JP2005270358A - 胆汁酸の除去方法および除去装置ならびに血液浄化剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 血液または血漿を浄化する治療において、酸化チタンを用いて、血液または血漿等の液体中に含まれる胆汁酸を効率的に除去することができる方法および装置ならびにそれらに好適に用いられる血液浄化剤を提供する。
【解決手段】 血液または血漿の導入口および排出口が設けられ、光触媒活性を有する酸化チタンが収容された容器と、前記容器内または容器外に設けられた光源と、前記血液または血漿の導入口および排出口と連結された流路の一部に接続された循環ポンプとを備えた胆汁酸除去装置を用いて、胆汁酸を含有する血液または血漿を流通させ、前記容器から排出される血液または血漿中の胆汁酸を減少させる。
【選択図】 なし

Description

本発明は、血液または血漿中に存在する胆汁酸を効率的に除去するための方法および装置ならびにそれらに好適に用いられる血液浄化剤に関する。

胆汁酸は、肝細胞内でコレステロールから生成し、胆道系を経て腸管内へ排出された後、大部分は、回腸末端で再吸収されて再び肝臓へ戻るという閉鎖的な腸肝循環を繰り返している。そのため、血清胆汁酸は、健常人では、約１０μｍｏｌ／ｌ以下の微量にしか存在しない。
しかしながら、劇症肝炎等により肝機能が低下すると、肝細胞における胆汁酸の取込量の低下、胆汁うっ滞による血中への逆流等が起こり、血清胆汁酸が上昇する。胆汁酸は、肝昏睡の原因物質と推定されており、昏睡状態が続くと、死に至る場合が多い。

上記のような場合の治療法の一つとして、患者の血液を体外循環させ、体外において、イオン交換樹脂、活性炭等の吸着剤に直接接触させて、血液中の胆汁酸濃度を低下させる方法が用いられていた。

また、液体中に含まれるステロイド骨格を有する物質（胆汁酸もステロイド骨格を有する物質の一種である）を酸化チタン光触媒層に接触させ、光を照射して、分解、除去する方法が、例えば、特許文献１に開示されている。
特開２００１−１９８５８４号公報

しかしながら、上記イオン交換樹脂や活性炭等の吸着剤は、蛋白結合物質である胆汁酸に対する吸着除去能力は、十分であるとは言えなかった。

また、上記特許文献１に開示された方法は、非処理水中に含まれる環境汚染物質としてのステロイド骨格を有する物質を分解、除去するものであり、環境汚染の防止を目的とした排水処理に適用されるものである。
このため、上記特許文献１においては、環境汚染防止の観点から、吸着材の廃棄や再処理を不要とするため、吸着による除去は好ましくなく、酸化チタンの光触媒反応による分解が有効であるとしている。

したがって、上記特許文献１に記載された技術は、医療分野には適合せず、生体における血液または血漿を浄化する治療に適用することは困難であり、生体外において、血液または血漿中の胆汁酸を効果的に除去する方法は確立されていなかった。

本発明は、上記技術的課題を解決するためになされたものであり、血液または血漿を浄化する治療において、酸化チタンを用いて、血液または血漿等の液体中に含まれる胆汁酸を効率的に除去することができる方法および装置ならびにそれらに好適に用いられる血液浄化剤を提供することを目的とするものである。

本発明に係る胆汁酸の除去方法は、酸化チタンに、血液または血漿を接触させて、前記血液または血漿中に含まれる胆汁酸量を減少させることを特徴とする。
このように、本発明は、酸化チタンを用いて、血液または血漿中の胆汁酸を吸着除去するものである。

上記胆汁酸の除去方法においては、前記酸化チタンが光触媒活性を有するものであり、血液または血漿を接触させる際に、該酸化チタンに光を照射することが好ましい。
光触媒活性を有する酸化チタンを用いることにより、上記のような吸着除去だけでなく、さらに、その光触媒効果を利用して分解除去することにより、血液または血漿中の胆汁酸をより効果的に除去することができる。

また、本発明に係る胆汁酸の除去方法は、酸化チタンが収容された容器内に、胆汁酸を含有する血液または血漿を流通させ、前記容器から排出される血液または血漿中の胆汁酸を減少させることを特徴とする。
このように、酸化チタンを用いて、体外において、胆汁酸を含む血漿または血液を、前記酸化チタンと接触するように流通循環させることにより、胆汁酸濃度を低減させることができる。

上記除去方法においても、前記酸化チタンが光触媒活性を有するものであり、該酸化チタンに光を照射することが好ましい。
酸化チタンの吸着作用およびその光触媒効果による分解作用とを併用することにより、胆汁酸濃度をより効果的に低減させることができる。

また、本発明に係る胆汁酸除去装置は、血液または血漿の導入口および排出口が設けられ、酸化チタンが収容された容器と、前記血液または血漿の導入口および排出口と連結された流路の一部に接続された循環ポンプとを備えていることを特徴とする。
上記のような装置によれば、血液または血漿流通循環装置において、生体外で上記胆汁酸除去方法を好適に実施することができる。

前記胆汁酸除去装置においては、前記酸化チタンが光触媒活性を有するものであり、さらに、前記容器内または容器外に光源を備えていることが好ましい。
このような構成とすることにより、酸化チタンの吸着作用およびその光触媒効果による分解作用とを併用することができ、上記光触媒活性を有する酸化チタンを用いる胆汁酸除去方法を効果的に実施することができる。

また、本発明に係る血液浄化剤は、８００℃以下で熱処理され、孔径２００ｎｍ以下の細孔を有し、前記細孔の比容（単位質量あたりの体積）が１０ｃｍ³／ｇ以上、かつ、比表面積が２０ｍ²／ｇ以上である酸化チタン微粒子からなることを特徴とする。
胆汁酸除去効果の観点から、細孔の比容および比表面積の大きい微粒子であることが好ましく、このため、本発明においては、８００℃以下の比較的低温で熱処理された酸化チタン微粒子が好適に用いられる。

上述したとおり、本発明に係る胆汁酸の除去方法および装置を用いれば、血液または血漿等の液体中に存在する胆汁酸を効率的に除去することができ、ひいては、肝障害患者の病状の寛解や延命にも寄与することができる。
また、本発明に係る血液浄化剤は、上記のような胆汁酸の除去だけでなく、その光触媒活性により、血液中の肝炎ウイルスやアンモニア、ビリルビン等の有害物質の除去効果も有していることから、血液透析をはじめ、血漿交換、吸着療法等の体外循環による血液浄化治療に好適に用いることができる。

以下、本発明を、より詳細に説明する。
本発明に係る胆汁酸の除去方法は、酸化チタンに、胆汁酸を接触させて、血液または血漿中に含まれる胆汁酸を吸着除去するものである。
さらに、前記酸化チタンとして、光触媒活性を有するものを用いることにより、該酸化チタンに胆汁酸を光照射下で接触させて、胆汁酸を分解除去することもできる。
上記のような吸着除去および分解除去とを併用することにより、胆汁酸量を効果的に減少させることができる。

このように、胆汁酸除去剤として、光触媒活性を有する酸化チタンを用いる場合には、光を照射することにより、光触媒効果を利用して、血漿または血液中の胆汁酸の除去効果の一層の向上を図ることができる。この場合、波長４００ｎｍ以下の光を照射することがより効果的である。
ここで、光触媒活性とは、紫外および／または可視光を照射することにより、触媒としての作用を示すことを意味する。

上記のような光触媒活性を有する酸化チタンとしては、例えば、酸化チタン微粒子に酸素欠乏欠陥が形成されているもの、白金が担持されているもの、窒素がドープされているもの等が挙げられ、既に市販もされている。
ただし、本発明においては、窒素がドープされた酸化チタンを用いる場合、ドープされた窒素濃度が高いと、該窒素と血液または血漿中の水との反応により、アンモニアが発生する可能性があるため、高濃度窒素ドープの酸化チタンは、高い光触媒活性を示すものであっても好ましくない。

また、酸化チタン自体（原料酸化チタン）の製造方法としては、一般に、硫酸チタンを加水分解して焼成する硫酸法、四塩化チタンを高温で酸化する塩素法、ゾル‐ゲル法等が用いられている。
なお、本発明においては、血液または血漿中における胆汁酸を除去する医用目的で使用するため、また、胆汁酸除去効果の観点から、酸化チタン微粒子に含まれる塩素が０．０１ｗｔ％以下であることが好ましく、このため、硫酸法またはそれに類する方法により得られるものを用いることが好ましい。

本発明においては、前記酸化チタンの中でも、孔径２００ｎｍ以下の細孔を有し、前記細孔の比容（単位質量あたりの体積）が１０ｃｍ³／ｇ以上、かつ、比表面積が２０ｍ²／ｇ以上である酸化チタン微粒子が、胆汁酸除去効果が大きいことから、好適に用いられる。
したがって、上記のような比容および比表面積が大きい酸化チタン微粒子を熱処理して得る場合には、８００℃以下の比較的低温で熱処理することが好ましい。

また、上記のような光触媒活性を有する酸化チタンは、優れた胆汁酸除去効果を示すだけでなく、血漿成分において有用なアルブミンの吸着は抑制され、その光触媒活性により、肝炎ウイルスやアンモニア、ビリルビン等の有害物質の除去効果も認められる。
このように、前記酸化チタンは、血液または血漿中の特定の有害物質のみを選択的に除去する能力を備えていることから、胆汁酸の除去目的に限定されず、血液浄化剤として好適に用いることができる。
なお、本発明における血液浄化剤とは、上記のような胆汁酸除去のための除去剤も含むものである。

また、本発明に係る他の態様の胆汁酸の除去方法は、酸化チタンが収容された容器内に、胆汁酸を含有する血液または血漿を流通させ、前記容器から排出される血液または血漿中の胆汁酸を減少させるものである。
この方法によれば、酸化チタンを用いて、体外において、高濃度の胆汁酸を含む血液または血漿等の液体を、前記酸化チタンと接触するように流通循環させることにより、胆汁酸濃度を低減させることができる。

前記胆汁酸の除去方法においては、血液または血漿の導入口および排出口が設けられ、酸化チタンが収容された容器と、前記血液または血漿の導入口および排出口と連結された流路の一部に接続された循環ポンプとを備えている本発明に係る胆汁酸除去装置を用いることが好ましい。
上記装置は、生体外における血液または血漿等の液体流通循環装置であり、前記酸化チタンによる光触媒活性を発揮させるため、該酸化チタンに、胆汁酸を含む血液または血漿等の液体を接触させる構成とする。

また、光触媒活性を有する酸化チタンを用いる場合には、前記酸化チタンが収容された容器内または容器外に、さらに、光源を備えている本発明に係る胆汁酸除去装置を用いることが好ましい。
酸化チタンの吸着作用およびその光触媒効果による分解作用とを発揮させるため、該酸化チタンに胆汁酸を含む血液または血漿等の液体を接触させ、かつ、光照射可能な構成としたものである。
なお、前記血液浄化剤を用いた生体外における血液浄化においても、上記のような胆汁酸除去装置と同様の構成を備えた装置を適用することができる。

以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。
［実施例１〜９］
酸化チタン試料として、ＳＴ‐０１、ＭＣ‐５０、ＭＣ‐１５０、ＣＲ‐ＥＬ、Ａ‐１００（いずれも石原産業株式会社製）、ＳＳＰ‐２０、ＳＳＰ‐２５、ＳＳＰ‐Ｍ（いずれも堺化学工業株式会社製）、ＴＡＦ‐１５００Ｊ（富士チタン工業株式会社製）を用いて、以下の方法により、胆汁酸除去能力の評価を行った。
なお、上記各酸化チタン微粒子は、孔径２００ｎｍ以下の細孔の比容および比表面積が表１の実施例１〜９に示すような値を有している。
各酸化チタン試料をサンプル瓶に０．１ｇ秤量したものに、胆汁酸塩（関東科学株式会社製）をイオン交換水に溶解した胆汁酸水溶液３．０ｍｌを添加した。
遮光下またはＵＶ照射下で３時間放置後、総胆汁酸‐テストワコー（和光純薬株式会社製）を用いて、総胆汁酸濃度を測定した。
これらの結果を表１にまとめて示す。
なお、表１におけるブランクに示す総胆汁酸濃度は、初期値および酸化チタン未添加の場合の測定値である。

表１から分かるように、いずれの酸化チタンを用いた場合にも、胆汁酸濃度は低減されているが、遮光下においては、孔径２００ｎｍ以下の細孔の比容が１０ｃｍ³／ｇ以上、かつ、比表面積が２０ｍ²／ｇ以上である酸化チタン微粒子が、より胆汁酸除去効果が大きいことが認められた。
また、遮光下において、胆汁酸の吸着除去能力が低い酸化チタン微粒子であっても、ＵＶを照射して、光触媒活性を有する酸化チタンの光触媒効果による分解作用も利用することにより、効果的に胆汁酸を除去することができることが認められた。

［実施例１０］
上記実施例１に示す酸化チタン（ＳＴ‐０１）を７０５℃で２時間熱処理した。表２に、この酸化チタン微粒子の孔径２００ｎｍ以下である細孔の比容および比表面積を示す。
前記熱処理した酸化チタン試料について、実施例１と同様にして、胆汁酸除去能力の評価を行った。
その結果を表２に示す。

表２の実施例１０と上記表１の実施例１との比較から明らかなように、酸化チタンを熱処理することにより、孔径２００ｎｍ以下の細孔の比容および比表面積は減少するが、細孔の比容は１０ｃｍ³／ｇ以上、かつ、比表面積は２０ｍ²／ｇ以上であるため、胆汁酸除去効果は、熱処理前（実施例１）と同等であることが認められた。
また、熱処理後においても、光触媒活性は維持され、むしろＵＶ照射下においては、胆汁酸濃度をより一層効果的に低減させることができることが認められた。

Claims (7)

1. 酸化チタンに、血液または血漿を接触させて、前記血液または血漿中に含まれる胆汁酸量を減少させることを特徴とする胆汁酸の除去方法。
2. 前記酸化チタンが光触媒活性を有するものであり、血液または血漿を接触させる際に、該酸化チタンに光を照射することを特徴とする請求項１記載の胆汁酸の除去方法。
3. 酸化チタンが収容された容器内に、胆汁酸を含有する血液または血漿を流通させ、前記容器から排出される血液または血漿中の胆汁酸を減少させることを特徴とする胆汁酸の除去方法。
4. 前記酸化チタンが光触媒活性を有するものであり、該酸化チタンに光を照射することを特徴とする請求項３記載の胆汁酸の除去方法。
5. 血液または血漿の導入口および排出口が設けられ、酸化チタンが収容された容器と、前記血液または血漿の導入口および排出口と連結された流路の一部に接続された循環ポンプとを備えていることを特徴とする胆汁酸除去装置。
6. 前記酸化チタンが光触媒活性を有するものであり、さらに、前記容器内または容器外に光源を備えていることを特徴とする請求項５記載の胆汁酸除去装置。
7. ８００℃以下で熱処理され、孔径２００ｎｍ以下の細孔を有し、前記細孔の比容が１０ｃｍ³／ｇ以上、かつ、比表面積が２０ｍ²／ｇ以上である酸化チタン微粒子からなることを特徴とする血液浄化剤。