JP2005329222A - 血清調製用容器及びそれを用いた再生医療方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 採取した血液を複数の血液成分に分離し、保存をするための血液成分分離装置1において、前記血液を貯留する血液貯留部10と、この血液貯留部10に無菌的かつ気密に連結された成分収容部20と、を備え、前記血液貯留部10には、血清として実用的に使用することができる程度に、前記血液から凝固因子を除去する血清生成機能が付与されており、前記成分収容部20は、前記血液貯留部10において前記血液が分離されて生じた各血液成分を収容する。
【選択図】 図1
Description
<第1実施形態>
〔血液成分分離装置1の全体構成〕
上記構成を有する血液成分分離装置1を用いた血清調製操作について、図2〜図8を用いて説明する。なお、図2は操作の説明のため適宜併用して用いる。
全血の遠心分離:4,400g×4〜6(min.)、2,250g×10(min.)
多血小板血漿(PRP)の遠心分離:1,100g×4〜6(min.)
本発明の実施の形態に係る血液成分分離装置1では、血液バッグと同等の内容積を有する本体部11と、その内部に配されたガラス加工体12とから血液貯留部10を構成し、この血液貯留部10の内部で血液から血清を調製するので、従来のような採血管を用いる場合に比べて、一度に大量の血清を調製することができ、調製作業における工程面などで効果を奏する。また、これにより、調製した血清が微生物などによって汚染される危険性も低くなり、安全性の高い血清を調製するうえでも適している。
本実施形態に係る血液成分分離装置は、上記第1実施形態に係る血液成分分離装置1と、血液貯留部10内に収容されるガラス加工体の形態に相違点を有する。そのため、以下では、ガラス加工体の形態について、図10を用いて説明し、その他の部分についての説明は省略する。
本実施形態に係る血液成分分離装置は、上記第1実施形態に係る血液成分分離装置1と、成分収容部20を構成する袋体21〜26の一つを空気抜き用としたところに相違点を有する(図1参照)。空気は採血時には、チューブ41の体積分だけ必然的に血液貯留部10に混入されてしまうが、各血液成分に分離工程S5の際にはない方が好ましい。そのため本実施形態に係る空気抜き用袋体を、血液貯留部10と成分収容部20との間に設置すれば各血液成分に分離工程S5前に空気のみを除去することが可能である。なお、本実施形態におけるその他の構成は第1実施形態と同様であるためその他の部分についての説明は省略する。
本実施形態に係る血液成分分離装置は、図11に示すように上記第1実施形態に係る血液成分分離装置1の血液貯留部10に添加される血液凝固促進個体の代わりに空気15を含有させたところに相違点を有する。この場合、あらかじめ血液凝固促進個体を添加させておく必要がないため、製造コストの削減に繋がる。空気15の含有量は、貯留可能な血液量に対して0.03(cc/ml)から1(cc/ml)であることが好ましく、あらかじめ前記含有量となるよう封入した空気の漏出を使用時まで防止する機構をチューブ41に有することが好ましい。
本実施形態に係る血液成分分離装置は、図12に示すように、上記第1実施形態に係る血液成分分離装置1の成分収容部を構成する袋体21〜26の少なくとも一つにガラス加工体12(血液凝固促進個体)を添加したところに相違点を有する。また、本実施形態の場合、ガラス加工体12を添加する容器にカルシウムイオンを含むクエン酸中和剤を更に添加してもよい。この場合、血液貯留部10には、CPD液のような抗凝固剤を添加した所謂「献血用血液バッグ」を用いることができる。
本実施形態に係る血液成分分離装置は、図13に示すように、上記第5実施形態に係る血液成分分離装置1の袋体21に添加されている血液凝固促進個体の代わりに空気15を含有させたところに相違点を有する。この場合第4実施形態と同様に、あらかじめ血液凝固促進個体を添加させておく必要がないため、製造コストの削減に繋がる。空気15の含有量は、貯留可能な血液量に対して0.03(cc/ml)から1(cc/ml)であることが好ましく、あらかじめ前記含有量となるよう封入した空気の漏出を使用時まで防止する機構をチューブ51に有することが好ましい。
第1実施形態において血液を分離した血液成分分離装置1を使用する。図14に示すように血液を分離し、血清を袋体21(成分収容部)に導出させた後の血液貯留部10には、フィブリンが付着した凝固体付着ガラス加工体14と赤血球等の残渣が残っている。この血液貯留部10と気密接続された成分収容部21〜26のうち血清が収容されなかったいずれか一つにあらかじめ生理食塩水を入れておき、あるいはこの血液貯留部10のチューブ41に生理食塩水が含有されている生理食塩水含有袋体120を接続させ、血液貯留部10中の赤血球と混合させた後に輸血用血液として使用することができる(図15参照)。また、フィブリンが付着した凝固体付着ガラス加工体14は、全ての血液成分を導出した後にさらに洗浄し、洗浄後に得られるフィブリンを幹細胞の足場、あるいは傷口のバリヤーとして使用することができる。
[活性化促進効果の確認]
ソーダガラスからなる、大小のガラス加工体をそれぞれ表1の条件で血液収容部に添加した。この血液収容部に20mlのヒト新鮮血を入れ、攪拌しながらインキュベートし、10,20,30,60,90分後に1.5mlずつ採取し、血小板数の計測を行なった。なお、撹拌には、攪拌(振盪)装置(マルチシェーカーMMS−300 東京理科器械製)を、血球カウントには、血球カウント装置(多項目自動血球計数装置 K−4500 シスメックス製)を用いた。
[増殖因子放出効果の確認]
増殖因子放出効果の検討を行った。実施例1で用いた9つの試料の中から5つの試料を選び、5名の対象者の新鮮血をそれぞれの試料に添加し、20分経過後の増殖因子の測定を行なう。具体的には、下記の表2の条件で実施例1と同様の方法でインキュベートした後、市販のテストキット(R&D SYSTEMS社製)により増殖因子(TGF−β1、PDGF−BB)量をマイクロプレートリーダー(Multiskan BICHROMATIC Labsystem社製)を用いて測定し、ガラス加工体との接触面積0の検体における量との比として表した。その結果を図17及び図18に示す。図中、横軸はガラス表面積を、縦軸には各増殖因子の量を示す。図17より、ガラス加工体を血液1ml当り0.6mm2とわずかでも添加すると、増殖因子の放出量は大幅に増加した。しかし、表面積比を極端に大きくした場合には、TGF−β1量はほぼ平衡となることがわかった。また、図18では、ガラス加工体を僅かに添加するだけで増殖因子の大幅な増加が確認された。更に、図17と同様に表面積比を極端に大きくした場合には、PDGF−BB量はほぼ平衡となることがわかった。
[ガラス加工体による溶血性の検討]
実施例1及び2より、ガラス加工体を添加することにより、血小板の活性化と増殖因子の増加に効果があることが確認された。しかし、ガラス加工体の添加により血清調製中に溶血を引き起こすことが懸念された。そこで、ガラス加工体の添加量と溶血の関係を検討した。
[ラット幹細胞の増殖確認]
血液1(ml)あたりのガラス加工体の接触面積を0(mm2)あるいは1.5(mm2)とし、ヒトから採取した血液を前記ガラス加工体のいずれかが収容された血液貯留部中にて20分間振盪した。振盪終了後血液を遠心分離(遠心分離条件:2250(g)×10(min.)、4(℃))し、上清を分離した。上清を56℃で30分間熱処理した後、0.22(μm)のフィルターでろ過し、−80℃にて凍結保存した。上清は細胞培養時に解凍され、細胞培養用の培地に添加された。細胞は、ラットの大腿骨骨髄より得られた細胞をあらかじめ7日間培養し、得られた接着性の細胞を骨髄由来細胞とし本実施例に供した。1ウェルあたり1万個の細胞を播種し、培地には10%濃度となるようガラス加工体を添加して得た上清、ガラス加工体未添加で得た上清、あるいは市販の細胞培養用のウシ胎児血清を添加し培養した。培養開始後1,3,7日に細胞数をカウントした。細胞の増殖への効果を確認した結果を図20に示す。
[赤血球の回収]
回収される赤血球について確認を行なった。ガラス加工体接触面積を血液1(ml)あたり12.5(mm2)とし、20(ml)採血後60分間マルチシェーカーMMS−300(東京理科器械株式会社製)にて攪拌しながら振盪させた。対象として従来の血清調製方法により、試験管に採血し同じ時間静置した血液を用い、経時的な赤血球数の変化を調べた。その結果を図21に示す。これより、採血直後の赤血球数を100%とした場合、ガラス加工体と60分振盪した後の赤血球は約80%残存していた。一方、従来の方法で血清を採取した場合においては、容器内の血液の大部分が血餅となるため、採血後60分でわずか10%しか赤血球が回収されなかった。
[多血小板血漿(PRP)からの血清回収]
あらかじめCPD液などの抗凝固剤を用いて採血された血液、あるいは成分献血により調製された多血小板血漿(PRP)からも、増殖因子を多く含む血清が調製可能であることを確認した。最終濃度が12.2%となるようにCPDを添加したヒト新鮮血液を調製した。このCPD加血液を760g、10分(22℃)の条件で遠心分離し、多血小板血漿を調製した。得られた多血小板血漿0.8mLを表4に示すようにあらかじめ塩化カルシウムとガラス加工体が添加された容器内で37℃にてインキュベートを開始し、適宜振盪した。多血小板血漿添加後に多血小板血漿からフィブリンが析出し、外観上流動性が低下するまでの時間を測定した。流動性の低下した各検体は直ちに2,250g、10分(4℃)の条件にて遠心分離を行い、得られた上清を分離した。その後この上清に含まれるPDGF−BB量とTGF−β1量を測定した。測定した各増殖因子の量は、同一血液から調製した血清中に含まれていた各増殖因子量に対する比(%)として図22に示した。
[空気添加効果の確認]
空気、あるいはガラス加工体をそれぞれ表5に示す条件で血液収容部に添加した。この血液収容部に20(ml)のヒト新鮮血を入れ、マルチシェーカーMMS−300(東京理科器械社製)にて攪拌しながらインキュベートし、20分後の血小板数を多項目自動血球計数装置K−4500(シスメックス社製)を用いて計数した。
10 血液貯留部
110 溶断機
120 生理食塩水含有袋体
20 成分収容部
21〜26 袋体
30 採血針
11 本体部
11a 外縁部
12 ガラス加工体
14 凝固体付着ガラス加工体
141 芯体部
142 表層部
16 挟持部
20 成分収容部
21 袋体
30 採血針
41〜46,51〜56 チューブ
61 分岐体
71 血清
72 白血球
73 赤血球
74 凝固体
80 加圧機
90 クランプ
91 円板
92 ベース
100 振盪装置
Claims (22)
- 血液由来の液性成分と血小板との存在下で凝固活性化作用により実用的に使用できる量の血清を生成する血清生成機能が付与されている血液成分分離装置。
- 前記血液由来の液性成分と前記血小板とからなる流動体を同一空間内に貯留し、この流動体中に存在する血液凝固促進個体とが接触されることで血清生成が促進される請求項1に記載の血液成分分離装置。
- 成分分離が実質的になされていない血液を貯留し、この血液中に前記血液凝固促進個体が存在しており、前記血液と接触されることで血清生成が促進される請求項1又は2に記載の血液成分分離装置。
- 予め血液中から分離した血液由来の液性成分と血小板とからなる成分を貯留し、これらが貯留された同一空間内に前記血液凝固促進個体が存在しており、抗凝固剤に対する中和剤を添加し、前記血液と接触させることで血清生成が促進される請求項1又は2に記載の血液成分分離装置。
- 成分分離が実質的になされていない血液を貯留し、この血液中から分離した血液由来の液性成分と血小板とからなる成分を更に貯留し、これらが貯留された同一空間内に前記血液凝固促進個体が存在しており、抗凝固剤に対する中和剤を添加し、前記血液と接触させることで血清生成が促進される請求項1又は2に記載の血液成分分離装置。
- 前記血液凝固促進個体は、前記血液に対して不溶性のものである請求項2から5いずれかに記載の血液成分分離装置。
- 前記血液凝固促進個体は、塊状の外観形状を有する請求項2から6いずれかに記載の血液成分分離装置。
- 前記血液凝固促進個体は、前記血液貯留部に貯留された血液中で遊動可能に設定されている請求項2から7いずれかに記載の血液成分分離装置。
- 前記血液凝固促進個体の比重は、前記血液より分離される前記各血液成分よりも大きいものである請求項2から8いずれかに記載の血液成分分離装置。
- 前記血液凝固促進個体の外表面は、無機物からなる層を含む請求項2から9いずれかに記載の血液成分分離装置。
- 前記無機物は、二酸化ケイ素化合物を含む請求項10に記載の血液成分分離装置。
- 前記血液凝固促進個体は、芯体にマグネットを含む請求項2から11いずれかに記載の血液成分分離装置。
- 前記血液凝固促進個体は、前記血液が侵入可能な空孔を有する多孔質構造である請求項2から12いずれかに記載の血液成分分離装置。
- 前記血液凝固促進個体は、前記血液由来の液性成分と前記血小板とからなる流動体と攪拌されて接触されるものである請求項2から13いずれかに記載の血液成分分離装置。
- 生成された血清を貯留するための容器を複数備えるものである請求項1から14いずれかに記載の血液成分分離保存装置。
- 血液由来の液性成分と血小板との存在下で凝固活性化作用により実用的に使用できる量の血清を生成する血清生成機能が付与されている血液成分分離装置と、この血液成分分離装置に無菌的に接続された保存手段と、を有する血液成分分離保存装置。
- 血液由来の液性成分と血小板との存在下で凝固活性化作用により実用的に使用できる量の血清を生成する血清生成機能が付与されている血液成分分離装置を用いて血液を液性成分と非液性成分とに分離する血液分離方法。
- 血液由来の液性成分と血小板との存在下で凝固活性化作用により実用的に使用できる量の血清を生成する血清生成機能が付与されている血液成分分離装置を用いて液性成分と非液性成分とに分離し、前記非液性成分から非細胞性成分を回収する方法。
- 血液由来の液性成分と血小板との存在下で凝固活性化作用により実用的に使用できる量の血清を生成する血清生成機能が付与されている血液成分分離装置を用いて血液を液性成分と非液性成分とに分離し、前記液性成分を培地に添加し、この培地に対して対象者から採取した細胞を播種して培養を行い、得られる細胞又は組織を前記対象者への移植用とする再生医療方法。
- 前記液性成分は血清を含む請求項17に記載の血液分離方法。
- 血液由来の液性成分と血小板との存在下で凝固活性化作用により実用的に使用できる量の血清を生成する血清生成機能が付与されている血液成分分離装置を用いて血液を液性成分と非液性成分とに分離し、前記非液性成分の濃度を調製した後、前記対象者への輸血用とする再生医療方法。
- 前記非液性成分は、白血球及び赤血球を含む請求項19に記載の血液分離方法。
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