (2//)-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu;
2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l -yljmetylj- 177-benzimidazolu;
2-{ [(2.S')-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l -yl]metyl}-177-benzimidazolu;
2-{ [(2Ä)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl] metyl }-l//-benzimidazolu;
N-{2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l -yl]pyridín-3-yl} metánsulfónamidu;
2-{ [4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín-1 -yl]metyl}-l/7-benzimidazolu;
kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17Y-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora vrátane, ale nie je to nijako limitované, terazosínu, prazosínu alebo tamzulosínu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie bis((L)tartrátu) 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu, v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora vrátane, ale nie je to nijako limitované, terazosínu, prazosínu alebo tamzulosínu, na výrobu liečiva na r ŕ CC r r r e p r e r
-r r e r r- f r r r r r >
- r - r r
- ·· Γ r <· r r · Γ ·* '
----13 liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/f-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora vrátane, ale nie je to nijako limitované, terazosínu, prazosínu alebo tamzulosínu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 6-[4-(177benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-olu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora vrátane, ale nie je to nijako limitované, terazosínu, prazosínu alebo tamzulosínu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s agonistom dopamínu vrátane, ale nie je to nijako limitované, apomorfínu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s agonistom dopamínu danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu • * • · alebo preliečiva, v kombinácii s agonistom dopamínu vrátane, ale nie je to nijako limitované, apomorfínu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná z
2-([4-(3-metylpy ridín-2-yl)piperazín-l-yl] metyl }-lH-b enzimidazolu;
2-[4-(17/-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-y lpiperazin- 1-yl) metyl] -1H-h enzimidazolu;
5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l -yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
2-{[4-(1,3-tiazol-2-yl)piperazín-1-yl] metyl }-l//-b enzimidazolu;
izobuty 1-2-[(4-pyridín-2-y lpiperazin- 1-y l)metyl]-l//-b enzimidazol-1 -karboxylátu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperazin- 1-yl) metyl] -l-(py rolidí n- 1-y lkarbonyl)-l#-b enzimidazolu;
N, TV-dimetyl-2-[(4-py r idín-2-ylpiperazín- 1-yl) metyl] -1/Z-b enzimidazol-1 -karboxamidu;
2-[(4-feny lpiperazin- 1-y l)metyl]-17/-b enzimidazolu;
2-[4-(17/-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín- l-yl]benzonitrilu;
2-{ [4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-{[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu:
2-{ [4-(2-nitrofenyl)piperazí n-1-yl] metyl }-l/7-b enzimidazolu;
2-{ [4-(2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl] metyl }-l/7-benzimidazolu;
4-[4-(17/-benzimidazol-2-y Imety l)piperazí n- 1-yl] fenolu;
2-( {4-[2-(metyltio)fenyl] piperazín- 1-yl} mety 1)-1 H-b enzimidazolu;
2-{[4-(2-etoxy fény l)piperazí n- 1-yl] metyl} - 1/Z-b enzimidazolu;
2-[4-( 1/ŕ-b enzimidazol-2-y Imety l)piper azín-1-yl] fenolu;
2-{ [4-(2-metoxy fény l)piperidí n-1-yl] metyl }-l//-b enzimidazolu;
2-[(4-pyridí η-2-y lp ip eri dín-1 -y 1) metyl]-lŕ/-b enzimidazolu;
r · · · r r r r 9 e r r r e r r >- r <·<·' r- e r r r o r c- r -r r , -r- .
2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2//)-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-lŕ/-benzimidazolu;
2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazolu;
2-{[(2Y)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu;
2-{[(2Ä)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l/7-benzimidazolu;
N-{2-[4-(lZ/-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamidu;
2-{[4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s agonistom dopamínu danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s agonistom dopamínu vrátane, ale nie je to nijako limitované, apomorfínu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s agonistom dopamínu danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazolu, v kombinácii s agonistom dopamínu vrátane, ale nie je to nijako limitované, apomorfínu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s agonistom dopamínu danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/f-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s agonistom dopamínu vrátane, ale nie je to nijako limitované, apomorfínu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s agonistom dopamínu danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 6-[4-(177benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-olu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, v kombinácii s agonistom dopamínu vrátane, ale nie je to nijako limitované, apomorfínu, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie, zahŕňajúcej mužskú sexuálnu dysfunkciu a ženskú sexuálnu dysfunkciu u ľudí, kde liečenie zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva uvedenej zlúčeniny v kombinácii s agonistom dopamínu danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie u mužov, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému mužovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná z
2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu;
2-[4-( 177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)metyl]-17/-benzimidazolu;
5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
2-{ [4-(l ,3-tiazol-2-yl)piperazín-l-yl]metyl }-l/7-benzimidazolu;
izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín- l-yl)metylj- 1/7-benzimidazol- 1-karboxylátu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperazí n-1-yl) metyl] -1-(pyrolidín-1-y Ikarbonyl)-177-benzimidazolu;
r e c Λ r r r r r r r r r r r r r *· r r r r <
r r ' r r . .
7V,/V-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazí n- 1-yl) metyl] -177-benzimi dazol-l-karboxamidu;
2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
2-[4-(l/Z-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín- 1-yl] benzonitrilu;
2-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín- 1-yl] metyl }-lH-benzimidazolu;
2-{[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín- 1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu;
2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
4-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-1-yl] fenolu;
2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-l-yl}metyl)-177-benzimidazolu;
2-{ [4-(2-etoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl }-l//-benzimidazolu;
2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu;
2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-1-yl] metyl }-l#-benzimidazolu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2/f)-yl)metyl]-l/Z-benzimidazolu;
2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-lJ7-benzimidazolu;
2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l#-benzimidazolu;
2-{[(2ó')-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín- 1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu;
2-{[(27?)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu;
7V-{2-[4-(l.fír-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamidu;
2-{[4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, na výrobu liečiva na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie u mužov, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému mužovi.
r r
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, na výrobu liečiva na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie u mužov, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému mužovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie bis((L)tartrátu)2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu na výrobu liečiva na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie u mužov, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému mužovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/Z-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, na výrobu liečiva na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie u mužov, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému mužovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 6-[4-(17/ben-zimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-olu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, na výrobu liečiva na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie u mužov, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému mužovi.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, na výrobu liečiva na liečenie ženskej anorgazmie, erektilnej insuficiencie klitorisu, vaginálneho upchatia, dyspareúnie alebo vaginizmu u žien, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danej žene.
r r , f Γ e < ' ' <
r r f r _ ·'
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná z
2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-1-yl] metyl }-l/7-benzimidazolu;
2-[4-( 177-benzimidazol-2-y Imety l)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
2-{ [4-(1,3-tiazol-2-y l)piperazín-1-yl] metyl }-l/f-benzimidazolu;
izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín- l-yl)metyl]-l//-benzimidazol-l-karboxylátu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l-(pyrolidín-l-ylkarbonyl)-l//-benzimidazolu;
N,7V-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/f-benzimidazol-l-karboxamidu;
2-[(4-fenylpiperazín-1-yl)metyl]-1/7-benzimidazolu;
2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu;
2-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu;
2-{[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-l-ylÍmetyl}-177-benzimidazolu;
2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
4-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyi)piperazín-l-yl]fenolu;
2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-l-yl}metyl)-l77-benzimidazolu;
2-{[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-[4-(l/ŕ-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu;
2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(277)-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
r r
2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-1-yl] metyl }-l/ŕ-benzimidazolu;
2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
2-{[(2ó')-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}- l//-benzimidazolu;
2-{[(2Ä)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín- 1-yl] metyl }-177-benzimidazolu;
N-{2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamidu;
2-{ [4-(3-fluórpyridí n-2-yl)piperazí n-1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, na výrobu liečiva na liečenie ženskej anorgazmie, erektilnej insuficiencie klitorisu, vaginálneho upchatia, dyspareúnie alebo vaginizmu u žien, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danej žene.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17f-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, na výrobu liečiva na liečenie ženskej anorgazmie, erektilnej insuficiencie klitorisu, vaginálneho upchatia, dyspareúnie alebo vaginizmu u žien, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danej žene.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie bis((L)tartrátu) 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazolu na výrobu liečiva na liečenie ženskej anorgazmie, erektilnej insuficiencie klitorisu, vaginálneho upchatia, dyspareúnie alebo vaginizmu u žien, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danej žene.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie ženskej anorgazmie, erektilnej insuficiencie klitorisu, vaginálneho upchatia, dyspareúnie alebo vaginizmu u žien, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého r r r r ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danej žene.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 6-[4-(l/fbenzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-olu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie ženskej anorgazmie, erektilnej insuficiencie klitorisu, vaginálneho upchatia, dyspareúnie alebo vaginizmu u žien, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danej žene.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie ochorení vybraných z kardiovaskulárnych chorôb, zápalových ochorení, ľahkej mozgovej dysfunkcie s hyperaktivitou, Alzheimerovej choroby, zneužívania liečiv, Parkinsonovej choroby, úzkosti, porúch nálady a depresie u ľudí, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná z
2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-1-yl] metyl }-l/7-benzimidazolu;
2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/Z-benzimidazolu;
2-{[4-(l, 3-tiazol-2-yl) piperazin-1-yl] metyl }-177-benzimidazolu;
izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l7ŕ-benzimidazol-l-karboxylátu;
2-[(4-pyridín-2-y Ipiperazí n- 1-yl) metyl]-1 -(pyrolidín- 1-yl karbony l)-l//-benzimidazolu;
7\ŕ,Aľ-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín- 1-yl) metyl] -17/-benzimid azo 1-1 -karboxamidu;
2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
2-[4-( l//-benzimidazol-2-y Imety l)piperazí n-1-yl] benzonitrilu;
2-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-{ [4-(2-fluórfenyl)piperazín-1-yl] metyl}- 1/7-benzimidazolu;
2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-1-yl] metyl }-177-benzimidazolu;
2-{ [4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
4-[4-( 1//-benzimidazo 1-2-y Imety l)piperazín-l -y 1] fenolu;
2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-l-yl}metyl)-l//-benzimidazolu;
2-{ [4-(2-etoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
2-[4-( 17Y-benzimidazol-2-y Imety l)piperazí n- 1-yl] fenolu;
2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}-17Z-benzimidazolu;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazolu;
2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2//)-yl)metyl]-l/7-benzimidazolu;
2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín- 1-yl] metyl }-l/7-benzimidazolu;
2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
2-{[(25)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-1-yl] metyl }-l//-benzimid azo lu;
2-{[(2Ä)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín- 1-yl] metyl}- l/Z-benzimidazolu;
N-{2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l -yl]pyridín-3-yl]metánsulfónamidu; a
2-{[4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, na výrobu liečiva na liečenie ochorení vybraných z kardiovaskulárnych chorôb, zápalových ochorení, ľahkej mozgovej dysfunkcie s hyperaktivitou, Alzheimerovej choroby, zneužívania liečiv, Parkinsonovej choroby, úzkosti, porúch nálady a depresie u ľudí, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l#-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie ochorení vybraných z kardiovaskulárnych chorôb, zápalových ochorení, ľahkej mozgovej dysfunkcie s hyperaktivitou, Alzheimerovej choroby, zneužívania liečiv, Parkinsonovej choroby, úzkosti, porúch nálady a depresie u ľudí, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie bis((L)tartrátu) 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazolu na výrobu liečiva na liečenie ochorení vybraných z kardiovaskulárnych chorôb, zápalových ochorení, ľahkej mozgovej dysfunkcie s hyperaktivitou, Alzheimerovej choroby, zneužívania liečiv, Parkinsonovej choroby, úzkosti, porúch nálady a depresie u ľudí, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 2-[(4pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-lZ/-benzimidazolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie ochorení vybraných z kardiovaskulárnych chorôb, zápalových ochorení, ľahkej mozgovej dysfunkcie s hyperaktivitou, Alzheimerovej choroby, zneužívania liečiv, Parkinsonovej choroby, úzkosti, porúch nálady a depresie u ľudí, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje použitie 6-[4-(l/íbenzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-olu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie ochorení vybraných z kardiovaskulárnych chorôb, zápalových ochorení, ľahkej mozgovej dysfunkcie s hyperaktivitou, Alzheimerovej choroby, zneužívania liečiv, Parkinsonovej choroby, úzkosti, porúch nálady a depresie u ľudí, kde liečenie zahŕňa, pri potrebe takého ošetrenia, podávanie terapeuticky účinného množstva uvedeného liečiva danému ľudskému subjektu.
>
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (II)
alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, kde
A je vybrané z
X je vybrané z NH, O alebo S;
L je vybrané z CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 alebo CH2CH2CH2CH2;
substituenty Rb R2, R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkinylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupi39 ny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZ1Z2 alebo (NZiZ2)karbonylu, kde Zi a Z2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu alebo formylu;
substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZ1Z2 alebo (NZiZ2)karbonylu;
substituent Re je vybraný z atómu vodíka, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonyl alebo (NZ]Z2)karbonylu; a substituent Rf je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka alebo alkylu;
za predpokladu, že pokiaľ A je
a X je S, potom substituenty R2 alebo R3 sú iné než atóm vodíka.
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; A je r3
-R4.
>
a L, R2, R3 a R4 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (Ií).
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (II) kde substituenty Ra, Rb, Rc a RD sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rf sú každý atóm vodíka; L je CH2; A je
R2 r3 r4.
a substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (III)
alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, kde substituenty Ri, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylsulfonylaminoskupiny, alkyltioskupiny alebo hydroxyskupiny;
L je vybrané z CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 alebo CH2CH2CH2CH2;
substituenty RA, Rb, Rc a RD sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, NZ[Z2 alebo (NZ[Z2)karbonylu, kde Zi a Z2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu alebo formylu;
substituent RE je vybraný z atómu vodíka, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu alebo (NZiZ2)karbonylu; a substituent Rp je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka alebo alkylu;
za predpokladu, že pokiaľ substituent Rp je atóm vodíka, potom aspoň jeden zo substituentov Ri, R2, R3 alebo R4 je iný než atóm vodíka.
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde substituenty Rj, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo hydroxyskupiny za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov Ri, R2, R3 alebo R4 je hydroxyskupina; substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; a L má význam definovaný u všeobecného vzorca (I).
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde substituenty Rj, R2 a R4 sú každý atóm vodíka; substituent R3 je hydroxyskupina; L je CH2; substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; a substituenty Re a Rf sú každý atóm vodíka.
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde substituenty Ri, R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; L je CH2; substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; a substituent Rf je alkyl.
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde substituenty Rj, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo alkylsulfonylaminoskupiny za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov Ri, R2, R3 alebo R4 je alkylsulfonylaminoskupina; substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu;
substituent Re je atóm vodíka; a substituent Rf má význam definovaný u všeobecného vzorca (III).
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (III), kde substituenty Rj, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; substituent Rj je alkylsulfonylaminoskupina; L je CH2; substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; a substituenty Re a Rf sú každý atóm vodíka.
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (IV)
alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, kde
A je vybrané z R2
,R2
Ra
Λ
H
-V'N , hn-n
X je vybrané z NH, O alebo S;
L je vybrané z CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 alebo CH2CH2CH2CH2;
substituenty Ri, R2, R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ2 alebo (NZiZ2)karbonylu, kde Z] a Z2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu alebo formylu;
substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZjZ2 alebo (NZiZ2)karbonylu;
substituent Re je vybraný z atómu vodíka, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu alebo (NZiZ2)karbonylu;
substituent Rf je vybraný z atómu vodíka alebo alkylu;
Z je vybraný z C alebo CH; a — je väzba, pokiaľ Z je C, a --- nie je prítomné, pokiaľ Z je CH.
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (IV), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; Z je CH; — nie je prítomné; Aje
a L, R|, R2, R3, R4 a R5 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (IV).
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (IV), kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rp sú každý atóm vodíka; L je CH2; Z je CH; --- nie je prítomné; A je
substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; a substituenty Rj a R5 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (IV).
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (IV), kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; Z je CH; --- nie je prítomné; A je
Vn^r4.
a L, Ri, R2, R3 a R4 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (IV).
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (IV), kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rp sú každý atóm vodíka; L je CH2; Z je CH; --- nie je prítomné; A je
VN^r4.
Rs
-Ra substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; a substituent Ri má význam definovaný u všeobecného vzorca (IV).
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (IV), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituent Re je atóm vodíka; Z je C; --- je väzba; a A je
a L, R], R2, R3, R4 a R5 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (IV).
V ďalšom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (IV), kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo halogénu; substituenty Re a Rf sú každý atóm vodíka; L je CH2; Z je C; --- je väzba; A je
substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; a substituenty Ri a R5 majú význam definovaný u všeobecného vzorca (IV).
Definície termínu
V celej tejto prihláške vynálezu a pripojených nárokoch majú termíny nasledujúci význam:
Termín alkenyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec majúci 2 až 10 uhlíkov a obsahujúci aspoň jednu dvojitú väzbu typu uhlík-uhlík, ktorá vznikla odstránením dvoch atómov vodíka. Názorné príklady alkenylu zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, etenyl, 2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-metyl-l-heptenyl a 3-decenyl.
Termín alkoxyskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez atóm kyslíka. Názorné príklady alkoxyskupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, butoxyskupinu, ŕerc-butoxyskupinu, pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.
Termín alkoxyalkoxyskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkoxyskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez ďalšiu hore definovanú alkoxyskupinu. Názorné príklady alkoxyalkoxyskupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, ŕerc-butoxymetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu, 2-metoxyetoxyskupinu a metoxymetoxyskupinu.
Termín alkoxyalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkoxyskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady alkoxyalkylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, ŕerc-butoxymetyl, 2-etoxyetyl, 2-metoxyetyl a metoxymetyl.
Termín alkoxykarbonyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkoxyskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú karbonylovú skupinu. Názorné príklady alkoxykarbonylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a ŕerc-butoxykarbonyl.
Termín alkoxykarbonylalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkoxykarbonylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady alkoxykarbonylalkylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované,
3-metoxykarbonylpropyl, 4-etoxykarbonylbutyl a 2-Zerc-butoxykarbonyletyl.
Termín alkoxysulfonyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkoxyskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú sulfonylovú skupinu. Názorné príklady alkoxysulfo47 nylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, metoxysulfonyl, etoxysulfonyl a propoxysulfonyl.
Termín alkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec majúci 1 až 10 atómov uhlíka. Názorné príklady alkylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, metyl, etyl, n-propyl, zzo-propyl, n-butyl, sec-butyl, ζ'ζσ-butyl, /erc-butyl, npentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-metylhexyl, 2,2-dimetylpentyl,
2,3-dimetylpentyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, a n-decyl.
Termín alkylkarbonyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú karbonylovú skupinu. Názorné príklady alkylkarbonylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, acetyl,
1- oxopropyl, 2,2-dimetyl-l-oxopropyl, 1-oxobutyl a 1-oxopentyl.
Termín alkylkarbonylalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkylkarbonylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady alkylkarbonylalkylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované,
2- oxopropyl, 3,3-dimetyl-2-oxopropyl, 3-oxobutyl a 3-oxopentyl.
Termín alkylkarbonyloxyskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkylkarbonylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez atóm kyslíka. Názorné príklady alkylkarbonyloxyskupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, acetyloxyskupinu, etylkarbonyloxyskupinu a ŕerc-butylkarbonyloxyskupinu.
Termín alkylsulfinyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú sulfinylovú skupinu. Názorné príklady alkylsulfinylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, metylsulfinyl a etylsulfinyl.
Termín alkylsulfonyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulo48 vej časti cez hore definovanú sulfonylovú skupinu. Názorné príklady alkylsulfonylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, metylsulfonyl a etylsulfonyl.
Termín alkylsulfonylaminoskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkylsulfonylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez skupinu NH. Názorné príklady alkylsulfonylaminoskupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, metylsulfonylaminoskupinu a etylsulfonylaminoskupinu.
Termín alkyltioskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez atóm síry. Názorné príklady alkyltioskupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, metylsulfanyl, etylsulfanyl, Zerc-butylsulfanyl a hexylsulfanyl.
Termín alkyltioalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú alkyltioskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady alkyltioalkylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, metylsulfanylmetyl a 2-(etylsulfanyl)etyl.
Termín alkynyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec majúci 2 až 10 atómov uhlíka a obsahujúci aspoň jednu trojitú väzbu typu uhlík-uhlík. Názorné príklady alkynylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl a 1-butynyl.
Termín aryl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na monocyklický kruhový systém alebo bicyklický alebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde jeden alebo viac z kondenzovaných kruhov je aromatických. Názorné príklady arylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, antracenyl, azulenyl, fluórenyl, indanyl, indenyl, naftyl, fenyl a tetrahydronaftyl.
Arylové skupiny podľa predloženého vynálezu môžu byť substituované 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentami nezávisle vybranými z alkenylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxysulfonylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyltioskupiny, alkyltioalkylu, alkynylu, karboxyskupiny, karboxyalkylu, kyanoskupiny, kyanoalkylu, etyléndioxyskupiny, formylu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, metyléndioxyskupiny, nitroskupiny, -NZjZ2 a (NZiZ2)karbonylu.
Termín arylkarbonyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú arylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú karbonylovú skupinu. Názorné príklady arylkarbonylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, benzoyl a naftoyl.
Termín karbonyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -C(O)-.
Termín karboxyskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -CO2H.
Termín karboxyalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú karboxyskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady karboxyalkylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, karboxymetyl, 2-karboxyetyl a 3-karboxypropyl.
Termín kyanoskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -CN.
Termín kyanoalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú kyanoskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady kyanoalkylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, kyanometyl, 2-kyanoetyl a
3-kyanopropyl.
Termín cykloalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu nasýteného cyklického uhľovodíka majúceho 3 až 8 uhlíkov. Príklady cykloalkylovej skupiny zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Termín cykloalkylkarbonyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú cykloalkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú karbonylovú skupinu. Názorné príklady cykloalkylkarbonylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl a cyklohexylkarbonyl.
Termín etyléndioxyskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -O(CH2)2O-, kde atómy kyslíka etyléndioxyskupiny sú pripojené k materskej molekulovej časti cez jeden atóm uhlíka, čím sa vytvorí
5-členný kruh, alebo atómy kyslíka etyléndioxyskupiny sú pripojené k materskej molekulovej časti cez dva priľahlé atómy uhlíka, čím sa vytvorí 6-členný kruh.
Termín formyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -C(O)H.
Termín halo alebo halogén, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na -Cl, -Br, -I alebo —F.
Termín halogénalkoxyskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na aspoň jeden hore definovaný halogén pripojený k materskej molekulovej časti cez hore definovanú alkoxyskupinu. Názorné príklady halogénalkoxyskupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, 2-fluór-lchlóretoxyskupinu, chlórmetoxyskupinu, 2-fluóretoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu a pentafluóretoxyskupinu.
Termín halogénalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na aspoň jeden hore definovaný halogén pripojený k materskej molekulovej časti cez hore definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady halogénalkylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, chlórmetyl, 2-fluóretyl, trifluórmetyl, pentafluóretyl a 2-chlór-3-fluórpentyl.
Termín heterocyklus alebo heterocyklický,, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruhový systém. Monocyklické kruhové systémy sú napríklad doložené ktorýmkoľvek 3 alebo 4 členným kruhom obsahujúcim heteroatóm nezávisle vybraný z kyslíka, dusíka a síry; alebo 5-, 6- alebo 7-členný kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri heteroatómy, kde heteroatómy sú nezávisle vybrané z dusíka, kyslíka a síry. 5-členný kruh má 0-2 dvojité väzby a 6- a 7- členný kruh má 0-3 dvojité väzby. Názorné príklady monocyklických kruhových systémov zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, azetidinyl, azepanyl, aziridinyl, diazepinyl,
1.3- dioxolanyl, dioxanyl, ditianyl, furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, izotiazolyl, izotiazolinyl, izotiazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrolyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrazinyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tiadiazolinyl, tiadiazolidinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, tienyl, tiomorfolinyl, 1,1-dioxidotiomorfolinyl (tiomorfolín-sulfón), tiopyranyl, triazinyl, triazolyl a tritianyl. Bicyklické kruhové systémy sú napríklad doložené ktorýmkoľvek z vyššie uvedených monocyklických kruhových systémov kondenzovaných s arylovou skupinou definovanou podľa predloženého vynálezu, cykloalkylovou skupinou definovanou podľa predloženého vynálezu alebo ďalším monocyklickým kruhovým systémom. Názorné príklady bicyklických kruhových systémov zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, napr. benzimidazolyl, benzodioxinyl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, cinolinyl, indazolyl, indolyl,
2.3- dihydroindolyl, indolizinyl, naftyridinyl, izobenzofuranyl, izobenzotienyl, izoindolyl, izochinolínyl, ftalazinyl, pyranopyridinyl, chinolínyl, chinolizinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, tetrahydroizochinolínyl, tetrahydrochinolínyl a tiopyranopyridinyl. Tricyklické kruhové systémy sú napríklad doložené akýmkoľvek z vyššie uvedených bicyklických kruhových systémov kondenzovaných s arylovou skupinou definovanou podľa predloženého vynálezu, cykloalkylovou skupinou definovanou podľa predloženého vynálezu alebo monocyklickým kruhovým systémom. Názorné príklady tricyklických kruhových systémov zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, akridinyl, karbazolyl, karbolinyl, diben52 zo[ú,ŕ/]furanyl, dibenzo[ó,í/]tienyl, nafto[2,3-6]furán, nafto[2,3-ú]tienyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxazinyl, tiantrenyl, tioxantenyl a xantenyl.
Heterocykly podľa predloženého vynálezu môžu byť substituované 1, 2 alebo 3 substituentami nezávisle vybranými z alkenylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxysulfonylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonyloxyskupiny, alkyltioskupiny, alkyltioalkylu, alkynylu, karboxyskupiny, karboxyalkylu, kyanoskupiny, kyanoalkylu, etyléndioxyskupiny, formylu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, metyléndioxyskupiny, nitroskupiny, oxo, -NZiZ2 a (NZiZ2)karbonylu.
Termín heterocyklokarbonyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovaný heterocyklus pripojený k materskej molekulovej časti cez hore definovanú karbonylovú skupinu. Názorné príklady heterocyklokarbonylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, pyridín-3ylkarbonyl a chinolín-3-ylkarbonyl.
Termín hydroxyskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -OH.
Termín hydroxyalkyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje aspoň na jednu hore definovanú hydroxyskupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady hydroxyalkylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl, 2-etyl-4-hydroxyheptyl a
2,4-dihydroxybutyl.
Termín hydroxy-chrániaca skupina alebo O-chrániaca skupina, sa vzťahuje na substituent, ktorý chráni hydroxylové skupiny pred nežiaducimi reakciami počas syntézy. Príklady hydroxy-chrániacich skupín zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, substituované metylétery, napr. metoxymetyl, benzyloxymetyl, 2-metoxyetoxymetyl, 2-(trimetylsilyl)-etoxymetyl, benzyl a trifenylmetyl; tetrahydropyranylétery; substituované etylétery, napr. 2,2,2-trichlóretyl a /-butyl; silylétery, napr. trimetylsilyl, /-butyldimetylsilyl a /-butyldifenylsilyl; cyklické acetaly a ketaly, napr. metylénacetal, acetonid a benzylidenacetal; cyklické orto-estery, napr. metoxymetylén; cyklické karbonáty; a cyklické boronáty.
Termín merkaptoskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -SH.
Termín metyléndioxyskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -OCH2O-, kde atómy kyslíka metyléndioxyskupiny sú pripojené k materskej molekulovej časti cez dva priliehajúce atómy uhlíka.
Termín nitroskupina“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -NO2.
Termín skupina chrániaca dusík , ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tie skupiny, ktoré majú chrániť aminoskupinu pred nežiaducimi reakciami počas syntézy. Skupiny chrániace dusík zahŕňajú karbamáty, amidy, N-benzylderiváty a iminové deriváty. Medzi výhodné skupiny chrániace dusík patrí acetyl, benzoyl, benzyl, benzyloxykarbonyl (Cbz), formyl, fenylsulfonyl, pivaloyl, terc-butoxykarbonyl (Boe), Zerc-butylacetyl, trifluóracetyl a trifenylmetyl (trityl).
Termín -NZ1Z2,, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na dve skupiny, Zi a Z2, ktoré sú pripojené k materskej molekulovej časti cez atóm dusíka, Zi a Z2 sú každý nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu a formylu. Názorné príklady -NZ1Z2 zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, aminoskupiny, metylaminoskupiny, dimetylaminoskupiny, acetylaminoskupiny, (acetyl)(metyl)aminoskupiny a (metylsulfonyl)aminoskupiny.
Termín (NZiZ2)karbonyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú -NZ1Z2 skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú karbonylovú skupinu. Názorné príklady (NZiZ2)karbonylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, aminokarbonyl, (metylamino)karbonyl, (dimetylamino)karbonyl, ((acetyl)(metyl)amino)karbonyl a (etylmetylamino)karbonyl.
Termín (NZiZ2)sulfonyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hore definovanú -NZ1Z2 skupinu pripojenú k materskej molekulovej časti cez hore definovanú sulfonylovú skupinu. Názorné príklady (NZ]Z2)sulfonylovej skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, aminosulfonyl, (metylamino)sulfonyl, (dimetylamino)sulfonyl, ((acetyl)(metyl)amino)sulfonyl a (etylmetylamino)sulfonyl.
Termín oxo, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na časť =0.
Termín sulfinyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -S(0)-.
Termín sulfonyl“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -S(0)2-.
Termín sexuálna dysfunkcia, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na sexuálnu dysfunkciu u cicavcov, zahŕňajúcu mužskú a ženskú sexuálnu dysfunkciu.
Termín mužská sexuálna dysfunkcia, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje, ale nie je to nijako limitované, na mužskú erektilnú dysfunkciu a predčasnú ejakuláciu.
Termín ženská sexuálna dysfunkcia, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje, ale nie je to nijako limitované, na ženskú anorgazmiu, erektilnú insuficienciu klitorisu, vaginálne upchatie, dyspareúniu a vaginizmus.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, pokiaľ sa v nich nachádzajú asymetrické alebo chirálne centrá, môžu existovať ako stereoizoméry. Tieto stereoizoméry sú označované ako „R“ alebo „S“ v závislosti na konfigurácii substituentov na chirálnom atóme uhlíka. Termíny „R“ a „S“ používané v predloženom vynáleze sú definované v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. Do predloženého vynálezu patria rôzne stereoizoméry a ich zmesi a sú špecificky zahrnuté do rámca predloženého vynálezu. Stereoizoméry zahŕňajú enan55 tioméry a diastereoizoméry a zmesi enantioméru a diastereoizoméru. Konkrétne stereoizoméry zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené synteticky z komerčne dostupných východiskových látok, ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálne centrá, alebo prípravou racemických zmesí a ich rozdelením, ako je určite známe odborníkom v odbore. Tieto metódy rozdelenia stereoizoméru zahŕňajú napr. (1) pripojenie zmesi enantioméru na chirálnu pomocnú látku, separáciu výslednej zmesi diastereoizoméru rekryštalizáciou alebo chromatografiou a uvoľnením opticky čistého produktu z pomocnej látky alebo (2) priamou separáciou zmesi optických enantiomérov na chirálnych chromatografických stĺpcoch.
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú:
2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazol;
2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitril;
5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l -yl)metyl]-177-benzimidazol;
5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l -yl)metyl]-l//-benzimidazol;
2-{ [4-(l ,3-tiazol-2-yI)piperazín-l -yl]metyl}-l//-benzimidazol;
izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol-lkarboxylát;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín- 1-y l)metyl]-l-(pyrolidín- 1-y Ikarbonyl)-1Hbenzimidazol;
V, V-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol-lkarboxamid;
2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol;
2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitril;
2-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l/ŕ-benzimidazol;
2-{[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l -yl]metyl}-l//-benzimidazol;
2-{ [4-(2-nitrofenyl)piperazín-l -yl]metyl} - ΙΗ-benzimidazol;
2-{ [4-(2-metoxy fény l)piperazí n-1 -yl] metyl} -177-benzimidazol;
4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyi)piperazín-l -y 1] fenol;
2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-l -yl}metyl)-l/7-benzimidazol;
2-{[4-(2-etoxy fény l)piperazín- 1-yl] metyl }-lŕŕ-benzimidazol;
2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l -y 1] fenol;
2-{ [4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l -yl]metyl}-l//-benzimidazol;
2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l -yl)metyl]-l//-benzimidazol; a
2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l (2//)-yl)metyl]-l//-benzimidazol;
alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, ester, amid alebo preliečivo.
Výhodnejšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú:
6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l -yl]pyridín-3-ol a
2-[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l -yl)metyl]-17/-benzimidazol.
Najvýhodnejšia zlúčenina podľa predloženého vynálezu je
2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l -yl)metyl]-l íŕ-benzimidazol.
Skratky:
V opisoch schém a v príkladoch boli použité nasledujúce skratky: BF3»OEt2 pre komplex dietyléteru a fluoridu boritého; BINAP pre 2,2'bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftyl; Boe pre ŕerc-butoxykarbonyl; «-BuLi pre nbutyllítium; dba pre dibenzylidénacetón; DME pre dimetoxyetán; DMF pre N,W-dimetylformamid; DMSO pre dimetylsulfoxid; EtOH pre etanol; MeOH pre metanol; TEA pre trietylamín; TFA pre trifluóroctovú kyselinu; THF pre tetrahydrofurán; THP pre tetrahydropyrán; TLC pre chromatografiu na tenkej vrstve.
Príprava zlúčeniny podľa predloženého vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené rôznymi syntetickými spôsobmi. Reprezentatívne spôsoby sú opísané na schémach 1-5.
Schéma 1
Podľa schémy 1 môžu byť pripravené benzimidazoly všeobecného vzorca (4), kde substituenty Ra, Rb, Rc, Rd, Rf, A, Z a —majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I). Benzén- 1,2-diamíny všeobecného vzorca (1) sa môžu nechať reagovať s chlóroctovou kyselinou, napr. 6N HCl, čím sa získajú 2chlórmetylbenzimidazoly všeobecného vzorca (2). 2-Chlórmetylbenzimidazoly všeobecného vzorca (2) sa môžu nechať reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (3) v prítomnosti bázy, napr. trietylamínu, uhličitanu draselného alebo uhličitanu cézneho, v rozpúšťadle, napr. acetonitrile alebo N,A-dimetylformamide, čím sa získajú benzimidazoly všeobecného vzorca (4).
Schéma 2 zahrievanie
Scheme 2 prebytok
A-Y 4 Y=C1, Br alebo I (6)
P CS2CO3, etanol N prebytok(7). zahrievanie
G
HN->rf (7)
OR kopulácia s tranzitným kovom ,N RF P (8) odstránenie ^chrániacej skupiny;
HN (9)
CV
A
Schéma 1
Podľa schémy 2 môžu byť pripravené benzimidazoly všeobecného vzorca (10), kde substituenty Ra, Rb, Rc, Rd, Rf a A majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I). Halogénheterocykly všeobecného vzorca (6), kde Y je halogén, sa môžu nechať reagovať s prebytkom A-chráneného piperazínu všeobecného vzorca (7), kde P je dusík chrániaca skupina, napr. -C(O)OC(CH3)3 alebo -C(O)OCH2Ph, v rozpúšťadle, napr. etanole alebo n-butanole, pri zahrievaní v prítomnosti bázy, napr. uhličitanu cézneho (alebo bez bázy), čím sa získajú A-chránené piperazíny všeobecného vzorca (8). Alternatívne sa halogénheterocykly všeobecného vzorca (6) a A-chránené piperazíny všeobecného vzorca (7) môžu nechať reagovať s katalyzátorom na báze tranzitného kovu podľa Wagaw a Buchwald, JOC 61 (1996) 7240-7241; Harris et al., JOC 64 (1999) 6019-6022; alebo Yang a Buchwald, J. of Organometallic Chem. 576 (1999) 125-146, čím sa získajú A-chránené piperazíny všeobecného vzorca (8). Chrániaca skupina z A-chránených piperazínov všeobecného vzorca (8) môže byť odstránená za podmienok, ktoré sú odborníkom v odbore určite známe. K odstráneniu -C(O)OC(CH3)3 môžu byť používané kyslé podmienky, napr. trifluóroctová kyselina v metylénchloride alebo 4N HCl v 1,4-dioxáne. K odstráneniu -C(O)OCH2Ph môžu byť používané hydrogenačné podmienky, napr. paládium na aktívnom uhlí pri 1 až 4 atmosférach vodíka v rozpúšťadle, napr. metanol, etanol alebo etylacetát. Piperazíny všeobecného vzorca (9) s odstránenými chrániacimi skupinami môžu byť spracovávané podľa schémy 1, čím sa získajú benzimidazoly všeobecného vzorca (10).
Schéma 3
(15)
Podľa schémy 3 môžu byť pripravené benzimidazoly všeobecného vzorca (15), kde substituenty Ra, Rb, Rc, Rd, Rf a A majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I). 7erc-butyl-4-oxopiperidín-l-karboxylát, zakúpený u Aldrich, sa môže nechať reagovať s halogénheterocyklom všeobecného vzorca (6) a organolítiovým činidlom alebo Grignardovým činidlom, čím sa získajú alkoholy všeobecného vzorca (13). Alkoholy všeobecného vzorca (13) sa môžu nechať reagovať s tionylchloridom, čím sa získajú tetrahydropyridíny všeobecného vzorca (14). Tetrahydropyridíny všeobecného vzorca (14) sa môžu spracovávať podľa Schémy 1, čím sa získajú benzimidazoly všeobecného vzorca (15).
Schéma 4
Cbz
A-Y 31, Bi (6) \ J + Y=CI, Brorl N^Rf
RM (17)
S(O)CI2
Pd/C, H2
N-'Rf
A
Schéma 1
HN->rf (20)
Cbz
R=alkyl
M=LI alebo MgBr
(18) (19)
Podľa schémy 4 môžu byť pripravené benzimidazoly všeobecného vzorca (21), kde substituenty Ra, Rb, Rc, Rd, Rf a A majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I). Benzyl-4-oxopiperidín-l-karboxylát, zakúpený u Aldrich, sa môže nechať reagovať s halogénheterocyklom všeobecného vzorca (6) a organolítiovým činidlom alebo Grignardovým činidlom, čím sa získajú alkoholy všeobecného vzorca (18). Alkoholy všeobecného vzorca (18) sa môžu nechať reagovať s tionylchloridom, čím sa získajú tetrahydropyridíny všeobecného vzorca (19). Tetrahydropyridíny všeobecného vzorca (19) sa môžu nechať reagovať s katalyzátorom na báze tranzitného kovu, napr. paládium na aktívnom uhlí v atmosfére vodíka, čím sa získajú piperidíny všeobecného vzorca (20). Piperidíny všeobecného vzorca (20) môžu byť spracovávané podľa Schémy 1, čím sa získajú benzimidazoly všeobecného vzorca (21).
Schéma 5
Podľa schémy 5 môžu byť pripravené benzimidazoly všeobecného vzorca (23), kde substituenty Ra, Rb, Rc, Rd a Rf majú význam definovaný u všeobecného vzorca (I). 5-Amino-2-chlórpyridín, zakúpený u Aldrich, môže byť spracovávaný podľa Lynch et al., Tetrahedron Asymmetry 9 (1998) 2791-2794, a Koch a Schnatterer, Synthesis (1990) 499-501, čím sa získa 6-chlórpyridín-3ylacetát a 6-chlórpyridín-3-ol. 6-Chlórpyridín-3-ol alebo 6-chlórpyridín-3ylacetát môžu byť spracovávané podľa Schémy 1 a 2, čím sa získajú benzimidazoly všeobecného vzorca (23). Alternatívne sa 6-chlórpyridín-3-ol môže nechať reagovať s hydroxy-chrániacim činidlom, napr. benzylbromid alebo ben61 zylchlorid, v DMF s bázou, napr. uhličitanom céznym, čím sa získajú hydroxychránené chlórpyridíny všeobecného vzorca (22), kde P' je benzyl. Hydroxychránené chlórpyridíny všeobecného vzorca (22) môžu byť spracovávané podľa Schém 1 a 2, čím sa po odstránení hydroxy-chrániacej skupiny za štandardných podmienok, ktoré sú určite odborníkom v odbore známe, získajú benzimidazoly všeobecného vzorca (23). Napríklad benzylová hydroxy-chrániaca skupina môže byť odstránená katalyzátorom na báze tranzitného kovu, napr. paládium na aktívnom uhlí v atmosfére vodíka v rozpúšťadle, napr. metanole, etanole alebo etylacetáte.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol-maleát
Príklad 1A
2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l -yl)metyl]-l//-benzimidazol
Do intenzívne miešaného roztoku l-(2-pyridyl)piperazínu (5,9 g, 36 mmol) v DMF (15 ml) vo väčšej banke s kruhovým dnom umiestnenej vo vodnom kúpeli s teplotou 20°C sa pridáva práškový 2-chlórmetylbenzimidazol (6 g, 36 mmol) počas 2 minút. Pridá sa trietylamín (7,5 ml, 1,5 ekviv.) a reakcia sa mieša po dobu 16 hodín, pokiaľ podľa TLC nezmizne východisková látka. Do reakcie sa potom pridá 5 ml trietylamínu, potom sa po malých kvapkách pridá voda (70 ml). Po jednej hodine sa precipitát spojí vákuovou filtráciou a premyje 400 ml vody a suší, čím sa získa 9 gramov produktu. Pevný podiel sa dvakrát rekryštalizuje z horúceho n-butanolu, čím sa získa 7,6 gramu (72% výťažok purifikovaného produktu) požadovanej zlúčeniny vo forme svetlo žltého prášku. Teplota topenia 220-221°C. !H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,55 (4H, J=4,5 Hz), 3,52 (4H, J=4,5 Hz), 3,77 (s, 2H), 6,62 (1H, J=6,6, 4,5 Hz), 6,81 (1H, J=8,7 Hz), 7,14 (2H, m), 7,41-7,58 (3H, m), 8,09 (1H, J=4,5, 1,8 Hz) MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre Ci7H]9N5·. C, 69,60; H, 6,53; N, 23,87. Namerané: C, 69,47; H, 6,58; N, 23,87.
Príklad 1B
2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l -y l)metyl]-l //-benzimidazol-maleát
Produkt podľa príkladu IA (1,66 g) a kyselina maleinová (657 mg) sa za normálneho miešania zmiešajú v dostatočnom množstve etanolu k rozpusteniu. Zmes sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu a výsledná pevná látka sa spojí filtráciou a kryštalizáciou z etanolu, čím sa získa maleát vo forme bieleho prášku. Teplota topenia 189-190°C. Analyticky vypočítané pre Ci7H19N5*C4H4O4: C, 61,60; H, 5,66; N, 17,10. Namerané: C, 61,42; H, 5,88; N, 17,12.
Príklad 2
2-[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l -y l)metyl]-l//-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu IA nahradením l-(2pyrimidyl)piperazínu za 1-(2-pyridyl)piperazin a výmenou DMF za CH3CN. Teplota topenia 198-200°C. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,60 (t, J=6 Hz, 4H), 3,86 (t, J=6 Hz, 4H), 3,85 (s, 2H), 6,58 (t, J=5 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,52 (brm, 2H), 8,30 (d, J=5 Hz, 2H), MS (DC1/NH3) m/z 295 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre Ci6Hi8N6»(0,25 hexány): C, 66,54; H, 6,86; N, 26,60. Namerané: C, 66,41; H, 6,91; N, 26,41.
Príklad 3
2-{ [4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-1 -yl]metyl}-l//-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 2 nahradením l-(6metylpyridín-2-yl)piperazínu za 1-(2-pyrimidyl)piperazín. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,55 (s, 3H), 2,86 (t, J=5 Hz, 4H), 3,83 (t, J=5 Hz, 4H), 4,22 (s, 2H), 6,84 (d, J=7 Hz, 1H), 7,17 (d, J=9 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,92 (dd, J=7, 9 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+H)+.
Príklad 4
2-(4-( 177-benzimidazol-2-y Imety l)piperazín-l -yl]nikotínonitril
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 2 nahradením l-(3kyanopyridín-2-yl)piperazínu za l-(2-pyrimidyl)piperazín. Teplota topenia 208-210°C. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,72 (t, J=6 Hz, 4H), 3,74 (t, J=6 Hz, 4H), 3,87 (s, 2H), 6,87 (dd, J=7, 6 Hz, IH), 7,22 (2H, m), 7,54 (brm, IH), 7,93 (dd, J=7, 3 Hz, IH), 8,35 (dd, J=6, 3 Hz, IH), MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre C|8Hi8N6: C,: 67,68; H, 5,66; N, 26,22. Namerané: C, 67,91; H, 5,70; N, 26,40.
Príklad 5
5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-ylmetyl]-l//-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 6A a príkladu 6B nahradením 4,6-dibróm-l,2-fenylendiamínu za 4-fluór-l,2-fenylendiamín v príklade 6A. !H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,70 (t, J=6 Hz, 4H), 3,58 (t, J=6 Hz, 4H), 3,90 (s, 2H), 6,67 (m, 2H), 7,53 (m, 2H,), 7,65 (brm, IH), 8,18 (m, IH). MS (DCI/NH3) m/z 450, 452, 454 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre CnHnBrjNs: C, 45,26; H, 3,80; N, 15,52. Namerané: C, 44,96; H, 3,87; N, 15,26.
Príklad 6
5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazol
Príklad 6A
5-Fluór-2-chlórometylbenzimidazol
Do 250 ml kruhovej banky sa pridá 4-fluór-l,2-fenylendiamín (39,70 mmol, 5,0 g), chlóroctová kyselina (51,60 mmol, 4,87 g) a 6 N HCI (25 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote 95°C po dobu 12 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a neutralizuje K2CO3, extrahuje etylacetátom (5 x 500 ml), suší (MgSO4), filtruje a koncentruje za zníženého tlaku. Produkt sa čistí na stĺpci silikagélu a eluuje 10%MeOH/CH2Cl2, čím sa získa hnedá pena (2,65 g) v 36% výťažku. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 4,87 (br s, 2H), 7,05 (td, J=3,0, 9,0 Hz, IH), 7,27 (dd, J=3,0, 9,0 Hz, IH), 7,51-7,55 (m, IH), MS (DCI/NH3) m/z 185 (M+H)+.
Príklad 6B
5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l -yl)metyl]-l//-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 1A nahradením 5-fluór2-chlórbenzimidazolu za 2-chlórbenzimidazol. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,62-2,69 (t, J-5,8Hz, 4H), 3,52-3,59 (t, J=6,0 Hz, 4H), 3,84 (s, 2H), 6,77 (dd, J=2,0, 6,0 Hz, IH), 6,82 (d, J=9,0 Hz, IH), 7,02 (dt, J=3,0, 9,0 Hz, IH), 7,24 (dd, J=2,0, 9,0 Hz, IH), 7,48-7,59 (m, 2H), 8,05-8,10 (m, IH), MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre CnHigNsF^O^OMeOH: C, 65,01; H, 5,96; N, 22,04. Namerané: C, 64,79; H, 5,97; N, 22,17.
Príklad 7
2-{ [4-(l ,3-tiazol-2-yl)piperazín-l -yl]metyl}-l//-benzimidazol
Príklad 7A l-(2-tiazoyl)piperazín
Do suspenzie Z-butyl-1-piperazínkarboxylátu (2 g, 10,74 mmol) v toluéne sa pridá 2-brómtiazol (1,75 g, 10,74 mmol), uhličitan cézny (6,65 g, 20,4 mmol), racemický BINAP (0,2 g, 0,32 mmol) a tris(dibenzylidenacetóndipaládium (0,2 g, 0,2 mmol). Zmes sa zahrieva k refluxu po dobu 16 hodín a ochladí. Reakčná zmes sa vytrepe medzi vodu a etylacetát. Organické vrstvy sa spoja, sušia (MgSO4) a koncentrujú za zníženého tlaku. Purifikáciou zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu sa získa 0,45 g (16%) požadovaného TV-Boc-piperazínového derivátu vo forme žltej pevnej látky. Boc-piperazínový derivát (0,45 g, 1,68 mmol) sa mieša s koncentrovanou HCI (8 ml) po dobu 10 minút pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi vodou, neutralizuje na pH 89 pevným Na2CO3 a extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú soľankou a sušia (Na2CO3) a filtrujú, koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky (0,33 g), ktorá sa použije bez ďalšej purifikácie.
Príklad 7B
2-{[4-(l ,3-tiazol-2-yl)piperazín-l -yl]metyl}-l//-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 1A nahradením l-(2tiazolyl)piperazínu za l-(2-pyridyl)piperazín. Teplota topenia 203-205°C. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,58-2,62 (t, J=5,8Hz, 4H), 3,42-3,46 (t, J=6,0 Hz, 4H), 3,79 (s, 2H), 6,84 (d, .1=3,0 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 6,18 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,42-7-46 (m, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre Ci5Hi7N5S»0,25H2O·. C, 59,31; H, 5,77; N, 23,06. Namerané: C, 59,60; H, 5,97; N, 23,17.
Príklad 8 izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)metyl]-l//-benzimidazol-lkarboxylát
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1A (0,77 g, 2,6 mmol) v dichlórmetáne (7 ml) sa pridá izobutylchlórformiát (0,375 ml, 2,9 mmol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 16 hodín, koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 1,3% metanol/dichlórmetánu, čím sa získa 0,5 g (49%) požadovanej zlúčeniny v forme oleja. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,10 (d, J=6 Hz, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,86 (bm, 4H), 3,67 (bm, 4H), 4,18 (bs, 2H), 4,33 (d, J=7 Hz, 2H), 6,66 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 3,94 (M+H)+.
Príklad 9
2-[(4-py ridín-2-y lpiperazí n-1 -y l)metyl]-l -(pyrolidín- 1-y lkarbony 1)-1//benzimidazol
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1A (0,66 g, 2,2 mmol) v dichlórmetáne (7 ml) sa pridá 1-pyrolidínkarbonylchlorid (0,28 ml, 2,2 mmol) a trietylamín (0,625 ml, 4,5 mmol). Zmes sa zahrieva v uzavretej nádobe po dobu 17 hodín, nechá vychladnúť na izbovú teplotu, zriedi dichlórmetánom, premyje 5% NaHCO3, suší a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 20% hexánu/etylacetátu, čím sa získa 0,4 g (40%) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia 120-121°C. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,79-2,10 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 3,13 (m, IH),
3,35-3,78 (bm, 8H), 4,32 (m, IH), 6,65 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,49 (m, IH),
7,76 (m, IH), 8,28 (m, IH), MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre C22H26N6Ol/2H20: C, 66,14; H, 6,81; N, 21,04. Namerané: C 66,22, H 6,68, N 21,11.
Príklad 10
A, A-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yljmetyl]-1 A-benzimidazol-1 karboxamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 9 nahradením N,Ndimetylkarbamoylchloridu za 1 -pyrolidínkarbonylchlorid. Teplota topenia 174176°C. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,68 (bm, 4H), 2,93 (bm, 3H), 3,21 (bm, 3H), 3,48 (bm, 4H), 3,71 (bm, IH), 4,25 (bm, IH), 6,64 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,48 (m, IH), 7,76 (m, IH), 8,18 (m, IH), MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre C20H24N6O: C, 65,91; H, 6,64; N, 23,06. Namerané: C 65,28, H 6,56, N 22,97.
Príklad 11
2-[(4-fenylpiperazín-l -yl)metyl]-l A-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 2 nahradením 1fenylpiperazínu za l-(2-pyrimidyl)piperazín. Teplota topenia 285-260°C. ]H NMR (CD3OD, 300 MHz) 67 3,01 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 4,28 (s, 2H), 6,97 (m, IH), 7,08 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre C18H20N4: C, 73,94; H, 6,89; N, 19,16. Namerané: C, 73,76; H, 6,99; N, 19,23.
Príklad 12
2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín- 1-yl] benzonitril
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 2 nahradením l-(2kyanofenyl)piperazínu za l-(2-pyrimidyl)piperazín. Teplota topenia 236-237°C. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,77 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,56 (m, 4H), MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre C19H19N5: C, 71,90; H, 6,03; N, 22,07. Namerané: C, 71,76; H, 6,03; N, 22,16.
Príklad 13
2-{ [4-(2-chlórfenyl)piperazín-l -yl]metyl}-l//-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 2 nahradením 1-(2chlórfenyl)piperazínu za 1 -(2-pyrimidyl)piperazín. Teplota topenia 245-246°C. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,02 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 4,29 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,17 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,47 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,75 (m, 2H) MS (DCI/NH3) m/z 327 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre C18H19CIN4: C, 66,15; H, 5,86; N, 17,14. Namerané: C, 66,07; H, 5,95; N, 17,15.
Príklad 14
2-{[4-(2-fluórfeny l)piperazín-1-yl] metyl}-l//-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 2 nahradením l-(2fluórfenyl)piperazínu za 1-(2-pyrimidyl)piperazín. Teplota topenia 262-264°C. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,96 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 7,06 (m, 4H), 7,55 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre C18H19FN4: C, 69,66; H, 6,17; N, 18,05. Namerané: C, 69,51; H, 6,19; N, 18,12.
Príklad 15
2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-l -yl]metyl}-l//-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 2 nahradením l-(2nitrofenyl)piperazínu za 1 -(2-pyrimidyl)piperazín. Purifikáciou na reverznú fázu v mobilnej fáze acetonitril/TFA sa získa požadovaná zlúčenina vo forme TFA soli. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,89 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 4,22 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,77 (m, 3H), MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
Príklad 16
2-{ [4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l -yl]metyl}-177-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 15 nahradením l-(2metoxyfenyljpiperazínu za l-(2-nitrofenyl)piperazín. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,13 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 7,03 (m, 1H),
7,12 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+.
Príklad 17
4-[4-(lF7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l -yl] fenol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 2 nahradením l-(4hydroxyfenyl)piperazínu za 1-(2-pyrimidyl)piperazín. Teplota topenia 206209°C. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,12 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,32 (s, 2H),
6.93 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
Príklad 18
2-({ 4-[2-(mety ltio) fenyl] piperazín- 1-yl} mety l)-l//-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 2 nahradením l-(2metyltiofenyl)piperazínu za l-(2-pyrimidyl)piperazín. Teplota topenia 214216°C. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 2,77 (m, 4H), 3,07 (m, 4H),
3.94 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre C19H22N4CX/4 H2O: C, 66,54; H, 6,61; N, 16,34. Namerané: C 66,23, H 6,54, N 16,36.
Príklad 19
2-{ [4-(2-etoxyfenyl)piperazín-l -yl]metyl}-l//-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 2 nahradením l-(2etoxyfenyl)piperazínu za 1-(2-pyrimidyl)piperazín. Teplota topenia 95-100°C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,45 (t, J=6 Hz, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 4,03 (s, 2H), 4,07 (q, J=6 Hz, 2H), 6,83-7,03 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 337 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre C20H24N4O: C, 71,40; H, 7,19; N, 16,65. Namerané: C 68,97, H 6,90 N 16,01.
Príklad 20
2-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-1-yl] fenol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 2 nahradením l-(2hydroxyfenyl)piperazínu za l-(2-pyrimidyl)piperazín. Teplota topenia 208216°C. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,78 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 3,93 (s, 2H),
6,83-6,95 (m, 2H),7,05 (m, 1H), 7,14 (dd, J=7, 2 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+. Analyticky vypočítané pre CigH2oN40»l/2H20: C, 68,12; H, 6,67; N, 17,65. Namerané: C 68,34, H 6,53, N 17,28
Príklad 21
2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}-l/7-benzimidazol
Zmes 4-(2-metoxyfenyl)piperidínu (0,2 g, 1,06 mmol), 2-chlórmetylbenzimidazolu (186, 1,1 mmol) a CS2CO3 (0,36 g, 0,36 mmol) v DMF (8 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 18 hodín. Reakčná zmes sa naleje do vody (30 ml) a extrahuje etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa premyje soľankou (2 x 30 ml) a suší nad MgSO4, filtruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou s mobilnou fázou 5% metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa požadovaná zlúčenina (82 mg, 25%). *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,69 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,87(m, 1H), 2,96 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,92 (m, 2H),7,15 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 12,26 (s, 1H), MS (DCI-NH3) m/z 322 (M+H)+.
ΊΟ
Príklad 22
2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-lH-benzimidazol
Príklad 22A
Benzyl-4-hydroxy-4-pyridín-2-ylpiperidín-l-karboxylát
Roztok 2-brómpyridínu (0,47 ml, 5 mmol) v THF (20 ml) sa ochladí na teplotu -60°C, nechá po kvapkách reagovať s n-BuLi (1,6M v hexáne, 5,2 ml,
5,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote -60°C, potom sa pomaly do reakčnej zmesi pridá benzyl-4-oxo-l-piperidínkarboxylát (1,14 g, 4,9 mmol) v THF (10 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -60°C po dobu 15 minút, potom rýchlo ochladí nasýteným NH4CI. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu. Zmes sa extrahuje CH2C12 a organické podiely sa sušia (MgSO4), filtrujú a filtrát koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou s mobilnou fázou hexán:etylacetát (1:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina, 400 mg (27%). *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,54 (m, 4H), 2,05 (m, 4 H), 3,25 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,68 (m, 1H),7,79 (m, 1H), 8,5 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+.
Príklad 22B
4-(pyrid-2-yl)piperidín
Produkt podľa príkladu 22A (0,4 g, 1,28 mmol) v tionylchloride (6 ml) sa refluxuje po dobu 3 hodín, nechá vychladnúť na izbovú teplotu a koncentruje za zníženého tlaku. Do zbytku sa naleje ľad a 40% NaOH. Látka sa potom extrahuje CH2C12. Organické podiely sa separujú, premyjú soľankou, sušia (Na2SO4), filtrujú a filtrát sa koncentruje, čím sa získa 332 mg dehydratovaného produktu. Surový dehydratovaný produkt sa potom hydrogenuje s 10% Pd/C (250 mg) za tlaku 60 psi a 50°C po dobu 40 hodín, čím sa získa požadovaná zlúčenina (150 mg, 88%), MS (DCI/NH3) m/z 163 (M+H)+.
Príklad 22C
2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazol
Produkt podľa príkladu 22B (0,6 g, 0,36 mmol), 2-chlórmetylbenzimidazol (0,62 g, 0,36 mmol) a CS2CO3 (0,12 g, 0,36 mmol) v DMF (8 ml) sa miešajú pri izbovej teplote po dobu 18 hodín. Reakčná zmes sa naleje do vody (30 ml) a extrahuje etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa premyje soľankou (2 x 30 ml), suší nad MgSO4, filtruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou mobilnou fázou 5% MeOH/CH2CI2, čím sa získa požadovaná zlúčenina (11,2 mg, 11%). *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,0 (m, 5H), 2,51 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 8,49 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+H)+.
Príklad 23
2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l (2/7)-yl)metyl]-17/-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 22C okrem nahradenia 4-fenyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridín-hydrochloridu za 4-(pyridín-2-yl)piperidín. *H NMR (CD3OD+I kvapka CDCI3+I kvapka TFA, 300 MHz) δ 2,90 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,14 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Príklad 24
2- [(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazol
Príklad 24A
3- metyl-l-pyridín-2-ylpiperazín-hydrobromid
2-Metylpiperazín (1,0 g, 0,01 mol, racemická zmes) a 2-brómpyridín (10 ml, 0,1 mol) sa spoja a zahrievajú pri teplote 120°C po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 23°C a vytrepe medzi etylacetát a vodu. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje etylacetátom, dichlórmetánom a metanolom, čím sa získa 460 mg (26 % výťaž72 ku) požadovanej zlúčeniny vo forme belavej pevnej látky. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Ô 1,27 (d, J=6,6 Hz, 3H), 2,90 (dd, J=10,5, 14,1 Hz, IH), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 6,77 (dd, J=4,8, 6,9 Hz, IH), 6,98 (d, J=8,l Hz, IH), 7,64 (m, IH), 8,15 (m, IH), 8,63 (bs, IH), 8,92 (bs, IH); MS (APCI) m/e 178 (M+H)+.
Príklad 24B
2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l -yl)metyl]-l//-benzimidazol
Produkt podľa príkladu 24A (0,50 g, 1,93 mmol) v N,Ndimetylformamidu (10 ml) pri teplote 0°C sa pomaly nechá reagovať s roztokom 2-chlórmetyl-lZ/-benzimidazolu (0,31 g, 1,83 mmol) v N,Ndimetylformamidu (10 ml). Po 5 minútach sa zmes nechá reagovať s uhličitanom céznym (0,60 mmol, 1,83 mmol) a chladiaci kúpeľ sa odstráni. Po 1 hodine sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje vodou (3x) a soľankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (2% metanol/dichlórmetán), čím sa získa 201 mg (36% výťažok) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia 207-209°C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,38 (m, IH), 2,52 (m, IH), 2,78 (m, 2H), 3,02 (m, IH), 3,67 (d, J=14,4 Hz, IH), 3,97 (m, 2H), 4,08 (d, J=14,4 Hz, IH), 6,62 (dd, J=5,l, 6,9 Hz, IH),
6,81 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,14 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 8,08 (m,lH), 12,22 (bs, IH); MS (ESI) m/e 308 (M+H); Analyticky vypočítané pre CisH^Ns: C, 70,33; H, 6,89; N, 22,78. Namerané: C, 70,15; H, 6,92; N, 22,46.
Príklad 25
2-{ [(25)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l//-benz imidazol
Príklad 25A (35)-3-metyl-1 -pyridín-2-y lpiperazí n (S)-(+)-2-Metylpiperazín (0,50 g, 0,005 mol, Aldrich) a 2-brómpyridín (5 ml, 0,05 mol) sa zmiešajú a zahrievajú pri teplote 120°C po dobu 14 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 23°C a vytrepe medzi etylacetát a vodu. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva extrahuje etylacetátom (2x). Vodná fáza sa zalkalizuje na pH ~ 11 nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a pevným uhličitanom sodným. Pridá sa chlorid sodný a nasýtený vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (2x) a dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa sušia nad Na2SO4, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 0,6 g (67% výťažok) požadovanej zlúčeniny. *H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 1,02 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,27 (dd, J=10, 12 Hz, 1), 2,67 (m, 3H), 2,92 (m, IH), 4,07 (m, 2H), 6,58 (dd, J=6, 8 Hz, IH), 6,77 (d, J=8 Hz, IH), 7,49 (m, IH), 8,08 (m, IH); MS (ESI) m/e 178 (M+H)+.
Príklad 25B .
2- {[(25)-2-mety l-4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl] metyl} - 1/7-benzimidazol
Produkt podľa príkladu 25B (0,24 g, 1,33 mmol) v N,Ndimetylformamidu (10 ml) sa nechá za miešania reagovať s 2-chlórmety 1-1Hbenzimidazolom (0,21 g, 1,27 mmol) a uhličitanom céznym (0,41 mmol, 1,27 mmol) pri teplote 23°C po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje vodou (3x) a soľankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (gradient 1-3% metanol/dichlórmetán), čím sa získa 178 mg (46% výťažku) požadovanej zlúčeniny vo forme svetlo žltej pevnej látky. Teplota topenia 149-151°C; *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (d, J=6 Hz, 3H), 2,38 (m, IH), 2,53 (m, IH), 2,76 (dd, J=8, 11,2 Hz, IH), 2,83 (m, IH), 3,03 (m, IH), 3,69 (d, J=14 Hz, IH), 3,94 (m, IH), 4,00 (m, 1H),4,O7 (d, J=14 Hz, IH), 6,60 (dd, J=4,8, 6,4 Hz, IH), 6,80 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,13 (m, 2H),7,60 (m, 3H), 8,08 (m, IH), 12,22 (bs, IH); MS (ESI) m/e 308 (M+H); Analyticky vypočítané pre C18H21N5: C, 70,33; H, 6,89; N, 22,78. Namerané: C, 70,21; H, 6,77; N, 22,62.
Príklad 26
2-{[(2Ä)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazol
Príklad 26A (3Ä)-3-metyl-l -pyridín-2-ylpiperazín (7?)-(-)-2-Metylpiperazín (0,50 g, 0,005 mol, Aldrich) a 2-brómpyridín (5 ml, 0,05 mol) sa zmiešajú a zahrievajú pri teplote 120°C po dobu 14 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 23°C a vytrepáva vo veľkom objeme etylacetátu a vody. Vrstvy sa spoja a do etylacetátového roztoku sa pridá ďalšia voda. Za intenzívneho miešania sa do zmesi voda/etylaceát pridá pár kvapiek IN HCI. Vrstvy sa separujú, spojené vodné fázy alkalizujú na pH ~ 11 nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a pevného uhličitanu sodného. Pridá sa chlorid sodný a nasýtený vodný roztok sa extrahuje chloroformom obsahujúcim pár kvapiek izopropylalkoholu (5x). Spojené organické extrakty sa sušia nad Na2SO4, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 0,79 g (89% výťažku) požadovanej zlúčeniny. ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,27 (dd, J=10, 12 Hz, 1), 2,67 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 6,58 (dd, J=6, 8Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 8,08 (m, 1H); MS (ESI) m/e 178 (M+H)+.
Príklad 26B
2-{ [(27?)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-1-yl] metyl} -1/7-benzimidazol
Produkt podľa príkladu 26A (0,79 g, 4,43 mmol) a V,/V-dimetylformamid (15 ml) pri teplote 0°C sa nechajú reagovať s roztokom 2-chlórmetyl-l//benzimidazolu (0,70 g, 4,21 mmol) v N,TV-dimetylformamidu (15 ml). Po 10 minútach sa zmes nechá reagovať s uhličitanom céznym (1,37 mmol, 4,21 mmol) a chladiaci kúpeľ sa odstráni. Po 1 hodine sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje vodou (3x) a soľankou, suší nad Na2SC>4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (gradient 1-3% metanol/dichlórmetán), čím sa získa 0,50 g (39% výťažok) požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltej pevnej látky. Teplota topenia 151-153°C; *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (d, J=6 Hz, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,76 (dd, J=8, 11,2 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,69 (d, J=14 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,07 (d, J=14 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=4,8, 6,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,13 (m,
2Η), 7,60 (m, 3H), 8,08 (m, IH), 12,22 (bs, IH); MS (ESI) m/e 308 (M+H); Analyticky vypočítané pre C18H21N5: C, 70,33; H, 6,89; N, 22,78. Namerané; C, 70,10; H, 7,03; N, 22,63.
Príklad 27
N-{2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3yl}metánsulfónamid
Príklad 27A
A-(2-chlórpyridín-3-yl)metánsulfónamid
2-Chlór-pyridín-3-ylamín (1,00 g, 7,75 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote 23°C sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom (2,23 g, 19,4 mmol) a trietylamínom (1,96 g, 19,4 mmol). Po 48 hodinovom miešaní sa reakčná zmes zriedi vodou, vrstvy sa separujú a vodná fáza extrahuje dichlórmetánom (2x). Organické vrstvy sa spoja, sušia nad MgSO4, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (20% etylacetátrhexány), koncentruje za zníženého tlaku a pridá k 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (32 ml). Roztok sa intenzívne mieša po dobu asi 0,5 hodiny, pokiaľ nie je homogénny, potom sa neutralizuje na pH ~ 7 pomocou 2N HCl, sýti roztokom Na2SO4 a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené extrakty sa sušia nad Na2SO4, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 1,5 g (93% výťažku) požadovanej zlúčeniny. Odkazy: Tetrahedron Letters 38, 26, 4667-4670, 1997; Eur. J. Org. Chem. 2000, 1263-1270. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,12 (s, 3H), 7,46 (dd, J=4,5, 8,4 Hz, IH), 7,89 (dd, J=l,5, 8,4 Hz, IH), 8,27 (dd, J=l,5, 4,5 Hz, IH), 9,27 (bs, IH); MS (ESI) m/e 205 (M).
Príklad 27B
A-(2-piperazín-l -ylpyridín-3-yl)metánsulfónamid
Piperazín (5,2 g, 60,2 mmol), produkt podľa príkladu 27A (1,24 g, 6,02 mmol) a n-butanol (90 ml) sa zmiešajú a refluxujú po dobu 3 dní. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 23°C a koncentruje za zníženého tlaku.
Zvyšok sa chromatografuje zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (33% metanol/dichlórmetán s 1% octovou kyselinou), čím sa získa 2,0 g (~ 88% výťažok) požadovanej zlúčeniny. !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,97 (s, CH3 from CH3KO2H), 3,13 (s, 3H), 3,42 (m, 8H), 7,13 (dd, J=4,5, 8,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=1,5, 4,5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 257 (M+H)+.
Príklad 27C
A-{2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l -yl]pyridín-3yljmetánsulfónamid
Produkt podľa príkladu 27B (0,066 g, 0,21 mmol) a uhličitan cézny (0,137 g, 0,42 mmol) sa zmiešajú v /V,7V-dimetylformamidu (2 ml) pri teplote 23°C a miešajú po dobu 5 minút. Zmes sa potom nechá reagovať s 2chlórmetyl-l//-benzimidazolom (0,035 g, 0,21 mmol). Po 1 hodine sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku, zvyšok sa nanesie na silikagél a chromatografuje zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (10% metanol/dichlórmetán), čím sa získa 22 mg (27% výťažok) požadovanej zlúčeniny. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,64 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 5,75 (s, 2H) 6,98 (dd, J=5, 8,5 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,44 (bd, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (bd, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=l, 7 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=l, 5 Hz, 1H), 8,76 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 387 (M+H)+.
Príklad 28
2-{ [4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín-1-yl] metyl}-l//-benzimidazol
Príklad 28A
2-chlór-3-fluórpyridín
1,4-Diazabicyklo[2,2,2]oktán (5,78 g, 51,5 mmol) v dietylétere (130 ml) sa nechá po kvapkách reagovať s n-butyllítiom (32,2 ml, 51,5 mmol, 1,6M roztok v hexánoch) pri teplote -78°C. Reakčná zmes sa ohreje na teplotu -20°C počas 1 hodiny, potom znovu ochladí na teplotu -78°C. Do znovu ochladenej zmesi sa po kvapkách pridá 3-fluórpyridín (5,0 g, 51,5 mmol) v dietyléteri (5 ml). Po 2 hodinách pri teplote -78°C sa zmes nechá reagovať s hexachlóretánom (12,2 g, 51,5 mmol) v tetrahydrofuráne (24 ml). Po 1 hodinovom miešaní pri teplote -78°C sa do reakčnej zmesi naleje voda (15 ml) a tetrahydrofurán (25 ml). Reakčná zmes sa ohreje na teplotu 0”C a po 30 minútach sa do reakčnej zmesi pridá ďalšia voda a dietyléter. Vrstvy sa separujú a vodná fáza extrahuje dietyléterom (2x). Spojené éterové vrstvy sa sušia nad Na2SC>4, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (10% etylacetát/hexány), čím sa získa
3,5 g (52% výťažok) požadovanej zlúčeniny. ’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 7,54 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,31 (m, 1 H); MS (ESI) m/e 154 (M+Na)+.
Príklad 28B
1- (3-fluórpyridín-2-yl)piperazín
Produkt podľa príkladu 28A (3,3 g, 0,025 mol) v n-butanole (150 ml) pri teplote 23°C sa nechá reagovať s piperazínom (21,5 g, 0,25 mol), potom refluxuje po dobu 3 dnu. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 23°C a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa skašovatie vodou a etylacetátom. Etylacetátový roztok sa separuje, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 3,3 g (73% výťažok) požadovanej zlúčeniny. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,80 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 6,84 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,98 (m, 1H); MS (ESI) m/e 182 (M+H)+.
Príklad 28C
2- {[4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín-l -yl]metyl}-17/-benzimidazol
Produkt podľa príkladu 28B (0,50 g, 2,76 mmol), 2-chlórmetyl-lŕŕbenzimidazol (0,48 g, 2,90 mmol) a uhličitan cézny (1,8 g, 5,52 mmol) sa zmiešajú v N,A-dimetylformamide (28 ml) pri teplote 23°C a miešajú po dobu 1,25 hodiny. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a premyje zmesou 10% metanol/dichlórmetánu. Pevný podiel sa odfiltruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa nanesie na silikagél a chromatografuje zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (10% metanol/dichlórmetán), čím sa získa 311 mg (36% výťažku) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia 210-212°C; *H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 8,00 (m, 1H); MS (APCI) m/e 312 (M+H); Analyticky vypočítané pre CnHi8FN5*0,4H2O: C, 64,10; H, 5,95; N, 21,98. Namerané: C, 64,16; H, 5,86; N, 21,95.
Príklad 29
6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol
Príklad 29A
5-(benzyloxy)-2-chlórpyridín
2-Chlór-5-hydroxypyridín (2,6 g, 20 mmol) a uhličitan cézny (7,2 g, 22 mmol) v 8 ml DMF sa nechajú reagovať s benzylbromidom (2,6 ml). Po 6 hodinách miešania pri teplote 23°C sa reakčná zmes zriedi vodou, pH sa upraví na 7 nasýteným vodným roztokom NaH2PO4 a extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou (mobilnou fázou CH2C12), čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (3,44 g, 79%). Teplota topenia <50°C; Rf - 0,4 (CH2C12); MS 220 (M+H); ’H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 8,20 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J=9, 2,7 Hz), 7,3-7,5 (m, 6H), 5,19 (s, 2H).
Príklad 29B ŕerc-butyl 4-[5-(benzyloxy)pyridín-2-yl]piperazín-l-karboxylát
Produkt podľa príkladu 29A (2,63 g), Pd2(dba)3 (0,33 g), racemický BINAP (0,45 g), /erc-butoxid sodný (2,3 g) a íerc-butyl-piperazín-l-karboxylát (4,46 g) sa zmiešajú v toluéne (80 ml) a zahrievajú pri teplote 95°C po dobu 3 hodín. Reakčné zmesi sa zmiešajú s toluénom (50 ml) a dietyléterom (200 ml). Zmes sa premyje vodou a organická fáza sa suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou s mobilnou fázou 1:4 etylacetát/hexány, čím sa získa požadovaná zlúčenina (4,06 g, 92%). Teplota topenia 93-94°C; Rf = 0,21 (1:4 etylacetát/hexány); MS 370 (M+H)+.
Príklad 29C
-[5-(benzyloxy)pyridín-2-yl]piperazín
Produkt podľa príkladu 29B (1,96 g) sa za miešania pri teplote 23°C nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (3,5 ml) po dobu 2 hodín. Zmes sa vytrepe medzi CH2CI2 (100 ml)/«-butanol (5 ml) a vodu (400 ml)/NH40H (5 ml). Organická fáza sa separuje, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku, ktorý sa použije v ďalšom kroku bez purifikácie.
Príklad 29D
2-({4-[5-(benzyloxy)pyridín-2-yl]piperazín-l-yl}metyl)-l/7-benzimidazol
Produkt podľa príkladu 29C a 2-chlórmety 1-177-benzoimidazol (0,88 mg) sa spojí a rozpustí v zmesi DMF (7 ml) a trietylamínu (1,5 ml). Po 2 hodinovom miešaní pri teplote 23°C sa do zmesi pridá acetonitril (20 ml) a v miešaní sa pokračuje 24 hodín. Reakčná zmes sa vytrepe medzi CH2CI2 (100 ml)/«butanol (5 ml) a vodu (800 ml)/NH4OH (5 ml). Organická fáza sa separuje, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (1,169 g (55%). Teplota topenia 62-64°C; Rf = 0,26 (95:5 CH2Cl2:metanol;0,l% NH4OH); MS 400 (M+H); *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (bs, NH, 1H), 7,90 (d, 1H, J=3 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 8H),7,15 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J=9 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,39 (t, 4H, J=5,l Hz), 2,57 (t, 4H J=5,l Hz).
Príklad 29E
6-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol
Produkt podľa príkladu 29D (800 mg) v etylacetáte (3 5 ml) sa nechá reagovať s 10% paládiom na aktívnom uhlí (85 mg) pod atmosférou vodíka pri teplote 23°C, pokiaľ podľa TLC nezreaguje východisková látka. Zmes sa filtruje a filtračný koláč sa premyje metanolom a CH2CI2. Filtráty sa spoja a koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou (mo80 bilnou fázou 90:10:0,1 CH2Cl2:metanol:NH4OH), čím sa získa čistá požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (566 mg, 92%). Teplota topenia 144145°C; Rf = 0,08; (95:5 CH2Cl2:metanol:0,l% NH4OH); MS 310 (M+H); *H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7,72 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,21 (m, 2H),
7,12 (dd, 1H, J=9, 3Hz), 6,75 (d, 1H, J=9Hz), 3,85 (s, 2H), 3,40 (t, 4H, J=5,l Hz), 2,69 (t, 4H, 1=5,1 Hz); Analyticky vypočítané pre Ci7Hi9NsO(l,0 ekviv. metanolu, 0,1 ekviv. dichlórmetánu): C 62,13; H 6,68; N 20,01. Namerané: C 62,04; H 6,57; N 19,67.
Príklad 30
2-{ [4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-l -yl]metyl}-177-benzimidazol
Požadovaná zlúčenina môže byť pripravená podľa príkladu 2 nahradením l-(3metylpyridín-2-yl)piperazínu za l-(2-pyrimidyl)piperazín.
In vivo údaje
Model krysej penilnej erekcie
Wistarské krysy boli používané ako primárne zvieracie modely ku štúdiu penilnej erekcie in vivo. Všetky experimenty boli uskutočnené medzi 9:00 a 15:00 hodinou v difúzne osvetlenej testovacej komore s červeným svetlom. Zvieratá boli zvážené a 60 minút pred začiatkom experimentu sa nechali zadaptovať na testovaciu komoru. Krysy boli jednotlivo umiestnené do priesvitnej klietky (20 x 30 x 30 cm) po injekcii liečiva. Miera penilných erekcií bola zaznamenávaná priamym pozorovaním po dobu 60 minút po podaní liečiva a počet zvierat vykazujúcich jednu alebo viac erekcií bol vyjadrený ako incidencia (%).
Tabuľka 1
Penilná erekcia u krýs indukovaná 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177benzimidazolom
Dávka (μιηοΐ/kg) Incidencia (%)
Nosič 25
0,003 25
0,01 50
0,03 83
0,10 58
Ako nosič bola používaná (L)-askorbová kyselina v roztoku (1 mg/ml). Na dávku bolo používaných dvanásť zvierat. Ako pozitívna kontrola bol používaný apomorfín v dávke 0,1 pmol/kg, ktorý spôsobil 83% incidenciu krysích penilných erekcií.
Údaje z tabuľky 1 ukazujú, že 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]l//-benzimidazol indukoval štatisticky významné penilné erekcie u krýs po subkutánnom podávaní dávok od 0,01 pmol/kg do 0,10 μηιοΐ/kg.
Tabuľka 2
Penilná erekcia u krýs indukovaná 6-[4-( l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín1 -yl]pyridín-3-olom
Dávka (pmol/kg) Incidencia (%)
Nosič 25
0,01 42
0,03 58
0,1 58
0,3 33
Ako nosič bola používaná (L)-askorbová kyselina v roztoku (1 mg/ml).
Na dávku bolo používaných dvanásť zvierat. Ako pozitívna kontrola bol používaný apomorfín v dávke 0,1 pmol/kg, ktorý spôsobil 83% incidenciu krysích penilných erekcií.
Údaje z tabuľky 2 ukazujú, že 6-[4-(17/-benzimidazol-2ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol indukoval štatisticky významné penilné erekcie u krýs po subkutánnom podávaní dávok od 0,01 pmol/kg do 0,10 pmol/kg.
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu indukovali aspoň 50% incidencie penilných erekcií u krýs pri dávkach od asi 0,003 pmol/kg do asi 1,0 pmol/kg.
Model emezy u fretiek
Samčie fretky (telesná hmotnosť 1,0-1,5 kg) boli zakúpené u firmy Marshall Farms. Pred experimentom sa fretky nechali cez noc vyhladovať. Apomorfín alebo zlúčenina podľa predloženého vynálezu bola podávaná subkutánne; Zvieratá boli umiestnené individuálne v pozorovacích klietkach a boli sledované emezie indukované liečivom a príznaky nauzey (priamym pozorovaním) po dobu 90 minút po injekcii liečiva. Nauzea bola charakterizovaná podľa správania, napr. lízaním, dávením, skrývaním hlavy, cúvaním a intenzívnym abdominálnym ošetrovaním. Uvedenému správaniu obvykle predchádzala emeza a bola charakterizovaná rytmickými abdominálnymi kontrakciami, ktoré súviseli s vracaním a pocitom vracania.
Tabuľka 3
Emeza u krýs indukovaná 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//benzimidazolom
Dávka (pmol/kg) Incidencia (%)
Nosič 0
0,03 0
0,3 0
3,0 0
Ako nosič bol používaný sterilný fyziologický roztok. Na dávku bolo používaných šesť zvierat. Ako pozitívna kontrola v tabuľke 3 bol používaný apomorfín v dávke 0,3 pmol/kg, ktorý spôsobil 100% incidenciu emezy u fretiek.
Údaje z tabuľky 3 ukazujú, že 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]1 H-benzimidazol po subkutánnom podávaní neindukoval emezu u fretiek.
Do týchto štúdií bol ako pozitívna kontrola zahrnutý apomorfín. Tieto údaje ukazujú, že 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazol poskytuje výraznú výhodu nad apomorfínom, pretože je možné dosiahnuť penilnú erekciu bez vyvolania emezy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, obzvlášť potom 2-[(4-pyridín-2ylpiperazín-1-yl)metyl]-1 H-benzimidazol, môžu byť používané v kombinácii s inhibítormi fosfodiesterázy 5, zahŕňajúce, ale nie je to nijako limitované, sildenafil alebo vardenafil ako metóda liečby sexuálnej dysfunkcie u cicavcov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, obzvlášť potom 2-[(4-pyridín-2ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol, môžu byť používané v kombinácii antagonistu adrenergného receptora, zahrňujúceho, ale nie je to nijako limitované, terazosín, prazosín alebo tamzulosín ako metóda liečby sexuálnej dysfunkcie u cicavcov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, obzvlášť potom 2-[(4-pyridín-2ylpiperazín-1-yl)metyl]-17/-benzimidazol, môžu byť používané v kombinácii s agonistom dopamínu, zahrňujúceho, ale nie je to nijako limitované, apomorfín, ako metóda liečby sexuálnej dysfunkcie u cicavcov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, obzvlášť potom 2-[(4-pyridín-2ylpiperazín-1 -yl)metyl]-lŕ/-benzimidazol, sú agonisti dopamínu a preto sú použiteľné na liečbu ženskej sexuálnej dysfunkcie, ľahkej mozgovej dysfunkcie s hyperaktivitou, Alzheimerovej choroby, zneužívania liečiv, Parkinsonovej choroby, úzkosti, schizofrénie, porúch nálady a depresie, ako je opísané v The Dopamín D4 receptor: a controversial therapeutic target. N.J. Hrib. Drugs of the future 25:587-61 1 (2000); Dopamine and sexual behavior. M. Melis and A. Ar84 giolas. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 19:19-38 (1995); and Dopamine receptors: from structure to function. C. Missale, S. R. Nash, S. Robinson, M. Jabber and M. Caron. Physiological Reviews 78: 189-225 (1998).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, obzvlášť potom 2-[(4-pyridín-2ylpiperazín-1-yl)metyl]-17/-benzimidazol, sú agonisti dopamínu a preto sú použiteľné pri liečbe kardiovaskulárnych ochorení. Bolo publikované, že dopamín a dopamínergný agens majú farmakologicky významné kardiovaskulárne účinky na krvný tlak a tepovú frekvenciu a môžu byť použiteľné pri liečbe kardiovaskulárnych porúch (Chen FF, and Lin MT, Effects of dopamine, apomorphine gamma-hydroxybutyric acid, haloperidol, and pimozide on reflex bradycardia in rats, Journal of Pharmacology a Experimental Therapeutics (1980) 214: 427432). Ďalej bolo publikované, že údaje zhromaždené od primátov podporujú potenciálnu klinickú použiteľnosť agonistov dopamínového receptora pri liečbe kardiovaskulárnych chorôb (Hahn, RA a MacDonald BR, Primáte cardiovascular responses meditated by dopaminin receptors: effects of N,Ndipropyldopamine and LY171555, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1984) 229: 132-138.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, obzvlášť potom 2-[(4-pyridín-2ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol, sú agonisti dopamínu a preto sú použiteľné pre liečbe zápalu. Dopamínergné agens môžu mať protizápalové účinky a môžu byť použiteľné pri liečbe ochorení, pri ktorých je zápal škodlivý (Bendele AM, Spaethe SM, Benslay DN, a Bryant HU, Anti-inflammatory activity of pergolide, a dopamine receptor agonist, in Journal of Pharmacology of Pharmacology a Experimental Therapeutics (1991) 259: 169-175. Dopamínergné agens môžu mať taktiež použiteľnosť pri liečbe rakovín (Lissoni P, Mandala M, Giani L, Malugani F, Secondino S, Zonato S, Rocco F, Gardani G, Efficacy of Bromocriptine in the Treatment of Metastatic Breast Cancer a Prostate Cancer-related Hyperprolactinmia, Neuroendocrinology Letters (2000) 21: 405408).
Termín „agonista“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na zlúčeninu, ktorá interaguje s jedným alebo viacerými podtypmi dopamíno85 vého receptoru a vyvoláva pozorovateľnú intracelulárnu biochemickú odpoveď. Odpoveď je meraná vo vzťahu k totálnemu antagonistovi ako dopamínu.
Termín „farmaceutický prijateľný nosič“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na netoxickú, inertnú pevnú látku, polopevnú látku alebo tekuté plnivo, riediaci roztok, zapúzdrovaciu látku alebo pomocnú látku akéhokoľvek typu pri formulácii. Niektoré príklady materiálov, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče, zahŕňajú cukry, napr. laktózu, glukózu a sacharózu; škroby, napr. kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulózu a jej deriváty, napr. karboxymetylcelulóza sodná, etyl-celulóza a acetát celulózy; práškový tragant; slad; želatínu; mastenec; excipienty, napr. kakaové maslo a tuhé vosky; oleje, napr. podzemnicový olej, bavlníkový olej, svetlicový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a sójový olej; glykoly, napr. propylénglykol; estery, napr. etyl-oleát a etyl-laurát; agar; pufre, napr. hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; kyselinu alginovú; vodu bez pyrogénu; izotonický fyziologický roztok; Ringerov roztok; etylalkohol a fosfátové pufrovacie roztoky, ako aj ďalšie netoxické kompatibilné lubrikans, napr. laurylsulfát sodný a stearát horečnatý, ako aj i farbivá, uvoľňovacie agens, poťahovacie agents, sladidlá, ochuťovadlá a parfumačné prostriedky, konzervačné prostriedky a antioxidanty môžu byť taktiež prítomné v prípravku podľa rozhodnutia toho, kto prípravok pripravuje.
Predložený vynález poskytuje farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pripravené spoločne s jedným alebo viac netoxických, farmaceutický prijateľných nosičov. Farmaceutické prípravky môžu byť pripravené na perorálne podávanie v pevnej alebo tekutej forme, na parenterálne injekcie alebo na rektálne podávanie.
v
Dalej do rozsahu predloženého vynálezu patria farmaceutické prípravky obsahujúce jeden alebo viac agonistov dopamínu pripravených a vpravených do formulácie v kombinácii s jedným alebo viac netoxických, farmaceutický prijateľných prípravkov. Farmaceutické prípravky môžu byť pripravené na perorálne podávanie v pevnej alebo tekutej forme, na parenterálne injekcie alebo na rektálne podávanie.
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané ľuďom a iným cicavcom perorálne, sublingválne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intrauretrálne, intravaginálne, intraperítoneálne, miestne (práškami, masťami alebo kvapkami), bukálne alebo ako perorálny alebo nazálny sprej. Termín „parenterálne“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na spôsoby podávania, ktoré zahŕňajú intravenózne, intramuskulárne, intraperítoneálne, subkutánne, intraartikulárne injekcie a infúzie.
Výhodné podávanie ľuďom je perorálne alebo sublingválne.
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu na parenterálne injekcie zahŕňajú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky na rekonštitúciu do sterilných injikovateľných roztokov alebo disperzií. Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riediacich roztokov, rozpúšťadiel alebo nosičov zahŕňajú vodu, etanol, polyoly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol, atď.), ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (napr. olivový olej) a injikovateľné organické estery, napr. etyloleát. Vlastná tekutosť môže byť udržiavaná použitím napríklad poťahovacích látok, napr. lecitín, udržiavaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím surfaktantu.
Tieto prípravky môžu taktiež obsahovať adjuvans, napr. konzervačné látky, zmáčacie látky, emulgátory a dispergátory. Prevencia proti účinkom mikroorganizmov môže byť dosiahnutá rôznymi antibakteriálnymi a antifungálnymi prostriedkami, napr. parabény, chlórobutanol, fenol, kyselina sorbová, atď. Ďalej môže byť potrebné zahrnúť izotonické agens, napr. cukry, chlorid sodný, atď. Predĺžená absorpcia injikovateľnej farmaceutickej formy môže byť dosiahnutá použitím prostriedkov oneskorujúcich absorpciu, napr. monostearát horečnatý a želatína.
V niektorých prípadoch za účelom predĺženia účinku liečiva je často vhodné spomaliť absorpciu liečiva pri subkutánnej alebo intramuskulárnej injekcii. Tohoto spomalenia môže byť dosiahnuté použitím tekutej suspenzie kryštalickej alebo amorfnej látky so zlou rozpustnosťou vo vode. Miera absorpcie liečiva závisí na miere rozpúšťania, ktorá zase môže závisieť na kryštalic87 kej veľkosti a forme. Alternatívne môže byť dosiahnutá spomalená absorpcia parenterálne podávanej formy liečiva rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovitom nosiči.
Suspenzia okrem aktívnych zlúčenín môže obsahovať suspendačné prostriedky, napr. etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitánu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agaragar, tragant a ich zmesi.
Pokiaľ je treba, a taktiež na účinnejšiu distribúciu, môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inkorporované do pomaly uvoľňujúcich sa alebo na cieľ zameraných systémov, napr. polymérne matrice, lipozómy a mikrosféry. Môžu byť sterilizované napr. filtráciou cez bakteriálny filter alebo inkorporáciou sterilizačných agens vo forme sterilných pevných prípravkov, ktoré môžu byť rozpustené v sterilnej vode alebo v niektorom inom sterilnom injikovateľnom médiu ihneď pred použitím.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť, pokiaľ je treba, taktiež v mikrozapúzdrenej forme s jedným alebo viac hore uvedených excipientov. Formy pevnej dávky v podobe tabliet, dražé, kapsulí, piluliek a granúl môžu byť pripravené s poťahmi a ochrannými vrstvami, napr. enterické poťahy, poťahy s regulovaným uvoľňovaním a iné poťahy dobre známe v odbore farmaceutických formulácií. V takých formách pevnej dávky môže byť aktívna zlúčenina zmiešaná s aspoň jedným inertným riediacim roztokom, napr. sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto dávkovacie formy môžu taktiež zahŕňať, čo je bežné, ďalšie látky iné než inertné riediace roztoky, napr. tabletovací lubrikans a iné pomocné tabletovacie látky, napr. stearát horečnatý a mikrokryštalická celulóza. V prípade kapsulí, tabliet a piluliek môžu dávkovacie formy taktiež zahŕňať pufrovací agens. Môžu taktiež prípadne obsahovať zakaľujúci agens a prípravky, ktoré uvoľňujú aktívnu zložku(y) len, alebo prevažne, v určitej časti intestinálneho traktu pomalšie. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané, zahŕňajú polymérne látky a vosky.
Injikovateľné depotné formy sú pripravené vytvorením mikrozapúzdrovaných matríc zlúčenín podľa predloženého vynálezu v biodegradovateľných po88 lyméroch, napr. polylaktid-polyglykolid. V závislosti od pomeru zlúčenín podľa predloženého vynálezu k polyméru a charakteru jednotlivých používaných polymérov, môže byť miera zlúčenín podľa predloženého vynálezu regulovaná. Príklady iných biodegradovateľných polymérov zahŕňajú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné formulácie sú taktiež pripravené zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompatibilné s telesnými tkanivami.
Injikovateľné formulácie môžu byť sterilizované, napr. filtráciou, cez bakteriálny filter alebo inkorporáciou sterilizačných agens vo forme sterilných pevných prípravkov, ktoré môžu byť rozpustené alebo dispergované tesne pred použitím v sterilnej vode alebo inom sterilnom injikovateľnom médiu.
Injikovateľné preparáty, napr. sterilné injikovateľné vodné alebo olejovité suspenzie môžu byť pripravené podľa doterajšej techniky použitím dispergujúcich alebo zmáčacích agens a suspendačných prostriedkov. Sterilný injikovateľný preparát môže byť taktiež sterilný injikovateľný roztok, suspenzia alebo emulzia v netoxickom, parenterálne prijateľnom riediacom roztoku alebo rozpúšťadle, napr. roztok v 1,3-butándiolu. Medzi prijateľné nosiče a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť používané, patrí voda, Ringerov roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Naviac sterilné, netuhnúce oleje sú štandardne používané ako rozpúšťadlo alebo suspendačné médium. Na tieto účely môže byť používaný ktorýkoľvek nedráždivý netuhnúci olej, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Pri príprave injikovateľných prípravkov sú naviac používané mastné kyseliny, napr. kyselina olejová.
Formy pevnej dávky na perorálne podávanie zahŕňajú kapsule, tablety, pilulky, prášky a granule. V takých formách pevnej dávky sú zlúčenina alebo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zmiešané s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom, napr. citrát sodný alebo fosforečnan vápenatý, a/alebo a) plnivami alebo nastavovadlami, napr. škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; b) spojivami, napr. karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidinón, sacharóza a arabská guma; c) zvlhčovadlami, napr. glycerol; d) dezintegrátormi, napr. agaragar, uhličitan vápenatý, zemiakový a manihotový škrob, kyselina alginová, ur89 čité silikáty a uhličitan sodný; e) retardérmi v roztoku, napr. parafín; f) akcelerátormi absorpcie, napr. kvartérne amónne zlúčeniny; g) zmáčacími agens, napr. monostearáty cetylalkoholu a glycerolalkoholu; h) absorbentami, napr. kaolín a ílovitý bentonit; a i) lubrikans, napr. mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, laurylsulfát sodný a ich zmesi. V prípade kapsulí, tabliet a piluliek môžu dávkovacie formy taktiež obsahovať pufre.
Pevné prípravky podobného typu môžu byť taktiež používané ako plnivá v slabo alebo husto plnených želatínových kapsuliach pomocou takých excipientov ako sú napríklad laktóza alebo mliečny cukor, ako aj polyetylénglykoly o vysokej molekulovej hmotnosti, atď.
Pevné dávkovacie formy tabliet, dražé, kapsúl, piluliek a granúl môžu byť pripravené s poťahmi a ochrannými vrstvami, napr. enterické poťahy a iné poťahy, ktoré sú dobre známe v odbore farmaceutických formulácií. Môžu prípadne obsahovať zakaľujúce agens a prípravky, ktoré uvoľňujú aktívnu zložku(y) iba, alebo prevážne, v určitej časti intestinálneho traktu pomalšie. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané, zahŕňajú polymérne látky a vosky.
Tekuté dávkovacie formy na perorálne podávanie zahŕňajú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu tekuté dávkovacie formy obsahovať inertné riediace roztoky bežne používané v odbore, napr. voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizačné agens a emulgátory, napr. etylalkohol, izopropylalkohol, etyl-karbonát, etyl-acetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (konkrétne bavlníkový, arašidový, kukuričný, klíčkový, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín so sorbitanom a ich zmesi.
Okrem inertných riediacich roztokov môžu perorálne prípravky taktiež zahŕňať adjuvans, napr. zmáčací agens, emulgátory a suspendačný agens, sladidlá, ochuťovadlá a parfumačné látky.
Dávkovacie formy na miestne alebo transdermálne podávanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú masti, pasty, krémy, lotion, gély, prášky, roztoky, spreje, inhalanty alebo náplaste. Aktívna zložka je zmiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a ktorýmikoľvek konzervačnými látkami alebo puframi podľa potreby. Oftalmické formulácie, ušné kvapky, očné masti, prášky a roztoky patria taktiež do predloženého vynálezu.
Masti, pasty, krémy a gély môžu obsahovať okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu excipienty, napr. zvieracie a rastlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škrob, tragant, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikóny, bentonity, kyselinu kremičitú, mastenec alebo oxid zinočnatý alebo ich zmesi.
Prášky a spreje môžu obsahovať okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu excipienty, napr. laktózu, mastenec, kyselinu kremičitú, hydroxid hlinitý, kremičitany vápenaté a polyamidový prášok, alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu ďalej obsahovať bežné propelanty, napr. chlórofluórouhľovodíky.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť používané vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Termín „farmaceutický prijateľná soľ“ sa vzťahuje na soli, ktoré sú v rámci lekárskeho posúdenia vhodné na použitie pri kontakte s tkanivom zvierat, obzvlášť ľudí, bez spôsobenia toxicity, iritácie, alergických odpovedí, atď. a majú rozumný pomer prospech/riziko. Napríklad S. M. Berge et al. opisuje farmaceutický prijateľné soli detailnejšie v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq. Soli môžu byť pripravené in situ počas finálnej izolácie a purifikácie zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo separátne reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Reprezentatívne adičné soli s kyselinou zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, gafrát, gáfrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, dihydrochlorid, trihydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxyetánsulfonát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2naftalénsulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, sulfát, bis(tartrát), tartrát, (L)-tartrát, bis((L)91 tartrát), (D)-tartrát, bis((L)-tartrát), (DL)-tartrát, bis((DL)-tartrát), mezotartrát, bis(mezo-tartrát), tiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, ptoluénsulfonát a undekanoát.
Výhodné farmaceutický prijateľné soli podľa predloženého vynálezu sú bis((D)-tartrát), bis((DL)-tartrát), bis(bromid), bis(sulfát), bis(fosfát), fumarát a tris(hydrochlorid).
Termín „farmaceutický prijateľné preliečivo“ alebo „preliečivo“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na preliečiva zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú v rámci lekárskeho posúdenia, vhodné na použitie pri kontakte s tkanivami cicavcov, obzvlášť ľudí, bez spôsobenia toxicity, iritácie, alergických odpovedí, atď., a majú rozumný pomer prospech/riziko a sú účinné na zamýšľané použitie. Preliečivá zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť transformované in vivo na zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, napr. hydrolýzou v krvi. Ďalšie diskusie viď T. Higuchi and V. Stella, Pre-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium Šerieš, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). Napríklad medzi preliečivá patria zlúčeniny všeobecného vzorca (I) substituované na Re alkoxykarbonylom, alkylom, alkylkarbonylom, arylkarbonylom, cykloalkylkarbonylom, heterocyklokarbonylom alebo (NZiZ2)karbonylom, obzvlášť potom, izobutyl-2[(4-py ridín-2-y lpiperazín-1 -y l)metyl]-l//-benzimidazol-l-karboxy lát; 2-[(4pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l -(pyrolidín-l-ylkarbonyl)-l/7-benzimidazol; a N, 2V-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol-lkarboxamid patrí medzi reprezentatívne príklady preliečiv zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Termín „farmaceutický prijateľný ester“ alebo „ester“, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré sa hydrolyzujú in vivo, a zahŕňajú také zlúčeniny, ktoré sa ľahko odštiepia v ľudskom tele, čím vznikne materská zlúčenina alebo jej soľ. Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických esterov podľa predloženého vynálezu zahŕňajú Ci-Cóalkylestery a Cs-Cvcykloalkylestery, aj keď Ci-C4alkylestery sú výhodné. Estery zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené štandardnými spôsobmi.
Termín „farmaceutický prijateľný amid“ alebo „amid, ako sa používa v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na netoxické amidy podľa predloženého vynálezu odvodené od amoniaku, na primárne Ci-Côalkylamíny a sekundárne CiCedialkylamíny. V prípade sekundárnych amínov môže byť taktiež amín vo forme 5- alebo 6- členného heterocyklu obsahujúceho jeden atóm dusíka. Preferované sú amidy odvodené od amoniaku, primárne Ci-C3alkylamidy a sekundárne Ci-C2dialkylamidy. Amidy zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené podľa štandardných metód.
Dávkovacie formy na miestne podávanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu zahŕňať prášky, spreje, masti a inhalanty. Aktívna zlúčenina je zmiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a ktorýmikoľvek potrebnými konzervačnými látkami, puframi alebo propelantami. Oftalmické formulácie, očné masti, prášky a roztoky patria taktiež do rozsahu predloženého vynálezu.
Hladiny skutočných dávok aktívnych zložiek vo farmaceutických prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa líšia v závislosti na získaní množstva aktívnych zlúčenín(y), ktoré je účinné na dosiahnutie požadovanej terapeutickej odpovede u konkrétneho pacienta, prípravkov a spôsobov aplikácie. Vybraná hladina dávky bude závisieť na aktivite konkrétnej zlúčeniny, spôsobe aplikácie, sile stavu, ktorý je ošetrovaný a stavu predchádzajúcemu lekárskou anamnézou pacienta, ktorý je ošetrovaný. Aj tak na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku sa začína najprv s nižšími dávkami zlúčeniny než je treba a postupne sa dávky zvyšujú, pokiaľ nie je dosiahnutý požadovaný účinok.
Predložený vynález zahŕňa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu buď chemicky pripravené alebo pripravené napr. podaním preliečiva a následne in vivo biotransformáciou na zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Pokiaľ sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu používané hore uvedeným spôsobom alebo pri inej liečbe, môžu byť používané terapeuticky účinné množstvá jednej zo zlúčenín predloženého vynálezu v čistej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo preliečiva. Alternatívne môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané ako farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu alebo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v kombinácii s jedným alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov. Termín „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vzťahuje na množstvo zlúčeniny alebo zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré je dostačujúce, k liečbe sexuálnej dysfunkcie v rozumnom pomere prospech/riziko aplikovateľné na ktorékoľvek lekárske ošetrenie. Celková denná dávka zlúčeniny alebo zlúčenín podľa predloženého vynálezu a ich prípravkov bude závisieť na rozhodnutí ošetrujúceho lekára. Špecifická, terapeuticky účinná hladina dávky pre akéhokoľvek konkrétneho pacienta bude záležať na rôznych faktoroch, zahrňujúcich sexuálnu dysfunkciu, ktorá je liečená a závažnosti tejto sexuálnej dysfunkcie; aktivite používanej špecifickej zlúčeniny alebo zlúčenín podľa predloženého vynálezu; používaní špecifického prípravku; veku, telesnej hmotnosti, celkovom zdraví, pohlaví a životospráve pacienta; dobe aplikácie, spôsobe aplikácie a miere exkrécie používanej špecifickej zlúčeniny alebo zlúčenín podľa predloženého vynálezu; dobe trvania ošetrenia; liekov používaných v kombinácii alebo spoločne s používanou špecifickou zlúčeninou alebo zlúčeninami podľa predloženého vynálezu; a podobných faktoroch dobre známych v lekárskej praxi.
Aj tak na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku sa začína najprv s nižšími dávkami zlúčeniny než je treba a postupne sa dávky zvyšujú, pokiaľ nie je dosiahnutý požadovaný účinok.
Celková denná dávka zlúčenín podľa predloženého vynálezu podávaná ľuďom alebo cicavcom sa môže pohybovať v rozsahu od asi 0,001 do 30 mg/kg/denne. Na perorálne podávanie sa výhodnejšie dávky pohybujú v rozmedzí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg/denne. Na sublingválne podávanie sa výhodnejšie dávky pohybujú v rozmedzí od asi 0,001 do asi 0,15 mg/kg/denne. Pokiaľ je potreba, môže byť účinná denná dávka rozdelená do niekoľkých dávok, v dôsledku čoho môže jednotlivá dávka obsahovať také množstvo alebo ich podiely k vytvoreniu až celkovej dennej dávky.
upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003

Claims (105)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ‘
    1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva, kde A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
    X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z NH, O alebo S;
    L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2,CH2CH2, CH2CH2CH2 alebo CH2CH2CH2CH2;
    substituenty Rj, R2, R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfínylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkinylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ2, (NZiZ2)karbonylu a (NZiZ2)sulfonylu, kde Zi a
    95 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    Z2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu alebo formylu;
    substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkinylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ2 alebo (NZjZ2)karbonylu;
    substituent Re je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu alebo (NZiZ2)karbonylu;
    substituent Rf je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka alebo alkylu;
    Z je vybraný z N, C alebo CH; a — je väzba, pokiaľ Z je C, a - nie je prítomné, pokiaľ Z je N alebo CH, na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka;
    Z je N; a — nie je prítomné.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka;
    Z je N;
    96 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003 — nie je prítomné; a A je
  4. 4. Použitie podľa nároku 1, kde L je CH2;
    substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je atóm vodíka;
    Z je N;
    — nie je prítomné;
    Aje substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
  5. 5. Použitie podľa nároku 4, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z 2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu; 2-[4-(17/-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu; 2-([4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-líf-benzimidazolu; 2-{[4-(2-fIuórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu; 2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-1-yl] metyl }-17/-benzimidazolu;
    f e·
    97 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l/7-benzimidazolu; 2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín- 1-yl} metyl)- 1/7-benzimidazolu; 2-{[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l/7-benzimidazolu; a 2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu.
  6. 6. Použitie podľa nároku 1, kde L je CH2;
    substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je atóm vodíka;
    Z je N;
    — nie je prítomné;
    A je substituenty Ri, R2, R4 a Rs sú každý atóm vodíka.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 4-[4(l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenol.
  8. 8. Použitie podľa nároku 1, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostá vajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka;
    Z je N;
    98 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003 — nie je prítomné; a A je
    R2
  9. 9.
    Použitie podľa nároku 1, kde
    L je CH2;
    substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je atóm vodíka;
    Z je N;
    — nie je prítomné;
    A je
    T2 ri-'>Xd^r3
    XX
    Λ R4 substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
  10. 10. Použitie podľa nároku 9, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l/7-benzimidazolu;
    2-(4-(1 A-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
    5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
    5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu; 2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-17/-benzimidazolu;
    C r r r r f f r c i í r r r r r r r C r r Γ , ' r ,
    99 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    7ť-{2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamidu; a
    2-{[4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín- 1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu.
  11. 11. Použitie podľa nároku 9, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol.
  12. 12. Použitie podľa nároku 1, kde LjeCH2;
    substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je alkyl;
    Z je N;
    — nie je prítomné;
    A je
    Ri ; a substituent R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
  13. 13. Použitie podľa nároku 12, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazolu;
    2-{[(21S')-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    a
    2-{[(2/ľ)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-1-yljmetyl} - l//-benzimidazolu.
    100 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  14. 14. Použitie podľa nároku 1, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka;
    Z je N;
    — nie je prítomné;
    Aje substituent Ri, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a hydroxyskupiny.
  15. 15. Použitie podľa nároku 1, kde substituent Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je atóm vodíka;
    L je CH2;
    Z je N;
    — nie je prítomné; Aje substituenty Ri, R2 a R4 sú každý atóm vodíka; a substituent R3 je hydroxyskupina.
    e c
    101 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  16. 16. Použitie podľa nároku 15, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je
    6-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol.
  17. 17. Použitie podľa nároku 1, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka;
    Z je N;
    — nie je prítomné; a Aje
    R:
  18. 18. Použitie podľa nároku 1, kde
    L je CH2;
    substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je atóm vodíka;
    Z je N;
    — nie je prítomné; Aje substituent R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
    102 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    Použitie podľa nároku 18, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je
    2-[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazol.
    f r r * « » r < r e p r r e r r r - r p c
    Použitie podľa nároku 1, kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka;
    Z je N;
    — nie je prítomné; a
    A je r3
    Použitie podľa nároku 1, kde
    L je CH2;
    substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je atóm vodíka;
    Zje N;
    — nie je prítomné;
    A je substituenty R2 a R3 sú každý atóm vodíka; a X je S.
    e r r r r r e e e r. r r , r ' r e r r r t r - r r e r r r f <:
    r- r ' Γ f Γ f
    103 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  19. 22. Použitie podľa nároku 21, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-{[4-(l,3-tiazol-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazol.
  20. 23. Použitie podľa nároku 1, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu;
    substituent Re je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu a (NZiZ2)karbonylu;
    Z je N;
    — nie je prítomné; a A je
    R2
    XXR 'V^N r4
  21. 24. Použitie podľa nároku 1, kde L je CH2;
    substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu;
    substituent Re je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, (NZiZ2)karbonylu a heterocyklokarbonylu, kde heterocyklická časť uvedeného heterocyklokarbonylu je pyrolidinyl;
    substituent Rf je atóm vodíka;
    Z je N;
    — nie je prítomné;
    A je
    104 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003 substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
  22. 25. Použitie podľa nároku 24, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol-l-karboxylátu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l-(pyrolidín-l-ylkarbonyl)-l/Z-benzimidazolu; a
    JV,//-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/y-benzimidazol-1-karboxamidu.
  23. 26. Použitie podľa nároku 1, kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka;
    Z je CH, — nie je prítomné; a
    A je
    Použitie podľa nároku 1, kde
    L je CH2;
    Γ Γ
    105 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003 substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je atóm vodíka;
    Z je CH;
    — nie je prítomné; A je substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
  24. 28. Použitie podľa nároku 27, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}-l/Y-benzimidazol.
    Použitie podľa nároku 1, kde substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka;
    Zje CH;
    — nie je prítomné; a
    A je
    R,
    Ra
  25. 30. Použitie podľa nároku 1, kde L je CH2;
    106 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003 substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu;
    substituent Re je atóm vodíka;
    substituent Rf je atóm vodíka;
    Z je CH;
    — nie je prítomné;
    Aje
    R.
    substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
  26. 31. Použitie podľa nároku 30, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol.
  27. 32. Použitie podľa nároku 1, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka;
    Z je C;
    — je väzba; a Aje
    Použitie podľa nároku 1, kde L je CH2;
    107 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003 substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je atóm vodíka;
    Z je C;
    — je väzba;
    substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
  28. 34. Použitie podľa nároku 33, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2/7)-yl)metyl]-lZ/-benzimidazol.
  29. 35. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej solí, esteru, amidu alebo preliečiva v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov.
  30. 36. Použitie podľa nároku 35, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
    5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
    5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
    2-{[4-(l,3-tiazol-2-yl)piperazín-1-yl] metyl }-lŕ/-benzimidazolu;
    izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazol-l-karboxylátu;
    108 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l-(pyrolidín-l-ylkarbonyl)-l/7-benzimidazolu;
    7V,Äľ-dimetyl-2- [(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)metyl]- 177-benzimidazol-1 -karboxamidu;
    2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu; 2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu; 2-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu;
    2-{ [4-(2-fluórfényl)piperazín-1 -yl]metyl}- 177-benzimidazolu; 2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l#-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín- 1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu; 4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín- 1-yl] fenolu; 2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-1-yl} metyl)-l//-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-etoxyfenyl)piperazín- 1-yl] metyl }-l/ŕ-benzimidazolu;
    2-[4-(17/-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu;
    2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
    2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2Z/)-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
    2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazolu;
    2-{[(2ó’)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-{[(2Ä)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyI}-l//-benzimidazolu;
    77-{2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamidu; a
    2-{[4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín- 1-yl] metyl }-l/Z-benzimidazolu.
  31. 37. Použitie podľa nároku 35, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)metyl]- 1/Y-benzimidazol.
    109 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  32. 38. Použitie podľa nároku 35, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je bis((L)tartrát)2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu.
  33. 39. Použitie podľa nároku 35, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-lZŕ-benzimidazol.
  34. 40. Použitie podľa nároku 35, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je
    6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol.
  35. 41. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 5 na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov.
  36. 42. Použitie podľa nároku 41, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l/f-benzimidazolu;
    2-[4-(l/f-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
    5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
    5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
    2- {[4-( 1,3 -tiazol-2-yl)piperazín-1 -yl] metyl} - 1/f-benzimidazolu;
    izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol-l-karboxylátu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l-(pyrolidín-l-ylkarbonyl)-l/í-benzimidazolu;
    7V,7V-dimetyI-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)metyl]- 177-benzimidazol-1 -karboxamidu;
    2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu; 2-[4-(l/f-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu; 2-{[4-(2-chlórfenyl)piperaztn- 1-yl] metyl }-l/ŕ-benzimidazolu;
    Π0 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    2-{[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu;
    4-[4-( l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-1-y 1] fenolu;
    2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-l-yl}metyl)-177-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l/f-benzimidazolu;
    2-[4-(17/-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl] fenolu;
    2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}- 1/í-benzimidazolu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
    2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2Z/)-yl)metyl]-l/7-benzimidazolu,
    2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l//’-benzimidazolu;
    2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
    2-{[(25)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazin-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-{[(2Ä)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-lí/’-benzimidazolu;
    TV-{2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl} metánsulfónamidu; a
    2-{ [4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín-l -yl] metyl}- 177-benzimidazolu.
  37. 43. Použitie podľa nároku 41, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol.
  38. 44. Použitie podľa nároku 41, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je bis((L)tartrát)2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu.
  39. 45. Použitie podľa nároku 41, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je
    2-[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol.
    r r r r r · ·' ,
    111 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    Použitie podľa nároku 41, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je
    6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol.
  40. 47. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva v kombinácii s antagonistom adrenergného receptora na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov.
  41. 48. Použitie podľa nároku 47, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
    5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
    5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
    2-{[4-(l,3-tiazol-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l/f-benzimidazolu;
    izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)metyl]- 1/7-benzimidazol-1 -karboxylátu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l-(pyrolidín-1-ylkarbonyl)-1/7-benzimidazolu;
    TV, 2V-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-1/7-benzimidazol-1-karboxamidu;
    2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazolu;
    2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu;
    2- {[4-(2-chlórfenyl)piperazín-1 -yl] metyl} - 1/7-benzimidazolu; 2-{[4-(2-fluórfenyl)piperazín- 1-yl] metyl }-1/7-benzimidazolu; 2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-l-yl]metyl}-1/7-benzimidazolu;
    2- {[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-1 -yl] metyl} - 1/7-benzimidazolu; 4-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu; 2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-1-yl} metyl)-1/7-benzimidazolu;
    112 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    2-{[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-l-yljmetyl }-l/7-benzimidazolu;
    2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu;
    2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yljmetyl]-l//-benzimidazolu;
    2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2Z/)-yl)metyú-17/-benzimidazolu;
    2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-lŕ/-benzimidazolu;
    2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yljmetyl]-17/-benzimidazolu;
    2-{[(25)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2- {[(2Ä)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yljmetyl} - 1/7-benzimidazolu;
    7V-{2-[4-(lZy-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl} metánsulfónamidu; a
    2-{[4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín-l-yljmetyl}-177-benzimidazol.
  42. 49. Použitie podľa nároku 47, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yljmetyl]-1/f-benzimidazol.
  43. 50. Použitie podľa nároku 47, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/y-benzimidazolu.
  44. 51. Použitie podľa nároku 47, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-1 -yljmetyl]- 177-benzimidazol.
  45. 52. Použitie podľa nároku 47, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 6[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol.
  46. 53. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva v kombinácii s agonistom dopamínu na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u cicavcov.
    r- e
    113 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  47. 54. Použitie podľa nároku 53, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yljmetyl}-177-benzimidazolu;
    2-[ 4-( 177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-1 -yl] nikotínonitrilu;
    5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
    5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yljmetyl]-177-benzimidazolu;
    2- {[4-( 1,3 -tiazol-2-yl)piperazín-1 -yljmetyl} - 177-benzimid azolu;
    izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yljmetyl]-1/7-benzimidazol-l-karboxylátu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yljmetyl]-1 -(pyrolidín-1 -ylkarbonyl)-177-benzimidazolu;
    7V,7Y-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazm-l -yljmetyl]- 177-benzimidazol-l -karboxamidu;
    2-[(4-fenylpiperazín-1 -yljmetyl]- 177-benzimidazolu; 2-[4-(l77-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu; 2-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yljmetyl}-177-benzimidazolu;
    2- {[4-(2-fluórfenyl)piperazín-1 -yl] metyl] - 177-benzimidazolu;
    2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazín-1 -yljmetyl} - 177-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín- 1-yl] metyl] -177-benzimidazolu; 4-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu; 2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-1-yl] metyl)-177-benzimidazolu; 2-{[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-l -yljmetyl]-177-benzimidazolu; 2-[4-(l77-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu; 2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yljmetyl}-177-benzimidazolu; 2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yljmetyl]-177-benzimidazolu; 2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(277)-yl)metyl]- 177-benzimidazolu;
    2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín- 1-yl] metyl] -177-benzimidazolu;
    Π4 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
    2-{[(21S')-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-{[(27?)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    jV-{2-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamidu; a
    2-{[4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-lJŕ/-benzimidazolu.
  48. 55. Použitie podľa nároku 53, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazol.
  49. 56. Použitie podľa nároku 53, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazolu.
  50. 57. Použitie podľa nároku 53, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazol.
  51. 58. Použitie podľa nároku 53, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je
    6-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol.
  52. 59. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie u mužov.
  53. 60. Použitie podľa nároku 59, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín- 1-yl] metyl }-l/7-benzimidazolu;
    2-[4-( 177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-1 -yljnikotínonitrilu;
    5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu; 5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l -yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
    ŕ · r r f r
    115 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    2-{[4-(l,3-tiazol-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-lZ/-benzimidazolu;
    izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpÍperazín-l-yl)metyl]-l/ŕ-benzimidazol-l-karboxylátu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)metyl]-1 -(pyrolidin-1 -y lkarbonyl)-\H-benzimidazolu;
    ?/,jV-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol-l-karboxamidu;
    2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-lŕ/-benzimidazolu;
    2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu;
    2-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l/7-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-fluórfenyl)piperazín-1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu;
    4-[4-(l/7-benzimidazoI-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu;
    2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-1-yl} metyl)-l//-benzimidazolu;
    2- {[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-1 -yl]metyl} - l/Z-benzimidazolu;
    2-[4-(l/f-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-1-yl] fenolu;
    2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}-l#-benzimidazolu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
    2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridí n-1 (2#)-yl)metyl] - 17ŕ-benzimidazolu;
    2- {[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-1 -yl] metyl} - 1/f-benzimidazolu;
    2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
    2-{[(25)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l/f-benzimidazolu;
    2- {[(2R)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl]mety 1} - 177-benzimidazolu;
    JV-{2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamidu; a
    2-{[4-(3-fluórpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu.
    Π6 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  54. 61. Použitie podľa nároku 59, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo preliečivo.
  55. 62. Použitie podľa nároku 59, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu.
  56. 63. Použitie podľa nároku 59, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo preliečivo.
  57. 64. Použitie podľa nároku 59, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 6[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo preliečivo.
  58. 65. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie ženskej sexuálnej dysfunkcie u žien.
  59. 66. Použitie podľa nároku 65, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-1-yl] metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
    5,7-dibróm-2-[(4-pyndín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
    5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
    2-{[4-(l, 3-tiazol-2-yl)piperazín-1-yl] metyl}-177-benzimidazolu;
    izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yljmetyl]- 1/7-benzimidazol-1 -karboxylátu;
    117 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)metyl]-1 -(pyrolidín-1 -ylkarbonyl)-177-benzimidazolu;
    77,7V-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazol-l-karboxamidu;
    2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
    2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu;
    2-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-17/-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu;
    2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazín-1 -yl]metyl} - 177-benzimidazolu;
    2-{[4-(2~metoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu;
    4-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu;
    2-({ 4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-1 -yl} metyl)- 177-benzimidazolu;
    2- {[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-1 -yl] metyl} - lZŕ-benzimidazolu;
    2-[4-( l77-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-1 -yl] fenolu;
    2- {[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-1 -yl]metyl}- 177-benzimidazolu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-1 -yl)metyl]- 177-benzimidazolu;
    2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(277)-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
    2- {[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-1 -yl]metyl} - 177-benzimidazolu;
    2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
    2-{[(2ó')-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-177-benzimidazolu;
    2-{[(27?)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-17/-benzimidazolu;
    N- {2-[4-( l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-1 -y 1 ] py ridí n-3 -yl} metánsulfónamidu; a
    2-{[4-(3 -fluórpyridín-2-yl)piperazín-1 -yl] metyl} - 177-benzimidazolu.
  60. 67. Použitie podľa nároku 65, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo preliečivo.
    118 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  61. 68. Použitie podľa nároku 65, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yljmetyl]-177-benzimidazolu.
  62. 69. Použitie podľa nároku 65, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo preliečivo.
  63. 70. Použitie podľa nároku 65, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je
    6-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo preliečivo.
  64. 71. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie ochorenia vybraného zo skupiny pozostávajúcej z ľahkej mozgovej dysfunkcie s hyperaktivitou, Alzheimerovej choroby, zneužívania liečiv, Parkinsonovej choroby, schizofrénie, úzkosti, porúch nálady a depresie u cicavcov.
  65. 72. Použitie podľa nároku 71, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-1-yl] metyl}-177-benzimidazolu;
    2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
    5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yljmetyl]-177-benzimidazolu;
    5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yljmetyl]-177-benzimidazolu;
    2- {[4-(l ,3-tiazol-2-yl)piperazín-1 -yljmetyl} - 177-benzimidazolu;
    izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yljmetyl]-177-benzimidazol-l-karboxylátu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yljmetyl]-1 -(pyrolidín-1 -ylkarbonyl)-177-benzimidazolu;
    N, 7V-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yljmetyl]- 177-benzimidazol-l-karboxamidu;
    c Τ r r- r Γ r ŕ , · ' ‘ '
    119 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-l/f-benzimidazolu;
    2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu;
    2- {[4-(2-chlórfenyl)piperazín-1 -yljmetyl}- l//-benzimidazolu;
    2- {[4-(2-fluórfenyl)piperazín-1 -yl] metyl} - l//-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-l-yl]metyl}-17/-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu;
    2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-l-yl}metyl)-l//-benzimidazolu;
    2- {[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-1 -yl] metyl} - 1/7-benzimidazolu;
    2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu;
    2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-1-yl] metyl }-177-benzimidazolu;
    2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/ŕ-benzimidazolu;
    2-{[(2ó')-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-{[(2/?)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l/7-benzimidazolu;
    JV-{2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamidu; a
    2- {[4-(3 -fluórpyridí n-2-yl)piperazí n-1 -yl] metyl} - l//-benzimidazolu.
  66. 73. Použitie podľa nároku 71, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    2-([4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}-17/-benzimidazolu; 2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu; a 2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2íZ)-yl)metyl]-l//-benzimidazolu.
  67. 74. Použitie podľa nároku 71, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)metyl]- 1/7-benzimidazol.
    120 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  68. 75. Použitie podľa nároku 71, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu.
  69. 76. Použitie podľa nároku 71, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/Z-benzimidazol.
  70. 77. Použitie podľa nároku 71, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je
    6-[4-(l?/-benzimidazol-2-ylmetyi)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol.
  71. 78. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie kardiovaskulárnych chorôb u cicavcov.
  72. 79. Použitie podľa nároku 78, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu;
    2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]nikotínonitrilu;
    5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
    5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/ŕ-benzimidazolu;
    2-{[4-(l,3-tiazol-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-l/Z-benzimidazolu;
    izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-17/-benzimidazol-l-karboxylátu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l-(pyrolidín-l-ylkarbonyl)-l//-benzimidazolu;
    77,7V-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)metyl]- l//-benzimidazol-1 -karboxamidu;
    2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazolu;
    2-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu;
    2-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-17/-benzimidazoIu;
    Γ f , ,* Γ '* ’ ,
    121 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    2-{[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-17/-benzimidazolu;
    2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazín-l-yl]metyl}-17ŕ-benzimidazolu;
    2- {[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-1 -yl] metyl} - 1/7-benzimidazolu;
    4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu;
    2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-l-yl}metyl)-l/7-benzimidazolu;
    2- {[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-1 -yl] metyl} - 1/7-benzimidazolu;
    2-[4-(17/-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu;
    2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}-1/7-benzimidazolu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-1 -yl)metyl]- 1/7-benzimidazolu;
    2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2/ŕ)-yl)metyl]-1/7-benzimidazolu;
    2-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-yl]metyl}-1/7-benzimidazolu;
    2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu;
    2- {[(25)-2-metyl-4-pyridí n-2-ylpiperazín-l -yl]metyl} - 1/7-benzimidazolu;
    2-{[(2/?)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl]mety 1} - 1/7-b enzimid azolu;
    7V-{2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-1 -yl]pyridín-3 -yl} metánsulfónamidu; a
    2- {[4-(3 -fluórpyridín-2-yl)piperazín-1 -yl] metyl} - 1/7-benzimidazolu.
  73. 80. Použitie podľa nároku 78, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yljmetyl]- 177-benzimidazol.
  74. 81. Použitie podľa nároku 78, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-1/7-benzimidazolu.
  75. 82. Použitie podľa nároku 78, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazol.
    122 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  76. 83. Použitie podľa nároku 78, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je
    6-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol.
  77. 84. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo preliečiva na výrobu liečiva na liečenie zápalových ochorení u cicavcov.
  78. 85. Použitie podľa nároku 84, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    2-{[4-(3-metylpyridín-2-yl)piperazín-1-yl] metyl }-l//-benzimidazolu;
    2-[4-( l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-1 -yl] nikotínonitrilu;
    5,7-dibróm-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1-yljmetyl]-l/T-benzimidazolu; 5-fluór-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yljmetyl]-1/f-benzimidazolu;
    2- {[4-( 1,3 -tiazol-2-y ljpiperazín-1 -yl] metyl} - lZ/-benzimidazolu;
    izobutyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l -yl)metyl]- 17/'-benzimidazol-l-karboxy 1 átu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yljmetyl]-l-(pyrolidín-l-ylkarbonyl)-127-benzimidazolu;
    7V,7V-dimetyl-2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1-yljmetyl]-1/7-benzimidazol-l-karboxamidu;
    2-[(4-fenylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazolu;
    2-[4-(17/-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]benzonitrilu;
    2-{ [4-(2-chlórfenyl)piperazín-1 -yljmetyl} - 127-benzimidazolu;
    2-{ [4-(2-fluórfenyl)piperazín-1-yl] metyl}-1/f-benzimidazolu;
    2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazín-1 -yl] metyl} - 177-benzimidazolu;
    2- {[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-1 -yljmetyl} -177-b enzimidazolu; 4-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín- 1-yl] fenolu; 2-({4-[2-(metyltio)fenyl]piperazín-1-yl} metyl)-1/ŕ-benzimidazolu;
    r * r r e „ r ŕ r r r ♦ r „ r C p r f r C err- r r p , r
    123 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    2-{[4-(2-etoxyfenyl)piperazín-l-yl]metyl}-1/7-benzimidazolu;
    2-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]fenolu;
    2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}-1/7-benzimidazolu;
    2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-1/7-benzimidazolu;
    2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2/7)-yl)metyl]-1/7-benzimidazolu;
    2- {[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-1 -yl] metyl} - 1/7-benzimidazolu;
    2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)metyl] - 1/7-benzimidazolu;
    2-{[(2S)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-1/7-benzimidazolu;
    2- {[(27?)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl]metyl} - l//-benzimidazolu;
    A-{2-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamidu; a
    2- {[4-(3 -fluórpyridín-2-yl)piperazí n-1 -yl] metyl} - 1/7-benzimidazolu.
  79. 86. Použitie podľa nároku 84, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazol.
  80. 87. Použitie podľa nároku 84, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-1/7-benzimidazolu.
  81. 88. Použitie podľa nároku 84, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 2-[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazol.
  82. 89. Použitie podľa nároku 84, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je
    6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-ol.
  83. 90. Zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    124 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, amid alebo preliečivo, kde Aje vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
    X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z NH, O a S;
    L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 a CH2CH2CH2CH2;
    substituenty Ri, R2, R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkinylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ2 a (NZiZ2)karbonylu, kde Zi a Z2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu a formylu;
    125 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003 substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfínylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkinylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ2 a (NZiZ2)karbonylu;
    substituent Re je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu a (NZiZ2)karbonylu; a substituent Rf je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu; za predpokladu, že pokiaľ A je r3 ,R2 a X je S, potom substituent R2 alebo substituent R3 sú iné než atóm vodíka.
  84. 91. Zlúčenina podľa nároku 90, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; a A je ‘4
  85. 92. Zlúčenina podľa nároku 90, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je atóm vodíka;
    126 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
    L je CH2;
    Aje substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
  86. 93. Zlúčenina podľa nároku 92, ktorá je 2-[(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-l//-benzimidazol.
  87. 94. Zlúčenina všeobecného vzorca (III)
    Ri
    R.
    (ΠΙ) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, amid alebo preliečivo, kde substituenty Ri, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylsulfonylaminoskupiny, alkyltioskupiny a hydroxyskupiny;
    L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 a CH2CH2CH2CH2;
    substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkinylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ2 a (NZiZ2)karbonylu, kde Zi a Z2 sú každý nezáC Γ
    127 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003 visle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu a formylu;
    substituent Re je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu a (NZiZ2)karbonylu; a substituent Rf je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu;
    za predpokladu, že pokiaľ substituent Rf je atóm vodíka, potom aspoň jeden zo substituentov Ri, R2, R3, alebo R4 je iný než atóm vodíka.
  88. 95. Zlúčenina podľa nároku 94, kde substituenty Ri, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a hydroxyskupiny;
    substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; a substituent Re je atóm vodíka.
  89. 96. Zlúčenina podľa nároku 94, kde substituenty Ri, R2 a R4 sú každý atóm vodíka; substituent R3 je hydroxyskupina;
    L je CH2;
    substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; a substituent Rf je atóm vodíka.
  90. 97. Zlúčenina podľa nároku 96, ktorá je 6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-1 -yl]pyridín-3 -ol.
  91. 98. Zlúčenina podľa nároku 94, kde
    128 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003 substituenty Ri, R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka;
    L je CH2;
    substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; a substituent Rf je alkyl.
  92. 99. Zlúčenina podľa nároku 98 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z 2-[(2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)metyl]-177-benzimidazolu; 2-{[(2y)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l/f-benzimidazolu;
    a
    2-{[(2Ä)-2-metyl-4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazolu.
  93. 100. Zlúčenina podľa nároku 94, kde substituenty Ri, R2, R3 a R4 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylsulfonylaminoskupiny;
    substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; a substituent Re je atóm vodíka.
  94. 101. Zlúčenina podľa nároku 94, kde substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka; substituent Ri je alkylsulfonylaminoskupina;
    L je CH2;
    substituenty RA, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; a substituent Rf je atóm vodíka.
    129 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  95. 102. Zlúčenina podľa nároku 101, ktorá je 7V-{2-[4-(l#-benzimidazol-2-ylmetyl)piperazín-l-yl]pyridín-3-yl}metánsulfónamid.
  96. 103. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, amid alebo preliečivo, kde A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
    X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z NH, O a S;
    L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 a CH2CH2CH2CH2;
    substituenty Rj, R2, R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfínylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkinylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoe e r r f 9 ' r r , ' r f· r r ' <~ r r r
    130 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003 skupiny, nitroskupiny, -NZiZ2 a (NZiZ2)karbonylu, kde Zi a Z2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu a formylu;
    substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfínylu, alkylsulfonylu, alkyltioskupiny, alkinylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogénu, halogénalkoxyskupiny, halogénalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ2 a (NZiZ2)karbonylu, kde Zi a Z2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu a formylu;
    substituent Re je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu a (NZiZ2)karbonylu;
    substituent Rf je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu;
    Z je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C a CH; a — je väzba, pokiaľ Z je C, a — nie je prítomné, pokiaľ Z je CH.
  97. 104. Zlúčenina podľa nároku 103, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka;
    Zje CH;
    — nie je prítomné, pokiaľ Zje CH; a A je
    131 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  98. 105. Zlúčenina podľa nároku 103, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka, substituent Rf je atóm vodíka;
    LjeCH2;
    Zje CH;
    — nie je prítomné, pokiaľ Zje CH;
    Aje substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
  99. 106. Zlúčenina podľa nároku 105, ktorá je 2-{[4-(2-metoxyfenyl)piperidín-l-yl]metyl}-l//-benzimidazol.
  100. 107. Zlúčenina podľa nároku 103, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent RB je atóm vodíka;
    Z je CH;
    — nie je prítomné, pokiaľ Z je CH; a Aje
    R.
    R.
    132 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  101. 108. Zlúčenina podľa nároku 103, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je atóm vodíka;
    L je CH2;
    Zje CH;
    — nie je prítomné, pokiaľ Z je CH;
    A je substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
  102. 109. Zlúčenina podľa nároku 108, ktorá je 2-[(4-pyridín-2-ylpiperidín-l-yl)metyl]-l/7-benzimidazol.
  103. 110. Zlúčenina podľa nároku 103, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka;
    Z je C;
    — je väzba; a A je e r
    133 upravené patentové nároky, reakcia na výmer Úradu z 03.11.2003
  104. 111. Zlúčenina podľa nároku 103, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; substituent Re je atóm vodíka; substituent Rf je atóm vodíka;
    L je CH2;
    Zje C;
    — je väzba;
    Aje substituenty R2, R3 a R4 sú každý atóm vodíka.
  105. 112. Zlúčenina podľa nároku 111, ktorá je 2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridín-l(2Z/)-yl)metyl]- l/Z-benzimidazol.
SK1261-2003A 2001-03-09 2002-03-06 Benzimidazoly, ktoré sú účinné pri liečbe sexuálnej dysfunkcie SK12612003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80353701A 2001-03-09 2001-03-09
US09/874,484 US20030008878A1 (en) 2001-03-09 2001-06-05 Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US10/017,939 US20020169166A1 (en) 2001-03-09 2001-12-14 Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
PCT/US2002/007791 WO2002088093A1 (en) 2001-03-09 2002-03-06 Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12612003A3 true SK12612003A3 (sk) 2004-04-06

Family

ID=27360930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1261-2003A SK12612003A3 (sk) 2001-03-09 2002-03-06 Benzimidazoly, ktoré sú účinné pri liečbe sexuálnej dysfunkcie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20020169166A1 (sk)
EP (1) EP1373220B1 (sk)
JP (1) JP2005507370A (sk)
CN (1) CN100430383C (sk)
AT (1) ATE363474T1 (sk)
AU (1) AU2002303128B2 (sk)
BG (1) BG108230A (sk)
BR (1) BR0205812A (sk)
CA (1) CA2439943A1 (sk)
CZ (1) CZ20032659A3 (sk)
DE (1) DE60220385T2 (sk)
DK (1) DK1373220T3 (sk)
ES (1) ES2287278T3 (sk)
HK (1) HK1062174A1 (sk)
HU (1) HUP0303413A3 (sk)
IL (1) IL157457A0 (sk)
MX (1) MXPA03008151A (sk)
NO (1) NO326686B1 (sk)
NZ (1) NZ527713A (sk)
PL (1) PL371272A1 (sk)
SK (1) SK12612003A3 (sk)
UY (1) UY27203A1 (sk)
WO (1) WO2002088093A1 (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7022728B2 (en) * 2001-03-09 2006-04-04 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction
US6960589B2 (en) * 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US20040127504A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
KR20060036106A (ko) 2003-07-30 2006-04-27 제논 파마슈티칼스 인크. 피리딜 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
NZ545265A (en) 2003-07-30 2009-11-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use for treating diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) enzymes
AR045496A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN101208089A (zh) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
EP2149373A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5HT7 receptor ligands and compositions comprising the same
EP2545905A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Britannia Pharmaceuticals Limited A new therapeutical composition containing apomorphine as active ingredient

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
GB9306578D0 (en) * 1993-03-30 1993-05-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0882718B1 (en) * 1995-12-28 2005-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB9700878D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
CA2251255A1 (en) * 1998-10-20 2000-04-20 Mcgill University The use of dopaminergic agents in the management of sexual dysfunction
ES2154605B1 (es) * 1999-09-14 2001-11-16 Univ Madrid Complutense Nuevos derivados mixtos de bencimidazol-arilpiperazina con afinidad por los receptores serotoninergicos 5-ht1a y 5-ht3

Also Published As

Publication number Publication date
NO326686B1 (no) 2009-01-26
AU2002303128B2 (en) 2007-11-29
HUP0303413A3 (en) 2007-08-28
MXPA03008151A (es) 2004-03-16
DK1373220T3 (da) 2007-10-08
DE60220385T2 (de) 2008-04-03
US20020169166A1 (en) 2002-11-14
CN1516693A (zh) 2004-07-28
NO20033959D0 (no) 2003-09-08
IL157457A0 (en) 2004-03-28
NZ527713A (en) 2006-09-29
ATE363474T1 (de) 2007-06-15
ES2287278T3 (es) 2007-12-16
CZ20032659A3 (cs) 2004-01-14
BR0205812A (pt) 2005-05-03
CA2439943A1 (en) 2002-11-07
BG108230A (bg) 2005-04-30
JP2005507370A (ja) 2005-03-17
CN100430383C (zh) 2008-11-05
EP1373220B1 (en) 2007-05-30
PL371272A1 (en) 2005-06-13
NO20033959L (no) 2003-11-10
UY27203A1 (es) 2002-10-31
HK1062174A1 (en) 2004-10-21
WO2002088093A1 (en) 2002-11-07
HUP0303413A2 (hu) 2004-01-28
EP1373220A1 (en) 2004-01-02
DE60220385D1 (de) 2007-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11945815B2 (en) PTPN11 inhibitors
RU2686323C2 (ru) Новые соединения и композиции для ингибирования fasn
SK12612003A3 (sk) Benzimidazoly, ktoré sú účinné pri liečbe sexuálnej dysfunkcie
KR101546693B1 (ko) 치환된 퀴놀린 화합물 및 그 사용 방법
AU2002303128A1 (en) Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
KR20130142153A (ko) 복소환 아민 및 이의 용도
US6960589B2 (en) Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
WO2018170284A1 (en) Somatostatin modulators and uses thereof
US20190374536A1 (en) Methods of using fasn inhibitors
US20040127504A1 (en) Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US7022728B2 (en) Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction
KR101854117B1 (ko) 1,6-이치환된 인돌 화합물을 함유하는 약물 내성 및 부작용이 저감된 만성골수성백혈병 치료제
US20030008878A1 (en) Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
KR100863147B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 이를 포함하는 성 기능장애 치료용 약제학적 조성물
TW200401775A (en) Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application