JP2005504720A - アミホスチンおよび関連化合物の投与方法 - Google Patents
アミホスチンおよび関連化合物の投与方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005504720A JP2005504720A JP2002562357A JP2002562357A JP2005504720A JP 2005504720 A JP2005504720 A JP 2005504720A JP 2002562357 A JP2002562357 A JP 2002562357A JP 2002562357 A JP2002562357 A JP 2002562357A JP 2005504720 A JP2005504720 A JP 2005504720A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amifostine
- use according
- administration
- administered
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 101
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 336
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 title claims description 329
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 34
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 50
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 25
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 25
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 24
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 claims description 24
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 claims description 20
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 claims description 17
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 17
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 14
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 84
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 35
- -1 aminoalkyl phosphorothioates Chemical class 0.000 abstract description 24
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 87
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 66
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 56
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 56
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 42
- YHPLKWQJMAYFCN-UHFFFAOYSA-N WR-1065 Chemical compound NCCCNCCS YHPLKWQJMAYFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 31
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 23
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 22
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 22
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 21
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 21
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 20
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 18
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 17
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 14
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 14
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 11
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 11
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 10
- 229940092937 amifostine 500 mg Drugs 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 6
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 5
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 5
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 3
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 3
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000006589 gland dysfunction Effects 0.000 description 3
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229940124553 radioprotectant Drugs 0.000 description 3
- 230000001950 radioprotection Effects 0.000 description 3
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 208000031361 Hiccup Diseases 0.000 description 2
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 2
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000002960 bfu-e Anatomy 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000003537 radioprotector Effects 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBFFKXDGKVMZQS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethane-1,1-diol Chemical compound NCCCNCC(O)O LBFFKXDGKVMZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037068 Abnormal Karyotype Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000014061 Extranodal Extension Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000003657 Likelihood-ratio test Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101710113100 Membrane-bound alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010067994 Mucosal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000033501 Refractory anemia with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092936 amifostine injection Drugs 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007812 electrochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N ethion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSP(=S)(OCC)OCC RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006842 hematologic response Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000013433 lightheadedness Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000016586 myelodysplastic syndrome with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007047 pulmonary toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
【0001】
関連出願との相互関係
本出願は、同時係属中の出願番号09/586,753号(2000年6月5日出願、現在許可されている)の一部継続出願であり、前記09/586,753号出願は出願番号09/021,139号(1998年2月10日出願、2000年10月3日交付の米国特許第6,127,351号)の継続出願であり、前記09/021,139号出願は出願番号08/798,840号(1997年2月12日出願、2000年4月18日交付の米国特許第6,051,563号)の一部継続出願である。これらのそれぞれの全文を参照により本明細書に組み入れる。
【0002】
1.緒言
本発明は、アミノアルキルホスホロチオエートおよび/またはアミノアルキルチオール化合物を、この化合物の望ましくない副作用を軽減または減少させる様相で、被験者に投与する方法に関する。本発明の1態様は、アミホスチンおよび/またはその活性代謝物の患者への皮下投与に関し、この投与は有害副作用を軽減させるものである。本発明の別の態様は、特徴的な薬物動態プロファイルが得られる様相での、アミホスチンおよび/またはその活性代謝物の患者への投与方法に関する。この特徴的な薬物動態プロファイルになるように投与したとき、患者が体験する有害副作用が減少する。
【背景技術】
【0003】
2.発明の背景
アミホスチン(WR-2721としても知られている)は、放射線治療を受ける癌患者の放射線防護剤として有用であることが示されている(Costineら、1986, 「照射後のヒト骨髄機能のWR-2721による防護」(Protection by WR-2721 of Human Bone Marrow Function Following Irradiation), Int.J.Radia.Oncol.Biol.Phys. 12:1505-8;Liuら、1992, 「進行直腸癌におけるWR-2721を伴うか伴わない放射線の使用」(Use of Radiation with or without WR-2721 in Advanced Rectal Cancer), Cancer 69(11):2820-5;Wadlerら、1993, 「子宮頸癌におけるシスプラチン、放射線およびWR-2721のパイロット試験:ニューヨーク婦人科腫瘍学グループ研究」(Pilot Trial of Cysplatin, Radiation and WR-2721 in Carcinoma of the Uterine Cervix : A new York Gynecologic Oncology Group Study), J.Clin.Oncol. 11(8):1511-6;Buntzelら、1996, 「頭頸部癌の同時放射線化学治療におけるアミホスチンによる選択的細胞防護」(Selective Cytoprotection with Amifostine in Simultaneous Radiochemotherapy of Head Neck Cancer), Ann.Oncol. 7(Suppl.5):81(381P))。アミホスチンはプロドラッグであって、組織部位でアルカリホスファターゼによって脱リン酸化されて、活性代謝物である遊離チオール(WR-1065としても知られている)となる。細胞内に入ると、活性な遊離チオールは電離性放射線によって産生される酸素フリーラジカルに対するスカベンジャーとして作用することによって、放射線に伴う毒性から防護することができる(Yuhas,1977, 「充実性腫瘍の放射線治療における放射線防護薬の適用の可能性」(Potential Application of Radioprotective Drugs in Solid Tumor Radiotherapy), Radiation-Drug Interactions in Cancer Management pp.303-52;Yuhas, 1973, 「放射線防護薬 S-2-(3-アミノプロピルアミノ)チルホスホロチオン酸(WR-2721)の存在または不在下での実験的肺腫瘍の放射線治療」(Radiotherapy of Experimental Lung Tumors in the Presence and Absence of a Radioprotective Drug S-2-(3-Aminopropylamino)thylphosphorothioc Acid(WR-2721)), J.Natl.Cancer Inst. 50:69-78;Philipsら、1984, 「ヒト癌の治療における放射線増感薬および放射線防護薬の将来性」(Promise of Radiosensitizers and Radioprotectors in the Treatment of Human Cancer), Cancer Treat.Rep. 68:291-302)。
【0004】
アミホスチンが正常組織を選択的に防護する能力は、正常組織と腫瘍組織間でのアミホスチンの代謝および取り込みの格差に基づいている。アミホスチンは正常組織中に急速に取り込まれて保持される。正常および腫瘍組織間での毛細管中および膜結合アルカリホスファターゼの濃度ならびにpHの差異から、プロドラッグの転換およびアミホスチンの活性形態、遊離チオールの取り込みに正常組織の方が好都合であることが示された。正常細胞が腫瘍よりも速い速度で遊離チオールを集結させること、およびより長い時間これを保持するという事実を組合せると、アミホスチンは抗腫瘍性応答に悪い影響を与えずに放射線に伴う毒性に対して正常組織を選択的に防護することができる。正常および腫瘍組織間での組織内取り込みおよび保持の顕著な差異が、過剰の内在性グルタチオンによってもたらされるものと類似した、正常組織において獲得される薬物耐性の一時的状態をもたらす。
【0005】
放射線治療で有用となる細胞防護薬としては、化合物は常用の放射線量の送達に先立って、毎日を基準に週に4回または5回まで数週間、許容されるものなければならない。McDonaldらは、頭頸部癌の患者について、アミホスチンおよび放射線の量を上昇させる研究を実施した(McDonald, 1994, 「唾液腺機能不全を軽減させるための頭部および頸部への分割照射前のWR-2721を使用するパイロット研究の一次結果」(Preliminary Results of a Pilot Study Using WR-2721 Before Fractionated Irradiation of Head and Neck to Reduce Salivary Gland Dysfunction), Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 29(4):747-54;McDonaldら、1995, 「アミホスチンは頭部および頸部への照射中に唾液腺の機能を保護する」(Amifostine Preserves the Salivary Function During Irradiation of the Head and Neck), Eur.J.Cancer 31a(Supp.5):415)。これらの結果は、放射線の前のアミホスチン(200 mg/m2の6分間の静脈注入)の毎日の投与が放射線の毒性に対して唾液腺を防護することを示唆している。
【0006】
アミホスチンは骨髄の増殖を刺激することも示されており、現在脊髄形成異常症候群の患者における骨髄刺激剤として第II相の臨床試験中である(Listら、1996, 「アミホスチンは脊髄形成異常症候群(MDS)の患者の多系統の造血を促進する;第I/II相臨床試験の結果」(Amifostine Promotes Multilineage Hematopoiesis in Patients with Myelodysplastic Syndrome(MDS) :Results of a Phase I/II Clinical Trial), Am.J.Hem. 1 (Abstract);Listら、1996,「アミホスチンは脊髄形成異常症候群のin vitroおよびin vivo造血を促進する」(Amifostine Promotes in vitro and in vivo Hematopoiesis in Myelodysplastic Syndromes),Chem.Found Sympos.(Abstract);Listら、1996,「アミホスチンは脊髄形成異常症候群(MDS)の患者の多系統の造血を促進する;第I/II相臨床試験の結果」(Amifostine Promotes Multilineage Hematopoiesis in Patients with Myelodysplastic Syndrome(MDS) :Results of a Phase I/II Clinical Trial), Abstract, 8th Annual Meeting, American Society of Hematology, Orland, FL)。この研究中、アミホスチンは静脈注入によって投与を続けられている。
【0007】
アミホスチンの静脈投与にはいくつかの重大な欠点がある。第1に、化合物の静脈投与は、投与剤を投与するのに熟練した実務者を要するので、特にMDSの症例で数週間、場合によっては数か月、毎日の投与スケジュールを必要とするときに、非常に不便である。第2に、静脈投与したときに、患者は悪心、嘔吐、嘔気および低血圧、また紅潮もしくはほてり、悪寒もしくは寒気、めまい感、傾眠、しゃっくりおよびくしゃみなどの、用量に依存した望ましくない副作用に悩まされる。血清カルシウム濃度の低下は、静脈投与されたアミホスチンについて知られている薬理学的影響である。軽度の皮膚発疹から硬直までの範囲があるアレルギー反応も、静脈投与されたアミホスチンに関連してまれに発生することがあった。現在のところ、制吐剤などを同時投与する外は、これらの有害な副作用を軽減または回避する方法は知られていない。第3に、静脈投与に関係して、副作用を減衰させるために、人員、装置および医用計測器を含む関連コストがある。
【0008】
アミホスチンのヒト薬物動態プロファイルが、癌患者について、以下の投与後、それぞれ精査された:単回静脈ボーラス投与(150 mg/kg)(Shawら、1986, 「WR-2721のヒト薬物動態学」(Human Pharmacokinetics of WR-2721), Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 12:1501-4)、単回15分静脈注入(910 mg/m2まで)(Shawら、1988, 「WR-2721の薬物動態学」(Pharmacokinetics of WR-2721), Pharmac.Ther. 39:195-201;Shawら、1994, 「癌患者におけるアミホスチンの薬物動態学:可飽和代謝の証拠」(Pharmacokinetics of Amifostine in Cancer Patients : Evidence for Saturable Metabolism), Proc.Amer.Cos.Clin.Oncol. 13:144;U.S.Bioscience, 1994, 「単回投与アミホスチン(WR-2721;エチオール)の薬物動態学」(Pharmacokinetics of Single Dose Amifostine(WR-2721;Ethyol)) ETH PK 3)、ならびに反復注入(1投与について910 mg/m2まで)(U.S.Bioscience, 1994, 「血漿および骨髄細胞中の対応するWR-1065の測定を伴う2回投与アミホスチン(WR-2721;エチオール)の薬物動態学」(Pharmacokinetics of Double Dose Amifostine(WR-2721;Ethyol) with Corresponding Measurements of WR-1065 in Plasma and Bone Marrow Cells) ETH PK 4)。これらの研究から、アミホスチンは分布半減期が1分未満、そして排出半減期が約9分で急速に血漿から除去されることが示された。静脈投与の6分後に血漿内に残留するアミホスチンは10%未満であった。経口または皮下投与されたアミホスチンのいずれかを使用するヒト臨床薬物動態研究は以前には実施されていなかった。
【0009】
Tabachnikはアミホスチンの経口投与が膿疱性線維症患者の痰の粘性を低下させたことを報告している(Tabachnikら、1980, 「経口吸収させた保護チオールを使用する膿疱性 線維症患者の痰の粘性の低下の研究」(Studies on the Reduction of Sputum Viscosity in Cystic Fibrosis Using an Orally Absorbed Protected Thiol), J.Pharm. Exp.Ther. 214:246-9;Tabachnikら、1982, 「WR-2721の経口投与後の混合ジスルフィドの形成によるN-2-メルカプトエチル-1 3-ジアミノプロパンのタンパク質結合」(Protein Binding of N-2-Mercaptoethyl-1 3-Diaminopropane via Mixed Disulfide Formation After Oral Administration of WR-2721), J.Pharm. Exp.Ther. 220:243-6)。しかし、これらの研究は、この様式の投与が静脈投与されたアミホスチンに普通伴われる有害副作用を軽減させることを証明していない。さらに、これらの患者について、投与された化合物の薬物動態プロファイルの研究は実施されなかった。
【発明の開示】
【0010】
3.発明の概要
本発明は、アミノアルキルホスホロチオエートおよび/またはアミノアルキルチオール化合物を、この化合物の望ましくない副作用を減少または軽減させる様相で、ヒトを含む被験体に投与する方法に関する。本発明の1態様は、アミノアルキルホスホロチオエートおよび/またはアミノアルキルチオール化合物のヒト被験者への皮下投与に関する。本発明の別の態様は、特徴的な薬物動態プロファイルが得られる様相での、アミノアルキルホスホロチオエートおよび/またはアミノアルキルチオール化合物の患者への投与に関する。この薬物動態プロファイルは一般的に以下の領域で特徴づけられる:投与された化合物、その活性代謝物、もしくはその両方の血漿および/または全血濃度が徐々に上昇して最大濃度となる第1領域、この最大血漿および/または全血濃度が実質的に維持されるかプラトー状態となる第2領域、ならびに血漿および/または全血濃度が徐々に低下して基底レベルとなる第3領域。投与された化合物(および/もしくはその活性代謝物)の血漿および/または全血濃度が徐々に上昇して最大レベルとなる速度は、従来の静脈投与で得られるものよりも顕著に遅い。
【0011】
本発明の方法にしたがったアミノアルキルホスホロチオエートおよび/またはアミノアルキルチオール化合物の投与は、従来の静脈投与に比較して、患者が体験する有害または望ましくない副作用を有意に軽減または減少させ、投与した量の効力に実質的に影響を与えることはない。このように、本発明の方法は治療戦略と連携させて、アミノアルキルホスホロチオエートおよび/またはアミノアルキルチオール化合物の患者への送達のための、悪心、嘔吐、吐き気および低血圧、またはその他の望ましくない副作用、限定するわけではないが、従来の静脈投与で普通体験される紅潮もしくはほてり、悪寒もしくは寒気、めまい感、傾眠、しゃっくり、くしゃみ、血清カルシウムレベルの低下およびアレルギー反応などを誘発することなく、有益に使用することができる。
【0012】
4.図面の簡単な説明
(図面の説明については下記参照)
【発明を実施するための最良の形態】
【0013】
5.発明の詳細な説明
本発明は、アミノアルキルホスホロチオエートおよび/またはアミノアルキルチオール化合物を、従来の静脈投与に比較してこの化合物の望ましくない副作用を減少させる様相で、患者に投与する方法を提供する。本発明は部分的に、アミホスチンの皮下投与を受けたヒト患者が、従来の静脈注入によってアミホスチンを投与された患者よりも、アミホスチンの従来の静脈投与に普通随伴する、悪心、嘔吐、頭痛、低血圧、めまい(lightheadedness)、傾眠およびその他の望ましくない副作用の経験率が有意に低かったという、ほとんど予測されなかった発見に基づいている。これらの副作用は静脈投与された薬物の薬物動態プロファイルの「スパイク(spike)」または「バースト(burst)」相に合致する。
【0014】
本発明はさらに、部分的に、静脈および皮下投与されたアミホスチンに関するアミホスチンおよびその活性代謝物、WR-1065の薬物動態プロファイルに有意に差異があるという観察に基づいている。アミホスチンの静脈投与後、アミホスチンおよびその活性代謝物、WR-1065の両方の全血濃度は最初の10分以内に急速にピークとなって下降したが、アミホスチンの皮下投与後は、これらの両方の化合物の全血濃度は非常に遅い速度で上昇して最大に到達し、投与後約15〜45分間その濃度が持続された。
【0015】
理論に拘泥する意図はないが、皮下投与されたアミホスチンについて観察された、静脈投与したアミホスチンに比較した望ましくない副作用の減少は、部分的には皮下投与に関係する特徴的な薬物動態プロファイルによるものと確信する。こうして、本発明の方法では、治療上有効な量のアミノアルキルホスホロチオエートおよび/またはアミノアルキルチオール化合物を、投与された化合物および/またはその活性代謝物のいずれかについて特徴的な薬物動態プロファイルが得られる様相で、患者に投与し、それによって従来の静脈投与に比較して、この治療を受けた患者がこうむる望ましくない副作用を有意に軽減させる。
【0016】
5.1 化合物
本明細書に記載する方法にしたがって有利に投与することができる化合物はアミノアルキルホスホロチオエートまたはアミノアルキルチオール化合物であり、これらは正常組織の選択的放射線防護もしくは化学物質防護、および/または骨髄刺激もしくは治癒活性を提示し、そしてこれらは毒性が最少で、ヒトへの使用に好適である。こうしたアミノアルキルホスホロチオエートまたはアミノアルキルチオール化合物、ならびに製薬上許容されるこれらの付加塩および/または水和物は、当業者に知られているか、あるいは当分野で慣用の確立された試験を使用し、過度の実験をすることなく、同定することができる。
【0017】
説明のための1実施形態中、本発明の方法によって有益に投与することができる化合物は次式:
(I) R1NH(CH2)nNH(CH2)mSR2
[式中:
R1は水素、C1-C7アリール、C1-C7アシルもしくはC1-C7アルキル;
R2は水素もしくはPO3H2;
nは2〜6の整数;そして
mは2〜6の整数、である]
の化合物または製薬上許容されるこれらの付加塩もしくは水和物である。
【0018】
式(I)の化合物のすべてを当分野で既知の方法によって調製することができる(例えば、Cortese, 1943, Organic Synthesis pp.91-93, Coll.Vol.II, Blatt, Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY;Akerfeldt, 1960, Acta Chem.Scand. 14:1980;Piperら、1966, Chem.Ind. (London):2010、参照)。式(I)のアミノアルキルホスホロチオエート化合物のいくつか、およびこれらの化合物の合成方法が米国特許第3,892,824号およびWO 96/25045に詳細に記載されており、これらのそれぞれの全文を参照により本明細書に組み入れる。
【0019】
本発明の方法で有用なアミノアルキルホスホロチオエートおよび/またはアミノアルキルチオール化合物は遊離酸、遊離塩基、または製薬上許容されるその付加塩の形態とすることができる。こうした塩は、アミノアルキルホスホロチオエートまたはアミノアルキルチオール化合物を適切な酸で処理することによって、容易に調製することができる。こうした酸の限定するわけではない例として、以下のものが含まれる:ハロゲン化水素酸(塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、その他)、硫酸、硝酸、リン酸、その他などの無機酸、および酢酸、プロパン酸、2-ヒドロキシ酢酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、その他などの有機酸。逆に、この塩をアルカリで処理することによって、遊離塩基形態に変換することができる。
【0020】
本発明の方法で有用なアミノアルキルホスホロチオエートおよび/またはアミノアルキルチオール化合物、ならびに製薬上許容されるこれらの付加塩は、水和または非水和形態とすることができる。こうした形態の調製方法は有機化学の分野の当業者には明らかとなるはずである。
【0021】
本発明の好ましい1実施形態中、化合物は式(I)の化合物、または製薬上許容されるこれらの付加塩もしくは水和物であって、この際:
R1は水素もしくはメチル;
R2は水素もしくはPO3H2;
nは3;そして
mは2もしくは3である。
【0022】
本発明の特に好ましい1実施形態中、化合物は以下のものである:S-2-(3-アミノプロピル)エチル2水素ホスホロチオエート、N2H(CH2)3NH(CH2)2SPO3H2(アミホスチンまたはWR-2721)、特にその1および3水和物;2-[3-アミノプロピルアミノ]エタンジオール、N2H(CH2)3NH(CH2)2SH(アミホスチンの活性代謝物またはWR-1065);S-3-(3-メチルアミノプロピルアミノ)プロピル2水素ホスホロチオエート、CH3NH(CH2)3NH(CH2)3SPO3H2(WR-151327);またはS-3-(3-メチルアミノプロピルアミノ)プロパンチオール、CH3NH(CH2)3NH(CH2)3SH(WR-151326)。
【0023】
5.2 薬物動態プロファイル
アミホスチンの静脈および皮下投与後のアミホスチンならびにその活性代謝物 WR-1065の薬物動態プロファイルの分析からいくつかの著しい差異が明らかになる。ここで図1〜3を参照すると、アミホスチンの静脈投与(200 mg/m2、薬物を7.5分間で注入)後に得られたアミホスチン(図2)、アミホスチンの活性代謝物(WR-1065)(図3)ならびにアミホスチンおよびWR1065の併用(図1)の薬物動態プロファイルは、投与後最初の20分以内の初期血漿濃度の「スパイク」または「バースト」、臨床上観察される副作用と合致する時間枠に特徴がある:注入された薬物および/またはその活性代謝物は投与の最初の1分以内に急速に取り込まれ、投与後およそ8〜10分で最大全血濃度に到達し、その後投与から約10〜20分で濃度の急速な(約5〜10倍)低下となる。この当初濃度の「スパイク」または「バースト」後、血中レベルは徐々に低下してゼロとなる。
【0024】
アミホスチンのヒト薬物動態プロファイルが、癌患者について、以下の投与後、それぞれ精査された:単回静脈ボーラス投与(150 mg/m2)(Shawら、1986, 「WR-2721のヒト薬物動態学」(Human Pharmacokinetics of WR-2721), Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 12:1501-4)、単回15分静脈注入(910 mg/m2まで)(Shawら、1988, 「WR-2721の薬物動態学」(Pharmacokinetics of WR-2721), Pharmac.Ther. 39:195-201;Shawら、1994, 「癌患者におけるアミホスチンの薬物動態学:可飽和代謝の証拠」(Pharmacokinetics of Amifostine in Cancer Patients : Evidence for Saturable Metabolism), Proc.Amer.Cos.Clin.Oncol. 13:144;U.S.Bioscience, 1994, 「単回投与アミホスチン(WR-2721;エチオール)の薬物動態学」(Pharmacokinetics of Single Dose Amifostine(WR-2721;Ethyol)) ETH PK 3)、ならびに反復注入(1投与について910 mg/m2まで)(U.S.Bioscience, 1994, 「血漿および骨髄細胞中のWR-1065の対応する測定を伴う2回投与アミホスチン(WR-2721;エチオール)の薬物動態学」(Pharmacokinetics of Double Dose Amifostine(WR-2721;Ethyol) with Corresponding Measurements of WR-1065 in Plasma and Bone Marrow Cells) ETH PK 4)。これらの研究で、アミホスチンは分布半減期が1分未満および排出半減期が約9分を示して、急速に血液から除去された。
【0025】
アミホスチンの皮下投与(500 mg 投与)後のアミホスチン、その活性代謝物(WR-1065)ならびにアミホスチンおよびWR1065の併用(図1)の薬物動態プロファイルには、静脈投与について得られたものと有意な差異がある。第1に、ここで図1および3を参照すると、最大全血濃度は初期の濃度スパイクまたはバーストによって到達されない。むしろ、血中濃度は投与後かなり遅い速度で上昇し、約5〜60分、好ましくは10〜40分で最大に到達する 。最大レベルはプラトーとなって、約10〜130分、好ましくは約15〜120分間維持され、その後徐々に低下して基底レベルになる。
【0026】
その上、皮下投与後のアミホスチンおよびWR-1065の両方の最大全血濃度は静脈投与よりもかなり低かった。例えば、静脈投与について、アミホスチンおよびWR-1065のピークレベルはそれぞれ約100μMおよび約23μMだった。皮下投与について、アミホスチンおよびWR-1065の最大血中レベルはそれぞれ約12μMおよび約4μMだった。これらの濃度は細胞保護薬としてもMDSにおいても、両方で生物学的に有効である(Dorrら、1995, Eur.J.Cancer 31a (supp.5):579;Listら、1995, Blood 86(10) Supp.1:1327(Abstract))。
【0027】
こうして、本発明の好都合な薬物動態プロファイルは、一般的に次の3つの主な特色によって特徴づけられる:
(i)第1領域、ここでは投与化合物(および/またはその活性代謝物)の血漿および/または全血濃度が徐々に上昇して最大レベルとなる;(ii)第2領域、ここでは投与化合物(および/またはその活性代謝物)の最大血漿および/または全血濃度がプラトー状態となる;そして(iii)第3領域、ここでは投与化合物(および/またはその活性代謝物)の血漿および/または全血濃度が徐々に低下して基底レベルとなる。
【0028】
薬物動態プロファイルの第1領域中、血漿および/または血中濃度は通常約0.1μM/分〜40μM/分、好ましくは約0.3μM/分〜20μM/分、そして最も好ましくは約0.5μM/分〜10μM/分の速度で上昇する。最大濃度に向かう上昇は通常約0.1分〜60分間にわたり、普通は約5分〜25分間にわたり、典型的には約10分〜20分間にわたり、そして好ましくは約15分間にわたって発生する。最大血漿および/または血中濃度には通常投与後約5〜60分で到達し、好ましくは投与後約12〜18分で到達する。この第1領域での血漿および/または血中濃度の上昇は通常ゼロ次数である。すなわち、上昇速度は上昇の期間中、実質的に一定である。
【0029】
第1領域の最後に到達した投与化合物(および/またはその活性代謝物)の血漿および/または血中の最大濃度は、薬物動態プロファイルの第2領域中、比較的一定に保たれる、すなわちプラトー状態となる。好ましくは、血漿および/または血中濃度は、約±75%を超えて変動しない。さらに好ましくは、血漿および/または血中濃度は、約±35%を超えて変動しない。プラトー状態は通常約10分〜130分、好ましくは約15分〜120分維持され、そして投与の約15分〜80分後に発生する。
【0030】
第3領域では、投与化合物(および/またはその活性代謝物)の血漿および/または血中濃度は、基底レベルまで徐々に低下する。血漿および/または血中濃度の低下速度は典型的には被験者の代謝によって支配されるが、投与後の望ましくない副作用の軽減または減少に影響を与えるような重大な性質ではないことが確実である。投与化合物(および/またはその活性代謝物)の血漿および/または血中濃度の現実の低下速度は被験者次第で多様であるが、その濃度は通常約30分〜220分間にわたって、約0.001μM/分〜0.2μM/分の速度で低下する。第3領域は通常投与の約60分〜180分後に発生する。
【0031】
何らかの特定の理論に束縛されることを意図してはいないが、投与後の有害副作用の軽減または減少は上述の薬物動態プロファイルの特徴によるものと確信する。投与化合物(および/またはその活性代謝物)の血漿および/または血中濃度が最大まで上昇するときの低い速度、ならびに一定期間の最大レベルの維持は特に重要であると考えられている。このように、本発明の薬物動態プロファイルは、従来の静脈投与に伴い、そして効力にとっては不可欠であると見られる、化合物および/もしくは代謝物の血漿ならびに/または血中濃度の初期の「スパイク」または「バースト」を排除することによって、化合物の有害副作用を減少または軽減させるものと確信する。
【0032】
投与化合物(および/またはその活性代謝物)の現実の最大血漿および/または血中濃度は、有害副作用の軽減または減少にとってきわめて重大なものではないと確信する。本明細書に記載する薬物動態プロファイルにしたがって投与する限り、望ましくない副作用の軽減または減少は、到達した現実の最大血漿および/または血中濃度に関係なく観察されるはずである。こうして、後節でさらに詳細に考察するように、事実上、治療上有効な投与化合物(および/またはその活性代謝物)の血漿および/または全血中濃度をもたらすどんな量の化合物でも、本明細書に記載する薬物動態プロファイルにしたがって有益に投与することができる。最大血漿および/または血中濃度は通常約1μM〜40μMの範囲となる 。
【0033】
5.3 本方法の使用
本発明の方法を使用して、本明細書に記載する化合物を効果的に患者に投与して、これらの化合物で治療し得ることが現在知られているかまたは後に明らかになる、事実上どんな疾患でも治療することができる。
【0034】
例えば、本明細書に記載する化合物は、腫瘍の応答に有害な影響を与えることなく、電離性放射線にともなう毒性に対して正常組織を選択的に防護することができる(Costineら、1986, 「照射後のヒト骨髄機能のWR-2721による防護」(Protection by WR-2721 of Human Bone Marrow Function Following Irradiation), Int.J.Radia.Oncol.Biol.Phys. 12:1505-8;Liuら、1992, 「進行直腸癌におけるWR-2721を伴うか伴わない放射線の使用」(Use of Radiation with or without WR-2721 in Advanced Rectal Cancer), Cancer 69(11):2820-5;Wadlerら、1993, 「子宮頸癌におけるシスプラチン、放射線およびWR-2721のパイロット試験:ニューヨーク婦人科腫瘍学グループ研究」(Pilot Trial of Cysplatin, Radiation and WR-2721 in Carcinoma of the Uterine Cervix : A new York Gynecologic Oncology Group Study), J.Clin.Oncol. 11(8):1511-6;Buntzelら、1996, 「エチオール(アミホスチン)は頭頸部癌の放射線化学治療(RCT)によって軽減する多系熱保護および非血液学的毒性に対する保護をもたらす」(Ethyol(Amifostine) Provides Multilineage heatoprotection and Protection Against Nonhematologic Toxicities by Radiochemotherapy(RCT) of Head and Neck Cancer), Blood 88(10) Supp.1:448a[1781] [Abstract])ので、本明細書に記載する方法を使用して、放射線治療を受ける癌患者にこの化合物を投与することができる。放射線治療を受ける患者への本発明の化合物の投与によって、放射線治療の被爆に伴う毒性に対して患者を保護することができる。これらの毒性として限定するわけではないが、神経毒性、腎毒性、聴器毒性、心毒性、脱毛、粘膜炎が含まれ、また口内乾燥症、不妊、肺毒性、そして重症の場合に発症し得る腎不全が含まれる。本発明の化合物は粘膜炎および口内乾燥症を予防するのに特に効果的である。本発明の化合物は急性口内乾燥症および晩発性口内乾燥症、ならびに急性粘膜炎および晩発性粘膜炎にも効果的である。特に、本明細書に記載する方法を使用して、頭頸部癌の放射線治療を受ける患者に本発明の化合物を投与することができる。
【0035】
本明細書で使用する用語「口内乾燥症」とは、放射線によって誘発される唾液腺機能不全による口の乾燥を意味する。本明細書で使用する用語「急性口内乾燥症」とは、治療の開始後90日以内に発症し、濃厚で粘性がある唾液を伴う口の乾燥、味覚の変化または急性唾液腺壊死に特徴がある、口内乾燥症を意味する。本明細書で使用する用語「晩発性口内乾燥症」とは、治療の開始の90日〜2年後に発症し、乾燥、唾液産生不良、または唾液腺線維症に特徴がある、口内乾燥症を意味する。
【0036】
本明細書で使用する用語「粘膜炎」とは、放射線治療または化学療法によって誘発される、粘膜の炎症を意味する。本明細書で使用する用語「急性粘膜炎」とは、治療の開始後90日以内に発症し、斑状(parchy)もしくは融合偽膜、潰瘍形成または壊死に特徴がある粘膜炎を意味する。本明細書で使用する用語「晩発性粘膜炎」とは、治療の開始の90日〜2 年後に発症し、粘膜の萎縮、乾燥、末梢血管拡張または潰瘍形成に特徴がある、粘膜炎を意味する。
【0037】
本明細書に記載する化合物は、限定するわけではないがアルキル化剤、白金剤、アントラサイクリンおよびタキサンなどの、癌化学療法剤に伴う毒性から、正常組織を選択的に防護することもできる(Kempら、1996, 「シクロホスファミドおよびシスプラチンが誘発する毒性に対する防護のためのアミホスチンによる前処置:進行卵巣癌の患者での無作為比較試験の結果」(Amifostine Pretreatment for Protection Against Cyclophosphamide-and Cisplatin-Induced Toxicities:Results of A Randomized Control Trial in Patients with Advanced Ovarian Cancer), J.Clin.Oncol. 14:2101-12;Wassermanら、1981, 「WR-2721による骨髄 CFUの化学療法剤の細胞毒性効果に対する格差がある防護」(Differential Protection Against Cytotoxic Chemotherapeutic Effects on Bone Marrow CFUs by WR-2721), Cancer Clin.Trials 4:3-6;Gloverら、1986,「WR-2721はシクロホスファミドの血液学的毒性に対して防護する:第II相比較試験」(WR-2721 Protects Against the Hematologic Toxicity of Cyclophosphamide:A Controlled Phase II Trial), J.Clin.Oncol. 4:584-8;Schillerら、1996, 「転移性非小細胞性肺癌におけるアミホスチン、シスプラチンおよびビンブラスチン:高応答速度および生存の延長の報告」(Amifostine, Cisplatin and Vinblastine in Metastic Nonsmall Cell Lung Cancer: A Report of High Response Rates and Prolonged Survival), J.Clin.Oncol. 14:1913-21;Dorrら、1995,「アミホスチン(AMI)およびその脱リン酸化代謝物、WR-1065を使用する、DNA Zutercalating剤に曝露されたラット心ミオサイトの選択的心臓保護」(Selective Cardioprotection of Rat Heart Myocytes Exposed to DNA Zutercalating Agents Using Amifostine(AMI) and It's Dephosphorylated Metabolite, WR-1065), Eur.J.Cancer 31a(Supp.5):579;Betticherら、1995,「非小細胞性肺癌の治療における骨髄防護剤のアミホスチンと併用したカルボプラチン:無作為第II相試験」(Carboplatin Combined with Amifostine, a Bone Marrow Protectant, in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer: A Radomised Phase II Study), Br.J.Cancer 5:1551-5;DiPaolaら、1996, 「進行悪性腫瘍の患者におけるアミホスチンおよびパクリタキセルの第I相試験」(A Phase I Study of Amifostine and Paclitaxel in Patients with Advanced Malignancies), Proc.Amer.Soc.Clin.Oncol. 15:488(1556) Abstract))。こうして、本発明の方法を使用して、化学療法を受ける癌患者に本明細書に記載された化合物を有利に投与することもできる。
【0038】
本明細書に記載する化合物は骨髄増殖を刺激することによって(WO 96/25045)、骨髄機能を化学療法後により迅速に回復させることもできる(Listら、「アミホスチンは正常および骨髄形成異常骨髄中で多能性前駆細胞の形成を刺激し、肉眼的コロニーを生成させた」(Amifostine Stimulated Formation of Multipotent Progenitor and Generated Macroscopic Colonies in Normal and Myelodysplastic Bone Marrow), Proc.Am.Soc.Clin.Oncol. 15:449[1403] [Abstract];Listら、1996,「アミホスチンは化学療法の細胞毒性に対して原始造血前駆細胞を防護する」(Amifostine Protects Primitive Hematopoietic Progenitors Against Chemotherapy Cytotoxicity), Semin.Oncol. 23(4) Supp.8:58-63)。したがって、本発明の方法はさらに、骨髄形成異常症候群(MDS)などの骨髄増殖を必要とする疾患に罹患した患者、および骨髄が化学療法に被爆した患者に、これらの化合物を投与するための有用な手段を提供する。その上、本発明の方法は、癌およびヒト免疫不全ウイルス感染に罹患した患者に、これらの化合物を投与するための有用な手段をも提供する。
【0039】
アミノアルキルホスホロチオエートおよび/またはアミノアルキルチオール化合物の患者への本発明の方法にしたがった投与は、現在利用し得る静脈方式の投与よりも無数の利点を提供する。顕著な利点は、その治療を受ける患者が被る望ましくない副作用の軽減または減少である。その上、この方法は患者が最も嫌う投与様式である静脈注射を必要としないので、本明細書に記載する方法は一般的によりよい患者のコンプライアンスを提供することになるであろう。さらに、本発明の方法は必ずしも熟練した専門医による投与を必要としないので、患者にとって治療がより便利なものになる。
【0040】
5.4 製剤化および投与経路
本明細書に記載する化合物、または製薬上許容されるその付加塩もしくは水和物は、多様な投与経路または様式を使用し、本発明にしたがって望ましくない副作用を回避または軽減するように、患者に送達することができる。唯一の要件は、化合物および/またはその活性代謝物を、本明細書に記載する薬物動態プロファイルにしたがって送達することである。好適な投与経路として、限定するわけではないが、吸入、経皮、経口、経直腸、経粘膜、経腸ならびに筋内、皮下および静脈注射などの非経腸投与が含まれる。
【0041】
どの投与様式についても、送達される化合物の現実の量、ならびに本明細書に記載する有利な薬物動態プロファイルを達成するのに必要な投薬スケジュールは、部分的には、その化合物(および/またはその活性代謝物)のバイオアベイラビリティー、治療する疾患、所望される治療の投与量、ならびに当業者に明らかなその他の要因に応じて決まることとなる。現実の送達量および投与スケジュールは、投与した化合物および/またはその活性代謝物の血漿レベルをモニターし、所望の薬物動態プロファイルを達成するために必要な投与量もしくは投与スケジュールを調整することによって、過大な実験をすることなく、当業者が容易に決定することができる。
【0042】
例えば、静脈投与については、従来使用されたよりも非常に遅い速度の注入を利用するか、携帯型(ambulatory)ポンプを使用することによって、本発明の薬物動態プロファイルを得ることができる。その他の投与様式によって所望の薬物動態プロファイルを獲得するための方法は、特に本明細書に提供される詳細な開示を参照することによって、当業者に明らかになることであろう。
【0043】
本明細書に記載する化合物、または製薬上許容されるその塩および/もしくは水和物は、1種類か、本発明のその他の化合物と配合するか、かつ/または癌化学療法剤を含むその他の治療薬と配合して、投与することができる。活性化合物(群)は単独で、または医薬組成物の形態で投与することができる。その場合、活性化合物(群)は1種以上の製薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤との混合物とする。本発明での使用のための医薬組成物は、活性化合物を医薬として使用することができる製剤に加工するのを容易にする、賦形剤および補助剤を含む1種以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の手法で製剤化することができる。適正な製剤化は選択する投与経路に応じて決まる。
【0044】
注射用には、本発明の薬物を水性溶液、好ましくはハンクス液、リンガー液、または生理食塩水バッファーなどの生理学的に適合するバッファーで製剤化することができる。経皮投与用には、浸透させる関門に適切な浸透剤を製剤中に使用する。こうした浸透剤は当分野で一般的に知られている。
【0045】
経口投与用には、活性化合物(群)と当分野で周知の製薬上許容される担体を配合することによって、化合物を容易に製剤化することができる。こうした担体によって、本発明の化合物を、治療を受ける患者が経口摂取するように、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤化することが可能になる。経口使用用の医薬製剤は、固体賦形剤を使用し、場合によって生成した混合物を磨砕し、所望ならば好適な補助剤を添加した後、顆粒状の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを取得することができる。特に好適な賦形剤には以下のものがある:ラクトース、ショ糖、マンニトールもしくはソルビトールを含む糖類などの充填剤;セルロース調製品、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、じゃがいも澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン(PVP)など。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【0046】
糖衣錠コアには好適なコーティングが施される。この目的のため、濃縮糖溶液が使用される。これに場合によって以下の物質を含ませてもよい:アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物。識別のため、または活性化合物の用量が異なる配合物を特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料を添加してもよい。
【0047】
経口で使用することができる医薬調製物として、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、グリセロールもしくはソルビトールなどで製造した軟質密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルには、ラクトースなどの充填剤、澱粉などのバインダー、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに場合によって安定剤を含ませることができる。軟質カプセルでは、活性化合物を、脂肪族油、液体パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁させるのがよい。その外、安定剤を添加してもよい。経口投与用の製剤はすべて、こうした投与に適した投与量形態とすべきである。
【0048】
バッカル投与用には、組成物を従来の手法で錠剤またはトローチの形態にすることができる。
【0049】
吸入による投与用には、本発明にしたがって使用する化合物を、好適な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくはその他の好適な気体を使用する、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾルスプレー供給の形態で好都合に送達することができる。加圧エアゾルの場合、計量分を送達するためのバルブを装備することによって、投与量単位を決定することができる。吸入器もしくは吹入器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、ラクトースまたは澱粉などの好適な粉末基剤と化合物の粉末混合物を含有させて、製剤化することができる。
【0050】
注射、例えばボーラス注射または連続注入による腸管外投与用に、化合物を製剤化することができる。化合物を15分〜24時間にわたる連続皮下注入によって投与するのが好ましい。注射用の製剤は例えばアンプル中の単位投与量形態、または保存剤を添加した多回投与用容器で提供することができる。組成物は油性もしくは水性ベヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態とすることができ、また懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの製剤用剤を含ませてもよい。
【0051】
腸管外投与用の医薬製剤の例として、水溶性形態の活性化合物の水性溶液がある。その外、活性化合物の懸濁液を適切な油状注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒またはベヒクルの例として、胡麻油などの脂肪族油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームがある。水性注射用懸濁液に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールもしくはデキストランなどの、懸濁液の粘性を上昇させる物質を含ませることができる。場合によって、懸濁液に、安定剤、および化合物の溶解度を上昇させて高濃度の溶液の調製を可能にするための薬剤をも含ませてもよい。
【0052】
あるいは、活性成分を粉末形態にして、使用前に、好適なベヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水と組成するようにしてもよい。
【0053】
化合物を、例えばカカオバターもしくはその他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含ませた坐剤または滞留浣腸剤などの、直腸用組成物として製剤化することもできる。
【0054】
ここまで記載した製剤の外に、化合物をデポー調製物として製剤化することもできる。こうした長期作用性製剤は、インプラント(例えば皮下もしくは筋内)または筋内注射によって投与することができる。この例として、化合物を、好適なポリマーもしくは疎水性材料とともに(例えば許容される油中のエマルジョンとして)、またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤することができる。
【0055】
医薬組成物に、好適な固体もしくはゲル状担体または賦形剤を含ませることもできる。こうした担体または賦形剤の例として、限定するわけではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖類、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーがある。
【0056】
5.5 有効投与量
本発明での使用に好適な医薬組成物の例として、治療上有効な量、すなわち意図する目的を達成するために有効な量の活性成分が含まれた組成物がある。もちろん、活性成分の現実の量は、とりわけ意図する目的によって決まることとなる。例えば、放射線または化学療法と併用する細胞防護剤として癌患者に投与する場合、こうした組成物には、中でも、正常組織に対する電離性放射線または化学療法剤の有害作用を緩和するのに有効な活性成分の量を含ませる。MDSなどの骨髄増殖を必要とするか、または化学療法後の骨髄機能のより迅速な回復を必要とする場合、こうした組成物には、治療する患者について、骨髄産生もしくは機能を刺激するか、現存する症状の進行を抑制するかまたは症状を軽減するか、あるいは生存を延長させるのに有効な、活性成分の量を含ませることとする。有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示を参考とすることにより、十分当業者の能力の範囲内である。
【0057】
本明細書に記載するどの化合物についても、治療上有効な量は最初に細胞培養アッセイから概算することができる。例えば、化合物および/または活性代謝物が細胞培養で決定した有効な濃度などの、ある範囲の循環濃度を達成するように、動物モデルでの投与量を製剤化することができる。こうした情報を使用して、ヒトに有用な投与量をさらに正確に決定することができる。例えば、Washburnら、1976,「種間組織分布研究によるWR-2721のヒトに有効な放射線防護用量の推定」(Prediction of the Effective Radioprotective Dose of WR-2721 in Humans Through an Interspecies Tissue distribution Study), Radiat.Res. 66:100-5、を参照されたい。
【0058】
ヒトで使用するための治療上有効な量は動物モデルから概算することもできる。例えば、動物について有効なことがわかった循環濃度を達成するように、ヒト用の投与量を製剤化することができる。
【0059】
治療上有効な量はヒト薬物動態データから概算することもできる。何らかの特定の理論に拘泥する意図はないが、効力は、血中濃度-時間曲線の下の面積(AUC)を測定することによって決定した、投与薬物および/またはその活性代謝物の投与量への被験者の合計被曝に関係するものと確信する。例えば、投与される化合物(および/またはその活性代謝物)について、治療すべき徴候に有効であることが知られている投与量のAUCの約50%以内のAUCを持つ、本発明の方法にしたがって投与される1投与量が、有効であると期待される。投与化合物(および/またはその活性代謝物)について、既知の有効投与量のAUC の約70%、80%、さらに90%以内またはそれ以上のAUCを持つ投与量が好ましい。上記の方法、特に投与化合物および/またはその活性代謝物の血中濃度および持続期間に基づいた、ヒトでの最大の効力を達成するための投与量の調節は、十分に当業者の能力の範囲内のものである。
【0060】
電離性放射線または化学療法剤の毒性に対して選択的に防護するための細胞防護剤としての使用のためには、投与化合物(および/またはその活性代謝物)の循環濃度として、約2μM〜100μMが有効であると期待され、約5μM〜50μMが好ましい。あるいは、またはそれに加えて、投与化合物(および/またはその活性代謝物)の組織濃度として、約4μM〜700μMが有効であると期待され、約20μM〜350μMが好ましい。
【0061】
アミホスチンおよび/またはその活性代謝物 WR-1065の投与のための一般的な患者への投与量は、通常約50 mg/日〜6000 mg/日、普通は約100 mg/日〜4000 mg/日、そして典型的には約200 mg/日〜3500 mg/日の範囲である。患者の体重に換算して示すと、通常の投与量は約0.6〜100 mg/kg/日、普通は約1.1〜66 mg/kg/日、そして典型的には約2.2〜58 mg/kg/日の範囲である。患者の体表面積に換算して示すと、通常の投与量は約23〜4000 mg/m2/日、普通は約45〜2666 mg/m2/日、そして典型的には約90〜2333 mg/m2/日の範囲である。
【0062】
アミホスチンおよび/またはその活性代謝物 WR-1065の皮下投与のための、患者への投与量は、通常約50 mg/日〜1500 mg/日、普通は約100 mg/日〜1000 mg/日、そして典型的には約200 mg/日〜750 mg/日の範囲である。患者の体重に換算して示すと、通常の投与量は約0.5 mg/kg/日〜25 mg/kg/日、普通は約1 mg/kg/日〜16 mg/kg/日、そして典型的には約3.3 mg/kg/日〜12.5 mg/kg/日の範囲である。患者の体表面積に換算して示すと、通常の投与量は約22 mg/m2/日〜1000 mg/m2/日、普通は約45 mg/m2/日〜666 mg/m2/日、そして典型的には約133 mg/m2/日〜500 mg/m2/日の範囲である。
【0063】
電離性放射線の毒性に対する放射線防護剤として、または癌治療の毒性に対する化学物質防護剤としての使用のためには、効果をあげるために、放射線への曝露または化学療法に十分先立って、投与量を投与すべきである。静脈投与については、放射線または化学療法の適用前30分以内に投与量を投与するのが好ましい。皮下投与については、放射線療法の適用前約3時間以内に投与量を投与するのが好ましい。さらに好ましくは、放射線療法の適用前約20分〜90分、最も好ましくは放射線療法の適用の約1時間前に投与量を皮下投与する。
【0064】
本発明の化合物の投与は、特に頭頸部癌患者において、電離性放射線に伴う毒性を処置するのに特に有用である。これらの場合、皮下投与が好ましく、副作用を軽減するのに最も効果的である。
【0065】
MDSなどの骨髄増殖、または骨髄機能の回復を必要とする疾患を治療するための使用では、約2μM〜100μMの投与化合物(および/またはその活性代謝物)の循環濃度が効果的であると期待される。あるいは、またはそれに加えて、約0.1μM〜1000μMの投与化合物(および/またはその活性代謝物)の組織濃度が有効であると期待され、約10μM〜500μMが好ましい。
【0066】
アミホスチンおよび/またはその活性代謝物 WR-1065の投与のための患者への一般的な投与量は、通常約50 mg/日〜1000 mg/日、普通は約100 mg/日〜900 mg/日、そして典型的には約200 mg/日〜800 mg/日の範囲である。患者の体重に換算して示すと、通常の投与量は約0.5〜16 mg/kg/日、普通は約1.1〜15 mg/kg/日、そして典型的には約2.2〜13.5 mg/kg/日の範囲である。患者の体表面積に換算して示すと、通常の投与量は約22〜666 mg/m2/日、普通は約45〜600 mg/m2/日、そして典型的には約90〜540 mg/m2/日の範囲である。
【0067】
アミホスチンおよび/またはその活性代謝物 WR-1065の皮下投与のための、患者への投与量は、通常約50 mg/日〜1200 mg/日、普通は約100 mg/日〜1100 mg/日、そして典型的には約200 mg/日〜1000 mg/日の範囲である。患者の体重に換算して示すと、通常の投与量は約0.5 mg/kg/日〜20 mg/kg/日、普通は約1.1 mg/kg/日〜18 mg/kg/日、そして典型的には約2.2 mg/kg/日〜16.2 mg/kg/日の範囲である。患者の体表面積に換算して示すと、通常の投与量は約22 mg/m2/日〜800 mg/m2/日、普通は約45 mg/m2/日〜720 mg/m2/日、そして典型的には約90 mg/m2/日〜650 mg/m2/日の範囲である。
【0068】
電離性放射線の毒性に対する放射線防護剤としての使用のためには、投与量は少なくとも約500 mgが好ましく、好ましくは約500 mg〜1500 mgを皮下投与する。好ましくは、この投与量を2回の皮下注射で投与する。
【0069】
その他の投与様式については、既述のように、本明細書に記載した薬物動態プロファイルにしたがった、投与化合物および/またはその活性代謝物の有効な血漿および/または組織レベルをもたらすように、投与量および間隔を個別に調整することができる。
【0070】
もちろん、投与する組成物の現実の量は、治療する被験者、被験者の体重、苦痛の重篤度、投与様式および処方する実務医の判断如何によることとなる。
【実施例1】
【0071】
6.実施例:アミホスチンの皮下投与は in vivo 毒性を軽減させる
患者に皮下投与したアミホスチンの有利な効果を、第I相、無作為3元クロスオーバー研究で証明した。この研究は合衆国の1地点で実施された。
【0072】
表1に記載するように、正常被験者を無作為化して、連続して3日間、静脈注入(200 mg/m2)、経口製剤(500 mg)および皮下注射(500 mg)を与えた。この研究で合計12被験者を処置した。
【表1】
【0073】
すべての被験者を、試験薬の第1回目投与の投与前夜から最後の全血サンプルを取得するまで、試験地点に隔離した。全血サンプルは、アミホスチンの各投与後4時間まで採取した。
【0074】
適格な被験者に含まれたのは、18〜35才(両端を含む)の健康で正常な男性ボランティアである。試験に進んだ全被験者は全血球算定値(CBC)、血清化学値および尿分析値について、該当する正常検査値の範囲の±10%以内の処置前数値を示し、発明者はこれを臨床的に有意差がないものと判断した。その上、全被験者は正常な処置前心電図(EKG)を示した。
【0075】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に陽性であることがわかっている被験者、活性物質乱用者または喫煙者(少なくとも過去6ヵ月以内)は除外した。処置前に高血圧(収縮期血圧>140 mmHg)の被験者、既知の心血管疾患がある被験者、試験の完遂もしくはインフォームドコンセントにサインすることを妨げるような全般的または精神的状態にある被験者、ならびに試験開始前7日間および試験実施中の3日間、アルコール飲料および(処方箋および店頭売りの薬物およびビタミンを含む)すべての服薬を断つことを望まないか不可能な被験者も除外した。
【0076】
6.1 静脈用アミホスチンの調製
静脈注入用に、アミホスチンの各バイアル(500 mg/バイアル、U.S.Bioscience, lot.no.C3017C)を0.9%塩化ナトリウム注射液、USP 9.7 mLで再組成した。アミホスチンの適切な投与量(200 mg/m2)を0.9%塩化ナトリウム注射液、USPでさらに希釈して、投与用に1容量 50 mLを製造した。
【0077】
6.2 経口用アミホスチンの調製
経口投与用に、アミホスチンの各バイアル(500 mg/バイアル、U.S.Bioscience, lot.no.C3017C)を標準生理食塩水 5 mLで再組成した。再組成した溶液を投与用10 mL注射器に引き入れた。
【0078】
6.3 皮下用アミホスチンの調製
皮下注射用に、アミホスチンの各バイアル(500 mg/バイアル、U.S.Bioscience, lot.no.C3017C)を標準生理食塩水 2.5 mLで再組成した。この溶液を投与用に2つの注射器(各注射器に1.25 mL)に分けた。
【0079】
6.4 静脈用アミホスチンの投与
被験者に、8:00 AMに開始して(注入ポンプによって)7.5分間の注入で、200 mg/m2の投与量の静脈アミホスチンを投与した。注入中、被験者を仰臥位に維持した。アミホスチン投与後、全被験者に標準的朝食を摂らせた。さらに全被験者に、正午に標準的昼食、6:00 PMに標準的夕食、そして10:00 PMに標準的軽食を与えた。
【0080】
アミホスチン注入の直前、注入中に2.5分毎、そして注入5分後に基準収縮期血圧および脈拍を測定した。収縮期血圧が表2に概説するように低下するか、被験者が血圧低下に関係した症状(めまい感、発汗または胸痛)を発症したならば、アミホスチン注入を中断した。
【0081】
低血圧を発症した場合は、被験者に標準生理食塩水を急速注入し、血圧が基準値に戻るまで、仰臥位または骨盤高位に維持した。この時間中、3分毎に血圧をモニターした。
【0082】
血圧がアミホスチン注入の停止後5分以内に表2に規定する数値に回復し、被験者がその他には無症状の場合は、同頻度で血圧をモニターしながら、アミホスチン注入を再開することとした。さらに何らかの低血圧の徴候が発生した場合は、上記の指針を再適用した。被験者の血圧がアミホスチン注入の停止後5分以内にアミホスチン注入を再開するための閾値に回復しなかった場合は、注入を停止することとし、未使用の薬物があれば、廃棄した。
【表2】
【0083】
6.5 経口用アミホスチンの投与
経口アミホスチンを投与される被験者は、経口投与を受ける前夜の真夜中に開始して標準的昼食を摂る翌日の正午まで、絶食(水を除外)させた。被験者が経口アミホスチンを投与される当日、アミホスチン投与の開始の1時間前に、ラニチジン(50 mg)を静脈注射によって投与した。
【0084】
被験者に液状製剤中500 mgの投与量で経口投与した。この製剤は被験者の喉の奥に溶液を穏やかに吹き入れることによって、投与した。アミホスチンの経口溶液の投与後1時間、被験者を仰臥位に維持した。アミホスチンの投与後、経口アミホスチンによる何らかの不快な呈味を緩和するため、全被験者に4 oz.の水を飲ませ、硬質キャンディーを食べさせた。全被験者に、正午に標準的昼食、6:00 PMに標準的夕食、そして10:00 PMに標準的軽食を与えた。
【0085】
アミホスチンの経口投与の直前にバイタルサイン(血圧および脈拍)を測定し、5分毎に1時間反復した。低血圧を発症した場合は、被験者に500 mL標準生理食塩水を急速注入し、血圧が基準値に戻るまで、仰臥位または骨盤高位に維持した。この時間中、3分毎に血圧をモニターした。
【0086】
6.6 皮下用アミホスチンの投与
皮下用アミホスチンは500 mg(液状製剤として)の投与量で投与した。このアミホスチンの投与量を2つの注射器に等分し、腹壁の2箇所に投与した。アミホスチンの2注射後30分間、被験者を仰臥位に維持した。アミホスチン投与後、全被験者に標準的朝食を摂らせた。全被験者に、正午に標準的昼食、6:00 PMに標準的夕食、そして10:00 PMに標準的軽食を与えた。
【0087】
アミホスチンの皮下投与の直前にバイタルサイン(血圧および脈拍)を測定し、5分毎に30分間反復した。低血圧を発症した場合は、被験者に500 mL標準生理食塩水を急速注入し、血圧が基準値に戻るまで、仰臥位または骨盤高位に維持した。この時間中、3分毎に血圧をモニターした。
【0088】
6.7 事前および併行投薬
アミホスチンを経口投与する当日に、全被験者にラニチジンを投与した。グレード2もしくはそれ以上の悪心および/または嘔吐を体験した被験者がいれば、必要に応じて4時間毎にプロクロルペルザイン(10 mg 経口または坐剤による)を投与した。
【0089】
6.8 処置前の評価
処置前の評価は処置開始前の7日以内に実施し、以下の項目を含んだ:
・ 病歴ならびに身長、体重およびバイタルサイン(血圧、脈拍および体温)を含む診察;
・ 百分比および血小板を含むCBC;
・ 血中尿素窒素(BUN)、血清クレアチニン、カルシウム、総ビリルビン、アルブミン、SGOT、SGPT、アルカリリン酸塩、グルコースおよび総タンパク質などの血液化学分析;
・ 尿分析;
・ EKG。
【0090】
被験者のいずれかの検査パラメーターが異常な場合、検査試験を繰り返した。再試験でパラメーターが正常ならば、被験者を研究に入れた。異常値が続くならば、被験者を研究から除外した。
【0091】
6.9 効力の評価
この研究の主要な目的は、静脈投与したアミホスチン 200 mg/m2に対する皮下もしくは経口投与したアミホスチン 500 mgの相対的バイオアベイラビリティーである。これは、各被験者が3つの投与経路の全部によってアミホスチンを投与されるクロスオーバー試験であったので、静脈アミホスチンに比較した皮下および経口アミホスチンのバイオアベイラビリティーを各被験者内で評価した。
【0092】
6.9.1 血液サンプルの採取
血液サンプル(各5〜7 mL)を静脈穿刺または留置静脈カテーテル(IVC)(ヘパリンロック(heparin lock))のいずれかによって採取した。IVCを使用した場合、注入部位の反対側の腕に挿入した。中枢系を使用した場合、静脈アミホスチンは末端静脈部位から投与した。いずれの系でも、血液採取の前に、最初の血液 3〜5 ccは排除した(ボイドボリューム)。
【0093】
静脈アミホスチンを投与される被験者については、アミホスチン投与の5分前(基準値)ならびにアミホスチン投与後2.5、5、7.5、10、15、20、30および60分後、さらに2および4時間後に、血液サンプルを採取した。
【0094】
経口アミホスチンを液状製剤として投与される被験者については、アミホスチン投与の直前(基準値)ならびにアミホスチン投与後5、10、15、20、30、45および60分後、さらに2および4時間後に、血液サンプルを採取した。
【0095】
皮下アミホスチンを投与される被験者については、アミホスチン投与の直前(基準値)ならびにアミホスチン投与後5、10、15、20、30、45および60分後、さらに2および4時間後に、血液サンプルを採取した。
【0096】
6.9.2 血液サンプルの調製
血液サンプルをアミホスチンの各投与後4時間の内の特定の時間に採取した。各血液サンプルは表3に記載するようにして調製した。血液サンプルを分析の目的で分割した:サンプルの1つはアミホスチンの存在量を決定するために使用し、他方のサンプルはWR-1065(活性代謝物)の存在量を決定するために使用した。
【表3】
【0097】
表3に示すように、アミホスチン(親薬物)およびWR-1065(活性代謝物)の薬物動態分析のための調製物は互いに差異を持たせた。この差異は、アミホスチンの代謝経路を基準としたものである。アミホスチンは組織部位でアルカリホスファターゼによって脱リン酸化されて活性代謝物、WR-1065になるプロドラッグである。WR-1065はさらに酸化されて対称形および混合ジスルフィドの両方を形成するか、銅依存性アミンオキシダーゼによってさらに代謝を受けてアクロレインおよびシステアミンを形成する可能性がある。WR-1065のそれ以上の酸化を防止するため、遠心分離の前にPCA/EDTAをサンプルに添加した。PCA/EDTAは血液の細胞成分を破裂させるので、サンプルをより長い時間遠心分離して、活性代謝物の混入/代謝を防止した。結論として、透明な上清(血清)のみをWR-1065の分析に使用した。対照的に、親薬物の分析のために選定した血液サンプルにはPCA/EDTAを何ら添加しなかった。したがって、親薬物の分析用に、血漿サンプルを調製した。
【0098】
6.9.3 薬物動態分析
Shawらの記載にしたがい、電気化学的検出式高圧液体クロマトグラフィー(HLPC)法を使用して、アミホスチン(未変化の薬物)およびWR-1065(活性代謝物)の濃度を測定した(Shawら、1984,「ヒト血漿中のS-2-(3-アミノプロピルアミノ)エチルホスホロチオエート(WR-2721)のための液体クロマトグラフィーによる電気化学的アッセイ」(A Liquid Chromatographic Electrochemical Assay for S-2-(3-Aminopropylamino)ethylphosphorothioate(WR-2721) in Human Plasma), J.Liq.Chromatog. 7:2447-2465;Shawら、1986,「血液および組織中のS-2-(3-アミノプロピルアミノ)エタンチオール(WR-1065)の測定」(Measurement of S-2-(3-Aminopropylamino)ethanethiol(WR-1065) in Blood and Tissue), J.Liq.Chromatog. 9:845-859)。各経路での投与後の各被験者についての薬物動態パラメーターの決定のため、PCNONLINのWINDOWSバージョンであるWINNONLINを使用した。データの非区分化モデリングを行った。
【0099】
6.10 安全性の評価
少なくとも1回の本プロトコル治療の投与量を受けた被験者はすべて安全性について評価し得るものと考えた。安全性は、アミホスチンの投与中および投与後(被験者が研究地点を去る前)、有害事象の分析、診察および検査試験によって、評価した。アミホスチンの各投与後、毒性の表記を実施した。毒性はNational Cancer Institute(NCI)Common Toxicity Criteriaを基準とした。
【0100】
アミホスチンの最終投与後(3日目)、被験者が研究地点を去る前に、以下の安全性評価を実施した:
・ バイタルサイン(血圧、脈拍および体温)を含む診察;
・ 百分率および血小板を含むCBC;
・ 血中尿素窒素(BUN)、血清クレアチニン、カルシウム、総ビリルビン、アルブミン、SGOT、SGPT、アルカリリン酸塩、グルコースおよび総タンパク質などの血液化学分析;
・ 尿分析;
・ 毒性の表記。
【0101】
退所時に異常検査値があった被験者にはこれらのパラメーター試験を繰り返した。パラメーターが異常のままならば、この被験者にかかりつけの医師の追跡診療を推奨した。
【0102】
6.11 サンプルサイズの判定
12被験者について3×3ラテン方格法を使用したとき、アミホスチン(親薬物)およびWR-1065の曲線下の面積(AUC)の30%の差を検出する検定力は80%だった。この差を、他の2投与経路に対する1投与経路のAUC値の変化(67%多いか40%少ない)として定義した。検定力の算出では、平均AUCの標準偏差を50%、被験者についての補正を70%と仮定した。
【0103】
6.12 統計学的分析
この研究の主要な目的は、静脈投与したアミホスチン 200 mg/m2に対する皮下もしくは経口投与したアミホスチン 500 mgの相対的バイオアベイラビリティーである。これは、各被験者が3つの投与経路の全部によってアミホスチンを投与されるクロスオーバー試験であったので、静脈アミホスチンに比較した皮下および経口アミホスチンのバイオアベイラビリティーを各被験者内で評価した。
【0104】
0〜4時間の血漿/血清濃度-時間曲線下の面積(AUC)を使用して、バイオアベイラビリティーを評価した。AUCは最後の非ゼロポイントからの直線にしたがった外挿を使用して算出した。
【0105】
経口および皮下投与後のアミホスチン(親薬物プラス活性代謝物)のバイオアベイラビリティーは静脈投与アミホスチンのAUCに対するこれらの投与経路のAUCの比率を基準とした。次に変数として経路、期間および被験者を持つ分散モデル分析(ANOVA)を使用して、AUCを分析した。順番はこのモデルに含ませなかった。なぜならばこの変数は経路および期間によってのみ決定されるからである。静脈経路に対する皮下または経口経路の比率についての信頼区間は、完全ANOVAモデルからの平均二乗誤差を使用して算出した。
【0106】
これは連続して3日間実施するクロスオーバー試験なので、毒性が発生した当日の投与経路に対して、毒性を割り当てた。完全非パラメータークロスオーバーモデル(尤度比検定)を使用して、期間および順番効果について補正した毒性を評価した。この分析のためにSAS@のA PROC CATMODを使用した。
【0107】
6.13 結果
1996年4月2日〜1996年7月23日の間、12名の健康なボランティアを、この静脈、経口および皮下投与するアミホスチンの第I相バイオアベイラビリティーの研究に登録した(Protocol WR-A057)。この研究は合衆国のある1地点で実施した。12名の全被験者がプロトコルにしたがって研究を完遂した。
【0108】
合計12名の健康な男性がProtocol WR-A057に登録された(表4)。これらの被験者の年令の中央値は25.5才で、18〜34才の範囲だった。体表面積(BSA)の中央値は1.84 m2で、1.69〜2.15 m2の範囲だった。全被験者が正常範囲の10%以内の正常処置前検査値を持ち、研究投薬を受ける前にバイタルサインの異常はなかった。その上、全被験者が正常処置前EKGを持っていた。
【表4】
【0109】
6.13.1 バイオアベイラビリティー
図1は、全12被験者中の経口、皮下および静脈アミホスチン投与後のアミホスチン(親薬物プラス活性代謝物)の血漿/血清濃度-時間曲線を示す。この図からわかるように、3つの投与経路の血漿/血清濃度-時間曲線の形状は著しく異なっていた。200 mg/m2静脈注入(7.5分間にわたる)後、薬物投与後<1分以内に、アミホスチンの急速な取り込みがあった。その後、アミホスチンの血漿/血清濃度は急速に低下した。アミホスチンの最大濃度は静脈投与後8〜10分の約130μMで、これは薬物投与後45分で10μM未満まで低下した。
【0110】
500 mg皮下注射後、静脈投与に比較して血漿/血清アミホスチン濃度の著しく遅い上昇となった。皮下投与の15分後に最大アミホスチン濃度(約15μM)が観測され、約30分間維持された。その後、皮下投与のおよそ50分後にアミホスチン濃度が10μM未満に低下した。200 mg/m2静脈アミホスチンおよび500 mg皮下アミホスチンの投与の30分後は、アミホスチン(親薬物プラス活性代謝物)の血漿/血清濃度-時間曲線は同一だった。
【0111】
経口投与(液状製剤として500 mg)後、薬物投与の5〜8分後に最大アミホスチン濃度(約5μM)が観測された。アミホスチン濃度は経口の10〜13分後に1.0μM未満に低下した。経口薬物投与の45分後に約4μMの第2ピークが観測され、これは薬物投与の60分後に約1μMに低下した。
【0112】
図2は、12被験者への経口、皮下および静脈アミホスチン投与後のアミホスチン(親薬物)の平均血漿濃度-時間曲線を示す。経口アミホスチン後、被験者の血漿サンプル中には親薬物の検出し得る量がなかった。静脈および皮下投与の血漿濃度-時間曲線の形状は図1に見られるものと類似していた。200 mg/m2静脈投与後、薬物投与後<1分以内に、アミホスチンの急速な取り込みがあった。その後、アミホスチンの血漿濃度は急速に低下した。アミホスチンの最大濃度は静脈投与後8〜10分の約100μMで、これは薬物投与後約30分で10μM未満まで低下した。500 mg皮下注射後、血漿アミホスチン濃度の上昇はより遅かった。皮下投与の15分後に最大アミホスチン濃度(約10μM)が観測され、約30分間維持された。その後、皮下投与のおよそ45分後にアミホスチン濃度が10μM未満に低下した 。200 mg/m2静脈アミホスチンおよび500 mg皮下アミホスチンの投与の30分後は、親薬物の血漿濃度-時間曲線は類似していたが、静脈アミホスチンに比較して、皮下アミホスチンの方が親薬物の濃度が高いことに注目した。
【0113】
図3は、全12被験者中の皮下、経口および静脈アミホスチン投与後のWR-1065(活性代謝物)の平均血清濃度-時間曲線を示す。この図からわかるように、3つの投与経路の血清濃度-時間曲線の形状は図1に見られるものと類似していた。実際、図1の経口アミホスチンの血清濃度-時間曲線は図3の曲線とまったく同一だった。これは、経口投与後に被験者の血漿サンプル中には親薬物の検出し得る量がなかった、という事実によるものである。200 mg/m2静脈注入後、薬物投与後<1分以内に、WR-1065の急速な取り込みがあった。その後、WR-1065の血清濃度もまた急速に低下したが、親薬物について観測されたものよりは遅い速度だった(図2参照)。WR-1065の最大濃度は静脈投与後10分の約30μMで、これは薬物投与後約45分で5μM未満まで低下した。500 mg皮下注射後、血清WR-1065濃度の上昇は遅かった。皮下投与の15分後に最大WR-1065濃度(約5μM)が観測され、約30分間維持された。その後、皮下投与のおよそ60分後にWR-1065濃度が5μM未満に低下した。200 mg/m2静脈アミホスチンおよび500 mg皮下アミホスチンの投与の40分後は、活性代謝物の血清濃度-時間曲線は同一だった。
【0114】
この研究の主要な目的は、静脈投与したアミホスチン 200 mg/m2に対する皮下もしくは経口投与したアミホスチン 500 mgの相対的バイオアベイラビリティーであった。表5に経口、皮下および静脈アミホスチン投与後の各被験者のアミホスチン(親薬物および活性代謝物の合計)のAUC値を掲載する。AUCの比率を基準として、500 mg皮下投与後のアミホスチン(親薬物および活性代謝物)の相対的バイオアベイラビリティーは200 mg/m2静脈投与の0.67(95%信頼区間:0.37〜0.98)だった。500 mg経口投与後のアミホスチンの相対的バイオアベイラビリティーは200 mg/m2静脈投与の0.11(95%信頼区間:0.04〜0.18)だった。
【表5】
【0115】
表6に経口、皮下および静脈アミホスチン投与後の各被験者の親薬物のAUC値を掲載する。AUCの比率を基準として、500 mg皮下投与後の親薬物の相対的バイオアベイラビリティーは200 mg/m2静脈投与の0.72(95%信頼区間:0.26〜1.18)だった。500 mg経口投与後の親薬物の相対的バイオアベイラビリティーは0.00だった。これは、アミホスチンの経口投与後、被験者の血液サンプル中に親薬物は検出されなかったためである(図2参照)。
【表6】
【0116】
表7に経口、皮下および静脈アミホスチン投与後の各被験者の活性代謝物(WR-1065)のAUC値を掲載する。AUCの比率を基準として、500 mg皮下投与後の活性代謝物の相対的バイオアベイラビリティーは200 mg/m2静脈投与の0.71(95%信頼区間:0.55〜0.86)だった。500 mg 経口投与後の活性代謝物の相対的バイオアベイラビリティーは200 mg/m2静脈投与の0.32(95%信頼区間:0.16〜0.48)だった。
【表7】
【0117】
表5、6および7に示した前記のAUCデータを使用して、経口および皮下投与後のアミホスチンの絶対的バイオアベイラビリティーを算出した。100%バイオアベイラビリティーを表す投与量として200 mg/m2静脈投与量を使用して、経口および皮下アミホスチンについてのAUCデータを調整し、静脈アミホスチンについてのAUCデータと比較した。AUCの比率を基準として、相対的バイオアベイラビリティーと比較すると、皮下投与後のアミホスチン(親薬物プラス活性代謝物)の絶対的バイオアベイラビリティーは静脈投与の0.50(95%信頼区間:0.27〜0.73)だった。皮下投与後の親薬物および活性代謝物の絶対的バイオアベイラビリティーはそれぞれ静脈投与の0.53(95%信頼区間:0.18〜0.88)および0.53(95%信頼区間:0.41〜0.64)だった。経口投与後のアミホスチン(親薬物プラス活性代謝物)の絶対的バイオアベイラビリティーは静脈投与の0.08(95%信頼区間:0.03〜0.13)だった。
【0118】
6.13.2 効力
アミホスチン(親薬物)の血漿濃度およびWR-1065(活性代謝物)の血清濃度を、500 mg皮下注射、500 mg経口溶液および200 mg/m2静脈注入(7.5分間にわたる)でのアミホスチン投与前および投与後4時間目まで、12名の健康な男性被験者から取得した血液サンプル中で測定した。これらのデータから、血漿/血清濃度-時間曲線を作製し、各経路からの投与後のアミホスチン(親薬物および活性代謝物の両方)の薬物動態プロファイルの決定のために使用した。
【0119】
図1に示すように、3つの投与経路のアミホスチン(親薬物プラス活性代謝物)の血漿/血清濃度-時間曲線の形状は異なっていた。3つのすべての経路の投与後、薬物投与後の5分以内に急速な取り込みがあった。静脈経路が最も速い取り込み速度で、皮下経路および経口経路がこれに続いた。その後、アミホスチンの血漿/血清濃度は低下した。低下速度は静脈経路が最も速く、皮下経路が最も遅かった。静脈投与後のアミホスチン(親薬物プラス活性代謝物)の最大濃度は約130μM(大体、親薬物について100μM、活性代謝物について30μM)だった。皮下および経口投与後のアミホスチン(親薬物プラス活性代謝物)の最大濃度はそれぞれおよそ15μMおよび5μMだった。最大濃度は約15分で到達し、薬物投与後約45分までプラトー状態となった。図2に示すように、経口アミホスチン後の被験者の血漿サンプル中には検出し得る親薬物の量はなかった。
【0120】
6.13.3 有害事象
表8にアミホスチンの静脈、経口および皮下投与後に有害事象を報告した被験者を掲載する。有害事象のためにアミホスチンを中断した被験者はいなかった。すべての有害事象は重篤度が低く、一過性で、アミホスチンに関係するものと考えられた。5名の被験者が静脈アミホスチン後に有害事象を報告したのに対して、経口および皮下アミホスチン後にはそれぞれ1名の被験者だった。悪心は最も共通する有害事象だった。その他の有害事象の例として、頭痛、低血圧、嘔吐、めまいおよび傾眠があった。
【表8】
【0121】
6.13.3.1 低血圧
アミホスチンの静脈および経口投与後に1名の被験者によって、軽度で一過性の低血圧の発症が報告された(表10)。研究の2日目、被験者1003は注入前の血圧の読みが115/58 mm Hgで、これが注入完了の5分後に99/56 mm Hgに低下した。5分後、その血圧は基準値にもどった(114/56 mm Hg)。被験者1003は3日目にも、アミホスチンの経口投与後、2回の低血圧発症を体験した。基準値血圧の読みが121/70 mm Hgで、アミホスチンの経口投与後それぞれ5分および25分目に、血圧の一過性低下(99/49および98/51 mm Hg)が観測された。その後、その他の血圧の読みで低血圧の規準に適合したものはなかった。
【0122】
アミホスチンの皮下投与後は、低血圧の発生はなかった。
【0123】
6.13.3.2 嘔気
試験中6被験者が悪心を報告し、1被験者は嘔吐した。悪心は静脈アミホスチン後に5被験者、および皮下アミホスチン後に1被験者で報告された(表10)。嘔吐は静脈アミホスチン後に1被験者で報告された。悪心/嘔吐の全発症は重篤度が低く、実際上一過性だった。静脈アミホスチン後、2被験者に制吐剤治療を処方した。被験者1007には悪心のためにプロクロルペラジン(10 mg)を投与し、被験者1008には悪心/嘔吐のためにプロクロルペラジン(10 mg)を投与した。
【0124】
6.13.3.3 臨床評価
アミホスチンの最後の投与後で被験者が試験地点を去る前に、体重およびバイタルサイン(血圧、脈拍および体温)を含む診察を実施した。アミホスチンの最後の投与後、これらのパラメーターに注目すべき顕著な変化はなかった。
【0125】
6.13.3.4 臨床検査試験
アミホスチンの最後の投与後で被験者が試験地点を去る前に、血液学、血清化学および尿分析を含む検査試験を実施した。検査結果を検査規準範囲、ならびにNCI Common Toxicity Criteriaと比較した。1被験者(被験者1010)の血清クレアチニン値(0.60 mg/dL)は規準範囲(0.70〜1.40 mg/dL)の下限よりも>10%低かった。その基準値は0.90 mg/dLだった。この低数値について発明者らは臨床的に有意でないものと考える。その上、NCI Common Toxicity Criteriaにしたがって、グレード2またはそれ以上の検査毒性を体験し た被験者はいなかった。
【0126】
6.13.3.5 安全性の結論
アミホスチンは投与の経路に関わらず、十分耐容性だった。全12被験者がプロトコルどおりに要求される試験投薬を完遂した。有害事象によってアミホスチンを中断した被験者はいなかった。すべての有害事象は重篤度が軽度で一過性であり、アミホスチンに関係するものと考えられた。5名の被験者が静脈アミホスチン後に有害事象を報告したのに対して、経口および皮下アミホスチン後にはそれぞれ1名の被験者だった(表8)。悪心は最も共通する有害事象だった。その他の有害事象の例として、頭痛、低血圧、嘔吐、めまいおよび傾眠があった。アミホスチンの静脈および経口投与後に1名の被験者によって、軽度で一過性の低血圧の現象が報告された。これらの現象はアミホスチンの投与後に発生し、だれも5分間以上は継続しなかった。アミホスチンの皮下投与後は、低血圧の発生はなかった。臨床評価または臨床検査試験のいずれでも顕著な知見は得られなかった。
【実施例2】
【0127】
7.実施例:アミホスチンの皮下投与は放射線が誘発する粘膜炎に対して動物を防護した
放射線治療に伴うものであって、これを制限する主な急性毒性の1つは、放射線が誘発する粘膜炎である。急性粘膜反応の期間および重篤度を軽減させる能力は、頭頸部癌の放射線療法および/または化学療法で特に重要である。そこで、アミホスチンの放射線防護効果を粘膜炎の実験モデルで試験した。特に、この研究では、皮下(s.c.)および腹腔内(i.p.)投与によるアミホスチンの放射線防護効果を比較した。Parkinsらが開発したマウスモデルを使用して、照射後のマウスの下唇内の粘膜反応を試験した。このモデルは当分野で再現性モデルとして確立されている(Parkinsら、1983, Radiother.Oncol.1:159-165)。
【0128】
7.1 実験計画
8〜10週齢のC57BL/6雌マウスを使用し、半液体飼料を給餌した。合計40マウスを5マウスずつの8処置グループに無作為に分けた。処置グループは以下の通りである:
グループ1:生理食塩水(i.p.)および照射
グループ2:生理食塩水(s.c.)および照射
グループ3:アミホスチン(200 mg/Kg、i.p.)および照射
グループ4:アミホスチン(400 mg/Kg、i.p.)および照射
グループ5:アミホスチン(200 mg/Kg、s.c.)および照射
グループ6:アミホスチン(400 mg/Kg、s.c.)および照射
グループ7:生理食塩水(i.p.)
グループ8:生理食塩水(s.c.)
麻酔をしないマウスを仰臥位に維持し、その口の先端のみに照射した。Angら(1982, Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.8:145-148)が以前使用したものに匹敵するジグ鉤(jig)を使用して、これらを固定した。1分間に1.98 Gyを送達するRT 250 Philips装置(200 Kv, 20 mA, 0.2 mm de Cuのフィルター)によって、照射を実施した。照射中、一定の正常気圧での換気を維持した。16.5 Gyの線量を1回使用して、アミホスチンの効果を評価した 。
【0129】
7.2 アミホスチンの投与
アミホスチンを、200または400 mg/Kg体重での注射の直前に生理食塩水(0.9% NaCl、最終濃度 50 mg/ml)に溶解した。i.p.およびs.c.注射の両方を照射の30分前に実施した。対照グループには生理食塩水のみのプラセボ溶液を使用した。
【0130】
7.3 粘膜炎採点システム
Parkinsら(1983, Radiother.Oncol.1:159-165)によって記載された採点システムを使用して、口唇粘膜に対する照射の効果を評価した。処置マウスの体重を毎日処置後に採点した。体重の低下を、動物が食べることができない結果であると推定して、照射によって誘発された粘膜炎の重症度の他覚的指標として使用した。このモデルで、急性反応は照射後10〜11日目付近でピークとなった。
【0131】
粘膜の紅斑および浮腫などの粘膜炎のその他の症候も記録した。これらの症候は照射後、体重低下よりも遅く発症した。粘膜の紅斑および浮腫を別々に採点し、別々のスコアとして分析するか、最大スコアを7とする合計スコアとして分析することができるようにした。マウス口唇粘膜紅斑を表9にしたがって採点した。
【表9】
【0132】
マウス口唇粘膜浮腫(腫脹)を表10にしたがって採点した。
【表10】
【0133】
7.4 結果
照射を受けたマウスの体重低下を、粘膜炎の他覚的指標として測定した(表11)。1回の照射適用で、特に処置後7〜13日目に体重が大きく低下した(図4Aおよび4B)。非照射動物は試験の経過中、安定した体重を維持した。体重の低下は、アミホスチンのi.p.またはs.c.注射のいずれかを受けた動物では抑制された。アミホスチンの放射線防護効果は用量依存性だった。
【0134】
非照射マウスには、実験の全期間中、紅斑がなかった(表12)。対照的に、すべての照射グループで紅斑が観察された(図5Aおよび5B)。アミホスチンのi.p.およびs.c.投与の両方が、生理食塩水プラス照射に比較して、平均紅斑スコアを低下させた。同様に、粘膜浮腫スコアがアミホスチンの両注射方法によって低下した(図6Aおよび6B、表13)。
【0135】
図4A、4B、5A、5B、6A、6Bおよび表11〜13に提示されたデータは、3つの粘膜炎の指標、すなわち体重、紅斑スコアおよび浮腫スコアによって測定したところでは、s.c.およびi.p.投与の両方が放射線の有害作用を低下させるのに有効であることを示している。さらに、200 mg/Kgで のアミホスチンの皮下投与は最大の有害効果の時点(すなわち、体重について9日目、紅斑および浮腫について12日目)で最高の効力をもたらした。アミホスチンの投与量を200 mg/Kgから400 mg/Kgに増加したとき、最小限の追加の効果しかもたらさなかった。このように、これらの結果は、皮下投与アミホスチンはi.p.などのその他の投与経路よりも改善された効力を持つらしいことを示している。
【表11】
【0136】
【表12】
【0137】
【表13】
【実施例3】
【0138】
8.実施例:アミホスチンの皮下投与はヒトの骨髄細胞増殖を刺激した
8.1 MDS 患者へのアミホスチンの皮下投与
この研究の患者はすべてMDSであり、以下のサブタイプの1つであると診断された:不応性貧血、環状鉄芽球を持つ不応性貧血、過剰の芽球を持つ不応性貧血またはトランスフォーメーション中の過剰の芽球を持つ不応性貧血。その上、患者は血小板減少症(血小板<100,000/μl)、好中球減少症(ANCもしくは絶対好中球数<1500/μl)または未輸血ヘモグロビンが<10 g/dlであり、かつ/あるいは開始前の10週間に少なくとも4ユニットのRBCを必要としたことで定義する、輸血依存性であった。かれらは研究前30日以内にMDSに対する輸血以外には何ら事前の治療を受けていなかった。
【0139】
s.c.投与用に、アミホスチンの 500 mgバイアルを0.9% NaCl 2.5 mlに溶解した。計算したアミホスチンの用量の溶解のために2 mlより多く必要とする場合は、合計容量を等分して、2回のs.c.注射として投与した。血圧を処置前、および最初の投与後30分間隔で90分まで、モニターした。1回のアミホスチンの投与量は500 mgとした。各投与について少なくとも3名の患者を処置した。1サイクルの処置として、患者にアミホスチンを1回/日、月曜日から金曜日まで3週間投与し、次の2週間は休止した。好中球数(ANC)、血小板数、ヘモグロビン値および網状赤血球数などの赤血球応答、ならびにin vitroコロニー形成を測定することによって、処置に対する血液学的応答を評価した。
【0140】
8.2 結果
アミホスチンのs.c.投与を受けた患者の中で、17名の患者について血液学的応答を評価した。評価した17名の患者の中で、4名がこの研究以前にアミホスチンの静脈投与を受けていた。患者は多様な細胞遺伝学的パターンを持っており、8名は正常核型、9名は異常核型だった。処置した患者についてわずかながら有害効果が観察された:1患者に悪心(グレードI/II)、4患者に疲労(グレードI/II)、6患者に発疹(グレードI/II)、1患者に嘔吐(グレードI/II)、1患者に局所反応(グレードIII)、そして1患者に金属呈味(グレードI/II)。
【0141】
表14は処置患者の29%に処置前の値に比較して50%またはそれ以上のANCの上昇が見られたことを示している。その上、患者の33%が処置前の値に比較して50%またはそれ以上の血小板の増加を示した。さらに、患者の71%が処置前の値に比較して50%またはそれ以上の網状赤血球数の増加を示した。
【表14】
【0142】
処置患者から骨髄前駆細胞を採取し、標準メチルセルロースアッセイで、CFU-GEMM、BFU-EおよびCFU-GMコロニーを形成するこれらの能力についてアッセイした。図7A〜7Cは、多くの患者から得た細胞が骨髄コロニーを産生したことを示している。これらの結果は、MDS 患者へのアミホスチンの皮下投与が骨髄細胞の増殖の誘発に効果的であったことを示している。
【実施例4】
【0143】
9.実施例:頭頸部癌患者へのアミホスチンの皮下投与および放射線治療
9.1 頭頸部癌患者へのアミホスチンの皮下投与
頭頸部癌患者へのアミホスチンの皮下投与および放射線治療の第II相試験の結果を、頭頸部癌について患者がi.v.アミホスチンおよび放射線治療を受けた研究の結果(Brizel, J Clin Oncol 18:3339-3345, 2000)と比較することによって、皮下(s.c.)投与されたアミホスチンの有益性を証明した。
【0144】
第II相研究中、全患者が組織学的に確認された頭部および頸部領域の扁平上皮癌について放射線治療を受けていた。患者は治療目的での手術後、創傷が治癒した直後、しかし手術後12週間より遅れずに、この研究に入ることを許可された。患者は予測生存率が少なくとも12ヵ月はある18才以上であり、Karnofsky活動度が70以上であり、遠隔転移疾患の確証がなく、顆粒球数(区域(segs)および帯域(bands))が2000/mm3以上、血小板数が100,000/mm3以上、血清クレアチニンが2.0 mg/dL未満、総ビリルビンが2.0 mg%未満、かつSGOTが正常の3倍または上限値未満であり、最小線量 40 Gyを受けた処置部分中に、各耳下腺の少なくとも75%があり、そしてその他のいずれの治療研究試験もやっていないものとした。
【0145】
以下の患者は除外した:耳下腺の初感染巣がある;高分割もしくは加速放射線治療を受けるはずだった;過去5年以内に制御された非黒色腫皮膚癌または子宮頸部上皮内癌以外の悪性腫瘍の病歴がある:併用化学療法を受けていた(患者は登録の3週間以上前ならばこの頭頸部癌のための化学療法を受けていてもよい);ピロカルピンを併用していた;この研究に入る4週間以上前に何らかの治験薬で処置されたことがある;患者がこの研究を完遂し得ないような一般的または心理学的状態にある;あるいは有効な避妊法を使用していない、出産の可能性がある女性。
【0146】
患者に、放射線治療(25〜35フラクションで1.8〜2.0 Gy/日)の60分(±15分)前に、腹壁上の2部位に250 mg皮下注射2本(それぞれ1.25 mL)で、アミホスチンを投与した。患者が脱水にならないこと、または血管容積が減少しないことを確保するため、アミホスチンの30分前に、液体250 ccで経口給水した。アミホスチン投与中およびアミホスチン投与後10分間、患者を仰臥位に維持した。皮下投与前に血圧および脈拍を測定し、投与後10分間繰り返した。低血圧が発生した場合、それを処置するために、i.v.ができるようにした。必要な場合、患者は制吐剤、抗生物質、血液および血液製剤の輸血などの完全看護を受けた。予防的な制吐剤は投与しなかった。患者が悪心および嘔吐を経験したとき、治療前30分にプロクロルペラジン、10 mg POを投与し、治療後必要に応じて4〜6時間毎に繰り返すか、または治療前30分にオンダンセトロン、8 mg POを投与し、治療後必要に応じて4時間毎に繰り返した。
【0147】
放射線治療は結節をブーストするのに適切な光子および電子による線形加速器か、Cobalt60によって行なわれた。適切な光子エネルギーは、標的容積内への放射線治療の照射の分布を最適にし、かつ正常組織への照射を最小にすることを基準にした。患者を再現性を持たせながら動かし、放射線不透過マーカーを使用して、結節疾患、可能な場合は原発腫瘍の範囲の輪郭をたどった。全領域を各フラクション毎に1.8〜2.0 Gyで1日に1回処置し、1週間に5回、以下の合計線量とした:
術後、低リスク患者:50〜60 Gy
(腫瘍辺縁部陰性の原発性、結節陰性、嚢外拡大がない結節陽性);
術後、高リスク患者:60〜66 Gy
(腫瘍辺縁部陽性、N2、N3;頸部に何らかの嚢外拡大);および
確定放射線治療患者:66〜70 Gy。
【0148】
後頸部の結節領域にさらに処置が指示されたとき、この領域をブーストするために電子を使用した。中央面では脊髄を回避するように40〜46 Gyに低下させた。しかし、頸部全体は通常皮膚表面から2〜4 cm下に広がっているリンパ節の解剖学的レベルに、(ステージN0でも)最小線量 46 Gyで照射した。陽性頸部結節には30〜35フラクションで最小線量60 Gyを6〜7週間投与した。後頸部および臨床的に陽性な結節への線量を補充するため、ブースト技術として後頸部への追加の電子ビーム(≧6 MeV)、ウェッジペア(wedge pair)または斜位照射野を使用した。最初、臨床的に陰性の後頸部結節の3 cmの深さに、最小線量44〜46 Gyを投与した。
【0149】
9.2 結果
RTOG規準にしたがって、各被験者について口内乾燥症を等級化した。55患者を登録したが、54名が口内乾燥症と評価された。放射線治療の15〜30分前に3分間のi.v.注入によって200 mg/m2のアミホスチンを投与した第III相試験の類似の結果とともに、この結果を表15に示す(1.8〜2 Gy/日、合計54〜70 Gy)(Brizel, J Clin Oncol 18:3339-3345, 2000)。
【表15】
【0150】
アミホスチンを皮下投与した患者について、静脈投与されたものに匹敵する割合で、急性口内乾燥症、すなわちRTOG規準で≧グレード2が観察された。しかし、s.c.アミホスチン後、グレード3の低血圧またはグレード3の悪心/嘔吐の報告はなかった(i.v.ではそれぞれ3%および7%)。グレード3の全身性皮膚毒性は患者の13%に発生した(i.v.では3%)。この研究の結果は、皮下(s.c.)アミホスチンは、i.v.アミホスチンと同程度に、放射線が誘発する口内乾燥症を防護するが、i.v.アミホスチンで発生することが知られている副作用を軽減または回避することを証明している。このデータは、頭頸部癌患者について、s.c.アミホスチンは放射線が誘発する口内乾燥症に対してかなりの保護作用を与え、アミホスチンに関係する悪心、嘔吐、および低血圧の副作用を軽減させることを示している。
【実施例5】
【0151】
10.実施例:ラット中の静脈または皮下アミホスチンの粘膜放射線防護の可能性の拡大
9.2 実験計画
ラットRTモデルを使用して、i.v.および皮下(s.c.)投与後のアミホスチンの防護効果を試験し、アミホスチン投与とRTの間の時間の長さを精査した。これらの実験で、ラットにアミホスチン 200 mg/kg(1200 mg/m2)をi.v.またはs.c.投与し、アミホスチン投与の各種時間後にそれらの頭部および頸部領域を15.3 Gyのガンマ照射に曝露した。処置後10日間、ラットを計量し、ラットの口腔を粘膜炎の徴候について検診した。粘膜紅斑および粘膜浮腫をそれぞれ0〜5および0〜2スケールにしたがって採点し、粘膜炎全体を示すスコアを加えた。
【0152】
10.2 結果
i.v.アミホスチンについて10日後の結果を表16に要約する。
【表16】
【0153】
200 mg/kg(1200 mg/m2)で、放射線治療前4時間以内のアミホスチンのs.c.投与は、i.v.投与に匹敵する放射線防護を示した。
【0154】
本発明は代表的な実施形態による範囲に限定されるものではなく、これらは本発明の個々の態様の説明として想定している。実際、本明細書に示し、かつ記載したものの外に、これまでの記載および添付する図面から、多様な改変が当業者にとって明らかになるであろう。こうした改変は本特許請求の範囲内に入ることを想定している。
【0155】
本明細書に引用したすべての刊行物の全文を、あらゆる目的において、参照として組み入れるものとする。
【図面の簡単な説明】
【0156】
【図1】12被験者への500 mg皮下注射、500 mg経口溶液および200 mg/m2静脈注入(7.5分間にわたる)後のアミホスチン(親薬物 WR-2721プラス活性代謝物 WR-1065)についての、薬物投与後0〜240分の、平均全血濃度-時間曲線を示すグラフである(─iv;‐‐sc;――経口)。
【図2】12被験者への500 mg皮下注射、500 mg経口溶液および200 mg/m2静脈注入(7.5分間にわたる)後のアミホスチン(親薬物 WR-2721)についての、薬物投与後0〜240分の、平均血漿濃度-時間曲線を示すグラフである(─iv;‐‐sc)。
【図3】12被験者への500 mg皮下注射、500 mg経口溶液および200 mg/m2静脈注入(7.5分間にわたる)後の活性代謝物(WR-1065)についての、薬物投与後0〜240分の、平均血清濃度-時間曲線を示すグラフである(─iv;‐‐sc;――経口)。
【図4A】アミホスチンもしくは生理食塩水、および16.5 Gyでの単回照射で処置した動物の体重を示すグラフである。アミホスチンおよび生理食塩水はi.p.およびs.c.経路によって投与した。対照動物には生理食塩水を投与し、照射はしなかった。アミホスチン 500 mgを0.9% NaCl 9.7 mlに溶解して、最終濃度が50 mg/mlになるようにした。体重を基準として、各動物にアミホスチン約0.1〜0.2 mlを注射した。アミホスチンを400 mg/kg体重の投与量で投与した。
【図4B】アミホスチンもしくは生理食塩水、および16.5 Gyでの単回照射で処置した動物の体重を示すグラフである。アミホスチンおよび生理食塩水はi.p.およびs.c.経路によって投与した。対照動物には生理食塩水を投与し、照射はしなかった。アミホスチン 500 mgを0.9% NaCl 9.7 mlに溶解して、最終濃度が50 mg/mlになるようにした。体重を基準として、各動物にアミホスチン約0.1〜0.2 mlを注射した。アミホスチンを200 mg/kg体重の投与量で投与した。
【図5A】アミホスチンもしくは生理食塩水、および16.5 Gyでの単回照射で処置した動物の粘膜紅斑スコアを示すグラフである。アミホスチンおよび生理食塩水はi.p.およびs.c.経路によって投与した。対照動物には生理食塩水を投与し、照射はしなかった。アミホスチン 500 mgを0.9% NaCl 9.7 mlに溶解して、最終濃度が50 mg/mlになるようにした。体重を基準として、各動物にアミホスチン約0.1〜0.2 mlを注射した。アミホスチンを400 mg/kg体重の投与量で投与した。
【図5B】アミホスチンもしくは生理食塩水、および16.5 Gyでの単回照射で処置した動物の粘膜紅斑スコアを示すグラフである。アミホスチンおよび生理食塩水はi.p.およびs.c.経路によって投与した。対照動物には生理食塩水を投与し、照射はしなかった。アミホスチン 500 mgを0.9% NaCl 9.7 mlに溶解して、最終濃度が50 mg/mlになるようにした。体重を基準として、各動物にアミホスチン約0.1〜0.2 mlを注射した。アミホスチンを200 mg/kg体重の投与量で投与した。
【図6A】アミホスチンもしくは生理食塩水、および16.5 Gyでの単回照射で処置した動物の粘膜浮腫スコアを示すグラフである。アミホスチンおよび生理食塩水はi.p.およびs.c.経路によって投与した。対照動物には生理食塩水を投与し、照射はしなかった。アミホスチン 500 mgを0.9% NaCl 9.7 mlに溶解して、最終濃度が50 mg/mlになるようにした。体重を基準として、各動物にアミホスチン約0.1〜0.2 mlを注射した。アミホスチンを400 mg/kg体重の投与量で投与した。
【図6B】アミホスチンもしくは生理食塩水、および16.5 Gyでの単回照射で処置した動物の粘膜浮腫スコアを示すグラフである。アミホスチンおよび生理食塩水はi.p.およびs.c.経路によって投与した。対照動物には生理食塩水を投与し、照射はしなかった。アミホスチン 500 mgを0.9% NaCl 9.7 mlに溶解して、最終濃度が50 mg/mlになるようにした。体重を基準として、各動物にアミホスチン約0.1〜0.2 mlを注射した。アミホスチンを200 mg/kg体重の投与量で投与した。
【図7】MDS患者からアミホスチン皮下投与後に取得した骨髄前駆細胞によるコロニー形成の3つのグラフである。図7AはCFU-GEMMコロニーの形成を示し、図7BはBFU-Eコロニーの形成を示し、そして図7CはCFU-GMコロニーの形成を示す。
Claims (28)
- 放射線治療を受ける患者における口内乾燥症または粘膜炎の発症の防護または軽減用の医薬を製造するための、次式:
R1NH(CH2)nNH(CH2)mSR2
[式中:
R1は水素、C6-C7アリール、C2-C7アシルもしくはC1-C7アルキル;
R2は水素もしくはPO3H2;
nは2〜6の整数;そして
mは2〜6の整数]
の化合物または製薬上許容されるこれらの塩もしくは水和物の有効量の使用であって、前記医薬は放射線治療への曝露の約3時間前に前記患者に皮下投与されるものである、上記使用。 - 口内乾燥症が急性口内乾燥症である、請求項1に記載の使用。
- 口内乾燥症が晩発性口内乾燥症である、請求項1に記載の使用。
- 粘膜炎が急性粘膜炎である、請求項1に記載の使用。
- 粘膜炎が晩発性粘膜炎である、請求項1に記載の使用。
- 被験者が放射線に曝露される約20分〜90分前に医薬を投与する、請求項1に記載の使用。
- 被験者が放射線に曝露される約1時間前に医薬を投与する、請求項1に記載の使用。
- 投与量が少なくとも約500 mgである、請求項1に記載の使用。
- 投与量が少なくとも約500 mg〜1500 mgである、請求項8に記載の使用。
- 化合物がアミホスチンまたはS-3-(3-メチルアミノプロピルアミノ)プロピル2水素ホスホロチオエートである、請求項9に記載の使用。
- 化合物がアミホスチンである、請求項10に記載の使用。
- 医薬を2回に分けた皮下注射として投与する、請求項1に記載の使用。
- 化合物および製薬上許容される希釈剤を含む医薬組成物の形態で医薬を投与する、請求項1に記載の使用。
- 希釈剤が標準生理食塩水である、請求項13に記載の使用。
- 化合物がアミホスチンであり、かつ約500 mg〜1500 mgの量を投与する、請求項1に記載の使用。
- 被験者が放射線に曝露される約1時間前にアミホスチンを被験者に投与する、請求項15に記載の使用。
- アミホスチンを2回に分けた皮下注射として投与する、請求項15に記載の使用。
- 患者が哺乳動物である、請求項1に記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項18に記載の使用。
- 患者が癌患者である、請求項1に記載の使用。
- 癌が頭頸部癌である、請求項1に記載の使用。
- 化合物がアミホスチンである、請求項21に記載の使用。
- 放射線治療を、1フラクションについて約1.8〜2.0 Gyの線量、合計50〜70 Gyの線量で1日に1回適用する、請求項21に記載の使用。
- 投与量が少なくとも約500 mgである、請求項22に記載の使用。
- 投与量が少なくとも約500 mg〜1500 mgである、請求項24に記載の使用。
- 投与量を2回に分けた皮下注射として投与する、請求項22に記載の使用。
- 化合物および製薬上許容される希釈剤を含む医薬組成物の形態で医薬を投与する、請求項26に記載の使用。
- 希釈剤が標準生理食塩水である、請求項27に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/775,540 US6573253B2 (en) | 1997-02-12 | 2001-02-05 | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
PCT/US2002/002256 WO2002062350A1 (en) | 2001-02-05 | 2002-02-04 | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005504720A true JP2005504720A (ja) | 2005-02-17 |
Family
ID=25104730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002562357A Pending JP2005504720A (ja) | 2001-02-05 | 2002-02-04 | アミホスチンおよび関連化合物の投与方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6573253B2 (ja) |
EP (1) | EP1368038B1 (ja) |
JP (1) | JP2005504720A (ja) |
AT (1) | ATE372774T1 (ja) |
AU (1) | AU2002245321B2 (ja) |
CA (1) | CA2437087A1 (ja) |
DE (1) | DE60222383T2 (ja) |
ES (1) | ES2289090T3 (ja) |
WO (1) | WO2002062350A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015516465A (ja) * | 2011-06-03 | 2015-06-11 | タイワン ホパックス ケミカルズ マニュファクチャリング カンパニーリミテッド | 医薬組成物 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5994409A (en) * | 1997-12-09 | 1999-11-30 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds |
ES2261399T3 (es) * | 2000-04-26 | 2006-11-16 | Oregon Health Sciences University | Administracion de un compuesto quimioprotector que contiene tiol. |
US7053072B2 (en) * | 2001-05-11 | 2006-05-30 | Medimmune Oncology, Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
US20040146585A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-07-29 | Oregon Health & Science University | Use of thiol-based compositions in treating chemotherapeutic agent-induced thrombocytopenia |
EP1809272A4 (en) * | 2004-10-18 | 2008-01-02 | Maroon Biotech Corp | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING DAMAGES THROUGH FREE RADICALS |
EP2086673A2 (en) * | 2006-11-11 | 2009-08-12 | Uop Llc | Selective hydrogenation processes using functional surface catalyst composition |
WO2008119032A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Perscitus Biosciences, Llc | Compositions and methods for protecting cells from toxic exposures |
US20100049284A1 (en) * | 2008-05-15 | 2010-02-25 | The Catholic University Of America | Use of heat to treat biological systems exposed to damaging radiation |
WO2013188016A2 (en) | 2012-05-04 | 2013-12-19 | Discovery Laboratories, Inc. | Surfactant therapy for exposure to ionizing radiation |
US20160143926A1 (en) | 2013-06-18 | 2016-05-26 | Aminomedix Inc. | Compositions and methods for the preparation of kidney protective agents comprising amifostine and amino acids |
WO2019103983A1 (en) * | 2017-11-21 | 2019-05-31 | William Marsh Rice University | Selective accretion of cytoprotectant in radiation-sensitive tissues and uses thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3892824A (en) | 1968-12-16 | 1975-07-01 | Southern Res Inst | S-{107 -({107 -aminoalkylamino)alkyl dihydrogen phosphorothioates |
AU629533B2 (en) | 1987-12-22 | 1992-10-08 | U.S. Bioscience, Inc. | Improving toxicity profiles in chemotherapy |
WO1989007942A1 (en) | 1988-02-23 | 1989-09-08 | U.S. Bioscience | Method for protection from chemotherapeutic side effects |
US5869338A (en) | 1992-03-13 | 1999-02-09 | Arch Development Corporation | Method for protection against genotoxic mutagenesis |
US5488042A (en) | 1992-03-13 | 1996-01-30 | Arch Development Corporation | Method for protection against genotoxic mutagenesis |
US5567686A (en) | 1992-03-13 | 1996-10-22 | Arch Development Corporation | Method for protection against genotoxic mutagenesis |
US5424471A (en) | 1992-07-31 | 1995-06-13 | U.S. Bioscience, Inc. | Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same |
SG47101A1 (en) | 1992-07-31 | 1998-03-20 | Us Bioscience | Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same |
CA2122342A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | Hironori Kawabata | Pharmaceutical composition |
ATE216425T1 (de) | 1994-08-13 | 2002-05-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Verwendung von interferon-gamma zur vermeidung der proliferation und differenzierung der primitiven hämapoietischen vorläuferzellen |
US5846958A (en) | 1995-02-17 | 1998-12-08 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods of using aminothiols to promote hematopoietic progenitor cell growth |
US6051563A (en) | 1997-02-12 | 2000-04-18 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
US5994409A (en) | 1997-12-09 | 1999-11-30 | U.S. Bioscience, Inc. | Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds |
US6984619B1 (en) | 1999-03-19 | 2006-01-10 | Arch Development Corporation | Method for protection against tumor metastasis formation |
-
2001
- 2001-02-05 US US09/775,540 patent/US6573253B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-04 AU AU2002245321A patent/AU2002245321B2/en not_active Expired
- 2002-02-04 CA CA002437087A patent/CA2437087A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-04 JP JP2002562357A patent/JP2005504720A/ja active Pending
- 2002-02-04 AT AT02713473T patent/ATE372774T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-04 EP EP02713473A patent/EP1368038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 ES ES02713473T patent/ES2289090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 WO PCT/US2002/002256 patent/WO2002062350A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-04 DE DE60222383T patent/DE60222383T2/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015516465A (ja) * | 2011-06-03 | 2015-06-11 | タイワン ホパックス ケミカルズ マニュファクチャリング カンパニーリミテッド | 医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2437087A1 (en) | 2002-08-15 |
AU2002245321B2 (en) | 2007-08-02 |
EP1368038A1 (en) | 2003-12-10 |
EP1368038B1 (en) | 2007-09-12 |
DE60222383T2 (de) | 2008-06-12 |
ES2289090T3 (es) | 2008-02-01 |
WO2002062350A1 (en) | 2002-08-15 |
US6573253B2 (en) | 2003-06-03 |
ATE372774T1 (de) | 2007-09-15 |
DE60222383D1 (de) | 2007-10-25 |
US20020035093A1 (en) | 2002-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7678779B2 (en) | Methods for the administration of amifostine and related compounds | |
EP1045695B1 (en) | Use of 9-deoxy-2', 9-alpha-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f 1? to treat peripheral vascular disease | |
EP1007055B1 (en) | Use of amifostine | |
JP2005504720A (ja) | アミホスチンおよび関連化合物の投与方法 | |
US6489312B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising aminoalkyl phosphorothioates | |
AU2002245321A1 (en) | Methods for the administration of amifostine and related compounds | |
AU2002305471A1 (en) | Chemoprotection using amifostine and related compounds | |
EP0674904B1 (en) | Use of phosphoric acid diester compounds for suppressing hepatic metastases of tumors | |
KR102527457B1 (ko) | 혈구 감소증의 치료 또는 지속 기간 감소를 위한 포르볼 에스테르 조성물 및 그 사용 방법 | |
Dean et al. | Bleeding associated with concurrent warfarin and metronidazole therapy | |
AU2007219282A1 (en) | Chemoprotection using amifostine and related compounds | |
JP2004504346A (ja) | 骨転移の治療におけるリン酸エストラムスチンの使用 | |
KR20110094321A (ko) | 수식형 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 함유 흡입제 | |
RU2776995C2 (ru) | Виды комбинированной лекарственной терапии с использованием лекарственных препаратов, целенаправленно воздействующих на костную ткань, для лечения костей и заболевания, связанного с костной тканью | |
JP2008513502A (ja) | リンパ水腫を治療又はリンパ水腫から保護する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080902 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081201 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081209 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090310 |