JP2005304467A - 関節リウマチを自然発症する疾患モデルマウスおよびこのマウスを使用した関節リウマチの予防・治療薬のスクリーニング方法。 - Google Patents

Abstract

【課題】 関節リウマチによる関節の強直・変形および機能障害の実験的研究素材として広く、かつ反復的に利用することができ、また、関節リウマチによる関節の強直・変形および機能障害の発症機構、予防、診断、治療などの究明に関する研究に利用される関節リウマチを自然発症する疾患モデルマウスの提供。
【解決手段】 関節リウマチを自然発症するという形質を有し、かつその形質が親系ＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウスのＨ−２ヘテロ接合体を持つ雑種一代（Ｆ１）のＢＸＢ−ｋｈｓ雄マウスに由来することを特徴とする、関節リウマチを自然発症する疾患モデルマウスを作出する。
【選択図】 図１５

Description

この発明は、ヒトに発症する関節リウマチに酷似した病態を自然発症するマウスに関するものであり、ヒト関節リウマチ疾患のモデル動物として、実験的研究素材として使用することができる。

自己免疫疾患のなかでも、関節リウマチは、最も頻度の高い疾患であり、罹患者は世界人口の約１％、わが国人口の０．６％（約７０万人）にも達する。この疾患は関節滑膜における慢性的炎症の結果、関節の破壊が起こり、関節の強直、変形および機能障害になる。

しかし、その病因と発症機構は、現在のところまだ明らかにされていない。

多くの人が罹患している関節リウマチの病因および病態解析、あるいは治療薬剤開発のスクリーニングには、タイプが異なる複数のモデル動物を使い分けることが望まれている。特に、ヒトの関節リウマチ疾患と最も類似して自然発症する関節リウマチの免疫病理学的特徴を備えたモデル動物が必要とされている。関節リウマチと同様に全身性自己免疫性疾患である全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のモデルとして（ＮＺＢ ｘ ＮＺＷ）Ｆ１マウスやＢＸＳＢマウスなどが広く用いられ（Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｂ．Ｓ．らＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１４８：１１９８−１２１５，１９７８）、その疾患の原因、発症機構の解明におおいに寄与している。

関節リウマチに関しても、該疾患に類似した病態を示すモデル動物が既にいくつか知られている。例えば、自然発症関節リウマチモデル（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ＲＡ ｍｏｄｅｌｓ）マウスとして、ＭＲＬ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスとＳＫＧマウスが知られている。ＭＲＬ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスは、主として足関節に関節炎が自然発症する（Ｈａｎｇ，Ｌ．らＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１５５：１６９０−１７０１，１９８２）。さらに、ＳＫＧマウスは、自己免疫性関節炎を自然発症するという形質を有し、かつその形質がＳＫＧ系統に由来するモデルマウスも知られている（Ｓａｋａｇｕｃｈｉ，Ｎ．らＮａｔｕｒｅ ４２６：４４５４−４４６０，２００３、国際公開ＷＯ９／１５１７３号公報）。

しかしながら、ＭＲＬ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスの関節炎は一般に軽度であり、しかも細胞のアポトーシス死を誘導するＦａｓ分子の遺伝子変異によるリンパ節の異常増殖性腫脹により、６ヶ月以上の生存が困難であるため、関節炎モデルとして広く用いられるには至っていない。また、ＳＫＧマウスは、ＢＡＬＢ／ｃマウスから分離樹立されたマウス系で、常染色体劣性の単一遺伝子の突然変異により３ヶ月〜４ヶ月の若齢期から発症するが、多遺伝子疾患であるヒト関節リウマチモデルとして適切でない欠点を有する。

従来、関節リウマチ疾患モデルマウスとしては、人工誘導関節炎（コラーゲン関節炎、アジュバント関節炎）や遺伝子改変マウス（トランスジェニックマウス：Ｋ／ＢｘＮ Ｔｇ、ＨＴＬＶ−１Ｔｇ、ヒトＩＬ−１αＴｇ、ヒトＴＮＦ−αＴｇ、ノックアウトマウス：ＩＬ−１ｒａ Ｋｏ）モデルなども提案されている。関節にＩＩ型コラーゲンを強力なアジュバントとともにマウスに免疫して発症させるコラーゲン関節炎（Ｓｔｕａｒｔ，Ｊ．Ｍ．らＡｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｉｍｍｎｕｏｌ．２：１９９−２１８，１９８４）、結核死菌をラットに免疫して誘導するアジュバント関節炎（Ｔａｕｒｏｇ，Ｊ．Ｄ．らＣｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８０：１９８−２０４，１９８３）などは関節リウマチと類似した病態を示すが、ヒトの関節リウマチでＩＩ型コラーゲンの異常、また結核菌の感染との関係は証明されていない。従って、ヒト関節リウマチの素因遺伝子解析のモデルと成り得るかが疑問視されている。

また、遺伝子改変マウスとしては、マウスの体細胞および生殖細胞に導入遺伝子として、機能的に再編成されたＴ細胞レセプターのαサブユニットおよびβサブユニットの発現を指向するトランスジェニックマウス（特表平１０−５０４７０１号公報）、ＨＴＬＶ−１トランスジェニックマウス（Ｉｗａｋｕｒａ，Ｙ，らＳｃｉｅｎｃｅ ２５３：１０２６−１０２８，１９９１）、ヒトＩＬ−１αトランスジェニックマウス（Ｎｉｋｉ，Ｙ．らＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ １０７：１１２７−１１３５，２００１）、ＩＬ−１ｒａノックアウトマウス（Ｈｏｒａｉ，Ｒ．らＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９１：３１３−３２０，２０００、特表２００１−５２３４６７号公報）、外来ＭＭＰ−１９遺伝子又はその変異遺伝子を組み込んだＤＮＡを有する関節疾患を発症している非ヒト動物（特開２００２−３６０１１７号公報）等が知られている。

これら遺伝子改変マウスは、遺伝子の個体レベルでの解析を可能にし、ヒト疾患モデル動物として広く産業への応用を期待されているが、多遺伝子疾患のヒト関節リウマチ発症機構などを全面解析するには、まだ不十分というのが現状である。その他の関節リウマチモデルマウスとしては、自己免疫疾患患者由来の病原性Ｔリンパ球をＴリンパ球活性化物質とともに培養し、活性化Ｔリンパ球を得、該リンパ球を免疫不全モデル動物に移入した慢性関節リウマチモデル動物（特開平８−２８９６９９号公報）や、慢性関節リウマチ患者の滑膜組織から滑膜浸潤細胞を回収し、その細胞浮遊液を免疫不全マウスであるＳＣＩＤｂｇ．マウスの膝関節内に局所注射し、成育させてなる慢性関節リウマチ病態モデルマウス（特開平９−１５４４３５号公報）、特定の遺伝子が欠損した動物と該動物と同様の野生型コラーゲン関節炎発症性動物とを戻し交配することにより得られ、ＩＩ型コラーゲンをマウスに免疫し、誘導して発症させるモデルマウス（特開２００１−１７８３０８号公報）が知られている。

しかしながら、これらは、関節リウマチ患者および免疫不全マウスを必要とし、一定の病態を示す関節リウマチモデル動物を得るには困難である。即ち、ヒト関節リウマチは単一遺伝子ではなく、多遺伝子疾患、つまりいくつかな素因遺伝子の総合作用の上に発症する疾患であり、今までヒトと同様に多遺伝子の関与で関節リウマチを自然発症し、しかも一定の病態を示すモデル動物は知られていなかった。

国際公開ＷＯ９／１５１７３号公報 特表平１０−５０４７０１号公報 特開２００２−３６０１１７号公報 特表２００１−５２３４６７号公報 特開平８−２８９６９９号公報 特開平９−１５４４３５号公報 特開２００１−１７８３０８号公報

Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｂ．Ｓ．らＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１４８：１１９８−１２１５，１９７８ Ｈａｎｇ，Ｌ．らＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１５５：１６９０−１７０１，１９８２ Ｓａｋａｇｕｃｈｉ，Ｎ．らＮａｔｕｒｅ ４２６：４４５４−４４６０，２００３ Ｓｔｕａｒｔ，Ｊ．Ｍ．らＡｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：１９９−２１８，１９８４ Ｔａｕｒｏｇ，Ｊ．Ｄ．らＣｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８０：１９８−２０４，１９８３ Ｉｗａｋｕｒａ，Ｙ，らＳｃｉｅｎｃｅ ２５３：１０２６−１０２８，１９９１ Ｎｉｋｉ，Ｙ．らＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ １０７：１１２７−１１３５，２００１ Ｈｏｒａｉ，Ｒ．らＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９１：３１３−３２０，２０００

ヒト関節リウマチ発症機構の解明や治療法の開発のためにはヒト関節リウマチに酷似した病態を同様に自然発症し、関節リウマチの免疫病理学的特徴を備えたモデル動物が必要とされる。

この発明の課題は、かかる要望に応えるものであり、その目的とするところは、ヒト関節リウマチ疾患と酷似した病態を自然発症する関節リウマチ疾患モデルマウスを提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、自己免疫疾患素因を持つＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウスを交配した雑種一代（Ｆ１）の中に関節腫脹と強直、変形のみられるマウスを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。

即ち、本発明に係る関節リウマチを自然発症する疾患モデルマウスにおいては、関節リウマチを自然発症するという形質を有し、かつその形質が親系ＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウスのＨ−２ヘテロ接合体を持つ雑種一代（Ｆ１）のＢＸＢ−ｋｈｓ雄マウスに由来することを特徴とするものである。

なお、更に、前記雑種一代（Ｆ１）のＢＸＢ−ｋｈｓ雄マウスがヒトの関節リウマチと酷似した病態を自然発症することを特徴とするものである。

なお、更に、関節リウマチは血中リウマトイド因子など自己抗体の産生を伴う多発性・末梢性・対称性・慢性関節炎を自然発症し、滑膜増殖、炎症性細胞の浸潤、パンヌスの形成、軟骨・骨組織の融合と破壊、関節の変形や強直などからなる症状のうちの１つ以上を呈することを特徴とするものである。

なお、更に、ＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウス由来のＨ−２ヘテロ接合体であることを特徴とするものである。

また、この発明に係る関節リウマチの予防・治療薬のスクリーニング方法においては、関節リウマチを自然発症するに関して親系ＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウス由来のＨ−２ヘテロ接合体を持つ、雑種一代（Ｆ１）のＢＸＢ−ｋｈｓ雄マウスであることを特徴とする関節リウマチを自然発症する疾患モデルマウスに、関節リウマチが自然発症前あるいは発症後、被検物質を投与し、関節リウマチの程度を評価するものである。

なお、この関節リウマチの予防・治療薬のスクリーニング方法において使用される前記雑種一代（Ｆ１）のＢＸＢ−ｋｈｓがヒトの関節リウマチと酷似した病態を自然発症することを特徴とすることもできる。

本発明に係る関節リウマチを自然発症する疾患モデルマウスは上記のように構成されているため、関節リウマチによる関節の破壊に基づく、関節の強直・変形および機能障害の発症機構、予防、診断、治療などを究明するためのヒト疾患モデルとしてマウスを円滑に供給することができるものである。

よって、この発明に係る関節リウマチを自然発症する疾患モデルマウスを使用すれば、当該マウスを関節リウマチによる関節の強直・変形および機能障害の実験的研究素材として広く、かつ反復的に利用することができるとともに、また、そのために当該マウスを円滑供給することができる結果、関節リウマチによる関節の強直・変形および機能障害の発症機構、予防、診断、治療などの究明に関する研究が促進されるものである。

また、この発明に係る関節リウマチの予防・治療薬のスクリーニング方法は上記のように構成されているため、関節リウマチの予防・治療薬のスクリーニングが従来よりもヒトに発症する関節リウマチと酷似した病態で評価できる結果、関節リウマチによる関節の強直・変形および機能障害の発症機構、予防、診断、治療などの究明に関する研究が促進されるものである。

発明者は、ＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウス由来のＨ−２ヘテロ接合体である、雑種一代（Ｆ１）のＢＸＢ−ｋｈｓ雄マウスを作成することによって、このマウスが関節リウマチを自然発症することを明らかにした。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のマウスは関節リウマチを自然発症する、ＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウス由来のＨ−２ヘテロ接合体である、かつ：その発症は雑種一代（Ｆ１）のＢＸＢ−ｋｈｓ雄マウスのみ見られることを特徴とする。

関節リウマチの発症時期は、個体間で差異があるが、通常生後５ヶ月〜７ヶ月程度で発症し、７ヶ月〜９ヶ月頃関節の変形や強直に至る。

従来技術の欄で述べたように、関節リウマチを自然発症するマウスとしては、ＭＲＬ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスとＳＫＧマウスが知られている。しかし本発明のマウスとこれらのマウスはその病態において相違する。例えばＭＲＬ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウスは、一般に関節炎が軽度であり、慢性に進行しても関節強直に至ることはない。

また、ＳＫＧマウスは、慢性に進行して関節強直に至るが、程度が比較的に軽度である。本発明のマウスは多発性・末梢性・対称性関節炎を自然発症し、慢性に経過し、寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）と悪化（ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ）を繰り返し、関節変形や強直が進行し、重篤な関節破壊に至る。また、本発明のマウスでは、雄のみ発症する、ＳＬＥ様病態は見られない。（一方、雌マウスは関節リウマチを発症しないが、軽いＳＬＥ様病態が見られた。）

本発明のマウスにみられる関節炎は、ヒトに発症する関節リウマチと酷似した病態を示す。具体的には、以下のような類似点がある。

１） 臨床的に、前後肢関節が多発性・対称性関節炎を起こす点、病態が慢性的に経過し、寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）と悪化（ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ）を繰り返す点、関節変形や強直が進行し重篤な関節破壊に至る点、リンパ節腫脹、皮膚炎など関節外の病態がみられ、ＳＬＥ様病態は見られない点で、ヒトの関節リウマチと似ている（図１、図３、図５、図７および図９を参照のこと）。

２） 血中におけるリウマトイド因子の力価が高い点、またＳＬＥ固有自己抗体ＩｇＧクラス抗ｄｓＤＮＡ抗体の力価が高くない点で、ヒトの関節リウマチど似ている（図１７および図１８を参照のこと）。

３） 炎症性細胞の浸潤、滑膜増殖する点、パンヌスの形成と関節腔への侵入する点、軟骨・骨組織の融合と破壊が慢性進行する点で、病理組織学的にヒトの関節リウマチと酷似している（図１１および図１３を参照のこと）。

４） レントゲン写真撮影所見には、前後肢関節の変化が多発性、対称性にある点、関節軟骨の消失による関節裂隙の狹小化・癒合、骨性強直が見られる点、骨粗鬆化、脱臼、骨折が見られる点で、ヒトの関節リウマチと酷似している（図７および図９を参照のこと）。

以上の類似点から、本発明のマウスは、ヒト関節リウマチの疾患モデルマウスとして使用できる。

本発明のマウスは、ＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウス交配により、雑種一代（Ｆ１）で作出することできる。

なお、本出願人は雄ＢＸＢ−ｋｈｓマウスを特許法施行規則第２７条の３第１項の規定に準じて分譲する用意がある。

２００３年、順天堂大学医学部疾患モデルクリーン施設において、ＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ．Ｈ−２コンジェニク雄マウス（ＢＸＳＢとＮＺＢマウスはもともと日本エスエルシー株式会社・静岡県浜松市湖東町３３７１番地の８より購入）を交配した雑種一代（ＢＸＳＢ ｘ ＮＺＢ）Ｆ１雄マウスの内、Ｈ−２ｂ／ｄ型は５ヶ月〜７ヶ月程度で関節リウマチを自然発症し、８ヶ月頃９１％を発症したことを見出した。一方、Ｈ−２の違うＨ−２ｂ／ｇ２型は殆ど発症しなかった（図１５を参照のこと）。従って、この雑種一代（Ｆ１）マウスが関節リウマチを自然発症する原因は親系ＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウス由来のＨ−２ヘテロ接合体ｂ／ｄであるという遺伝的素因にあると考えられた。この雑種一代（Ｆ１）マウスをＢＸＢ−ｋｈｓと命名し、その遺伝的素因を調べるため、以下の実験を行った。
（注：ＢＸＢはマウスの系統を示す、ＢＸＳＢとＮＺＢを交配（Ｘ）によって得られたマウスの意味。その右についたｋｈｓは発明者の名前ｋｏｈａｓｈｉを示す。）

市販のＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウス（前記日本エスエルシー株式会社より購入）を交配した。その結果、前回と同じ様にＦ１の雄マウスが５ヶ月〜７ヶ月程度で関節リウマチを自然発症し、８ヶ月頃ほぼ１００％発症した。一方、Ｆ１の雌マウスは関節リウマチを発症しなかった。本発明の自然発症する関節リウマチ疾患モデルマウスの原因遺伝子解明のため、ＢＸＢ−ｋｈｓマウスの雌雄を交配し、Ｆ２マウスを作製して、遺伝子解析する予定である。

関節炎を発症したマウス（８ヶ月齢）の前肢および後肢を肉眼で観察した。前肢の写真を図３に、後肢の写真を図５にそれぞれ示す。また、対照として正常マウスの前肢および後肢の写真を図４および図６に示す。
図３および図５が示すように、関節炎を発症したマウスの関節には腫脹や発赤および変形などが見られる。

関節炎を発症したマウス（１０ヶ月齢）の前肢および後肢のレントゲン写真を撮影した。前肢の写真を図７に、後肢の写真を図９にそれぞれ示す。また、対照として正常マウスの前肢および後肢の写真を図８および図１０に示す。図７および図９が示すように、関節軟骨の消失による関節裂隙の狹小化・癒合、骨性強直、さらに、骨粗鬆化、脱臼、骨折が生じている。

関節炎を発症したマウス（８ヶ月齢）の後肢部分の足関節を１０％ホルマリンで３日間固定後、パラフィンで包埋し、これより作製した薄切切片をヘマトキシリンエオジンで染色した。また、正常マウスからも同様の切片を作製し、染色した。 関節炎を発症したマウスの関節組織切片の顕微鏡写真を図１１（倍率ｘ１００）、および図１３（倍率ｘ４００）に、正常マウスの同切片の顕微鏡写真を図１２（倍率ｘ１００）、および図１４（倍率ｘ４００）に示す。
図１１には、関節腔の消失、炎症性細胞の浸潤、滑膜増殖および軟骨・骨組織の融合、破壊が見られる。また、更に倍率を上げた図１３では、パンヌスの形成と関節腔への侵入、軟骨・骨組織の融合、破壊が見られる。

関節炎を発症したマウスおよび発症しないマウス（７ヶ月齢）の足関節の厚さを測定した。関節炎を発症したマウス１４個体，発症しないマウス１５個体それぞれについて測定に供した。この結果を図１６に示す。
図１６に示すように、関節炎を発症したマウスは、発症しないマウスに比べ、足の厚さが厚くなり、関節炎による組織腫脹が生じていることがわかる。

関節炎を発症したマウスおよび発症しないマウスの血中免疫グルブリンＧ（ＩｇＧ）のＦｃ段に対するＩｇＧクラス抗体（ＩｇＧリウマトイド因子）の力価を５ヶ月齢にＥＬＩＳＡ法で測定した。関節炎を発症したマウス１１個体、発症しない雉マウス９個体および雌マウス３６個体を測定に供した。この結果を図１７に示す。
図１７に示すように、関節炎を発症したマウスは、発症しないマウスに比べ、有意にリウマトイド因子の力価が上昇している。

関節炎を発症したマウスおよび発症しないマウスの血中ＩｇＧクラス抗ｄｓＤＮＡ抗体の力価を５ヶ月齢にＥＬＩＳＡ法で測定した。関節炎を発症したマウス１１個体、発症しない雄マウス９個体および雌マウス３６個体を測定に供した。この結果を図１８に示す。
図１８に示すように、関節炎を発症したマウスは、発症しないマウス（この２種類マウスはＳＬＥを発症する）に比べ、ＳＬＥ固有自己抗体、ＩｇＧクラス抗ｄｓＤＮＡ抗体が有意に力価が低かった。

関節リウマチによる関節の強直・変形および機能障害の実験的研究素材として広く、かつ反復的に利用することができる。また、そのために、当該マウスを円滑供給することができる結果、関節リウマチによる関節の強直・変形および機能障害の発症機構、予防、診断、治療などの究明に関する研究が促進される。

図１は、左足趾の関節炎を発症したマウスの写真である。 図２は同系統の正常マウスの写真である。 図３は関節炎を発症したマウスの前肢の写真である。 図４は正常マウスの前肢の写真である。 図５は関節炎を発症したマウスの後肢の写真である。 図６は正常マウスの後肢の写真である。 図７は関節炎を発症したマウスの前肢のレントゲン写真である。 図８は正常マウスの前肢のレントゲン写真である。 図９は関節炎を発症したマウスの後肢のレントゲン写真である。 図１０は正常マウスの後肢のレントゲン写真である。 図１１は関節炎を発症したマウスの後肢から作製した関節組織切片の顕微鏡写真（倍率ｘ１００）である。 図１２は正常マウスの後肢から作製した関節組織切片の顕微鏡写真（倍率ｘ１００）である。 図１１は関節炎を発症したマウスの後肢から作製した関節組織切片の顕微鏡写真（倍率ｘ４００）である。 図１４は正常マウスの後肢から作製した関節組織切片の顕微鏡写真（倍率ｘ４００）である。 図１５は関節炎の自然発症率を示すグラフである。 図１６は関節炎を発症したマウスの足の厚さを示すグラフである。 図１７は関節炎を発症したマウスの血中ＩｇＧクラスリウマトイド因子の力価を示すグラフである。 図１８は関節炎を発症したマウスの血中ＩｇＧクラス抗ＤＮＡ抗体の力価を示すグラフである。

Claims (6)

1. 関節リウマチを自然発症するという形質を有し、かつその形質が親系ＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウスのＨ−２ヘテロ接合体を持つ雑種一代（Ｆ１）のＢＸＢ−ｋｈｓ雄マウスに由来することを特徴とする、関節リウマチを自然発症する疾患モデルマウス。
2. 前記雑種一代（Ｆ１）のＢＸＢ−ｋｈｓ雄マウスが、ヒトの関節リウマチと酷似した病態を自然発症することを特徴とする、請求項１記載の関節リウマチを自然発症する疾患モデルマウス。
3. 関節リウマチは血中リウマトイド因子など自己抗体の産生を伴う多発性・末梢性・対称性・慢性関節炎を自然発症し、滑膜増殖、炎症性細胞の浸潤、パンヌスの形成、軟骨・骨組織の融合と破壊、関節の変形や強直などからなる症状のうちの１つ以上を呈する、請求項１又は請求項２記載の関節リウマチを自然発症する疾患モデルマウス。
4. ＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウス由来のＨ−２ヘテロ接合体であることを特徴とする、請求項１又は請求項２記載の関節リウマチを自然発症する疾患モデルマウス。
5. 関節リウマチを自然発症するに関してＢＸＳＢ雌マウスとＮＺＢ雄マウス由来のＨ−２ヘテロ接合体を持つ、雑種一代（Ｆ１）のＢＸＢ−ｋｈｓ雄マウスであることを特徴とする関節リウマチを自然発症する疾患モデルマウスに、関節リウマチが自然発症前あるいは発症後、被検物質を投与し、関節リウマチの程度を評価することを特徴とする関節リウマチの予防・治療薬のスクリーニング方法。
6. 前記雑種一代（Ｆ１）のＢＸＢ−ｋｈｓ雄マウスがヒトの関節リウマチと酷似した病態を自然発症することを特徴とする請求項５記載の関節リウマチの予防・治療薬のスクリーニング方法。