JP2005506516A5

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Publication number: JP2005506516A5
Application number: JP2002562209A
Authority: JP
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2007-09-06

Description

哺乳類動物におけるストレスを測定するための方法

発明の内容の開示

本特許出願は２０００年１２月２０日に出願されている米国特許出願第６０／２５６，８１２号に対して優先権を主張しており、この特許出願の開示は本明細書に参考文献として含まれる。

発明の分野
本発明は視床下部−下垂体副腎系の活性を測定することによる各種哺乳類動物のストレスの量をモニターするための方法に関する。

発明の背景
前世紀における技術の進歩は社会に種々の恩恵をもたらしてきたが、社会のあらゆる段階の人々の日常的な生活にさらに大きなストレスの広がりを生じている。人間のストレスに応答する機構は技術の進歩と同じ速さには適応していない。健康および良好な体調におけるストレスの影響が「ホワイ・ゼブラズ・ドント・ゲット・アルサーズ−アン・アップデイテッド・ガイド・トウ・ストレス，ストレス・リレイテッド・ディジージズ・アンド・コーピング（Why Zebra's Don't Get Ulcers An Updated Guide to Stress, Stress Related Diseases and Coping）」，ロバートＭ．サポルスキー（Robert M. Sapolsky），ＩＳＢＮ０−７１６７−３２１０−６、およびジョージＰ．クロウソス（George P. Chrousos），「ザ・コンセプツ・オブ・ストレス・アンド・ストレス・システム・ディスオーダーズ−オーバービュー・オブ・フィジカル・アンド・ビヘイビオラル・ホメオスタシス（The Concepts of Stress and Stress System Disorders Overview of Physical and Behavioral Homeostasis）」，ＪＡＭＡ，１９９２年３月４日，２６７巻，９号において詳細に記されている。例えば、ストレスが各種の感染性の病気、胃の状況、睡眠の問題、うつ病、妊婦における早産、低出生時体重、記憶および学習の問題につながる脳神経の退化、上昇血圧、上昇した血液脂質量による心臓の合併症および発作およびその他の健康上の複雑化に対する免疫抑制およびぜい弱性を含む多くの状況を引き起こすか悪化する可能性があることが知られている。

哺乳類動物のストレス応答の活性は視床下部として知られている脳内の領域により操作される。特に、この視床下部は各種のカテコールアミンおよびグルココルチコイドを含む「ストレス・ホルモン（stress hormones）」の生成を操作している。さらに、この視床下部は副腎髄質内の交感神経終末を活性化してアドレナリンを生成することによりストレス要因に対して応答する。また、この視床下部は副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（「ＣＲＨ」）を生成し、このホルモンが下垂体に作用して副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）を放出し、この副腎皮質刺激ホルモンがさらに副腎皮質に作用してコルチソルの生成を促す。これらのＣＲＨ系および交感系は正のフィードバック・ループに関与しているので、一方の系の活性化により他方の系が活性化する。増加したコルチソルの分泌は上記ＨＰＡ（「ＨＰＡ」）軸が活性化されていることの指示因子であるので、逆に、コルチソルの分泌における減少はＨＰＡ軸の活性における抑制を示すと考えられる。

短期間において、上記のようなストレスに対する生理学的な応答の活性化は有益的であり救命的な利点さえも有する可能性があるが、長期間のストレスは健康および良好な体調に望ましくない影響を及ぼす。例えば、この慢性的なストレスに対する生理学的な応答が各種ストレス・ホルモンの生成の増加を引き起こして、その結果としてそれぞれの基礎的な量を変える場合に、これらのホルモンの持続された減少、すなわち、それぞれの基礎的な量をさらに低い値に変えることがそのストレスに対処することおよび体調の良化を促すことにおいて有益的になると仮定できる。また、これらのホルモンは正のフィードバック・ループ内において互いに作用し合うので、一方の系の抑制が他方の系を抑制すると期待できる。上記のような各種ストレス・ホルモンの基礎的な量を比較的に低い値に変えることは減少した知覚されるストレス、感染性の各種病気に対する減少した免疫抑制およびぜい弱性、減少した胃の病状の発生数、減少した睡眠の問題の発生数、減少したうつ病の発生数、減少した早産の発生数、減少した低出生時体重の発生数、減少した記憶および学習の問題につながる脳神経の退化の発生数、減少した上昇血圧の発生数、減少した心臓合併症および上昇した血液脂質量による心臓発作の発生数、減少した代謝および生殖に関する有害な作用、減少した腹部肥満の発生数、減少した老化の起因、減少した依存性行為の発生数、および減少したストレスにより引き起こされるか悪化するその他の健康上および行動上の複雑化の発生を含む各種の有益性を提供すると考えられる。

上記ＨＰＡ軸の反応性における良好な測定は副腎皮質の活性の測定手段になる。容易に測定可能な副腎皮質ホルモンはコルチソルであり、このホルモンは人間の血液、尿および唾液中において見ることができる。コルチソルは副腎皮質内において生成されて、多数の神経学的な結果に関連する。一部の研究者はこのホルモンの量が個人が心理学的および／または生理学的なストレスを受ける時に上昇することを見出している。例えば、キルシュバウム，Ｃ．（Kirschbaum, C.）およびヘルハマー，Ｄ．Ｈ．（Hellhammer, D. H.），「サリバリー・コルチソル・イン・サイコエンドクリン・リサーチ：リーセント・ディベロプメンツ・アンド・アプリケーションズ（Salivary Cortisol in Psychoendocrine Research: Recent Development and Applications）」，サイコエンドクリノロジー（Psychoendocrinology），１９巻，４号，１９９４年，ｐ．３１３−３３３を参照されたい。また、この副腎皮質ホルモンを正確に測定するための方法がここ１０年間にわたり開発および洗練されており、現在では、ＨＰＡ軸の活性を測定するために適用可能である。

当該技術分野における熟練者においては、ストレス要因が唾液中において検出可能なコルチソルの量における増加を誘発することが既に認識されている。心理学的および生理学的なストレスに対する応答において増加する唾液中のコルチソルについての報告が上記のキルシュバウム，Ｃ．（Kirschbaum, C.）およびヘルハマー，Ｄ．Ｈ．（Hellhammer, D. H.），「サリバリー・コルチソル・イン・サイコエンドクリン・リサーチ：リーセント・ディベロプメンツ・アンド・アプリケーションズ（Salivary Cortisol in Psychoendocrine Research: Recent Development and Applications）」，サイコエンドクリノロジー（Psychoendocrinology），１９巻，４号，１９９４年，ｐ．３１３−３３３において記載されている。

また、別の研究者は成人が心理学的なストレスを受ける場合（ストレスの多い条件下において計算を行なう場合）にそれぞれのストレスの量がそれぞれの唾液中のコルチソルによりモニターできることを見出している。例えば、タニザワ（Tanizawa），「ア・メソッド・フォー・ザ・ディタミネーション・オブ・ジ・アンチ−ストレス・イフェクツ・オブ・フラグランスィズ（A Method for the Determination of the Anti-Stress Effects of Fragrances）」を発明の名称とする特公平１１−１９０７６号（ＪＰ）を参照されたい。さらに、同じ研究者が、同じ各個人がストレスの多い状態の前に特定の芳香に曝されると、それぞれの唾液中のコルチソルの量がその芳香を伴わずに心理学的にストレスを受ける場合ほどには高くならないことを示している。同一文書。また、この調査は全ての芳香がストレスにより誘発されるコルチソルの放出の減少において効果的であるとは限らないことも示している。例えば、ラベンダー・オイルまたはミント・オイルによる芳香はストレスにより誘発されるコルチソル量の増加を有効に弱めるが、スカトールによる芳香は反対の作用を有していた。

特定の人間の全体的な健康の測定手段として、その人の体温を客観的に測定することが可能であるが、特定の一の全体的なストレスの量を客観的に測定する試みは全く存在していない。このことはストレスが機能および作用の両面において多数の異なる病気および状況における主要な役割を果たしていることを本出願人が知っているために驚くべきことである。しかしながら、それゆえに、ストレスはこれまでにそれぞれの結果を解釈するために経験豊富な心理学者または医療の専門家を通常的に必要とする各種の質問表により主観的に測定されてきた。従って、試験を実施してそれぞれの結果を解釈するための医療の専門家に診察を受ける必要を伴わずにそれぞれのストレスの量を各個人がモニターすることを可能にする経時的に各種哺乳類動物のストレスの量の医療チャートを作成してこれを測量できる方法が依然として要望されている。本発明はこの要望に答えている。

発明の概要
哺乳類動物のストレスの量が視床下部−下垂体−副腎の系の活性を測定することにより測定可能であることが既に分かっている。従って、一例の実施形態において、本発明は哺乳類動物のストレスの量をモニターする方法に関連しており、この方法は以下の工程、すなわち、
（ａ）上記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系の活性を測定することにより基準のストレス値を設定する工程、
（ｂ）上記工程（ａ）から少なくとも約２４時間後に上記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系の活性を測定する工程、
（ｃ）上記工程（ｂ）において得られた値を工程（ａ）において得られた値に比較する工程を含む。

上記視床下部−下垂体−副腎の系の活性は以下の値、すなわち、（ｉ）目覚め時の副腎皮質ホルモン、（ｉｉ）朝の目覚め後の約４乃至約８時間の期間内の任意の時点における副腎皮質ホルモン、（ｉｉｉ）全体の日々の遊離の副腎皮質ホルモンの量、（ｉｖ）全体の日々の遊離の副腎皮質ホルモンの量から朝のピーク時の量を差し引いた値の内の少なくとも一つを測定することにより測定できる。

本発明による方法は身体的または精神的な挑戦に対する哺乳類動物の準備の程度を測定するために使用できることが既に分かっている。従って、別の実施形態において、本発明は準備の程度の指示要素として遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いてその視床下部−下垂体−副腎の系の活性を測定することにより身体的または精神的な挑戦に対する哺乳類動物の準備の程度を測定する方法に関連しており、この方法は以下の工程、すなわち、
（ａ）遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いて上記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系の活性を測定することにより基準のストレス値を設定する工程、
（ｂ）上記工程（ａ）から少なくとも約２４時間後に上記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系の活性を測定する工程、
（ｃ）上記工程（ｂ）において得られた値を工程（ａ）において得られた値に比較する工程を含み、この場合に、上記工程（ａ）の値に対する遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの約１０％の増加が身体的または精神的な挑戦に対する個体の改善された準備を示し、この場合の視床下部−下垂体−副腎の系の活性が上記のように測定される。

発明の詳細な説明
上述したように、本発明による方法は試験を実施してその結果を解釈するための医療の専門家に診察を受ける必要を伴わずに哺乳類動物のストレスの量が経時的にモニターできる方法を提供している。特に、本発明は哺乳類動物のストレスの量をモニターする方法に関連しており、この方法は、
（ａ）上記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系の活性を測定することにより基準の値を設定する工程、
（ｂ）上記工程（ａ）の少なくとも約２４時間後に上記動物の視床下部−下垂体−副腎の系の活性を測定する工程、および
（ｃ）上記工程（ｂ）において得られた値を工程（ａ）において得られた値に対して比較する工程を含む。

本明細書において用いられているように、「哺乳類動物（mammals）」は任意の種類の温血の高等脊椎動物を含み、これらの動物はそれぞれの子供を各乳腺により分泌される乳により育てて、通常的に毛髪により多少に被覆されている皮膚を有しており、人間、イヌおよびネコを非限定的に含む。

本明細書において用いられているように、「目覚め時の副腎皮質ホルモン（waking adrenocortical hormone）」は一般的に目覚めている期間および眠っている期間に分けられる２４時間の期間における目覚めている期間の最初の１時間に分泌される副腎皮質ホルモンの全体の量を意味する。

本明細書において用いられているように、用語の「朝の目覚め後の約４乃至約８時間の期間内の哺乳類動物における副腎皮質ホルモン（adrenocortical hormone in a mammal in the period from about 4 to about 8 hours following morning waking）」は、例えば、数分および数時間等の、任意の時間の増加分における、朝の目覚め後の４乃至８時間内の任意の時点において分泌される副腎皮質ホルモンの量を意味する。この曲線の領域における任意の点がこの定義内に含まれる。朝の目覚めからの時間の関数としての唾液中における副腎皮質ホルモンのコルチソルについての朝の目覚め後の４乃至８時間を代表する曲線の領域が図２において示されている。

本明細書において用いられているように、用語の「全体の遊離の日々の副腎皮質ホルモン（total free daily adrenocortical hormone）」は一般的に目覚めている期間および眠っている期間に分かれている２４時間の期間内における目覚めている期間中において分泌される副腎皮質ホルモンの全体の量を意味する。２４時間の日の目覚めている期間中に個人により分泌される副腎皮質ホルモンの大半の実質的な量が朝の目覚めの直後から最初の１２時間において一般的に分泌される。朝の目覚めから１２時間の期間にわたる目覚めからの時間の関数としての唾液中におけるコルチソル分泌の曲線下の面積が図３において示されており、２４時間の日において目覚めている期間中に分泌されるコルチソルの全体の量を示すためにこの開示における各実施例において用いられている。

本明細書において用いられているように、用語の「全体の遊離の日々の副腎皮質ホルモンから朝のピーク時の量を差し引いた量（total free daily adrenocortical hormone minus the morning peak）」は、上述したように、朝のピーク値の曲線下の面積を差し引いた、目覚めている期間および眠っている期間に一般的に分けられる２４時間の期間内における目覚めている期間中に分泌される副腎皮質ホルモンの全体の量を意味する。これらの領域または面積が図４における唾液中の副腎皮質ホルモンのコルチソルについてそれぞれ示されている。

コルチソルは副腎皮質ホルモンであり、副腎皮質の活性に対応する良好な代表的な標識であり、その量を測定するための方法が過去１０年間にわたり開発されている。コルチソルは漿液、唾液および尿を含む体内の多数の異なる流体中において見られる。最近において、ヘルハマー（Hellhammer）他は唾液サンプル中において行なわれるコルチソル測定が漿液サンプルに対して関連付けることが可能であり、漿液の測定に関連する問題を含まないことを示している。先ず、漿液中におけるコルチソル収集の方法は各種流体を収集するためのピンプリック（pinprick）、針またはその他の装置を必要とし、このこと自体がストレスの多い応答を引き起こす可能性がある。長期間の収集に対応する各種静脈装置の使用が可能であるが、個々の生活の質に影響を及ぼし、それゆえ、それぞれの正常な応答を全体的に示さない。第２に、漿液中のコルチソルの大部分がコルチコステロイド結合性グロブリン（ＣＢＧ）、アルブミンおよび赤血球に対して結合する（８５％−９８％）ことが良く知られている。何らかの生理的な作用を示すことが予想できるのは遊離のコルチソルのみであるので、このパラメーターを測定することが重要である。尿のコルチソルの測定も可能であるが、この方法は、一時的な測定ではなく、経時的に比較的に多量の積分による測定値を示し、このことは各個人のストレス・プロファイルをさらに良く理解するために重要である。一方、唾液中においては、検出されるコルチソルの大部分が遊離状態であるので、上記の測定を漿液における場合よりもはるかに容易にする。

上記コルチソルの量は患者から唾液サンプルを採取して、例えば、キシュバウム，Ｃ．（Kischbaum, C.），ヘルハマー，ＤＨ（Hellhammer, DH），（１９８９年），「サリバリー・コルチソル・イン・サイコバイオロジカル・リサーチ：アン・オーバービュー（Salivary Cortisol in phychobiological research: An Overview）」，ニューロサイコバイオロジー（Neuropsychobiology），２２巻，ｐ．１５０−１６９、クーパー，ＴＲ（Cooper, TR），トランクフィールド，ＨＲ（Trunkfield HR），ザネラ，ＡＪ（Zanelal, AJ），ブース，ＷＤ（Booth, WD），（１９８９年），「アン・エンザイム−リンクト・イムノソーベント・アッセイ・フォー・コルチソル・イン・ザ・サリバ・オブ・マン・アンド・ファーム・アニマルズ（An Enzyme-linked Immunosorbent Assay for Cortisol in the Saliva of Man and Farm Animals）」，ジャーナル・エンドクリノル（J. Endocrinol），１２３巻，Ｒ１３：Ｒ１６，およびドレッセンドエルファー，Ｒ．Ａ．（Dressendoerfer, R.A.），キルシュバウム，Ｃ．（Kirschbaum, C.），ローデ，Ｗ．（Rohde, W.），スタール，Ｆ．（Stahl, F.），およびストラスブルガー，Ｃ．Ｊ．（Strasburger, C.J.），（１９９２年），「シンセシス・オブ・ア・コルチソル−ビオチン・コンジュゲート・アンド・エバリュエーション・アズ・ア・トレーサー・イン・アン・イムノアッセイ・フォー・サリバリー・コルチソル・メジャメント（Synthesis of a Cortisol-Biotin Conjugate and Evaluation as a Tracer in an Immunoassay for Salivary Cortisol Measurement）」ジャーナル・ステロイド・バイオケム．エムオー．・バイオル．（J. Steroid Biochem. Mo. Biol.），４３巻，ｐ．６８３−６９２により教示されているような適当なＥＬＩＳＡまたはＲＩＡの技法を行なうことにより容易に測定可能であり、これらの文献の開示はそれぞれ本明細書に参考文献として含まれる。

それぞれの人はそれぞれの基礎的なコルチソルの量およびそれぞれのストレスに対する応答において異なっているので、各使用者はその個人に対応する基準線を設定するために単一の日の全体にわたる複数の読取値を採取する必要がある。その後、この情報を分析テーブルの中に保存して、その後の測定値に対して比較することができる。加えて、本発明者は目覚めの４時間後の時間点が一日を通して良好なストレスの測定値であり、この時間点に対する後続の日に関する比較も有用であることを見出している。

従って、本発明による方法においては、上記視床下部−下垂体−副腎の系の活性が以下の値、すなわち、（ｉ）目覚め時の副腎皮質ホルモン、（ｉｉ）朝の目覚め後の約４乃至約８時間の期間内の任意の時点における副腎皮質ホルモン、（ｉｉｉ）全体の日々の遊離の副腎皮質ホルモンの量、および（ｉｖ）全体の日々の遊離の副腎皮質ホルモンの量から朝のピーク時の量を差し引いた値の内の少なくとも一つを測定することにより測定される。

全ての個人に対応する「平均のまたは通常的な（average or normal）」ストレスの程度が存在しないので、基準の測定値を採取するために日を最初に選択する必要がある。この一日の選択は任意数の理由に基づくことができるが、本発明者は二つの重要な理由を提案することにする。第１に、例えば、休暇または何らかの休息を与える期間の後において、その個人が「ストレス（stress）」のないことを理由に、上記の日が選択される。この場合に、その個人におけるストレスの何らかの増加を測定するために本発明が用いられる。一方、上記の最初の日はその個人がある量のストレスを有する代表的な日とすることもできる。この場合には、後続の各測定はストレスの管理または介入の技法の量および作用効果を決定するために用いることができる。

上記の基準の日において、その解答者は処方された各時間（目覚め時、目覚め後３０分、目覚め後６０分、目覚め後４時間、目覚め後８時間、および目覚め後１２時間）にその日を通して多数の唾液サンプルを収集することを指示される。これらの処方された回数は２４時間の日における目覚めている期間を通して唾液中のコルチソルの量を決定するために選択されており、当該技術分野における通常の熟練者においては、これらの時間が、可能である場合に、その後続のアッセイ処置において決定される場合の解答者のコルチソル量の最も正確な指示値を与える唾液サンプルを収集するために選択する必要があることが明らかである。また、当該技術分野における通常の熟練者においては、コルチソル量の決定を最も正確にするために個人の習慣および慣例をモニターして調整する必要があることも良く知られている。

各サンプルは、例えば、パーム・パイロット（Palm Pilot）等により促されて、上記の日を通して収集することができ、その後、これらのサンプルは試験設備に送ることができる。さらに、これらの結果は、例えば、インターネットを介して利用可能になる。加えて、ある原位置における測定を行ない、これを上記のパーム・パイロットに供給することも可能である。また、個人の呼吸の中にそれぞれの標識を探すこともできる。その後、これらのサンプルは上述したようなＥＬＩＳＡおよび／またはＲＩＡの技法を含むがこれらに限らない適当な分析技法により各時間点におけるコルチソル値について分析される。なお、ＥＬＩＳＡ技法は極めて少量で唾液中のコルチソル値を測定することができるので特に好ましい。これらのサンプルは何らかの特別な様式で取り扱う必要がなく、長時間の期間にわたり室温において安定であるので、現時点において経時的に各個人のストレスの量についてのチャートを作成してこれを測量できる技法が存在している。さらに、この測定は各個人にそれぞれのストレス量についての客観的な測定値を与えるので、この方法は試験を実施してその結果を解釈するための医療の専門家に診察を受ける必要を伴わずに各個人がそれぞれのストレス量をモニターすることを可能にする。

上記の各値が得られると、その得られた経時的なデータがその個人のストレスの「程度（temperature）」に関する４種類の異なる値を計算するために用いられる。これらの測定値は目覚め時のコルチソル、目覚め後４時間のコルチソル、全体の日々の遊離のコルチソル、および全体の日々の遊離のコルチソルから目覚め時のコルチソルを引いた値であり、これらについては既に概説している。このデータの組は個人についての基準の値として用いられる。

各個人の選択の次の日に、同一の処置が行なわれて、各唾液サンプルが集められ、これらをそのコルチソルについて分析して、さらに完全な状況を把握するために、上記４種類の異なるストレスの測定値が計算される。これらの値が計算されると、その測定した各値と上記基準の各値との間の比較を行なうことにより、その基準の測定値とその日との間におけるその個人のストレスの「程度（temperature）」において、何らかの変化がある場合に、その変化を決定することができる。これらの値の全ての比較はある様式または別の様式における影響の大きさを測るために役立つ。

上記のＨＰＡ活性における４種類の測定値はそれぞれ異なる感度を有しているので、個人のストレスの量における主要な変化がこれらのストレスの測定値の大部分における追随的な変化により必然的に証明できると予測される。一方、協調性の無い種々の様式における小さな変化は実験的な誤差として見なすことができ、その個人のストレスの量についてのさらに完全な状況を把握するためにさらに別の日を採用する必要がある。

本発明による方法は哺乳類動物のストレスの量をモニターするために使用でき、この場合に、その哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を減少または増加するための治療の適当な管理が行なわれる。

哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系の活性を変化することが望まれる場合に、感覚的な管理を行なうことが提案されている。例えば、上記後続の視床下部−副腎の系における活性の測定値、すなわち、上記工程（ｂ）の測定値と上記基準のストレス値、すなわち、上記工程（ａ）の測定値との間の差が少なくとも５％よりも小さく、さらに１０％よりも大きい場合に、本発明による方法はさらに別の工程を含むことができ、この場合に、その視床下部−副腎の系における活性がその元の基準の量まで減少される。

従って、別の実施形態において、本発明は哺乳類動物のストレス量を調整する方法に関連しており、この方法は、
（ａ）上記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を測定することにより基準のストレス値を設定する工程、
（ｂ）上記工程（ａ）の少なくとも２４時間後に上記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を測定する工程、
（ｃ）上記工程（ｂ）において得た値を上記工程（ａ）において得た値に比較する工程、および
（ｄ）有効量の感覚的な体験の管理を行なうことにより上記視床下部−下垂体−副腎の系における活性を調整する工程を含む。

適当な感覚的な管理の例は聴覚的な刺激、視覚的な刺激、触覚的な刺激、味覚的な刺激および嗅覚的な刺激およびこれらの組み合わせから選択される感覚的な刺激の管理を含む。

用語の「有効量（effective amount）」は、健全な医療的判断の範囲内において、治療される状況において正の改質を有意義に誘発するために十分であるが、（妥当な有益性／危険性の比率において）深刻な各種の副作用を避けるために十分に抑えた感覚的体験の管理の持続を意味する。このような化合物または組成物の有効量は治療されている特定の状況、治療されている患者の年齢および身体的な状況、その状況の深刻さの程度、治療の持続期間、同時の治療の性質、採用する特定の化合物または組成物、利用する特定の薬剤的に許容可能なキャリヤー、およびその主治医の知識および技術の範囲内における類似の要因により変化する。例えば、１日に３回の１０分間のリラックスする芳香をかぐことおよびリラックスする音楽を聴くこと、および薄暗い照明の中で音楽を聴きながら夜間にバブル・バスを使用すること等のような、多数種の感覚的な管理の使用により、所望の応答を生じることが必要であると考えられる上記の持続性に影響を与えることが可能である。このような所望の応答の例は視床下部−下垂体の軸における活性の減少および全体の遊離の日々の副腎皮質ホルモンの減少を含む。

遊離のコルチソルが十分に減少されて、その減少が十分な時間の期間にわたり持続されれば、個人の生活の質が改善できる。

上記の全体の遊離の日々のコルチソル（一般的に目覚めている期間および眠っている期間に分けられる２４時間の期間内における目覚めている期間を通して分泌されるコルチソル）をＨＰＡ活性の指示手段として用いる場合に、この全体の遊離の日々のコルチソルはリラックスのための管理が全く行なわれない典型的な日において分泌される量に対して５乃至５０％だけ、さらに好ましくは１０乃至４０％だけ、最も好ましくは１５乃至３０％だけ減少される必要がある。

コルチソルは日周期リズムに従い、そのプロファイルは一般的に目覚め後の約３０乃至４５分において朝のピーク値を示す。この日中時のプロファイルにおける曲線下の面積は２種類の領域、すなわち、朝のピーク時の領域および当該曲線下における残りの領域を有するものとして見なすことができる。この曲線下の領域または面積からピーク時の領域または面積を引いた値もさらに別の有用なＨＰＡ活性の指示手段である。この値はリラックスのための管理が全く実施されていない場合の典型的な日において分泌される量に対して５乃至７０％だけ、さらに好ましくは１０乃至６０％だけ、最も好ましくは２０乃至５０％だけ減少される必要がある。

さらに、上記ＨＰＡ系における活性の別の有用な指示手段は目覚め後の約４時間における唾液中の遊離のコルチソル量である。この量がその基準の値から十分に減少されていれば、その個人の生活の質が改善されていると考えられる。なお、この目覚めの４時間後におけるコルチソル値はリラックスのための管理が全く実施されていない場合の典型的な日において分泌される量から５乃至７０％だけ、さらに好ましくは１０乃至６０％だけ、最も好ましくは２０乃至５０％だけ減少される必要がある。上記の感覚的な体験を行なうために使用する刺激は一般に、例えば、本特許出願と同時に出願されている「メソッズ・フォー・リデューシング・ストレス・イン・ママルズ（Methods For Reducing Stress In Mammals）」を発明の名称とする同時係属の特許出願において記載されている各種の管理方法のような、本発明を実施することを目的とする各個人が快感を覚える体験を提供する刺激であり、この特許出願の開示は本明細書に参考文献として含まれる。また、別の実施形態において、上記の刺激は本特許出願と同時に出願されている「キット・フォー・リデューシング・ストレス（Kit For Reducing Stress）」を発明の名称とする同時係属の特許出願において記載されている種々のキットの使用により提供することも可能であり、この特許出願の開示は本明細書に参考文献として含まれる。

本発明の実施において有用と考えられる刺激の例は以下のような、各種の感覚的な芳香、個人用ケア組成物、コンパクト・ディスク、レコード、テープ、コンピューター・ソフトウェア、お茶等の飲料、壁画、本、風景、拡散光、ビデオ、映画、食事、音楽等、およびこれらの組み合わせを含むがこれらに限らない。

適当な芳香はクエスト・インターナショナル社（Quest International）から入手可能なリラックスする各種の芳香を含むがこれらに限らず、その一例がＰＤ１８６１である。さらに、適当なものとして、「メソッド・フォー・カルミング・ヒューマン・ビーイングズ・ユージング・パーソナル・ケア・コンポジションズ（Method For Calming Human Beings Using Personal Care Compositions）」を発明の名称とする２０００年９月２９日に出願されている同時係属の米国特許出願第０９／６７６，８７６号において記載されている各種の芳香があり、この開示は本明細書に参考文献として含まれる。

上記の感覚的な芳香は芳香配合の技術分野において一般的に知られている装置および方法により最終的な混合物が均質になるまで選択された各種のエッセンシャル・オイルと芳香性の各種成分を周囲条件下において混合することにより製造できる。さらに、この最終的な感覚的な芳香剤混合物を個人用ケア組成物の成分として使用する前に混合処理後の数時間にわたり周囲条件下においてこれを保管することが好ましい。その後、本発明の個人用ケア組成物が個人用ケア製品の製造における技術分野において一般的に知られている装置および方法により上記の感覚的な芳香剤と共に所望の各種成分を混合することにより製造できる。この感覚的な芳香剤の水性の個人用ケア組成物中への溶解性を高めるために、この感覚的な芳香剤を１種類以上の非イオン性界面活性剤と共に予め混合することができる。

「個人用ケア組成物（Personal care compositions）」は各種のドライおよびウエット式のワイパー、洗剤、入浴剤、シャンプー、ジェル、石鹸、ステイック剤、バーム剤、サシェット、ピロー、ムース、スプレー、ローション、クリーム、クレンジング組成物、パウダー、オイル、バス・オイルおよびその他の浴槽に加えることのできる浴用組成物等のような個人用の美顔品、化粧品、およびヘルスケア用の製品を意味する。さらに、この個人用ケア組成物は各種のエアゾール、キャンドル、および気化器と共に使用可能な物質も含むことができるが、これらに限らない。なお、上記のワイパー、洗剤、入浴剤、シャンプー、ジェル、石鹸、ステイック剤、バーム剤、サシェット、ピロー、ムース、スプレー、ローション、クリーム、クレンジング組成物、オイル、バス・オイル、エアゾール、キャンドルおよび気化器と共に使用可能な物質は各種個人用ケア組成物を調製する知識を有する者において商業的に知られている。適当な個人用ケア組成物の一例はジョンソンズ・ベッドタイム・バス（Johnson's Bedtime Bath）である。

哺乳類動物における所望の応答を達成するために、上記個人用ケア組成物は当該個人用ケア組成物の各種処方に従う投薬量で使用できる。

多数の刺激が一緒に用いられる場合に比較的に大きな効果が一般に達成されるが、当該技術分野における熟練者においては、効果的な刺激に対する単一の曝露もまた本発明の主体において記載されており、それゆえ、本発明に含まれる刺激に対する多数種の曝露と同様の持続可能な効果を有すると認識できることが当然に明らかである。

上述したように、感覚的な体験の管理を行なうことが結果として哺乳類動物におけるストレスの量を減少できることが分かった。薬剤的に活性なＣＲＨ拮抗質は類似の有益性を示すが、これらの活性材料を使用する場合に関連する結果として生じる副作用が存在することが既に示されている。本発明の別の実施形態において、上記の感覚的な管理およびＣＲＨ拮抗質の使用の組み合わせがさらに効力のある治療を提供している。また、別の実施形態において、このような感覚的な管理およびＣＲＨ拮抗質の使用の組み合わせにより、使用するＣＲＨの比較的に少ない投与量を可能にしている。

上記ＣＲＨ拮抗質の例はアストレシン（Astressin）、Ｄ−ＰｈｅＣＲＨ（１２−４１）、およびアルファ・ヘリカルＣＲＨ（９−４１）、および当業界において知られている別の物質を含むがこれらに限らない。さらに別の実施形態において、本発明による方法は、例えば、プロザック（Prozac）等の選択的セロトニン再取込み抑制因子（ＳＳＲＩ）を含むがこれに限らない抗うつ薬等のようなＣＲＨを抑制する各種の薬剤の投与との組み合わせにおいて実施できる。なお、このような薬剤は認可されている医者による処方に従って投与される必要がある。

本発明のさらに別の実施形態において、本発明は準備の程度の指示要素として遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いてその視床下部−下垂体−副腎の系の活性を測定することにより身体的または精神的な挑戦に対する哺乳類動物の準備の程度を測定する方法に関連しており、この方法は以下の工程、すなわち、
（ａ）遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いて上記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系の活性を測定することにより基準のストレス値を設定する工程、
（ｅ）上記工程（ａ）から少なくとも約２４時間後に遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いて上記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系の活性を測定する工程、および
（ｆ）上記工程（ｂ）において得られた値を工程（ａ）において得られた値に比較する工程を含み、この場合に、上記工程（ａ）の値に対する遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの約１０％の増加が身体的または精神的な挑戦に対する個体の改善された準備を示している。

一部の場合において、視床下部−下垂体−副腎の系の活性を高めることにより身体的または精神的な挑戦に対する個体の準備を改善するために治療または介入が推奨できる。このような治療または介入は聴覚的な刺激、視覚的な刺激、触覚的な刺激、味覚的な刺激、嗅覚的な刺激および上述したようなＣＲＨ拮抗質の随意的な使用を含む群から選択される各種の感覚的な体験から成る刺激の管理に参加することを含むと考えられる。

本発明を説明するために、以下のような予言的な実施例が含まれている。これらの実施例は本発明を限定しない。さらに、これらは本発明を実施する方法を提案することのみを目的としている。

実施例
実施例１
使用者の視床下部−下垂体−副腎の軸の基準線プロファイルおよびこれに対応するストレス量を遊離のコルチソルを測定する目的のために一日を通して一連の唾液サンプルを集めることを使用者に指示することにより設定した。これらのサンプルを収集するために提案された各時間点は目覚め後３０分、目覚め後約６０分、目覚め後４時間、目覚め後８時間、目覚め後１２時間である。

これらの時間点のそれぞれにおいて集めた各唾液サンプルはその後に適当な分析技法により遊離のコルチソル濃度について分析された。

上記時間点のそれぞれにおけるコルチソル濃度をデカルト・グラフのｙ軸にプロットし、このグラフにおいては、目覚めからの時間がｘ軸にプロットされている。上記のデータはグラフ紙またはデスク・トップ、ラップトップおよび小形コンピューター共に使用するソフトウェアおよび移動式の電気通信装置等の適当な手段を用いて図式的に表現できる。

上記のグラフに含まれているデータは上記のＨＰＡＡおよびこれに対応する使用者のストレス量を評価することにおいて有用である一連のパラメーターを計算するために使用できる。これらのパラメーターについては既に概説されており、目覚め時のコルチソル、目覚め後４時間のコルチソル、全体の日々の遊離のコルチソル、および全体の日々の遊離のコルチソルから朝のピーク時の量を引いた値を含む。

使用者の選択した日の次の日に、同一の処置が行なわれ、コルチソル分析用の各唾液サンプルを集めた後に、上記ストレスについての４種類の異なる測定値が計算される。これらの値が計算されると、これらの測定した各値と上記基準の各値との間において比較を行なうことにより、存在している場合に、その基準線時の測定値からその現在の日における使用者のストレス量における変化が決定できる。

上記の値の全ての比較はその使用者のストレス量における増減の大きさを示す。上記４種類の値のそれぞれは異なる感度を有しているので、ある人のストレス量における主要な変化がこれらストレスの測定値の大部分において対応する各種の変化により必然的に明らかにされることが予測できる。一方、方向性の定まらない一貫していない様式における小さな変化は実験的な誤差として見なすことができ、その個人のストレスの量についてのさらに完全な状況を把握するためにさらに別の日における後続の測定を行なう必要がある。

実施例２
使用者が、ある休暇またはその他の休息日の後のような、ストレスが無い状態、または、わずかなストレスのみを有している状態であると主観的に決定する日が上記基準の日として選択される。このような基準の副腎皮質ホルモンおよびこれに対応するストレスの量の各データが集められて実施例１において概説されているように計算される。

さらに、使用者が上記基準の日よりも多量のストレス量に曝される次の日において、その副腎皮質ホルモンのデータが集めされる。このデータを上記基準のデータと比較することにより、その使用者はその副腎皮質ホルモンの分泌における増加、およびこれに対応する自分のストレス量における増加を知ることができる。この使用者の副腎皮質ホルモンの各種パラメーターにおける約５％よりも大きい変化がストレス量における増加を示す。このようなストレス量の変化における有意差は上記の全てのパラメーターがそれぞれの基準線に対して比べられた場合に増加を示す場合に最大になる。

使用者がそのストレス量における増加を体験したことを決定する場合に、一定範囲の介入またはストレスを減少させる各種の管理が推奨される。これらの推奨の範囲は書類または電子的なリストの形態で提供できる。また、これらの推奨は各使用者の個人的な好みおよび関心に合せて、さらに、そのストレスの増加の深刻さの程度に合せて調整できる。

ストレス量における比較的に小さな増加を管理するために、使用者は、例えば、それぞれの個人的な音楽の好みに適している心がなごむ音楽を聴くことを薦められることが考えられる。また、ストレス量における比較的に大きな有意義な増加を管理するためには、その使用者は嗅覚的、視覚的、味覚的、聴覚的および触覚的な各種の刺激、およびこれらの組み合わせの群から選択される感覚的な管理を伴うことのできる薬剤または医療の介入のために医療の専門家に診察を受けることを薦められることが考えられる。

実施例３
使用者がストレスの多いこと決定するある日が上記基準の日として選択される。この場合に、その基準の副腎皮質ホルモン、およびこれに対応するストレス量の各データが上記実施例１において概説されているように集められる。

ストレスの管理の治療または介入が使用者により選択される。この治療または介入の範囲は書類または電子的なリストの形態で提供することができ、あるいは、ストレス管理の分野における医療の専門家またはその他の専門家により処方することもできる。

次の日の、上記のストレス管理の介入中またはその後のいずれかにおいて、その副腎皮質ホルモンのデータが集められて使用者のストレス量を決定することにおいて有用な各種のパラメーターが計算される。次に、これらの値とその基準線値との間の比較が行なわれる。この場合に、それぞれの副腎皮質ホルモンのパラメーターにおける減少がその介入が有効であることを示す。さらに、上記副腎皮質ホルモンの全てのパラメーターにおける減少がその介入における最大の効果を示す。

実施例４
副腎皮質ホルモンの多数の測定値の使用が使用者のストレス量の最も正確な状況の把握を提供するが、副腎皮質ホルモンの単一の測定も個人のストレス量を決定することにおいて有用である。特に、目覚め後４乃至８時間の期間内における副腎皮質ホルモンの量はその副腎皮質ホルモンの量およびこれに対応するストレスの量の単一の測定値として有用である。

上記の様式でストレスの定量計を使用することを望む使用者は最初に基準のデータを集めることになる。この基準のデータは上記実施例２において説明されているように比較的に少ないストレスの日に集めることができ、あるいは、上記実施例３において説明されているように比較的に多いストレスの日に集めることも可能である。さらに、単一の測定値を、朝の目覚めの時間とサンプルを集めた時間との間に経過した時間の記述と共に、目覚め後の４乃至８時間に集めることができる。その後、この値は基準線値として記録されて、この基準線値は後続の各日における目覚め後の同一時間点において集められる各サンプルからの値に比較できる。

上記の後続の各日における上記の値の減少はストレスにおける減少を示すことになり、逆に、これら後続の各日におけるその値の増加はストレス量における増加を示すことになり、推奨されるストレス管理の治療を伴うことが考えられる。

さらに好ましくは、使用者は上記の各実施例１乃至３において概説されているように一日の全体にわたり基準のデータを集める。さらに、その後続の各日において、この使用者は、最も好ましくは、朝の目覚めの時間とサンプルを集めた時間との間に経過した時間の記述と共に、目覚め後の４乃至８時間において、単一のサンプルを集めることができる。その後、この値が上記基準の日の曲線において対応する値に対して比較される。

この後続の各日における値の減少はストレスにおける減少を示すことになり、逆に、この後続の各日における値の増加はストレス量における増加を示すことになり、推奨されるストレス管理の治療を伴うことが考えられる。

実施例５
使用者が、ストレスの治療または介入の後のような、あるいは、休暇またはその他の休息日の後のような、ストレスが無い状態、または、わずかなストレスのみを有している状態であると主観的に決定するある日が上記基準の日として選択される。このような基準の副腎皮質ホルモンおよびこれに対応するストレスの量の各データが集められて実施例１において概説されているように計算される。

次の日において、上記使用者が上記基準の日における自分のストレス量から自分のストレス量が有意差をもって変化していないことを確認することを望む場合に、副腎皮質ホルモンのデータが集められる。このデータと上記基準のデータとの比較により、上記使用者はその副腎皮質ホルモンの分泌における幾分の増加を知り、これに対応して自分のストレス量における幾分の増加を知る。この使用者の副腎皮質ホルモンの各パラメーターにおける約５％よりも小さい変化はその使用者のストレス量において有意義な変化が存在しないことを示すことになる。さらに、このような、基準の日に対比した場合の、ストレス量における無変化の確認、すなわち、ストレス量が維持されていることの確認についての有意差は上記の各パラメーターの全てがそれぞれの基準の値に対して比較した場合に約５％を超えない増加を示す場合に最大になる。

「目覚め時の副腎皮質ホルモン（waking adrenocortical hormone）」を示しているグラフである。「朝の目覚め後の約４乃至約８時間の期間内の哺乳類動物における副腎皮質ホルモン（adrenocortical hormone in a mammal in the period from about 4 to about 8 hours following morning waking）」を示しているグラフである。「全体の遊離の日々の副腎皮質ホルモン（total free daily adrenocortical hormone）」を示しているグラフである。「全体の遊離の日々の副腎皮質ホルモンから朝のピーク時の量を差し引いた量（total free daily adrenocortical hormone minus the morning peak）」を示しているグラフである。

Claims

哺乳類動物におけるストレスの量をモニターする方法において、
（ａ）全体の遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いて前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を測定することにより基準のストレス値を設定する工程、
（ｂ）前記工程（ａ）から少なくとも約２４時間後に全体の遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いて前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を測定する工程、および
（ｃ）前記工程（ｂ）において得られた値を前記工程（ａ）において得られた値に比較する工程を含む方法。
前記全体の遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンがＥＬＩＳＡまたはＲＩＡの技法を用いて測定される請求項１に記載の方法。
前記工程（ｂ）の値が前記工程（ａ）の値よりも少なくとも約５％だけ大きい場合に、さらに、前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を減少させる工程（ｄ）を含む請求項１に記載の方法。
前記工程（ｄ）が前記哺乳類動物に対して有効量の感覚的な管理を行なう処理を含む請求項３に記載の方法。
前記感覚的な管理が聴覚的な刺激、視覚的な刺激、触覚的な刺激、味覚的な刺激、および嗅覚的な刺激、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項４に記載の方法。
前記管理がさらにＣＲＨ拮抗質または抗うつ薬の投与を含む請求項５に記載の方法。
哺乳類動物におけるストレスの量をモニターする方法において、
（ａ）全体の遊離の日々の副腎皮質ホルモンの量から朝のピーク時の量を引いた値を用いて視床下部−下垂体−副腎の系における活性を測定することにより基準のストレス値を設定する工程、
（ｂ）前記工程（ａ）から少なくとも約２４時間後に全体の遊離の日々の副腎皮質ホルモンの量から朝のピーク時の量を引いた値を用いて前記視床下部−下垂体−副腎の系における活性を測定する工程、および
（ｃ）前記工程（ｂ）において得られた値を前記工程（ａ）において得られた値に比較する工程を含む方法。
前記遊離の日々の副腎皮質ホルモンの量から朝のピーク時の量を引いた値がＥＬＩＳＡまたはＲＩＡの技法を用いて測定される請求項７に記載の方法。
前記工程（ｂ）の値が前記工程（ａ）の値よりも少なくとも約５％だけ大きい場合に、さらに、前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を減少させる工程（ｄ）を含む請求項７に記載の方法。
前記工程（ｄ）が前記哺乳類動物に対して有効量の感覚的な管理を行なう処理を含む請求項９に記載の方法。
前記感覚的な管理が聴覚的な刺激、視覚的な刺激、触覚的な刺激、味覚的な刺激、および嗅覚的な刺激、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項１０に記載の方法。
前記管理がさらにＣＲＨ拮抗質または抗うつ薬の投与を含む請求項１１に記載の方法。
哺乳類動物におけるストレスの量をモニターする方法において、
（ａ）朝の目覚め後の約４時間乃至約８時間の期間内における遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を測定することにより基準のストレス値を設定する工程、
（ｂ）前記工程（ａ）から少なくとも約２４時間後に前記朝の目覚め後の約４時間乃至約８時間における遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を測定する工程、および
（ｃ）前記工程（ｂ）において得られた値を前記工程（ａ）において得られた値に比較する工程を含む方法。
前記遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンがＥＬＩＳＡまたはＲＩＡの技法を用いて測定される請求項１３に記載の方法。
前記工程（ｂ）の値が前記工程（ａ）の値よりも少なくとも約５％だけ大きい場合に、さらに、前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を減少させる工程（ｄ）を含む請求項１３に記載の方法。
前記工程（ｄ）が前記哺乳類動物に対して有効量の感覚的な管理を行なう処理を含む請求項１５に記載の方法。
前記感覚的な管理が聴覚的な刺激、視覚的な刺激、触覚的な刺激、味覚的な刺激、および嗅覚的な刺激、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項１６に記載の方法。
前記管理がさらにＣＲＨ拮抗質または抗うつ薬の投与を含む請求項１７に記載の方法。
哺乳類動物におけるストレスの量をモニターする方法において、
（ａ）朝の目覚めの４時間後における遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を測定することにより基準のストレス値を設定する工程、
（ｂ）前記工程（ａ）から少なくとも約２４時間後に前記朝の目覚めの約４時間後における遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を測定する工程、および
（ｃ）前記工程（ｂ）において得られた値を前記工程（ａ）において得られた値に比較する工程を含む方法。
前記遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンがＥＬＩＳＡまたはＲＩＡの技法を用いて測定される請求項１９に記載の方法。
前記工程（ｂ）の値が前記工程（ａ）の値よりも少なくとも約５％だけ大きい場合に、さらに、前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を減少させる工程（ｄ）を含む請求項１９に記載の方法。
前記工程（ｄ）が前記哺乳類動物に対して有効量の感覚的な管理を行なう処理を含む請求項２１に記載の方法。
前記感覚的な管理が聴覚的な刺激、視覚的な刺激、触覚的な刺激、味覚的な刺激、および嗅覚的な刺激、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項２２に記載の方法。
前記管理がさらにＣＲＨ拮抗質または抗うつ薬の投与を含む請求項２３に記載の方法。
哺乳類動物におけるストレスの量をモニターする方法において、
（ａ）朝の目覚め後の最初の１時における目覚め時の副腎皮質ホルモンの量を測定することにより基準のストレス値を設定する工程、
（ｂ）前記工程（ａ）から少なくとも約２４時間後に前記朝の目覚め後の最初の１時間における目覚め時の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を測定する工程、および
（ｃ）前記工程（ｂ）において得られた値を前記工程（ａ）において得られた値に比較する工程を含む方法。
前記遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンがＥＬＩＳＡまたはＲＩＡの技法を用いて測定される請求項２５に記載の方法。
前記工程（ｂ）の値が前記工程（ａ）の値よりも少なくとも約５％だけ大きい場合に、さらに、前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を減少させる工程（ｄ）を含む請求項２５に記載の方法。
前記工程（ｄ）が前記哺乳類動物に対して有効量の感覚的な管理を行なう処理を含む請求項２７に記載の方法。
前記感覚的な管理が聴覚的な刺激、視覚的な刺激、触覚的な刺激、味覚的な刺激、および嗅覚的な刺激、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項２８に記載の方法。
前記管理がさらにＣＲＨ拮抗質または抗うつ薬の少なくとも一つの投与を含む請求項２９に記載の方法。
準備の程度の指示要素として遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いて視床下部−下垂体−副腎の系における活性を測定することにより身体的または精神的な挑戦に対する哺乳類動物の準備の程度を測定する方法において、
（ａ）遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いて前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を測定することにより基準のストレス値を設定する工程、
（ｂ）前記上記工程（ａ）から少なくとも約２４時間後に遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いて前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を測定する工程、および
（ｃ）前記工程（ｂ）において得られた値を前記工程（ａ）において得られた値に比較する工程を含み、この場合に、前記工程（ａ）の値に対する遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンにおける約１０％の増加が身体的または精神的な挑戦に対する個体の改善された準備を示す方法。
前記視床下部−下垂体−副腎の系における活性を増加することにより身体的または精神的な挑戦に対する個体の準備を改善するために治療または介入が推奨される請求項３１に記載の方法。
前記推奨される治療または介入が聴覚的な刺激、視覚的な刺激、触覚的な刺激、味覚的な刺激、嗅覚的な刺激および随意的にＣＲＨ拮抗質を使用することを含む群から選択される感覚的な各種の体験により構成されている刺激の管理に参加することを含み得る請求項３２に記載の方法。
哺乳類動物におけるストレスの量をモニター、再設定および維持する方法において、
（ａ）全体の遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いて前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を測定することにより基準のストレス値を設定する工程、
（ｂ）前記工程（ａ）から少なくとも約２４時間後に全体の遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いて前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を測定する工程、および
（ｃ）前記工程（ｂ）において得られた値を前記工程（ａ）において得られた値に比較する工程、
（ｄ）全体の遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いて前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を抑制するための治療の管理を行なう工程、
（ｅ）前記工程（ａ）から少なくとも約２４時間後に全体の遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンの量を用いて前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を測定する工程、および
（ｆ）前記工程（ｂ）において得られた値を前記工程（ａ）において得られた値に比較する工程を含む方法。
前記全体の遊離の唾液中の副腎皮質ホルモンがＥＬＩＳＡまたはＲＩＡの技法を用いて測定される請求項３４に記載の方法。
前記工程（ｂ）の値が前記工程（ａ）の値よりも少なくとも約５％だけ大きい場合に、さらに、前記哺乳類動物の視床下部−下垂体−副腎の系における活性を減少させる工程（ｇ）を含む請求項３４に記載の方法。
前記工程（ｇ）が前記哺乳類動物に対して有効量の感覚的な管理を行なう処理を含む請求項３６に記載の方法。
前記感覚的な管理が聴覚的な刺激、視覚的な刺激、触覚的な刺激、味覚的な刺激、および嗅覚的な刺激、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項３７に記載の方法。
前記管理がさらにＣＲＨ拮抗質、または各種ＳＳＲＩを含むがこれらに限らない抗うつ薬の投与を含む請求項３８に記載の方法。