JP2005504764A - ミクロ粒子の調製 - Google Patents

Abstract

粒子形成材料のミクロ粒子を製造する方法は、ａ）粒子形成材料の縣濁液を形成する工程と、ｂ）該縣濁液を噴霧乾燥する工程とを含む。粒子形成材料の縣濁液の形成は、まず、粒子形成材料を溶媒中に溶解させ、次に、このように形成された溶液に、該粒子形成材料に対する非溶媒を添加して粒子形成材料の沈殿を生じることにより実行されるのが好ましい。本発明に従って製造されたミクロ粒子は、治療用途又は画像診断において有用であり得る。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明はミクロ粒子の調製に関し、詳細には、微粒子の形態のタンパク性材料の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルブミン等のタンパク性材料のミクロ粒子の調製については、文書で十分に解説されている。従来用いられている技術は噴霧乾燥であり、この技術では、最も一般的には水である溶媒中のタンパク性材料の溶液を、加熱されたガス充填チャンバ内に噴霧して、ミクロ粒子から溶媒を蒸発させ、次にミクロ粒子をガスから分離する。
【０００３】
薬剤及び造影剤を含有するミクロ粒子を製造するための新たな改良された技術の開発に対しては継続的な関心があると共に、これには多くの課題が含まれている。例えば、粒度分布を厳密に制御する必要がある。静脈内投与が意図された製品では、粒度を６μｍ未満にするのが望ましい。同様に、吸入によって肺に送り込むことが意図された製品では、通常は、肺の奥まで入り込むのに適した空気力学的サイズのミクロ粒子を製造するのが好ましい。鼻孔内投与のための粒子は、例えば粒度が数十ミクロンというように、やや大きくてもよい。
【０００４】
同様に、治療作用物（薬剤）又は造影剤をカプセル封入又は別様で組み込むことが必要な場合もある。薬剤及び造影剤をカプセルに封入することにより、それらがより長く循環中に残り、性能を高めると共に可能性として毒性を低減することが期待される。
【０００５】
造影及び治療を目的とする１０μｍ未満のミクロ粒子の製造には、上述した噴霧乾燥技術と並んで、他の多くの方法が用いられている。これらの方法には、乳化、沈殿及び粉砕が含まれる。しかし、これらの既存の方法の全てには、依然として多くの短所がある。
（i）粒度が６μｍを超える粒子がかなりの量存在する。これらの大きな粒子が静脈内に投与されると毛細血管等を塞ぐと共に、肺に投与されると気道の奥まで入り込めないので、これは重要である。
（ii）凝集を回避するため及び比較的均質な懸濁状態を維持するために、界面活性剤の混合を要する。治療上又は機能的利点を持たず、有害でもあり得るこのような付加的な成分の存在は、一般的に望ましくない。
（iii）何らかの乳液ベースのプロセスで得られた製品は、比較的疎水性であり得るので、分散が困難な場合がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、ミクロ粒子を調製するための公知の噴霧乾燥プロセスに対する、従来技術の上述の短所及び／又は他の短所を克服又は実質的に軽減する改良を発明した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、粒子形成材料のミクロ粒子を製造する方法が提供され、この方法は、ａ）粒子形成材料の縣濁液を形成する工程と、ｂ）該縣濁液を噴霧乾燥する工程と、を含む。
【０００８】
工程ａ）、即ち、粒子形成材料の縣濁液の形成は、まず、粒子形成材料を溶媒中に溶解させ、次に、このように形成された溶液に、該粒子形成材料に対する非溶媒を添加して粒子形成材料の沈殿を生じることにより実行されるのが好ましい。「非溶媒」とは、その液体中における粒子形成材料の溶解性が、溶媒中における該粒子形成材料の溶解性よりも実質的に低いが、溶媒と混和性である液体を意味する。
【０００９】
非溶媒は過剰に添加されるのが好ましい。即ち、溶媒に添加される非溶媒の体積は、溶媒中の粒子形成材料の溶液の体積よりも大きいのが好ましい。換言すれば、工程ｂ）で噴霧乾燥される溶媒／非溶媒混合液は、５０％ｖ／ｖを超える非溶媒を含むのが最も好ましく、６０％ｖ／ｖを超える非溶媒を含むのがより好ましく、７０％ｖ／ｖを超える非溶媒を含むことも可能である。
【００１０】
この溶媒は水であるのが最も一般的である。好ましい非溶媒はエタノールである。しかし、一般的には、非溶媒の添加が粒子形成材料の沈殿を生じる所望の効果を有し、且つ、使用割合において溶媒と非溶媒が混和するものであれば、任意の適切な組み合わせの溶媒及び非溶媒を用いてよい。
【００１１】
溶媒は水であるのが最も一般的であるが、その代わりに、例えば有機溶媒であってもよい。この場合には非溶媒は水であってよく、非溶媒の使用が、可燃性であり得る有機溶媒を含む縣濁液のその後の噴霧乾燥に伴うリスクの低減に有用になり得る。
【００１２】
粒子形成材料がタンパク性材料であることが好ましいが、この場合には、懸濁粒子の凝集を防止又は最小限にして、噴霧乾燥後に容易に分散可能な親水性粒子を製造するために、非溶媒の添加による沈殿は、等電点から逸脱したｐＨで実行されるのが好ましい。このようにして、同じ目的を達成するための付加的な界面活性剤の使用が回避され得る。同じく等電点を示す材料であれば、非タンパク性粒子形成材料の場合にも、このことが当てはまる。
【００１３】
工程ｂ）、即ち、工程ａ）で形成された縣濁液の噴霧乾燥は、一般的に従来の性質の装置を用いた一般的に従来の方法で実行されてよい。概略としては、噴霧乾燥プロセスは、最も一般的には空気である高温ガスを含むチャンバに、縣濁液を噴霧することを含む。これにより、溶媒／非溶媒混合液が蒸発し、固形のミクロ粒子が生成される。チャンバからガスが抜かれ、ガス中に含まれるミクロ粒子は、例えば、サイクロン式分離器又は何らかの形態のフィルタ構成によってガスから分離される。次に、ミクロ粒子は適切な容器に収集される。
【００１４】
噴霧乾燥プロセスによって得られたミクロ粒子の特性は、多くのファクタに依存する。このファクタには、噴霧乾燥装置を通るガスの流量、縣濁液中の粒子形成材料の濃度、溶媒及び非溶媒の性質、噴霧乾燥装置に縣濁液が供給される速度、及び、チャンバ内のガスの温度が含まれる。通常は、低い縣濁液供給速度と、高度の噴霧化と、高いガス流量とを組み合わせることで、小さな粒度分布を達成できる。
【００１５】
工程ａ）と工程ｂ）との間、即ち、縣濁液の形成後であって噴霧乾燥の前に、、例えば機械的撹拌によって縣濁液を均質化するのが特に好ましい。これにより、縣濁液中の粒子の粒度分布がより均等になると共に、それに対応して、工程ｂ）で形成されたミクロ粒子の、より小さく且つより均等な粒度分布が得られる。
【００１６】
粒子形成材料は、非自然発生のポリペプチド類及びポリアミノ酸類を含むタンパク性であるのが最も好ましい。例えば、粒子形成材料は、コラーゲン、ゼラチン又はアルブミンであってよい。アルブミンは特に好ましい材料である。人体への投与が意図されるミクロ粒子の場合には、粒子形成材料はヒト由来、即ち、実際にヒトから取り出されたものであるか、又は、ヒト由来のタンパクと同一（又は略同一）構造を有するのが好ましい。従って、特に好ましい粒子形成材料はヒト血清アルブミンであり、これは、例えば、献血された血液から取得されてもよく、又は、ヒト血清アルブミンを発現するよう変形又は形質移入された微生物（細胞株を含む）の発酵から取り出されてもよい。粒子形成材料として用いられ得る非タンパク性材料としては、糖類、炭水化物類、薬剤、及び造影剤として有用な材料が含まれる。
【００１７】
特に粒子形成材料がアルブミンである場合には、縣濁液は、好ましくは０．１〜５０％ｗ／ｖ、より好ましくは１〜２０％ｗ／ｖ、最も好ましくは２〜１０％ｗ／ｖの粒子形成材料を含む。複数の粒子形成材料の混合物を用いてもよく、この場合には、上記の数字は粒子形成材料の合計含有量を表す。
【００１８】
本発明による方法の主な長所は、ミクロ粒子の所望の形状及び粒度分布を達成すべく、プロセスの２つの段階（縣濁液の形成及び噴霧乾燥）を個別に最適化し得る点である。これにより、ミクロ粒子の特性に対する高度な制御が与えられる。特に、このプロセスは、特に小さい粒度及び特に狭い粒度分布を有するミクロ粒子の製造を可能にする。本発明に従って製造されたミクロ粒子は、例えば、主に粒度が４μｍ未満であり、粒子個数分布（number size）においてモーダルピーク（modal peak）が１μｍを下回り、平均粒度が２μｍ未満（コールタカウンタを用いて測定）であり得る。このような粒度が小さいミクロ粒子の長所は、非常に細い血管（毛細血管）にも入り得る点、及び／又は、肺の奥にも入り込み得る点である。例えば鼻孔内投与に対しては、より粒度が大きいミクロ粒子を製造することも可能であろう。
【００１９】
なお、ミクロ粒子は最も一般的には略球形であるので、ミクロ粒子の「粒度」と言った場合には、通常はミクロ粒子の「直径」を意味する。しかし、ミクロ粒子は球形ではない場合もあり、この場合には、粒度は、非球形ミクロ粒子の質量と等しい質量を有する想像上の球形粒子の直径として解釈されることを認識されたい。
【００２０】
更に、本発明による縣濁液の噴霧乾燥によって製造されたミクロ粒子は、溶液を噴霧乾燥した場合に典型的に製造される中空のミクロ粒子よりも、中実のミクロ粒子になる傾向が高い。
【００２１】
上述した長所に加え、本発明に従って製造されたミクロ粒子は、望ましくない可能性がある界面活性剤等の賦形剤を使用せずともよい。縣濁液の噴霧乾燥によって製造されたタンパク質のミクロ粒子は、他の方法で製造されたミクロ粒子と比較して、界面活性剤を必要とせずに、水性懸濁液中でより容易に懸濁するように見える。
【００２２】
縣濁液の噴霧乾燥によって製造されたミクロ粒子はいびつである。これにより、溶液の噴霧乾燥によって製造された丸い／球状ミクロ粒子と比較して、ミクロ粒子の流動特性及び非凝集特性（deaggregation properties）が変わる場合がある。
【００２３】
懸濁で生じた沈殿粒子を、可溶化特性を変える薬剤でコーティングすることも可能である。例えば、プロパン−２−オール／クロロホルム中のロパミドール（lopamidol）縣濁液に、コレステロールを添加できる。コレステロールはこの混合溶媒中で溶解する。このロパミドール縣濁液を噴霧乾燥すると、ロパミドールのミクロ粒子の水溶性が変化する。コレステロールがロパミドールのミクロ粒子をコーティングして、水溶性を低下させる。
【００２４】
溶液が、「非溶媒」中で不溶の２つ以上の化合物を含む場合には、非溶媒を添加すると、両方の化合物から沈殿物が生じる。次に、この縣濁液を噴霧乾燥すると、両方の化合物を含む「混合」ミクロ粒子が生成される。
【００２５】
本発明に従って製造されたミクロ粒子は、治療用途において、例えば薬剤を送るためのビヒクルとして、又は画像診断において、例えば超音波、磁気共鳴等を用いた造影技術のために有用であり得る。従って、粒子形成材料は、治療的に活性を有する作用物（即ち薬剤）若しくは、例えばコレステロール等の製薬用の賦形剤であってもよく、又は、画像診断に用いる造影剤であってもよい。造影剤の例としては、ロパミドール等のＸ線造影剤、テクネチウム等の放射性造影剤、及び磁気共鳴造影剤が挙げられる。例えば吸収及び／又は吸着によって、又は、ミクロ粒子表面への共有結合によって、治療的に活性を有する薬剤をミクロ粒子に組み込んでもよい。或いは、治療的に活性を有する薬剤（１つ又は複数）でミクロ粒子を全体的に又は部分的に形成してもよい。即ち、治療的に活性を有する薬剤が粒子形成材料を構成してもよく、又は、その一部であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
次に、以下の例及び添付の図面を参照し、説明のみの目的で本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【００２７】
例１
沈殿させたヒトアルブミンの噴霧乾燥
方法
体積１００ｍｌのヒト血清アルブミン溶液（２０％ｗ／ｖ、ＵＳＰ等級）を、体積２０００ｍｌの発熱物質を含まない純水（ＰＦＰＷ）で室温で一晩透析し、過剰な塩化ナトリウムを除去した。
【００２８】
次の溶液を調製した。全ての作業を２４℃で行い、エタノールをゆっくりと加え、エタノールの添加中にヤンケ・アンド・クンケル（Janke and Kunkel）のＴ２５ホモジナイザー（８０００ｒｐｍ）を用いて穏やかに均質化した。
透析したヒト血清アルブミン（１２％ｗ／ｖ）、ｐＨ７．０ ４０ｍｌ
エタノール ６０ｍｌ
【００２９】
エタノールを加えると、淡黄色の溶液が乳白色の縣濁液に変化するのが認められた。
【００３０】
この縣濁液を、ヤンケ・アンド・クンケルのＴ２５ホモジナイザーを用いて、２０，５００ｒｐｍで３０秒間、更に均質化した。
【００３１】
均質化された縣濁液を、シリック（Schlick）の二液噴霧化ノズル（９７０／０型）を装着したブチ・ミニ・スプレードライヤー（Buchi Mini Spray Dryer）Ｂ−１９１型を用いて、以下の設定で噴霧乾燥した。以下の噴霧乾燥条件を用いた。
注入温度 １００℃
放出開始温度 ６７℃
液体供給速度 ３ｍｌ／分
噴霧化圧力 ４．０ｂａｒｇ
乾燥空気設定 １００％
【００３２】
サイクロン式収集容器からミクロ粒子を回収した。
【００３３】
コールタカウンタを用いた水中分粒を可能にするために、マイクロカプセルの２００ｍｇのサンプルを、ガレンカンプ（Gallenkamp）の実験用オーブン内で１７５℃で６０分間加熱することによって、不溶性にした。
【００３４】
１２歯ロータ及び０．５ｍｍスクリーンを有するフリッチュ（Fritsch）のプルフェリゼッテ（Pulverisette）１４遠心ミルを最大速度で用いて、この不溶性のミクロ粒子を（凝集塊を壊すために）非凝集化した（de-agglomerated）。
【００３５】
非凝集化を達成するために、熱で固定したマイクロカプセルの２００ｍｇの部分標本を、６００ｍｇの無水マンニトールと混合し、へらを用いて混ぜ合わせた。この混合物を、最大速度で動作するミルに１０秒間以上かけた。
【００３６】
光学顕微鏡検査
少量（約１００ｍｇ）の非凝集化されたミクロ粒子を、５ｍｌの水中で懸濁させた。光学顕微鏡検査を用いて、水中縣濁液中の粒子の形態を判定した。縣濁液の小滴を顕微鏡用スライド上に配置し、カバースリップを当てがった。ニコン（Nikon）のラボフォト（Labophot）顕微鏡を用いて、×１０００の倍率の画像を取得した。
【００３７】
シースキャン（SeeScan）画像アナライザを用いて画像をキャプチャした。ソニー（Sony）のマビグラフ（Mavigraph）カラービデオプリンタを用いて、キャプチャ画像をプリントした。
【００３８】
分粒
分粒の前に、５０ｍｇの非凝集化されたマイクロカプセルを、１ｍｌのＰＦＰＷ中で再懸濁させ、穏やかに掻き回した。７０μｍのオリフィス管を装着したコールタ（Coulter）のマルチサイザー（Multisizer）IIでアイソトン（Isoton）中でマイクロカプセルを分粒した。
【００３９】
結果
非凝集化されたマイクロカプセルは、ＰＦＰＷ中で優れた再懸濁性を示した。良好な再懸濁を達成するために界面活性剤を添加する必要はなかった。
【００４０】
このミクロ粒子の平均粒度（個数分布）は１．９７μｍと小さく、以下の粒度分布（上述のように測定された個数による）を有することが分かった。
【表１】

【００４１】
光学顕微鏡検査によって取得された画像（図１参照）から、沈殿させたアルブミンの噴霧乾燥によって製造されたミクロ粒子は幾分いびつであることが確認された。より詳細な分析から、このミクロ粒子の大半は外見上は中空ではないことが確認された。
【００４２】
図２にコールタ粒度分布を示す。
【００４３】
例２
溶液の状態のヒトアルブミンの噴霧乾燥（比較例）
方法
沈殿させた縣濁液（例１）の噴霧乾燥と対比させて、溶液の状態のヒトアルブミンを噴霧乾燥した。
【００４４】
体積２５０ｍｌのヒトアルブミン（ＵＳＰ等級、スペイン国のグリフォルス（Grifols）により２０％ｗ／ｖの状態で供給）を、５．０リットルの純水で透析した。アルブミンを透析管内で密封し、この水を室温で一晩撹拌した。
【００４５】
２８０ｎｍにおける吸光度（１．０ｍｇ／ｍｌ溶液の吸光係数を０．５３とする）によってアルブミン濃度を判定した。噴霧乾燥用に以下の溶液を調製した。
水中４．８％（ｗ／ｖ）*のヒトアルブミン、ｐＨ７．０
（*これは例１と同じアルブミン濃度であることを留意されたい。）
【００４６】
このアルブミン溶液を、例１と同じ条件下で噴霧乾燥した。
【００４７】
このミクロ粒子を収集し、例１で説明したように加熱により不溶化処理した。
【００４８】
更に分析するために、いかなる凝集も確実に破砕するために、加熱により不溶化処理されたミクロ粒子をエタノール中で音波破砕した。次の水中懸濁化では、重大な凝集を生じずにミクロ粒子が分散されるのが観察された（光学顕微鏡検査によって判定）。
【００４９】
上述（例１）したように、コールタ・マルチサイザーを用いてミクロ粒子を分粒した。
【００５０】
例１で説明したように、ミクロ粒子に対して光学顕微鏡検査（倍率：×１０００）を行った。
【００５１】
結果
コールタ粒度分析により、このミクロ粒子は以下の粒度を有することが明らかとなった。
【表２】

【００５２】
粒度データ（図３参照）から、アルブミン溶液の噴霧乾燥によって製造されたミクロ粒子は、同じアルブミン濃度を有する沈殿させた縣濁液の噴霧乾燥（例１）によって製造されたものよりもかなり大きいことが確認された。
【００５３】
（光学顕微鏡を用いた）詳細な分析から、アルブミン溶液の噴霧乾燥によって製造されたミクロ粒子は、主に球形且つ主に中空であることが明らかとなった。無傷のミクロ粒子は空気を含み、顕微鏡では「黒い」泡に見えた。一方、縣濁液の噴霧乾燥によって製造されたミクロ粒子は、幾分いびつである。これらは中空ではなく空気を含んでもいない。
【００５４】
図４に典型的な光学顕微鏡写真を示す。
【００５５】
例３
溶液と比較した、縣濁液の状態のコレステロールの噴霧乾燥
コレステロールは、様々な薬剤の製剤に使用可能な製薬用の賦形剤である。これらの用途としては、経口投与、局所投与及び注射可能な製剤形態が含まれる。
【００５６】
コレステロールは水に不溶であるが、プロパン−２−オール及びクロロホルム等の有機溶媒には可溶である。
【００５７】
縣濁液（非溶媒である水を添加することによりプロパン−２−オールから沈殿）と比較した、（プロパン−２−オール中）溶液の状態のコレステロールを噴霧乾燥する比較研究を実施した。
【００５８】
方法
２．５ｇの量のコレステロール（シグマ（Sigma）、９９＋％）を、１２５ｍｌのプロパン−２−オールに溶かした。
【００５９】
溶液の状態での噴霧乾燥
ブチイ（Buchii）の噴霧乾燥器を用いて（乾燥器の仕様については例１を参照）、体積５０ｍｌのコレステロール溶液を噴霧乾燥した。
【００６０】
以下の噴霧乾燥条件を用いた。
注入温度 ５０℃
放出温度 ４２℃
液体供給速度 １．５ｍｌ／分
噴霧化圧力 １．０ｂａｒｇ
乾燥空気設定 １００％
【００６１】
コレステロール溶液を噴霧乾燥して白色の微粉末を生じ、噴霧乾燥器のサイクロン（spray dryer cyclone）によって収集した。
【００６２】
収集した乾燥粉末に対して光学顕微鏡検査を実施した。例１で上述したように、顕微鏡用スライドの表面にミクロ粒子を広げ、ニコンのラボフォト顕微鏡（倍率：×１０００）を用いて分析した。図５に典型的な光学顕微鏡写真を示す。
【００６３】
縣濁液の状態での噴霧乾燥
残りの７５ｍｌのコレステロール溶液を磁力攪拌器に配置し、中程度の設定で撹拌した。
【００６４】
非溶媒の添加によりコレステロールを沈殿させた。この例では、２５ｍｌの純水をゆっくりと（約３０秒以上かけて）加えることにより沈殿が得られた。
【００６５】
コレステロール溶液の噴霧乾燥に関して説明したのと同じ条件を用いて、乳白色の縣濁液を噴霧乾燥した。生成されたミクロ粒子を収集し、上述のサンプルに関して説明したように、光学顕微鏡検査によって分析した。図６に典型的な光学顕微鏡写真を示す。
【００６６】
結果
得られた結果から、溶液の噴霧乾燥によって製造されたコレステロールのミクロ粒子は、主に球形の外見を有し且つ中空に見えることが確認された。
【００６７】
一方、縣濁液の噴霧乾燥によって製造されたコレステロールのミクロ粒子は、外見がいびつであり且つ結晶状に見えた。
【００６８】
例４
溶液と比較した、縣濁液の状態のロパミドール（lopamidol）の噴霧乾燥
ロパミドールは、冠状動脈等の主要な血管の画像を強調するために主として用いられるＸ線造影剤である。注射用の無菌溶液として供給され、高い水溶性を有する。
【００６９】
造影剤の乾燥粉末の製剤形態が好ましいことがあり得る潜在的な用途が幾つかある。例えば、ロパミドールの乾燥したミクロ粒子を更に処理して、造影剤を他の臓器（肝臓等）に向かわせる可能性を提供するカプセル封入された製剤を製造可能である。
【００７０】
縣濁液（クロロホルムを添加することによりプロパン−２−オールから沈殿）と比較した、（プロパン−２−オール中）溶液の状態のロパミドールを噴霧乾燥する比較研究を実施した。
【００７１】
方法
溶液の状態での噴霧乾燥
市販されているロパミドールを希釈し、噴霧乾燥用の溶液にした。
ロパミドール* １０ｍｌ
水 ６５ｍｌ
エタノール ２５ｍｌ
（*ロパミドール６１２ｍｇ／ｍｌの濃度を有する市販の造影剤）
【００７２】
ブチイの噴霧乾燥器を用いて（乾燥器の仕様については例１を参照）、この溶液を噴霧乾燥した。
【００７３】
以下の噴霧乾燥条件を用いた。
注入温度 ６０℃
放出温度 ４７℃
液体供給速度 １．５ｍｌ／分
噴霧化圧力 ２．０ｂａｒｇ
乾燥空気設定 １００％
【００７４】
ロパミドール溶液を噴霧乾燥して白色の微粉末を生じ、噴霧乾燥器のサイクロンによって収集した。
【００７５】
収集した乾燥粉末に対して光学顕微鏡検査を実施した。例１で上述したように、顕微鏡用スライドの表面にミクロ粒子を広げ、ニコンのラボフォト顕微鏡（倍率：×１０００）を用いて分析した。図７に典型的な光学顕微鏡写真を示す。
【００７６】
縣濁液の状態での噴霧乾燥
この研究で用いる乾燥粉末の状態のロパミドールを得た。上述した市販のロパミドール溶液の噴霧乾燥によって、乾燥ロパミドールを得た。
【００７７】
磁気攪拌器を用いると共に溶融を促進するために僅かに温め、２．０ｇの量の乾燥ロパミドールを５０ｍｌのプロパン−２−オールに溶かした。
【００７８】
中程度の速度で撹拌しながら５０ｍｌのクロロホルム（混和性の非溶媒）を加えることにより、ロパミドール溶液を沈殿させた。このクロロホルムは３０秒以上かけて添加された。
【００７９】
ブチイの噴霧乾燥器を用いて（乾燥器の仕様については例１を参照）、この縣濁液を噴霧乾燥した。
【００８０】
以下の噴霧乾燥条件を用いた。
注入温度 ６０℃
放出温度 ４７℃
液体供給速度 １．５ｍｌ／分
噴霧化圧力 ２．０ｂａｒｇ
乾燥空気設定 １００％
【００８１】
ロパミドール懸濁液を噴霧乾燥して白色の微粉末を生じ、噴霧乾燥器のサイクロンによって収集した。
【００８２】
収集した乾燥粉末に対して光学顕微鏡検査を実施した。例１で上述したように、顕微鏡用スライドの表面にミクロ粒子を広げ、ニコンのラボフォト顕微鏡（倍率：×１０００）を用いて分析した。図８に典型的な光学顕微鏡写真を示す。
【００８３】
得られた結果から、溶液の噴霧乾燥によって製造されたロパミドールのミクロ粒子は、外見が主に球形であり且つ中空に見えることが確認された（図７参照）。
【００８４】
一方、縣濁液の噴霧乾燥によって製造されたロパミドールのミクロ粒子は、外見がいびつであり且つ結晶状に見えた。また、これらは、溶液から製造されたミクロ粒子よりも幾分小さく見えた（図８参照）。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】沈殿させたヒトアルブミンを噴霧乾燥して製造されたミクロ粒子の形態を示す光学顕微鏡写真（×１０００）を示す図である。
【図２】縣濁液の噴霧乾燥によって製造されたアルブミンのミクロ粒子のコールタ粒度分布を示す図である。
【図３】溶液の噴霧乾燥によって製造されたアルブミンのミクロ粒子のコールタ粒度分布を示す図である。
【図４】可溶ヒトアルブミンを噴霧乾燥して製造されたミクロ粒子の形態を示す光学顕微鏡写真（×１０００）を示す図である。
【図５】コレステロール溶液を噴霧乾燥して製造されたミクロ粒子の形態を示す光学顕微鏡写真（×１０００）を示す図である。
【図６】コレステロール懸濁液を噴霧乾燥して製造されたミクロ粒子の形態を示す光学顕微鏡写真（×１０００）を示す図である。
【図７】ロパミドール溶液を噴霧乾燥して製造されたミクロ粒子の形態を示す光学顕微鏡写真（×１０００）を示す図である。
【図８】ロパミドール懸濁液を噴霧乾燥して製造されたミクロ粒子の形態を示す光学顕微鏡写真（×１０００）を示す図である。

Claims (22)

1. ａ）粒子形成材料の縣濁液を形成する工程と、
   ｂ）該縣濁液を噴霧乾燥する工程と、
   を含む、粒子形成材料のミクロ粒子を製造する方法。
2. 粒子形成材料の縣濁液を形成する前記工程ａ）が、まず、前記粒子形成材料を溶媒中に溶解させ、次に、このように形成された溶液に、該粒子形成材料に対する非溶媒を添加して前記粒子形成材料の沈殿を生じることにより実行される、請求項１記載の方法。
3. 前記溶媒に添加される前記非溶媒の体積が、前記溶媒中の前記粒子形成材料の溶液の体積よりも大きい、請求項２記載の方法。
4. 前記工程ｂ）で噴霧乾燥される前記溶媒／非溶媒混合液が、６０％ｖ／ｖを超える非溶媒を含む、請求項３記載の方法。
5. 前記溶媒が水である、請求項２〜請求項４のいずれか一項記載の方法。
6. 前記非溶媒がエタノールである、請求項２〜請求項５のいずれか一項記載の方法。
7. 前記溶媒が有機溶媒である、請求項２〜請求項４のいずれか一項記載の方法。
8. 前記工程ａ）で形成された縣濁液の噴霧乾燥が、高温ガスを含むチャンバに前記縣濁液を噴霧することによって実行される、請求項１〜請求項７のいずれか一項記載の方法。
9. 前記工程ａ）と前記工程ｂ）との間で前記縣濁液が均質化される、請求項１〜請求項８のいずれか一項記載の方法。
10. 前記粒子形成材料がタンパク性である、請求項１〜請求項９のいずれか一項記載の方法。
11. 前記タンパク性材料がアルブミンである、請求項１０記載の方法。
12. 前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項１１記載の方法。
13. 前記工程ａ）が、等電点から逸脱したｐＨにおいて、前記粒子形成材料の溶液に該粒子形成材料に対する非溶媒を添加することによって実行される、請求項１０〜請求項１２のいずれか一項記載の方法。
14. 前記縣濁液が０．１〜５０％ｗ／ｖの前記粒子形成材料を含む、請求項１〜請求項１３のいずれか一項記載の方法。
15. 前記縣濁液が１〜２０％ｗ／ｖの前記粒子形成材料を含む、請求項１〜請求項１４のいずれか一項記載の方法。
16. 前記縣濁液が２〜１０％ｗ／ｖの前記粒子形成材料を含む、請求項１〜請求項１５のいずれか一項記載の方法。
17. 前記粒子形成材料が治療的に活性を有する薬剤である、請求項１〜請求項１６のいずれか一項記載の方法。
18. 前記粒子形成材料が製薬用の賦形剤である、請求項１〜請求項１６のいずれか一項記載の方法。
19. 前記製薬用の賦形剤がコレステロールである、請求項１８記載の方法。
20. 前記粒子形成材料が造影剤である、請求項１〜請求項１６のいずれか一項記載の方法。
21. 前記造影剤がＸ線造影剤である、請求項２０記載の方法。
22. 前記造影剤がロパミドールである、請求項２１記載の方法。

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